Niastase : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

DESCRIPTION

NiaStase^® (eptacog alfa activé) contient du facteur VII de coagulation humain recombinant activé (rFVIIa) (eptacog alfa activé). Le facteur VII recombinant est une glycoprotéine qui dépend de la vitamine K, qui est composée de 406 acides aminés (masse moléculaire d’environ 50 kilodaltons) et dont la structure est similaire à celle du facteur VIIa provenant du plasma humain.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

NiaStase^® (eptacog alfa activé) est indiqué :

• dans le traitement des épisodes hémorragiques (notamment le traitement et la prévention des hémorragies qui surviennent pendant ou après une intervention chirurgicale) chez les patients atteints d’hémophilie A ou B avec inhibiteurs des facteurs VIII ou IX, respectivement.

Selon les données recueillies jusqu’à présent concernant le traitement par NiaStase^® des patients hémophiles avec inhibiteurs, l’absence apparente de réponse anamnestique pendant et après une exposition à NiaStase^® le rend approprié pour son utilisation chez tous ces patients.

CONTRE-INDICATIONS

Une hypersensibilité connue à l’ingrédient actif, aux excipients ou aux protéines de souris, de hamster ou de bovins peut constituer une contre-indication à l’utilisation de NiaStase^®.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• Des effets indésirables thromboemboliques artériels ou veineux ont été signalés à la suite d’un traitement par NiaStase^®, principalement chez des patients présentant des facteurs de risque concomitants qui les y prédisposaient. Voir Généralités sous MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Pharmacodynamique sous MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et EFFETS INDÉSIRABLES.
• Chez les patients ayant un déficit congénital en facteur VII, la formation d’anticorps dirigés contre le facteur VII, préexistante ou conséquente au traitement par NiaStase^®, est possible. La portée clinique de ces anticorps est inconnue. Voir EFFETS INDÉSIRABLES.

Généralités

Bien qu’inconnue, l’importance du risque d'effets indésirables thrombotiques que présentent les patients atteints d’hémophilie avec inhibiteurs après un traitement par NiaStase^® (eptacog alfa activé) est présumée faible.

Les patients ayant une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), une maladie athéroscléreuse évoluée, une lésion par écrasement ou une septicémie ainsi que ceux recevant un traitement concomitant par un concentré de complexe prothrombique, activé ou non, pourraient avoir un risque accru d'apparition d'effets thrombotiques en raison de leur affection sous-jacente ou du traitement concomitant.

En raison des risques de thromboembolie, NiaStase^® devrait être administré avec prudence aux nouveau-nés, aux patients présentant des antécédents de maladie coronarienne, à ceux souffrant de maladies du foie, à ceux devant rester immobiles à la suite d’une chirurgie ou encore aux patients à risque de complications thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée. Chez ces types de patients, les bienfaits potentiels de NiaStase^® doivent donc être examinés en considérant les risques de thromboembolie.

Des études cliniques ont démontré que l’utilisation de NiaStase^® chez des patients non hémophiles augmentait le risque de thromboembolie artérielle et notamment d’infarctus ou d’ischémie du myocarde ainsi que d’infarctus ou d’ischémie cérébraux.

Les patients traités par NiaStase^® doivent faire l'objet d'une étroite surveillance visant à détecter des signes et des symptômes d’une activation néfaste du système de coagulation ou d'une thrombose. En cas de confirmation d’une coagulation intravasculaire par des résultats de laboratoire ou d’une thrombose clinique, il faudra réduire la posologie du rFVIIa ou interrompre le traitement, selon les symptômes que présente le patient.

Les patients qui s'injectent eux-mêmes NiaStase^® à la maison doivent être avisés de ne pas prendre plus de trois doses. Le traitement ambulatoire ne doit pas durer plus de 24 heures. Les patients doivent consulter un médecin si l’hémorragie n’est pas maîtrisée ou s’ils ressentent des symptômes inhabituels.

Les patients traités par NiaStase^® doivent être instruits sur son utilisation appropriée et informés des bienfaits et des risques associés au traitement. Si l’on prescrit un traitement à domicile, on remettra au patient un contenant non perforable pour jeter les seringues et les aiguilles usagées, on l’informera convenablement de l'importance de l'élimination adéquate des seringues et des aiguilles et on l’avertira de ne pas les réutiliser.

