Nypozi : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Ne s’applique pas

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........................ 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 5

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ...................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................. 5 4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................... 6 4.3 Administration ........................................................................................................ 9 4.4 Reconstitution ........................................................................................................ 9 4.5 Dose oubliée ........................................................................................................ 10

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 10

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET

EMBALLAGE ................................................................................................................ 10

7 DESCRIPTION .............................................................................................................. 11

8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 11

8.1 Populations particulières ...................................................................................... 19 8.1.1 Femmes enceintes ...........................................................................................19 8.1.2 Allaitement .......................................................................................................20 8.1.3 Enfants .............................................................................................................20

9 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................. 21

9.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................. 21 9.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques ...................................... 21 9.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques .......... 27 9.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives .......................................................................................... 27 9.5 Effets indésirables observés dans les essais cliniques (Enfants) ......................... 27 9.6 Effets indésirables observés après la mise en marché ......................................... 27

10 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ....................................................................... 28

10.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................. 28 10.2 Aperçu .............................................................................................................. 28 10.3 Interactions médicament-médicament .............................................................. 28 10.4 Interactions médicament-aliment ...................................................................... 28 10.5 Interactions médicament-plante médicinale ...................................................... 28 10.6 Interactions médicament-tests de laboratoire ................................................... 28

11 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................. 28

11.1 Mode d’action ................................................................................................... 28 11.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 29 11.3 Pharmacocinétique ........................................................................................... 29

12 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT.......................................................... 30

13 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................ 31

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 32

14 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 32

15 ESSAIS CLINIQUES COMPARATIFS .......................................................................... 33

15.1 Conception de l’essai comparatif et caractéristiques démographiques de l’étude 33

15.2 Résultats de l’étude comparative ...................................................................... 36 15.2.1 Études de biodisponibilité comparatives .......................................................36 15.2.2 Études comparatives sur l’innocuité et l’efficacité .........................................37

16 PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE COMPARATIVES ET NON CLINIQUES ....... 38

16.1 Les données pharmacodynamiques comparatives et non cliniques ................. 38 16.2 Toxicologie comparative ................................................................................... 38

17 ESSAIS CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE ..................... 39

18 MICROBIOLOGIE – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE ......................... 44

19 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE ... 44

20 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ........................................................... 46

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ......................................... 47

Nypozi (filgrastim injectable) est un médicament biologique biosimilaire (un biosimilaire) de Neupogen.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Les indications ont été accordées en fonction de la similarité entre Nypozi et le médicament biologique de référence Neupogen.

Nypozi (filgrastim injectable) est indiqué pour :

• Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

  L’emploi de Nypozi (filgrastim) est indiqué pour réduire la fréquence des infections qui se manifestent par une neutropénie fébrile chez les patients atteints d’un cancer non myéloïde (voir Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë) et traités par des agents antinéoplasiques myélosuppresseurs.

  L’emploi de Nypozi est indiqué chez les adultes et les enfants cancéreux qui reçoivent une chimiothérapie myélosuppressive.

  Il est recommandé de procéder à un hémogramme et à une numération plaquettaire avant d’instaurer la chimiothérapie, puis 2 fois par semaine durant le traitement par Nypozi, afin d’éviter la leucocytose et de surveiller le nombre de neutrophiles (voir Surveillance et épreuves de laboratoire). Dans le cadre d’essais cliniques de phase III, le traitement par filgrastim a été interrompu lorsque le nombre absolu de neutrophiles (NAN) s’est établi à plus de 10 x 10⁹/L une fois atteint le nadir anticipé par suite de la chimiothérapie.

• Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë

  L’emploi de Nypozi est indiqué pour réduire la durée de la neutropénie, de la fièvre, du recours aux antibiotiques et de l’hospitalisation à la suite d’un traitement d’induction et d’un traitement de consolidation de la leucémie myéloïde aiguë.

• Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse

  L’emploi de Nypozi est indiqué pour réduire la durée de la neutropénie et de ses séquelles cliniques (neutropénie fébrile, p. ex.) chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse.

  À la suite d’une greffe de moelle osseuse, il est recommandé de procéder à un hémogramme et à une numération plaquettaire au moins 3 fois par semaine afin de surveiller la reconstitution de la moelle (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

• Patients cancéreux se prêtant à un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d’un traitement

  L’emploi de Nypozi est indiqué pour mobiliser les cellules souches autologues du sang périphérique, lesquelles sont ensuite reperfusées afin d’accélérer le rétablissement hématopoïétique, soutenu par Nypozi, à la suite d’une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative (voir ESSAIS CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE).

• Patients atteints de neutropénie chronique grave (NCG)

  L’emploi de Nypozi est indiqué pour l’administration à long terme afin d’augmenter le nombre de neutrophiles et de réduire la fréquence et la durée de l’infection chez les patients ayant reçu un diagnostic de neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique (voir ESSAIS CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE).

• Patients infectés par le VIH

  L’emploi de Nypozi est indiqué chez les patients infectés par le VIH en vue de la prévention et du traitement de la neutropénie ainsi que de la normalisation du NAN (maintien entre 2 x 10⁹/L et 10 x 10⁹/L). Le traitement par Nypozi réduit les séquelles cliniques liées à la neutropénie (infections bactériennes, p. ex.) et accroît la possibilité d’administration de médicaments myélosuppresseurs destinés au traitement du VIH et de ses complications (voir ESSAIS CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE). Durant le traitement par Nypozi, il est recommandé de procéder à un hémogramme ainsi qu’à une numération plaquettaire à intervalles réguliers (soit 2 fois par semaine les 2 premières semaines, 1 fois par semaine durant les 2 semaines suivantes et 1 fois par mois par la suite, ou selon les indications cliniques) (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

2 CONTRE-INDICATIONS

Nypozi (filgrastim) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue aux produits dérivés d’E. coli, au filgrastim, au pegfilgrastim, à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Des cas de rupture splénique ayant parfois entraîné la mort ont été signalés à la suite de l’administration de filgrastim (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).
• Des crises graves de drépanocytose, dans certains cas ayant entraîné la mort, ont été associées à l’emploi de filgrastim chez les patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints de drépanocytose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sang).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Considérations générales

  Nypozi dans des seringues graduées préremplies munies de protecteurs d’aiguille BD

  UltraSafe Plus^® pourrait ne pas permettre de mesurer avec précision les volumes inférieurs à 0,3 mL (180 µg). Par conséquent, les patients pesant moins de 36 kg ne peuvent pas recevoir une dose d’exactement 5 µg/kg/jour.

• Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

  Il est recommandé d’administrer Nypozi au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. De plus, il est déconseillé d’administrer Nypozi durant les 24 heures qui précèdent la chimiothérapie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse

  Il est recommandé d’administrer Nypozi au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après une greffe de moelle osseuse.

• Patients cancéreux se prêtant à un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d’un traitement

  Il est recommandé d’administrer la dose initiale au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après la greffe de CSSP.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

Chez les patients adultes, la dose initiale recommandée de Nypozi (filgrastim) s’établit à 5 µg/kg/jour, administrée en une seule injection sous forme de bolus sous-cutané, en perfusion intraveineuse de courte durée (de 15 à 30 minutes) ou en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse continue.

Chez les enfants traités en oncologie, la dose recommandée s’établit à 5 µg/kg/jour, administrée par voie sous-cutanée.

Avant d’instaurer le traitement par Nypozi, il est recommandé de procéder à un hémogramme et à une numération plaquettaire, puis de réaliser ces analyses 2 fois par semaine durant le traitement. Il est possible d’augmenter la dose de 5 µg/kg par cycle de chimiothérapie, en fonction de la durée et de la gravité du nadir du NAN. De plus, il est conseillé d’arrêter le traitement si le NAN dépasse 10 x 10⁹/L après l’atteinte du nadir du NAN.

L’administration quotidienne de Nypozi doit s’étaler sur une période maximale de 2 semaines, jusqu’à ce que le NAN ait atteint 10 x 10⁹/L après l’obtention du nadir post-chimiothérapeutique anticipé pour les neutrophiles. Par ailleurs, la durée du traitement par Nypozi nécessaire à l’atténuation de la neutropénie post-chimiothérapeutique peut dépendre du potentiel myélosuppresseur du schéma chimiothérapeutique sélectionné. Si le NAN dépasse 10 x 10⁹/L après l’atteinte du nadir post-chimiothérapeutique anticipé, il est recommandé de cesser le traitement par Nypozi (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des essais cliniques de phase III ont révélé l’efficacité du produit à des doses de 4 à 8 µg/kg/jour.

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse

À la suite d’une greffe de moelle osseuse, la dose recommandée de Nypozi s’établit à 10 µg/kg/jour, administrée en perfusion intraveineuse de 4 ou de 24 heures ou en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. Durant la période de rétablissement des neutrophiles, la dose quotidienne de Nypozi doit être ajustée en fonction de la réponse des neutrophiles, conformément au tableau suivant :

Tableau 1 : Ajustement de la dose de Nypozi en fonction du nombre absolu de neutrophiles

*Si le NAN baisse à < 1,0 x 10⁹/L durant l’administration d’une dose de 5 µg/kg/jour, il est recommandé d’augmenter la dose de Nypozi à 10 µg/kg/jour, puis de suivre les étapes décrites précédemment.

Patients cancéreux se prêtant à un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d’un traitement

Dans un cas de mobilisation des CSSP, la dose recommandée de Nypozi s’établit à 10 µg/kg/jour, administrée en une seule injection sous-cutanée ou en perfusion continue de 24 heures. Il est recommandé d’administrer Nypozi au moins 4 jours avant la 1re leucaphérèse et de poursuivre le traitement jusqu’au jour de la dernière leucaphérèse. Les prélèvements doivent débuter le 5e jour et se poursuivre quotidiennement jusqu’à l’obtention de la quantité désirée de cellules souches hématopoïétiques. Dans le cas d’une mobilisation des cellules souches du sang périphérique par filgrastim, un schéma de prélèvements par leucaphérèse les 5e , 6e et 7e jours d’un traitement de 7 jours s’est révélé efficace.

Le médecin traitant détermine le nombre de cellules souches à prélever et à réinjecter. Il doit tenir compte de ce qui suit :

• Le nombre minimal ou optimal de cellules souches à obtenir par leucaphérèse pour assurer une reconstitution hématopoïétique adéquate n’a pas encore été déterminé. Toutefois, des études révèlent que la perfusion d’un nombre plus élevé de cellules souches semble s’apparente à l’abrègement de la période de rétablissement du nombre de neutrophiles et de plaquettes.
• Étant donné la non-standardisation des épreuves de quantification des cellules souches, mesurées en tant que cellules CD34+ ou unités formant des colonies de granulocytes-macrophages, des écarts peuvent exister entre les laboratoires.
• Des facteurs autres que la posologie de Nypozi, dont le recours antérieur à une chimiothérapie ou à une radiothérapie cytotoxique, peuvent influer sur le nombre et la qualité des cellules souches mobilisées et prélevées par leucaphérèse.

À la suite d’une greffe de CSSP, la dose recommandée de Nypozi s’établit à 5 µg/kg/jour, administrée soit par voie sous-cutanée, soit par perfusion intraveineuse. La dose quotidienne de Nypozi doit être ajustée en fonction du schéma posologique présenté ci-dessus (voir Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse).

Patients infectés par le VIH

La dose initiale recommandée de Nypozi est de 1 µg/kg/jour ou de 300 µg, 3 fois par semaine, par injection sous-cutanée jusqu’à l’obtention et au maintien d’un nombre normal de neutrophiles (NAN ≥ 2 x 10⁹/L). Des ajustements de la dose peuvent être nécessaires, selon les résultats de la numération absolue des neutrophiles, pour maintenir le NAN entre 2 x 10⁹ et 10 x 10⁹/L.

Après la correction de la neutropénie, il faut établir la dose efficace minimale nécessaire au maintien d’une numération normale des neutrophiles. Il est conseillé d’administrer une dose initiale de 300 µg par injection sous-cutanée 3 fois par semaine. Un nouvel ajustement de la dose peut s’avérer nécessaire au maintien du NAN entre 2 x 10⁹ et 10 x 10⁹/L, selon la réponse du patient.

Dans le cadre d’essais cliniques, la dose maximale de filgrastim n’a jamais excédé 10 µg/kg/jour.

Patients atteints de neutropénie chronique grave

Dose initiale

Neutropénie congénitale : la dose initiale quotidienne recommandée s’établit à 12 µg/kg (dose unique ou fractionnée) par voie sous-cutanée.

Neutropénie idiopathique ou cyclique : la dose initiale quotidienne recommandée s’établit à 5 µg/kg (dose unique ou fractionnée) par voie sous-cutanée.

Ajustements de la dose

Nypozi peut être administré en une seule injection sous-cutanée quotidienne afin d’accroître et de maintenir le NAN au-dessus de 1,5 × 10⁹/L. Une administration quotidienne du produit est requise à long terme pour maintenir une numération adéquate des neutrophiles. Après 1 ou 2 semaines de traitement, il est possible de doubler la dose initiale ou de la réduire de moitié. Par la suite, la dose sera ajustée selon les besoins du patient, à intervalles d’au moins 1 ou 2 semaines, afin de maintenir le NAN entre 1,5 × 10⁹/L et 10 × 10⁹/L. Si le NAN dépasse 25 x 10⁹/L, il est recommandé de procéder plus régulièrement à une numération leucocytaire et à une numération absolue des neutrophiles (tous les 2 jours, p. ex.), puis de réduire la dose si le NAN demeure supérieur à 25 x 10⁹/L durant 1 semaine. Voici les doses quotidiennes médianes administrées dans le cadre du programme de pharmacovigilance sur le traitement de la NCG par filgrastim (durée médiane : 4,4 ans) : neutropénie congénitale : 6,9 µg/kg; neutropénie cyclique : 2,1 µg/kg; neutropénie idiopathique : 1,2 µg/kg.

Lors d’essais cliniques sur le traitement de la NCG par filgrastim, 91 % des sujets ont répondu à des doses ≤ 12 µg/kg/jour. et 97 % des sujets ont répondu à des doses ≤ 24 µg/kg/jour. En conséquence, si certains patients atteints de NCG ne répondent pas à la dose initiale recommandée, il est conseillé de leur administrer une dose maximale de 24 µg/kg/jour pour vérifier s’ils vont répondre. Il est à noter que dans certains cas, l’administration d’une dose plus élevée n’a entraîné une augmentation du NAN et une amélioration de l’état clinique que chez un nombre restreint de sujets.

4.3 Administration

Nypozi doit être administré par injection sous-cutanée ou par voie intraveineuse et ne doit pas être administré par aucune autre voie.

Nypozi ne doit pas être agité vigoureusement.

Nypozi (filgrastim) est fourni en seringues graduées préremplies munies de protecteurs d’aiguille BD UltraSafe Passive® pour prévenir les piqûres d’aiguille accidentelles. Une fois la seringue préremplie vide de tout médicament, le mécanisme passif de protection de l’aiguille se déploie par-dessus l’aiguille et la couvre complètement. La seringue préremplie doit être mise au rebut en la jetant entière avec le dispositif de protection activé dans un contenant à l’épreuve des perforations approuvé.

Lorsque le médecin détermine la compétence du patient quant à l’autoadministration sûre et efficace de Nypozi, il doit fournir au patient tous les renseignements nécessaires sur la posologie et le mode d’administration du médicament. Si le médecin prescrit l’emploi du produit à domicile, il doit fournir des directives détaillées au patient quant à l’élimination des aiguilles et l’aviser de ne jamais réutiliser une aiguille, une seringue ou un flacon de médicament. Le patient doit disposer d’un contenant résistant aux perforations pour jeter les seringues et les aiguilles usagées. Il doit se défaire du contenant rempli conformément aux directives du médecin.

Dilution

Au besoin, il est possible de diluer Nypozi dans une solution de dextrose à 5 %. Lorsque Nypozi est dilué à une concentration de 5 à 15 µg/mL, il faut le protéger contre l’adsorption aux matières plastiques en ajoutant de l’albumine (humaine) à une concentration de 2,0 mg/mL (voir ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT). Après dilution dans une solution de dextrose à 5 %, Nypozi est compatible avec les flacons en verre. Après dilution dans une solution de dextrose à 5 % renfermant de l’albumine (humaine), Nypozi est compatible avec les sacs en PVC et en polyoléfine pour perfusion intraveineuse.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions d’entreposage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur et ne seraient normalement pas plus longues que 24 heures à une température de 2 à 8 ºC, à moins que la dilution n’ait été faite dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Il est déconseillé de diluer Nypozi à une concentration finale inférieure à 5 µg/mL, même en présence d’albumine (humaine). Ne diluez jamais le produit dans une solution saline, car il peut précipiter.

4.4 Reconstitution

Il n’est pas nécessaire de reconstituer le produit.

4.5 Dose oubliée

Nypozi doit être injecté à la même heure chaque jour. Il faut recommander aux patients qui manquent une dose de Nypozi de communiquer avec leur professionnel de la santé ou infirmière.

5 SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

La dose maximale tolérée de filgrastim n’a pas été établie. Lors d’essais visant à déterminer l’éventail des doses, 5 des 16 sujets recevant une dose ≥ 69 µg/kg/jour ont été retirés de l’essai, en raison d’événements indésirables. Dans le cadre de ces essais cliniques, entre autres, seuls 2 sujets sur les 253 ayant reçu des doses plus faibles ont été retirés en raison d’événements indésirables.

Lors d’essais cliniques portant sur l’administration de filgrastim à des sujets cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive, un nombre de leucocytes supérieur à 100 x 10⁹/L a été relevé chez moins de 2 % des sujets. Ces valeurs n’ont été liées à aucun des effets indésirables observés en cours d’étude.

Pour éviter le risque de leucocytose excessive, il est recommandé de cesser le traitement par filgrastim si le NAN dépasse 10 x 10⁹/L après l’atteinte du nadir post-chimiothérapeutique.

Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive, l’arrêt du traitement par filgrastim entraîne généralement une baisse de 50 % du taux des neutrophiles circulants en 1 ou 2 jours ainsi que le rétablissement des concentrations préalables au traitement en 1 à 7 jours.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET EMBALLAGE

Aux fins de traçabilité des produits biologiques, y compris des biosimilaires, les professionnels de la santé doivent comprendre l’importance de consigner le nom de marque et la dénomination commune internationale (la substance active) ainsi que d’autres informations spécifiques au produit comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 2: Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Nypozi (filgrastim) est un liquide stérile, limpide, incolore et sans agent de conservation, destiné à l’administration parentérale. Le produit est offert en seringues préremplies.