Il est rare que des réactions d'hypersensibilité ou d’anaphylaxie soient signalées après l’utilisation de NiaStase^®. Le premier traitement par NiaStase^® est toujours effectuée sous surveillance médicale, de sorte que toute réaction anaphylactique puisse être traitée d’urgence. Les patients doivent faire l’objet de surveillance, être prévenus quant aux signes précoces de réactions d’hypersensibilité ou d'anaphylaxie et être invités à communiquer avec un médecin au besoin.

Comme il se peut que le facteur de coagulation VIIa recombinant NiaStase^® contienne des quantités infimes d’IgG de souris, d’IgG bovines et d’autres protéines résiduelles de la culture (protéines de hamster et de sérum bovin), il existe une très faible possibilité que les patients traités par ce produit présentent, avec le temps, une hypersensibilité à ces protéines. Dans de tels cas, l’administration intraveineuse d’antihistaminiques devrait être envisagée.

Si des réactions de type allergique ou anaphylactique surviennent, le traitement doit être interrompu immédiatement. En cas de choc, le traitement habituel pour ce type de réaction doit être administré. Il est nécessaire d’informer les patients des symptômes avant-coureurs des réactions d’hypersensibilité. Si les patients ressentent ces symptômes, ils doivent immédiatement interrompre le traitement et communiquer avec leur médecin.

Chaque emballage de NiaStase^® contient un feuillet spécial d'instructions, intitulé « Renseignements pour le consommateur », destiné aux patients s'administrant le produit à domicile. Cet emballage contient également une notice à l'intention des professionnels de la santé, intitulée « Renseignements pour le professionnel de la santé ».

Carcinogenèse et mutagenèse

NiaStase^® n’a fait l’objet d’aucun essai de carcinogénicité chronique. Les résultats découlant de deux essais de mutagénicité n’ont révélé aucun indice de pouvoir carcinogène pour NiaStase^®. Voir TOXICOLOGIE.

Populations particulières

Femmes enceintes

Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser NiaStase^® pendant la grossesse. Selon les données recueillies sur un nombre restreint de femmes enceintes, le rFVIIa n’entraîne aucun effet indésirable sur la grossesse et la santé du fœtus ou du nouveau-né. À ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’existe. Chez les animaux, aucun effet indésirable, direct ou indirect, sur la gestation, le développement de l'embryon, du fœtus ou du nouveau-né ainsi que sur la parturition n’a été démontré (voir TOXICOLOGIE). Chez les patientes à qui on a administré NiaStase^® pendant ou après l’accouchement, les manifestations thrombotiques observées étaient : infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, occlusion artérielle de la rétine et ischémie cérébrale. Durant cette période, les patientes présentent un risque accru de complications thrombotiques. On ignore dans quelle mesure le rFVIIa contribue à ces manifestations indésirables. Aucune action préventive spécifique ne peut être recommandée.

Femmes qui allaitent

Nous ne savons pas si le rFVIIa passe dans le lait des femmes, et la présence de ce facteur n’a pas été étudiée chez les animaux. Par conséquent, il est nécessaire de prendre en compte les bienfaits de l’allaitement pour le nourrisson et ceux de NiaStase^® pour la mère avant de décider d’interrompre ou non l’allaitement ou le traitement.

Pédiatrie (de la naissance à l’âge de 16 ans)

On a démontré l’innocuité et l’efficacité de NiaStase^® chez les groupes d’âge allant jusqu’à l’adolescence (jusqu’à l’âge de 16 ans). Lorsque la posologie de NiaStase^® est établie en

fonction du poids, son efficacité et son innocuité semblent comparables chez les adultes et les patients pédiatriques. Les données disponibles, tirées d’essais cliniques et de la pharmacovigilance, témoignent d'une élimination plus rapide du facteur VII chez les enfants. Ces données sont toutefois insuffisantes pour justifier la recommandation de doses plus élevées pour ce groupe de patients. Voir également PARTIE II – ESSAIS CLINIQUES.

Gériatrie (≥ 65 ans)

Les essais cliniques sur l’hémophilie ne comportaient pas de patients gériatriques.

Surveillance et examens de laboratoire

Il est important de souligner que la marge thérapeutique de NiaStase^® pour l’hémostase n’a pas été établie par des mesures du temps de Quick (TQ), du temps de céphaline activé (TCA) et de l'activité coagulante plasmatique du facteur VII. Pour ces raisons, les paramètres de la coagulation ne doivent être utilisés qu’à titre de complément à une évaluation de l’hémostase clinique visant à surveiller l’efficacité et le schéma thérapeutique de NiaStase^® chez les patients.