Formes posologiques

Seringues préremplies

Nypozi est disponible en seringues de verre graduées préremplies à usage unique de 1 mL, munies d’un protecteur d’aiguille UltraSafe Passive® Needle-Guard, en deux formats, soit 300 μg/0,5 mL et 480 μg/0,8 mL (contenant chacun 600 μg/mL de filgrastim).

Nypozi est fourni en boîtes contenant une ou dix seringues préremplies en emballage coque individuel (1 × 1 et 1 × 10, respectivement) et une notice d’accompagnement.

Le piston et le bouchon de la seringue et le capuchon de l’aiguille ne sont pas fabriqués avec du caoutchouc de latex naturel.

7 DESCRIPTION

Nypozi (filgrastim) est un médicament biologique biosimilaire qui est un facteur de croissance granulocytaire humain méthionylé recombinant (r-metHuG-CSF) produit à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant. Le filgrastim est une protéine composée de 175 acides aminés et il est produit par la bactérie Escherichia coli (E. coli) dans laquelle le gène humain du G-CSF a été introduit. Le poids moléculaire du filgrastim s’établit à 18 800 daltons. L’ordre des acides aminés du filgrastim est identique à la séquence naturelle prédite par l’analyse des séquences de l’ADN humain, si ce n’est de l’addition d’une méthionine à l’extrémité N-terminale, nécessaire à son expression par E. coli.

8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez voir l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » au début de la PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ.

Généralités

Rupture splénique

Des cas de rupture splénique ayant parfois entraîné la mort ont été signalés à la suite de l’administration de filgrastim. ll faut vérifier la présence de splénomégalie ou de rupture splénique chez tout patient traité par Nypozi (filgrastim) qui rapporte une douleur au quadrant supérieur gauche de l’abdomen ou au sommet de l’épaule gauche.

Administration concomitante avec une chimiothérapie

L’innocuité et l’efficacité du filgrastim administré en concomitance avec une chimiothérapie cytotoxique n’ont pas été établies. Des essais menés auprès de sujets adultes ont révélé la possibilité d’une interaction entre le filgrastim et le 5-fluorouracile (5-FU) administrés en concomitance, laquelle peut se traduire par une chute paradoxale du NAN. En raison de la sensibilité potentielle des cellules myéloïdes en phase de division rapide aux chimiothérapies cytotoxiques, il ne faut pas administrer Nypozi dans les 24 heures qui précèdent et qui suivent la chimiothérapie cytotoxique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’efficacité du filgrastim n’a fait l’objet d’aucune évaluation chez des patients recevant une chimiothérapie associée à une myélosuppression retardée (les nitrosourées, p. ex.), un traitement par la mitomycine C ou des doses myélosuppressives d’antimétabolites, notamment le 5-FU ou la cytosine arabinoside.

Par ailleurs, l’innocuité et l’efficacité du filgrastim n’ont fait l’objet d’aucune évaluation chez les patients recevant une radiothérapie concomitante, sauf chez les patients atteints de cancer du sein ou des poumons. En conséquence, il est déconseillé d’administrer simultanément Nypozi et une chimiothérapie ou une radiothérapie.

Cancérogenèse et mutagenèse

Le potentiel carcinogène du filgrastim n’a fait l’objet d’aucune étude. Le filgrastim n’a engendré aucune mutation génétique bactérienne, que ce soit en présence ou en l’absence d’une enzyme métabolisant les médicaments. Administré à des doses maximales de 500 μg/kg, le filgrastim n’a produit aucun effet notable sur la fécondité des rats mâles et femelles, ni sur la gestation.

Facteur de croissance

Nypozi est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de neutrophiles. Cependant, la possibilité que Nypozi agisse comme facteur de croissance pour certains types de tumeurs ne peut être écartée. Néanmoins, des essais à répartition aléatoire ont démontré que l’administration de filgrastim à la suite d’une chimiothérapie dirigée contre une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ne nuisait pas au résultat du traitement. L’emploi de filgrastim en présence de leucémie myéloïde chronique (LMC) et de syndrome myélodysplasique (MDS) n’a pas fait l’objet d’études exhaustives. Il est donc recommandé de faire preuve de prudence lors de l’administration de ce médicament à des patients atteints de LMC ou de MDS.

Il est possible de prélever des cellules tumorales au sein du produit de la leucaphérèse, après la mobilisation des CSSP par filgrastim. Cependant, l’importance clinique et l’effet d’une réinjection des cellules tumorales avec le produit de la leucaphérèse demeurent inconnus. De plus, la recherche n’a pas encore permis de déterminer l’apport possible des cellules tumorales clonogéniques à une rechute ultérieure.

MDS et LMA chez les patients atteints de cancer du sein ou des poumons

Dans le cadre de l’étude observationnelle après commercialisation, les résultats ont montré que le filgrastim est associé à un risque accru de MDS et de LMA chez les patients atteints d’un cancer du sein ou des poumons lorsqu’il est utilisé en association avec une chimiothérapie et/ou une radiothérapie. Il faut alors surveiller les patients au cas où des signes et symptômes de MDS/lMA apparaîtraient.

Cardiovasculaire

Des manifestations cardiaques (infarctus du myocarde, arythmie) sont survenues chez 11 des 375 sujets cancéreux ayant reçu du filgrastim lors d’études cliniques. L’existence d’un lien entre ces manifestations et le traitement par filgrastim n’a pas été confirmée ni exclue. En conséquence, il est recommandé de surveiller étroitement les patients atteints de troubles cardiaques préexistants pendant leur traitement par Nypozi.

Aortite

Des cas d’aortite ont été signalés chez des patients recevant du filgrastim. L’aortite peut être accompagnée de signes et symptômes généralisés comme de la fièvre et une augmentation des marqueurs inflammatoires. Il faut envisager l’aortite lorsque ces signes et ces symptômes se produisent sans cause connue.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire (SFC) ont été signalés après l’administration de filgrastim ou de pegfilgrastim. Le SFC peut provoquer un choc circulatoire et entraîner la mort. Il est associé à l’hypotension, à l’hypoalbuminémie, à l’œdème et à l’hémoconcentration; la fréquence et la gravité de ces épisodes varient selon le cas. Un retard dans l’administration du traitement peut mettre la vie en danger. Les patients chez qui des symptômes du syndrome de fuite capillaire se manifestent doivent être surveillés de près et recevoir un traitement qui peut comprendre des soins intensifs.