L'évaluation de l’efficacité du traitement, le besoin de doses additionnelles de NiaStase^® ou un changement d’un autre traitement doivent se fonder sur les changements observés dans les paramètres cliniques de la douleur, de l'enflure et de la mobilité articulaire par rapport aux valeurs initiales, ou si après une amélioration de l'un des paramètres susmentionnés, la présence de symptômes de reprise du saignement est décelée.

Le traitement par NiaStase^® ne nécessite pas de surveillance particulière. La gravité de l’hémorragie et la réponse clinique à l’administration de NiaStase^® doivent orienter les ajustements posologiques.

Après l’administration de NiaStase^®, on a signalé une réduction du temps de Quick (TQ) et du temps de céphaline activé (TCA), mais aucune corrélation n’a été établie entre le TQ, le TCA et l’efficacité clinique de NiaStase^®.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients prenant NiaStase^® (eptacog alfa activé) sont les accidents thrombotiques, mais leur risque d’apparition après le traitement par NiaStase^® est considéré comme faible chez les patients hémophiles avec inhibiteurs.

Les effets indésirables les plus fréquents pour l’indication approuvée de NiaStase^® sont la fièvre, les réactions au site d’injection, les maux de tête, l’hypertension, l’hypotension, les nausées, les vomissements, les douleurs, l’œdème et les éruptions cutanées. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Les patients traités par NiaStase^® doivent faire l'objet d'une étroite surveillance visant à détecter d’éventuels signes et symptômes d’une activation néfaste du système de coagulation ou d'une thrombose.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques menés auprès de la population hémophile

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés durant ces essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux rapportés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés des essais cliniques sont utiles pour déterminer les effets indésirables d’un médicament et pour en estimer la fréquence.

Au cours d’essais cliniques menés auprès de 298 patients atteints d’hémophilie A ou B avec inhibiteurs et qui totalisaient 1939 épisodes hémorragiques, 182 effets indésirables avaient un lien de causalité possible ou inconnu avec NiaStase^®. De ces effets indésirables, 21 étaient des effets indésirables graves ayant un lien de causalité possible ou inconnu avec le traitement administré à 14 patients, dont six sont décédés. Durant le programme clinique, on a documenté quatre épisodes de CIVD confirmée par des données cliniques ou des résultats de laboratoire chez des patients atteints d’hémophilie avec inhibiteurs.

Dans les essais cliniques, la thrombogénicité n’a que rarement été associée à l’utilisation de NiaStase^® (11 évènements pour 1939 épisodes de traitement, soit une incidence inférieure à 1 %). On a signalé une thrombose chez deux des 298 patients hémophiles.

Sur 175 interventions chirurgicales avec utilisation de NiaStase^®, trois accidents thrombotiques sont survenus, dont une thrombose, une phlébite et le décès des suites d’une CIVD d’un patient présentant un gros abcès et une septicémie. Dans le programme d’essais cliniques, on a signalé des cas isolés de formation d'anticorps après un traitement par NiaStase^® chez des patients ayant un déficit en FVII.

Aucun patient hémophile ayant reçu NiaStase^® n’a eu de réaction allergique grave. De plus, lors d’un suivi effectué auprès de patients atteints d’hémophilie A ou B afin d'évaluer les risques d'apparition d'anticorps après un traitement par NiaStase^®, on n’a décelé aucune formation d’anticorps dirigés contre NiaStase^® ou contre une autre composante potentiellement antigénique du médicament (protéine de cellules BHK, IgG murine ou sérum bovin) chez les patients suivis.

Dans un essai clinique comparant l’innocuité et l’efficacité de NiaStase^® administré en bolus intraveineux à celles observées lors de sa perfusion durant et après une intervention chirurgicale pratiquée sur des hémophiles avec inhibiteurs, sept des 24 patients ont éprouvé des effets

indésirables graves (quatre du groupe bolus intraveineux et trois du groupe perfusion). Pour quatre de ces effets indésirables graves, le lien de causalité avec le traitement par le rFVIIa a été jugé probable ou possible (deux observations de diminution de la réponse thérapeutique dans chaque branche de traitement). Aucun décès n’est survenu durant la période de l’essai.