Hématologique

Crises drépanocytaires

L’administration de filgrastim à des patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints de drépanocytose a été associée à des poussées graves de la maladie, parfois menant au décès du patient. Seuls les professionnels de la santé qui ont reçu une formation spécialisée ou qui ont de l’expérience dans le traitement des patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints de drépanocytose peuvent prescrire Nypozi aux patients atteints de cette affection, et ils ne doivent recourir à cette solution qu’après en avoir bien pesé les risques et les bienfaits potentiels.

Chez les patients qui ont un nombre réduit de précurseurs des neutrophiles, par exemple en raison d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie à fortes doses, la réponse à Nypozi peut être réduite.

D’après certaines études sur l’administration de filgrastim après une chimiothérapie, la majorité des effets indésirables signalés correspondaient aux effets généralement observés lors d’une chimiothérapie cytotoxique (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Étant donné la possibilité que les patients reçoivent des doses plus élevées de chimiothérapie (c.-à-d. des doses complètes selon le programme établi), les patients pourraient courir un risque plus élevé de présenter une thrombocytopénie ou une anémie‚ ou encore de subir certaines conséquences non hématologiques de l’augmentation des doses de chimiothérapie (veuillez consulter les renseignements thérapeutiques sur les agents chimiothérapeutiques concernés). Une vérification de l’hématocrite et une numération plaquettaire régulières sont recommandées.

Leucocytose

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

Dans l’ensemble des essais, y compris les essais de phases I et II visant à déterminer l’éventail posologique, un nombre de leucocytes de 100 x 10⁹/L ou plus a été noté chez environ 2 % des sujets traités par filgrastim à des doses supérieures à 5 et allant jusqu’à 115 µg/kg/jour. Aucun événement indésirable n’a été signalé à ce degré de leucocytose. Afin d’éviter les complications éventuelles d’une leucocytose excessive, il est recommandé de procéder à un hémogramme 2 fois par semaine durant le traitement par Nypozi (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Patients cancéreux se prêtant à un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d’un traitement

Durant la période d’administration de Nypozi pour la mobilisation des CSSP chez les patients cancéreux, il convient de cesser le traitement par Nypozi si le nombre de leucocytes s’élève à plus de 100 x 10⁹/L (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Thrombocytopénie

Des cas de thrombocytopénie, dont des événements graves, ont été signalés chez des patients recevant du filgrastim. Le nombre de plaquettes doit être surveillé régulièrement. (voir Surveillance et tests de laboratoire).

Immunitaire

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. La fréquence de production d’anticorps chez les patients traités par filgrastim n’est pas bien établie. Les données recueillies portent à croire qu’une faible proportion de patients ont produit des anticorps fixant le filgrastim, mais la nature et la spécificité de ces anticorps restent à déterminer. Dans des études cliniques comparant le filgrastim au pegfilgrastim, la proportion des anticorps fixant le filgrastim était de 3 % (11 patients sur 333). Chez ces 11 patients, aucun anticorps neutralisant n’a été décelé lors de dosages biologiques effectués sur culture cellulaire. La détection des anticorps dépend grandement de la sensibilité et de la spécificité du test : plusieurs facteurs, comme le moment où les échantillons sont recueillis, la façon de manipuler les échantillons, la prise concomitante d’autres médicaments et la maladie sous-jacente, peuvent influer sur la fréquence de détection des anticorps lors d’une épreuve. La comparaison de la fréquence de production d’anticorps dirigés contre le filgrastim avec celle d’anticorps dirigés contre d’autres produits pourrait donc donner des résultats trompeurs.

Des cytopénies dues à la formation d’anticorps dirigés contre des facteurs de croissance exogènes ont été signalées en de rares occasions chez des patients traités par d’autres facteurs de croissance recombinants. En principe, il se peut qu’un anticorps dirigé contre le filgrastim entraîne une réaction croisée avec le G-CSF endogène et provoque ainsi une neutropénie à médiation immunitaire, mais ce phénomène n’a pas été observé lors des essais cliniques ni depuis la commercialisation du produit. Les patients qui sont devenus hypersensibles au filgrastim peuvent avoir des réactions d’hypersensibilité ou allergiques à d’autres protéines dérivées d’E. coli.

Hypersensibilité et réactions allergiques

Des cas d’hypersensibilité, y compris des réactions allergiques graves et des réactions anaphylactiques, ont été signalés chez moins de 1 patient sur 4 000 patients ayant reçu du filgrastim lors du traitement initial ou de traitements ultérieurs. En général, ces réactions se sont caractérisées par des symptômes généraux touchant au moins 2 organes, appareils ou systèmes, le plus souvent la peau (éruption, urticaire, œdème facial), l’appareil respiratoire (respiration sifflante, dyspnée) et l’appareil cardiovasculaire (hypotension, tachycardie). Certaines réactions sont survenues lors du traitement initial. Ces réactions avaient tendance à se manifester moins de 30 minutes après l’administration de filgrastim et semblaient survenir plus fréquemment chez les sujets recevant le produit par voie intraveineuse. Dans la plupart des cas, ces symptômes se sont résorbés rapidement après l’administration d’antihistaminiques, de corticostéroïdes, de bronchodilatateurs ou d’épinéphrine. Ces symptômes sont réapparus chez plus de la moitié des sujets réexposés au médicament. Nypozi ne doit pas être administré aux patients qui ont des antécédents de réaction allergique au filgrastim ou au pegfilgrastim (voir CONTRE-INDICATIONS). En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, il faut administrer le traitement approprié et cesser l’administration de Nypozi de façon définitive.

Vascularite cutanée

Une vascularite cutanée a été signalée chez des patients traités par filgrastim. Dans la plupart des cas, il s’agissait d’une vascularite cutanée d’intensité modérée ou grave. La majorité des cas signalés concernaient des sujets atteints de neutropénie chronique grave et recevant un traitement à long terme par filgrastim. En général, les symptômes de vascularite se sont manifestés en même temps qu’une augmentation du NAN et se sont atténués avec la diminution du NAN. Bon nombre de sujets ont pu poursuivre leur traitement par filgrastim, à une dose réduite.