Tableau 1 – Effets indésirables signalés dans ≥ 1 % des épisodes de traitement par

NiaStase^® ayant une association possible avec l’administration de NiaStase^®

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) au cours des essais cliniques

Gastro-intestinal : < 1 % Hépatique et biliaire : < 1 % Métabolique et endocrinien : < 1 % Respiratoire : < 1 % Urinaire : < 1 % Au site d’administration : < 1 % Relié au mécanisme de résistance : < 1 % Autres : < 1 %

Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques

Tableau 2 – Changements des paramètres de la coagulation chez les patients atteints d’hémophilie A ou B avec inhibiteurs

* Fait référence à un changement potentiellement significatif sur le plan clinique survenu durant l’étude. Des concentrations de D-dimères devenant plus élevées que la normale de même que des concentrations de fibrinogène et de plaquettes devenant plus faibles que la normale peuvent être significatives sur le plan clinique.

Tableau 3 – Changements des paramètres biochimiques chez les patients atteints d’hémophilie A ou B avec inhibiteurs

* Fait référence à un changement potentiellement significatif sur le plan clinique survenu durant l’étude. Une augmentation au-delà de la normale des taux de phosphatase alcaline, d'alanine-aminotransférase, d'aspartate-aminotransférase et de lacticodéshydrogénase peut être l’indice d’une altération de la fonction hépatique, tandis qu'une augmentation de la créatine peut indiquer une altération de la fonction rénale.

Effets indésirables observés depuis la commercialisation du médicament

Les effets indésirables suivants ont été rapportés volontairement après la commercialisation du produit dans une population de taille indéterminée. Il n’est donc pas possible d’estimer leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet.

Selon les résultats de la pharmacovigilance, les effets indésirables du médicament sont rares (moins de 1 pour 1000 doses standard). Le tableau ci-dessous indique les taux d'effets indésirables, graves ou non, rapportés depuis la commercialisation et classés par système ou organe :

Tableau 4 : Taux des effets indésirables observés depuis la commercialisation

Signalement des effets indésirables du médicament et reformulation de la monographie

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tous les effets indésirables associés à l’utilisation normale du médicament dont il est ici question et de tous les produits médicamenteux à la Division d’information de la sécurité des produits de santé de Santé Canada, au 1-866-234-2345. La monographie du produit sera reformulée si de nouvelles préoccupations graves liées à l'innocuité du produit venaient à survenir ou lorsque le fabricant fournira des données supplémentaires à l'appui du bienfait clinique du produit.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses graves

• NiaStase^® (eptacog alfa activé) ne doit pas être mélangé à des solutions de perfusion ni administré en goutte-à-goutte.
• On devrait éviter l’utilisation simultanée d’un concentré de complexe prothrombique, activé ou non.

Aperçu

Le risque d’une interaction potentielle entre NiaStase^® et des concentrés de facteur de coagulation n’est pas connu.

On a signalé que les antifibrinolytiques diminuent les pertes sanguines liées à une intervention chirurgicale chez les patients hémophiles, surtout dans les interventions orthopédiques et dans les zones où l’activité fibrinolytique est importante, comme la cavité buccale. Toutefois, les cas d'administration concomitante d’antifibrinolytiques et de NiaStase^® sont peu nombreux.

Interactions médicament-médicament

L’interaction de NiaStase^® avec d’autres médicaments n’a pas été établie.

Interactions médicament-aliment

L’interaction de NiaStase^® avec des aliments n’a pas été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

L’interaction de NiaStase^® avec des herbes médicinales n’a pas été établie.

Interactions médicament-examen de laboratoire

Au cours d’essais cliniques, on a observé des changements des taux de D-dimères, de fibrinogène, de plaquettes, de phosphatase alcaline, d’alanine-aminotransférase, d’aspartate-aminotransférase, de lacticodéshydrogénase et de créatine. Voir EFFETS INDÉSIRABLES – Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• Le traitement doit être prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie et des troubles de la coagulation.
• On doit évaluer l‘hémostase afin d’établir l'efficacité de NiaStase^® (eptacog alfa activé) et d’ajuster son schéma thérapeutique.

• NiaStase^® doit être administré dès que possible après le début de l’épisode hémorragique.

  Après la dose initiale de NiaStase^®, d’autres injections peuvent être nécessaires. La durée du traitement et l’intervalle entre les injections varieront en fonction de la gravité de l'hémorragie, de l’intervention effractive ou de la chirurgie pratiquée.

• Chez les patients ayant un grave déficit congénital en FVII, le traitement de substitution par des doses de 15 à 30 µg/kg de NiaStase^® à intervalles de 4 à 6 heures a permis de réduire considérablement ou de normaliser le temps de Quick. Cependant, aucune corrélation n’a été établie entre le temps de Quick, le temps de céphaline activé et l’efficacité clinique de NiaStase^®.