Surveillance et tests de laboratoire

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

Il est recommandé de procéder à un hémogramme et à une numération plaquettaire avant d’instaurer la chimiothérapie, puis à intervalles réguliers (2 fois par semaine) durant le traitement par Nypozi. À la suite d’une chimiothérapie cytotoxique, le nadir des neutrophiles a été atteint plus tôt durant les cycles où le filgrastim a été administré; il y a également eu un décalage vers la gauche du nombre de leucocytes, y compris l’apparition de promyélocytes et de myéloblastes. En outre, l’administration de filgrastim a réduit la durée de la neutropénie grave et accéléré le rétablissement du nombre de neutrophiles. En conséquence, il est recommandé de procéder régulièrement à une numération leucocytaire, en particulier lors de la correction du nadir post-chimiothérapeutique, afin d’éviter une leucocytose excessive.

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse

À la suite d’une greffe de moelle osseuse, il est recommandé de procéder régulièrement à un hémogramme ainsi qu’à une numération plaquettaire (3 fois par semaine durant le traitement par Nypozi).

Patients cancéreux se prêtant à un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d’un traitement

Après 4 jours de traitement par Nypozi en vue d’une mobilisation des CSSP, le nombre de neutrophiles doit faire l’objet d’une surveillance. Durant la période de leucaphérèse, il est recommandé de procéder à des numérations plaquettaire et érythrocytaire. À la suite d’une réinjection de CSSP, il est également recommandé de procéder fréquemment (au moins 3 fois par semaine) à un hémogramme et à une numération plaquettaire.

Patients atteints de neutropénie chronique grave

Durant les 4 premières semaines d’un traitement par Nypozi et les 2 semaines suivant tout ajustement posologique, il est recommandé de procéder à un hémogramme avec formule leucocytaire et à une numération plaquettaire 2 fois par semaine. Une fois l’état clinique du patient stabilisé, ces épreuves devraient être effectuées 1 fois par mois durant la 1re année de traitement. Par la suite, si l’état du patient demeure stable, une surveillance de routine par hémogramme ordinaire suffit (selon les indications cliniques mais au moins tous les 3 mois). Pendant un traitement à long terme par Nypozi, il faut surveiller les patients et être à l’affût de modifications possibles de la densité osseuse. En outre, chez les patients atteints de neutropénie congénitale, il est conseillé de procéder annuellement à un examen de la moelle osseuse et à une évaluation cytogénétique, et ce, pour toute la durée du traitement.

Lors des épreuves de laboratoire réalisées dans le cadre des essais cliniques, les résultats ont été comme suit :

• Après l’instauration d’un traitement par filgrastim, des fluctuations cycliques du nombre de neutrophiles étaient fréquemment observées chez des sujets atteints de neutropénie congénitale ou idiopathique.
• Avant l’instauration du traitement par filgrastim, le nombre de plaquettes s’inscrivait généralement dans les limites supérieures de la normale. Pendant le traitement par filgrastim, ce nombre a diminué, mais il est demeuré généralement dans l’intervalle de normalité (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
• Chez la plupart des sujets, les chercheurs ont décelé la présence de formes myéloïdes précoces dans le sang périphérique, notamment l’apparition de métamyélocytes et de myélocytes. Des promyélocytes et des myéloblastes ont également été observés chez certains sujets.
• À l’occasion, les chercheurs ont constaté une augmentation relative du nombre d’éosinophiles et de basophiles circulants. On n’a pas observé d’augmentations systématiques lors d’un traitement par filgrastim.
• Comme dans d’autres essais, on a observé une élévation des concentrations d’acide urique sérique, de déshydrogénase lactique et des phosphatases alcalines sériques.

Patients infectés par le VIH

Il est recommandé de procéder à un hémogramme et à une numération plaquettaire avant l’instauration du traitement par Nypozi, puis à intervalles réguliers (soit 2 fois par semaine durant les 2 premières semaines, 1 fois par semaine durant les 2 semaines suivantes, puis 1 fois par mois par la suite, ou selon les indications cliniques) durant le traitement. Certains patients peuvent répondre très rapidement aux doses initiales de Nypozi et ainsi présenter une augmentation considérable du nombre de neutrophiles. En conséquence, il est recommandé de prélever des échantillons sanguins afin d’effectuer une numération absolue des neutrophiles avant l’administration de toute dose prévue de Nypozi.

Rénal

Glomérulonéphrite

Des cas de glomérulonéphrite ont été signalés chez des patients qui avaient reçu du filgrastim ou du pegfilgrastim. En règle générale, les manifestations de la glomérulonéphrite ont disparu après une réduction de la dose ou le retrait du filgrastim ou du pegfilgrastim. Il est recommandé d’assurer une surveillance par des analyses d’urine.

Respiratoire

Syndrome de détresse respiratoire aiguë

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ont été signalés chez des patients recevant du filgrastim et ont été jugés comme secondaires à un apport de neutrophiles aux sites d’inflammation pulmonaire. Les patients traités par Nypozi chez qui une fièvre, des infiltrats pulmonaires ou une détresse respiratoire se sont manifestés doivent faire l’objet d’une évaluation afin de confirmer ou d’exclure la présence d’un SDRA. En cas de SDRA, il faut mettre fin au traitement par Nypozi ou interrompre ce dernier jusqu’à la guérison du SDRA. Le SDRA doit faire l’objet d’un traitement médical approprié.

Une hémorragie alvéolaire qui se présentait sous forme d’infiltrats pulmonaires et d’une hémoptysie nécessitant une hospitalisation a été signalée chez des donneurs sains soumis à une mobilisation des cellules souches du sang périphérique. Les symptômes d’hémoptysie se sont résorbés après l’arrêt du filgrastim. L’utilisation de Nypozi pour la mobilisation des CSSP chez des donneurs sains n’est pas une indication approuvée.

Autres cas

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

Arrêt prématuré du traitement par filgrastim

En général, il se produit une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles 1 à 2 jours après l’instauration d’un traitement par filgrastim. Toutefois, pour assurer le maintien de la réponse thérapeutique, il est recommandé de poursuivre le traitement par Nypozi à la suite d’une chimiothérapie, et ce, jusqu’à l’obtention d’un NAN post-nadir de 10 x 10⁹/L. En conséquence, il est généralement déconseillé de cesser le traitement par Nypozi de façon prématurée, soit avant la fin du délai pour le rétablissement du nombre de neutrophiles qui suit le nadir post-chimiothérapeutique anticipé (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Risques liés à une augmentation des doses d’agents chimiothérapeutiques

L’intensification des doses d’agents chimiothérapeutiques peut augmenter les effets toxiques de ces agents, notamment les effets cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques. (À ce sujet, veuillez vous reporter à la monographie des agents chimiothérapeutiques employés.) Une exposition accrue aux agents alkylants, en particulier s’ils sont administrés en association avec une radiothérapie, est liée à la genèse de cancers secondaires. Au moment d’envisager une intensification de la dose de chimiothérapie en recourant à un traitement d’appoint par Nypozi, le clinicien doit soupeser le risque de cancer secondaire et les bienfaits potentiels d’une amélioration de l’issue du traitement de l’affection primaire.