Posologie recommandée et ajustement posologique

NiaStase^® ne doit être administré qu’en bolus intraveineux. Les recommandations quant à l'intervalle posologique, à la dose, à la fréquence et à la durée de l'administration de NiaStase^® en tant qu'unique agent sont formulées plus bas. On ne doit pas utiliser les paramètres de la coagulation afin de mesurer l’efficacité de NiaStase^®.

Posologie de NiaStase^®

Indication

* On a administré avec succès des doses allant de 35 à 120 µg/kg dans le cadre d'essais cliniques menés auprès de patients atteints d’hémophilie A ou B avec inhibiteurs, la dose et l'intervalle d'administration pouvant être ajustés en fonction de la gravité de l’hémorragie et du degré d'hémostase atteint.

Reconstitution

On doit effectuer la reconstitution en suivant les directives suivantes :

• Toujours utiliser des techniques aseptiques.
• Amener NiaStase^® (poudre lyophilisée, blanche) et la quantité voulue de diluant (eau stérile pour injection, USP – sans agent de conservation) à la température ambiante, mais pas au-delà de 37 °C (98,6 °F).
• La quantité voulue de diluant correspondant à la quantité de NiaStase^® est la suivante :

Produits parentéraux

* Eau stérile pour injection offerte sur le marché, sans agents de conservation.

• Retirer le capuchon de la fiole de NiaStase^® et celui de la fiole de diluant afin d’exposer la partie centrale des bouchons de caoutchouc. Nettoyer les bouchons de caoutchouc à l’aide d’un tampon imbibé d’alcool et les laisser sécher avant l’utilisation.
• Tirer sur le piston d’une seringue stérile (à laquelle est fixée une aiguille stérile) pour y introduire de l’air.
• Injecter l’air dans la fiole contenant l’eau stérile pour injection (diluant).
• Aspirer le diluant et l’injecter dans la fiole de NiaStase^® par le centre du bouchon de caoutchouc (la fiole de NiaStase^® n'est pas sous vide).

• Faire tourner délicatement la fiole de NiaStase^® jusqu’à dissolution complète de la poudre.

  La solution reconstituée est incolore. Ne pas secouer la fiole afin d’éviter la formation de « mousse ».

Après la reconstitution avec le volume approprié de diluant, chaque fiole contient 30 kUI/mL (0,6 mg/mL).

Administration

On doit administrer la solution immédiatement après ou dans les trois heures suivant la reconstitution. Jeter toute solution inutilisée. Ne pas conserver la solution NiaStase^® dans les seringues. NiaStase^® doit être administré en bolus intraveineux et ne doit pas être mélangé à des solutions de perfusion ni administré en goutte-à-goutte. Il est nécessaire d’inspecter visuellement les produits parentéraux pour y déceler toute particule ou changement de couleur avant l’administration, lorsque la solution et le contenant le permettent. Effectuer l’administration en suivant les directives suivantes :

• Toujours utiliser des techniques aseptiques.

• Tirer sur le piston d’une seringue stérile (à laquelle est fixée une aiguille de transfert stérile)

  pour introduire de l’air dans la seringue.

• Insérer l’aiguille dans la fiole de solution NiaStase^®. Injecter l’air dans la fiole, puis aspirer la solution dans la seringue.
• Retirer l’aiguille de transfert de la seringue et la jeter; fixer une aiguille à injection intraveineuse convenable et procéder à l’administration.

SURDOSAGE

Aucun essai clinique n’a porté sur les toxicités limitant la dose de NiaStase^® (eptacog alfa activé).

Voici des exemples de patients victimes de surdosage accidentel. Un patient atteint d’hémophilie B (âgé de 16 ans, pesant 68 kg) a reçu une dose de 352 µg/kg, tandis qu'un patient atteint d'hémophilie A (âgé de 2 ans, pesant 14,6 kg) a reçu des doses allant de 24 µg/kg à 986 µg/kg durant cinq jours consécutifs. Aucune complication n’a été signalée pour ces deux cas. Enfin, l’administration d’une dose de 800 µg/kg et de huit doses de 400 µg/kg à un patient ayant un déficit congénital en FVII (nouveau-né de sexe féminin, âgé de 7 semaines et pesant 3 kg) a été suivie par l'apparition d'anticorps dirigés contre le FVII. On n’a signalé aucune complication thrombotique secondaire aux surdosages.

Un homme ayant un déficit en facteur VII (âgé de 83 ans, pesant 111,1 kg) a reçu deux doses de 324 µg/kg (de 10 à 20 fois la dose recommandée) et a été victime d’une manifestation thrombotique (lésion occipitale). De plus, la formation d’anticorps contre NiaStase^® ou le facteur VII a été associée à une surdose chez des patients ayant un déficit en facteur VII.

De plus, dans une étude à doses croissantes, 16 volontaires sains ont reçu des doses allant jusqu’à 320 µg/kg sans éprouver de réactions indésirables graves.

Le schéma posologique recommandé ne doit pas être augmenté de façon intentionnelle, même en cas d'effet insuffisant, en raison de l’absence de renseignements sur le risque additionnel pouvant en découler.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamique

Lorsque complexé à la thromboplastine tissulaire au foyer de la lésion, NiaStase^® (eptacog alfa activé) active le facteur X de la coagulation (qui devient le facteur Xa) ainsi que le facteur IX (qui devient le facteur IXa). Le facteur Xa convertit ensuite la prothrombine en thrombine. La thrombine provoque l’activation des plaquettes et des facteurs V et VIII au foyer de la lésion et entraîne la formation du bouchon hémostatique en convertissant le fibrinogène en fibrine. Des doses pharmacologiques de NiaStase^® activent le facteur X directement à la surface des plaquettes activées situées au foyer de la lésion, indépendamment de la thromboplastine tissulaire. La prothrombine est ainsi convertie en grandes quantités de thrombine sans recours à la thromboplastine tissulaire. Par conséquent, l’action pharmacodynamique du facteur VIIa entraîne une formation locale accrue de facteur Xa, de thrombine et de fibrine. Comme NiaStase^® est capable d’activer le facteur X indépendamment de l'activité des facteurs VIII et IX, il peut être utilisé pour la prise en charge d’épisodes hémorragiques et dans le cadre d'une intervention chirurgicale chez des patients ayant des inhibiteurs des facteurs de coagulation VIII ou IX.

Il est toutefois impossible d’exclure totalement le risque théorique d’apparition d’une activation générale du système de coagulation chez les patients souffrant de maladies sous-jacentes les prédisposant à une CIVD.

Pharmacocinétique

Des études des paramètres pharmacocinétiques de doses uniques de NiaStase^® (17,5, 35 et 70 µg/kg) ont permis de constater une cinétique linéaire. L’activité coagulante du FVII a été mesurée dans le plasma avant l'administration et durant une période de 24 heures après l’administration de NiaStase^®.

Le volume de distribution de NiaStase^® correspondait à deux ou trois fois le volume de plasma. Les volumes de distribution apparents médians à l'état d'équilibre et à la phase d'élimination étaient, respectivement, de 106 et 122 mL/kg chez des hémophiles ne présentant pas d'hémorragie et de 103 et 121 mL/kg chez des hémophiles présentant une hémorragie. La clairance médiane était de 31 mL/kg/h chez les hémophiles ne saignant pas et de 33 mL/kg/h durant les épisodes hémorragiques des hémophiles qui saignaient. L’élimination de NiaStase^® a été mesurée à l'aide du temps moyen de séjour et de la demi-vie (t_½). Chez les hémophiles ne présentant pas de saignement, la médiane du temps moyen de séjour était de 3,4 heures et la t_½ médiane, de 2,9 heures. Comparativement à ces résultats, l'élimination a semblé plus rapide durant les épisodes hémorragiques, où la médiane du temps moyen de séjour était de 3 heures et la t_½ médiane, de 2,3 heures. La récupération plasmatique médiane in vivo a été de 46 % au cours des épisodes non hémorragiques et de 43 % au cours des épisodes hémorragiques.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Température

Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).

Ne pas congeler.

Ne pas conserver la solution NiaStase^® (eptacog alfa activé) dans une seringue.

Lumière

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Autres considérations

Les fioles ne doivent pas être utilisées après la date de péremption. NiaStase^® ne doit pas être mélangé à des solutions de perfusion ni administré en goutte-à-goutte.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Chaque fiole de solution NiaStase^® (eptacog alfa activé) doit être utilisée dans les trois heures suivant sa reconstitution.

Tableau 5 – Période et conditions d'entreposage recommandées pour NiaStase^®

* La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Du point de vue microbiologique, chaque fiole de solution NiaStase^® doit être utilisée dans les trois heures suivant sa reconstitution.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

NiaStase^® (eptacog alfa activé) est offert sous forme de poudre lyophilisée blanche, en fioles à usage unique. Chaque emballage contient une fiole. Le nombre de milligrammes et de milliers d’unités internationales est indiqué sur l’étiquette de la façon suivante :

• 1,2 mg par fiole (60 kUI/fiole);
• 2,4 mg par fiole (120 kUI/fiole);
• 4,8 mg par fiole (240 kUI/fiole).