Patients atteints de neutropénie chronique grave

Diagnostic de neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique

Avant d’instaurer un traitement par Nypozi, il faut confirmer le diagnostic de neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique, laquelle peut s’avérer difficile à distinguer d’une myélodysplasie. L’innocuité et l’efficacité du filgrastim pour le traitement de la neutropénie ou de la pancytopénie secondaires à d’autres troubles hématopoïétiques (syndrome myélodysplasique, p. ex.) n’ont pas été établies.

Il est donc essentiel de procéder à des hémogrammes en série avec formule leucocytaire et numération plaquettaire ainsi qu’à une évaluation de la morphologie et du caryotype de la moelle osseuse avant d’instaurer un traitement par Nypozi.

Une myélodysplasie (MDS) et une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été signalées lors de l’évolution naturelle de la neutropénie congénitale, en l’absence d’un traitement par des cytokines. Des anomalies cytogénétiques, l’évolution vers une MDS ainsi que la LMA ont été observées chez des patients traités par filgrastim en raison d’une anémie aplasique ou d’une neutropénie chronique grave. Selon les données disponibles, le risque d’apparition d’une MDS et d’une LMA ne vise que les patients atteints de neutropénie congénitale. Des anomalies cytogénétiques ont été associées à des manifestations ultérieures de leucémie myéloïde. L’effet de l’administration continue de filgrastim chez les patients qui présentent des anomalies cytogénétiques n’est pas connu. Advenant l’apparition de telles anomalies chez un patient atteint de NCG, il est recommandé d’examiner attentivement les risques et les bienfaits liés à la poursuite du traitement par Nypozi (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Administration à long terme

L’innocuité et l’efficacité du filgrastim lors de son administration quotidienne prolongée à des patients atteints de NCG ont été établies lors d’essais cliniques de phases I et II menés auprès de 74 sujets traités durant une période maximale de 4,5 ans ainsi que d’un essai de phase III mené auprès de 123 sujets traités durant une période maximale de 3,5 ans.

Malgré une corrélation incertaine avec le filgrastim, les essais cliniques menés auprès de sujets atteints de NCG ont révélé la présence d’ostéoporose chez environ 7 % des sujets ayant reçu un traitement par filgrastim durant une période maximale de 4,5 ans. Une baisse de la densité osseuse et une ostéoporose ont également été observées chez des enfants et des adolescents atteints de NCG après la commercialisation du produit. Il est donc recommandé de soumettre les patients atteints de NCG, en particulier s’il s’agit d’une neutropénie congénitale, et ceux qui souffrent d’un trouble ostéoporotique sous-jacent à des épreuves visant à déceler toute modification de la densité osseuse lors d’un traitement à long terme par Nypozi. Parmi les événements indésirables rarement observés lors de l’administration prolongée du produit figuraient l’exacerbation de certains troubles cutanés préexistants (le psoriasis, p. ex.), la vascularite cutanée (leucocytoclastique), l’alopécie, l’hématurie, la protéinurie et la thrombocytopénie (nombre de plaquettes < 50 x 10⁹/L).

Patients infectés par le VIH

Risques liés à une augmentation des doses de médicaments myélosuppresseurs

Le traitement par filgrastim seul ne prévient pas le risque de thrombocytopénie ni d’anémie liées à la prise d’agents myélosuppresseurs. Étant donné la possibilité d’augmentation des doses ou du nombre de tels médicaments administrés en association avec le filgrastim, le patient peut être exposé à un risque plus élevé de thrombocytopénie (voir EFFETS INDÉSIRABLES) et d’anémie. Il est donc recommandé de procéder régulièrement à des hémogrammes.

Infections causant la myélosuppression

Les infections opportunistes infiltrant la moelle osseuse (p. ex., infection causée par le complexe Mycobacterium avium) et les cancers (p. ex., lymphome) peuvent causer la neutropénie. Chez les patients qui présentent une infection opportuniste infiltrant la moelle osseuse ou un cancer, il est recommandé de privilégier l’administration d’un traitement adéquat contre la maladie sous-jacente, en plus de Nypozi pour le traitement de la neutropénie.

8.1 Populations particulières

8.1.1 Femmes enceintes

L’administration de doses de filgrastim de 2 à 10 fois supérieures à la dose employée chez l’humain a causé des effets indésirables chez les lapines gestantes.

Des études chez l’animal ont révélé une augmentation de l’embryolétalité ainsi que du nombre d’avortements chez des lapines gestantes qui avaient reçu du filgrastim à raison de 80 μg/kg/jour. Administré pendant l’organogenèse, ce schéma posologique a également augmenté la fréquence de résorption fœtale, de saignements génito-urinaires et d’anomalies développementales, tout en entraînant une diminution du poids corporel, du nombre de naissances vivantes et de la consommation alimentaire. Aucune anomalie externe n’a été observée chez les fœtus des mères ayant reçu le médicament à raison de 80 µg/kg/jour. Par ailleurs, d’après des études de reproduction menées sur des rates gestantes, l’administration quotidienne de filgrastim par injection intraveineuse à des doses pouvant atteindre 575 µg/kg durant l’organogenèse n’a entraîné aucun effet létal, tératogène ou comportemental chez les fœtus.

Des études de segment III menées sur des rates ont démontré un retard de différenciation externe (détachement des auricules et descente des testicules) ainsi qu’un léger retard de croissance chez la progéniture des mères ayant reçu une dose supérieure à 20 µg/kg/jour, possiblement imputable à une diminution du poids corporel chez les femelles durant l’élevage et l’allaitement. Chez la progéniture des mères ayant reçu une dose de 100 µg/kg/jour, les chercheurs ont constaté une diminution du poids à la naissance ainsi qu’une légère baisse du taux de survie à 4 jours.

La documentation scientifique démontre que le filgrastim peut traverser la barrière placentaire. En conséquence, Nypozi ne doit être administré durant la grossesse que si ses bienfaits potentiels justifient le risque théorique éventuel pour le fœtus.