NiaStase^® contient les ingrédients non médicinaux suivants :

• chlorure de sodium (3 mg/mL);
• chlorure de calcium dihydraté (1,5 mg/mL);
• glycylglycine (1,3 mg/mL);
• polysorbate 80 (0,1 mg/mL);
• mannitol (30 mg/mL).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : eptacog alfa activé

Nom chimique : Facteur VII de coagulation recombinant activé

Formule moléculaire

et masse moléculaire : C₁₉₈₂H₃₀₅₄N₅₆₀O₆₁₈S₂₈, environ 50 kD

Formule structurale : Polypeptide composé de 406 acides aminés. Le rFVIIa est la forme à double chaîne du rFVII produite par un clivage du lien peptidique situé entre les acides aminés en positions 152 et 153. Les deux chaînes sont reliées par une liaison disulfure simple.

La molécule est glycosylée au niveau des acides aminés en positions 52, 60, 145 et 322, avec γ-carboxylation des acides glutamiques résiduels (γ-carboxylation partielle en position 35).

Propriétés physicochimiques :

Description : La poudre pour injection est un produit lyophile blanc et la préparation reconstituée, une solution transparente.

Point isoélectrique : À un pH de 6,0 à 6,7

1 kUI équivaut à 1000 unités internationales (UI).

Caractéristiques du produit

Le FVII humain a été cloné et exprimé dans des cellules de rein de hamster nouveau-né, dites cellules BHK (baby hamster kidney).

Le facteur VII recombinant est sécrété par les cellules BHK et converti en sa forme active (facteur VIIa recombinant) durant le processus de purification. NiaStase^® (eptacog alfa activé) présente une structure similaire à celle du facteur VIIa provenant du plasma humain.

Le recours à des technologies de recombinaison de l’ADN dans la production de NiaStase^® élimine les risques de transmission d’agents pathogènes humains par le sang, tels que le VIH, le virus de l’hépatite et le parvovirus.

ESSAIS CLINIQUES

Cinq essais adéquats et bien contrôlés (se reporter au tableau 6) ainsi que plusieurs études de soutien ont fourni une quantité substantielle de données probantes sur l'efficacité de NiaStase^® (eptacog alfa activé). Dans ces essais, des patients atteints d’hémophilie avec inhibiteurs ont reçu un traitement par NiaStase^® pour différents types d'épisodes hémorragiques et pour l'hémostase au cours d’interventions chirurgicales. Les taux d’efficacité de NiaStase^® sont exposés dans le tableau 8.

Ces résultats sur l’efficacité concordent avec ceux obtenus au cours des essais cliniques de soutien (se reporter au tableau 7) portant sur NiaStase^®.

Les propriétés pharmacocinétiques de NiaStase^® ont été mesurées à l’aide du dosage du FVIIa dans un essai clinique mené auprès de 12 patients pédiatriques et de 5 patients adultes. La relation de proportionnalité avec la dose, établie pour les doses à l'étude de 90 et de 180 µg par kg de poids corporel, s’est révélée conforme aux résultats obtenus antérieurement avec des doses plus faibles (17,5 à 70 µg par kg de poids corporel). La clairance moyenne était environ 50 % plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes (78 par rapport à 53 mL kg^-1 h^-1), alors que la demi-vie terminale moyenne a été établie à 2,3 heures dans les deux groupes. Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre était de 196 mL kg^-1 chez les patients pédiatriques comparativement à 159 mL kg^-1 chez les adultes.

Données démographiques et plan des essais

Tableau 6 – Patients atteints d’hémophilie A ou B avec inhibiteurs ayant participé aux essais cliniques adéquats et bien contrôlés

Tableau 7 – Patients atteints d’hémophilie A ou B avec inhibiteurs ayant participé aux études de soutien sur l’efficacité

Tableau 8 – Taux d’efficacité de NiaStase^®

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Il n'existe pas de modèle de rat pour l’hémophilie. Chez cette espèce, l’action directe de l’eptacog alfa activé (rFVIIa) sur le saignement a été étudiée chez des rats traités par warfarine dans le cadre d’une analyse du temps de saignement au niveau de la queue. Le traitement par warfarine a entraîné une diminution des concentrations des facteurs de la coagulation qui dépendent de la vitamine K, tels que les facteurs II (prothrombine) et X, essentiels à l’action du FVIIa. L’effet du rFVIIa sur le temps de Quick du plasma du rat a été déterminé avec de la thromboplastine préparée à partir de cerveau de rat. Des analyses semblables ont été menées sur des lapins. L’effet hémostatique du rFVIIa a été étudié chez des chiens hémophiles, qui sont considérés comme le modèle standard.

• Le temps de saignement prolongé chez les rats traités par la warfarine a été totalement normalisé par une dose de 195 µg/kg de rFVIIa et partiellement normalisé par une dose de 39 µg/kg. Cette normalisation était associée à la normalisation du temps de Quick et à une modeste réduction du temps de céphaline activé.
• Chez les rats traités par warfarine, des doses de 13 ou de 40 µg/kg ont presque normalisé le temps de Quick; la réduction du temps de céphaline activé était modeste. On a obtenu des résultats semblables chez les lapins.
• Le rFVIIa corrige le trouble hémostatique chez les chiens atteints d’hémophilie A ou B lorsqu’il est administré en prophylaxie, c’est-à-dire avant l’apparition d’une hémorragie, de même que pour le traitement d'une hémorragie en cours (dose unique de 45 à 155 µg/kg).

Une étude a été menée sur des lapins afin d’examiner la coagulation après l'administration de 78 à 780 µg/kg de NiaStase^® (eptacog alfa activé) utilisé seul, de 50 U/kg de concentré de complexe prothrombique activé (CCPa) utilisé seul, ou d’une association des deux. Les résultats ont révélé une diminution des plaquettes et du fibrinogène ainsi qu’une augmentation du temps de céphaline activé après l'administration de CCPa, mais aucun effet à la suite de celle de NiaStase^®. L’administration de 50 U/kg de CCPa puis, moins de 5 minutes plus tard, de 78 µg/kg de NiaStase^® s’est traduite par une tendance à la hausse des effets sur la consommation des facteurs de coagulation dépassant les niveaux observés avec l’administration de CCPa seulement. Durant le programme clinique, on a documenté quatre épisodes de CIVD confirmée par des données cliniques ou des résultats de laboratoire chez des patients atteints d’hémophilie avec inhibiteurs.

Une étude menée sur des lapins afin d’examiner la coagulation à la suite de l’administration de 100 µg/kg de NiaStase^® en association avec de l’acide tranexamique n’a révélé aucune interaction sur les paramètres de la coagulation.

TOXICOLOGIE

Carcinogenèse et mutagenèse

Des études menées in vitro (c.-à-d. sur des lymphocytes humains cultivés) et in vivo (c.-à-d. test du micronoyau de souris) ont permis de mesurer l’activité clastogène de NiaStase^® (eptacog alfa activé). Aucune de ces études n’a indiqué une activité clastogène de NiaStase^®. Aucune étude de mutation génique (p. ex. test d’Ames) n’a été réalisée avec NiaStase^®.

Des essais précliniques sur la reproduction de rats, mâles et femelles, ayant reçu des doses allant de 0,33 à 6,0 mg/kg/j ont révélé que NiaStase^® n’avait eu aucun effet sur la capacité d'accouplement, la fertilité ou les caractéristiques des portées.

Toxicité aiguë

• On n’a observé aucun effet associé au médicament chez des souris ayant reçu des doses de

  0,24 à 3,9 mg/kg. Au cours d’autres études, des souris ayant reçu des doses de 0,69 à 14,8 mg/kg ont présenté une baisse d'activité, une démarche instable, des convulsions et une respiration difficile.

• À 15,6 mg/kg, les souris affichaient des signes cliniques uniquement le jour de l’administration du médicament; ces signes comprenaient une respiration difficile et rapide, un ptosis, une horripilation, une baisse de la température rectale et une diminution de l'activité. Quelques souris sont mortes, parfois après avoir eu des convulsions.
• L’histopathologie des souris a révélé un œdème au point d'injection (groupe traité et groupe témoin), ainsi que la présence d’occlusions ou d'emboles de fibrine dans les gros vaisseaux pulmonaires causée par une coagulation intravasculaire.
• Chez les rats ayant reçu des doses pouvant atteindre 15,6 mg/kg, on n’a observé aucune toxicité reliée au médicament. Seul un changement de couleur au point d’injection des doses élevées a été observée.

Toxicité à long terme

Tableau 9 – Études de toxicité à long terme menées sur des animaux

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