8.1.2 Allaitement

Il n’a pas été établi si le filgrastim est excrété, ou non, dans le lait humain. Par conséquent, il est déconseillé d’administrer Nypozi aux femmes qui allaitent.

8.1.3 Enfants

Nouveau-nés

L’innocuité et l’efficacité du filgrastim chez les nouveau-nés n’ont pas été établies.

Enfants (< 18 ans)

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

D’après les résultats d’études cliniques menées auprès d’enfants, l’innocuité du filgrastim est comparable chez les adultes et les enfants qui suivent une chimiothérapie cytotoxique.

Douze enfants atteints d’un neuroblastome ont reçu un maximum de 6 cycles de chimiothérapie à base de cyclophosphamide, de cisplatine, de doxorubicine et d’étoposide en concomitance avec du filgrastim. Cette population a bien toléré le filgrastim. Un cas de splénomégalie palpable a été associé au traitement par filgrastim. Toutefois, les douleurs musculosquelettiques ont été le seul événement indésirable observé de façon soutenue lors du traitement, ce qui rejoint l’expérience acquise chez la population adulte.

Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë

Une étude dont les résultats ont été publiés portait sur l’administration post-chimiothérapeutique de filgrastim à 136 enfants atteints de LMA. Cette analyse intérimaire, réalisée auprès d’enfants recevant une chimiothérapie d’induction intensive en association avec du filgrastim n’a fait état d’aucun effet nuisible sur l’évolution de la maladie, comparativement à ce qui avait été observé chez un groupe de témoins historiques ayant reçu un traitement similaire.

Patients atteints de neutropénie chronique grave

L’administration à long terme de Nypozi est indiquée chez les adultes et les enfants atteints de NCG pour réduire la fréquence et la durée des séquelles de la neutropénie. Une étude de phase III a porté sur le traitement de 120 sujets dont l’âge médian s’établissait à 12 ans (plage de 1 à 76 ans). Douze de ces sujets étaient des nourrissons (âgés de 1 mois à 2 ans), 47 de ces sujets étaient des enfants (âgés de 2 à 12 ans) et 9 d’entre eux étaient des adolescents (âgés de 12 à 16 ans) (voir ESSAIS CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE; INDICATIONS; Surveillance et épreuves de laboratoire, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les douleurs osseuses représentent l’événement indésirable le plus fréquemment observé lors des essais cliniques. L’administration à long terme du médicament a également occasionné la splénomégalie (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Une myélodysplasie, une leucémie myéloïde aiguë et des anomalies cytogénétiques se sont manifestées chez des enfants atteints d’une forme de neutropénie congénitale et recevant un traitement à long terme par filgrastim. Toutefois, l’existence d’un lien entre ces événements et l’administration de filgrastim n’a pas été confirmée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Aucun autre risque grave à long terme lié à l’administration quotidienne de filgrastim n’a été mis en évidence chez les enfants (âgés de 1 mois à 17 ans) atteints de NCG. En ce qui concerne la croissance et le développement, les résultats d’une étude de pharmacovigilance à long terme laissent entrevoir qu’un traitement par filgrastim d’une durée maximale de 5 ans n’a pas d’effet négatif ni sur la taille, ni sur le poids des sujets. Par ailleurs, des données limitées provenant de sujets ayant fait l’objet d’un suivi de 1,5 ans durant l’étude de phase III ne laissent entrevoir aucune altération de la maturation sexuelle ni de la fonction endocrinienne.

Chez les nouveau-nés et les patients souffrant d’une forme infantile de neutropénie auto-immune, l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies.

9 EFFETS INDÉSIRABLES

Les profils des effets indésirables aux médicaments signalés dans les études cliniques qui ont comparé Nypozi au médicament biologique de référence se sont révélés comparables. La description des effets indésirables dans cette section repose sur l’expérience clinique obtenue avec le médicament biologique de référence.

9.1 Aperçu des effets indésirables

Une douleur musculosquelettique proportionnelle à la dose, plus précisément une douleur osseuse médullaire, a été le seul événement indésirable signalé de façon systématique par tous les groupes de patients cancéreux. En règle générale, cette douleur était d’intensité légère ou modérée, et la majorité des patients qui l’ont ressentie ont réussi à la soulager à l’aide d’analgésiques non narcotiques.

Pour l’ensemble des indications, les douleurs osseuses et la douleur aux membres se sont produites à une fréquence plus élevée chez les patients traités par filgrastim que chez ceux ayant reçu un placebo.

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS au sujet de la rupture splénique, du syndrome de la détresse respiratoire aiguë, des réactions allergiques et des crises de drépanocytose.

9.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

Lors d’essais cliniques regroupant plus de 350 sujets ayant reçu du filgrastim à la suite d’une chimiothérapie cytotoxique, la plupart des événements indésirables signalés ont été des séquelles du cancer sous-jacent ou de la chimiothérapie cytotoxique. Durant l’ensemble des essais de phases II et III, les douleurs osseuses médullaires, observées chez 24 % des sujets, ont constitué le seul effet indésirable attribué de façon soutenue au traitement par filgrastim. Chez la plupart des sujets, l’administration d’analgésiques non narcotiques a permis de maîtriser ces douleurs osseuses, dont l’intensité était généralement faible ou modérée. Peu souvent, l’intensité des douleurs osseuses a exigé le recours à des analgésiques narcotiques. Les douleurs osseuses se sont manifestées plus fréquemment chez les sujets qui avaient reçu des doses plus élevées (de 20 à 100 µg/kg/jour) par voie intraveineuse, et moins souvent chez les sujets qui avaient reçu des doses plus faibles (de 3 à 10 µg/kg/jour) par voie sous-cutanée.

Lors d’un essai à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo qui portait sur l’administration de filgrastim à la suite d’une chimiothérapie d’association destinée à des sujets (n = 207) atteints d’un cancer du poumon à petites cellules, les événements indésirables présentés dans le tableau suivant se sont manifestés durant les cycles d’administration à l’insu du médicament à l’étude (placebo ou filgrastim à raison de 4 à 8 µg/kg/jour). Les taux présentés ont été corrigés en fonction de l’exposition totale au médicament puisque le nombre médian de cycles de traitement à double insu s’est établi à 3 chez les sujets traités par filgrastim, comparativement à 1 chez les sujets du groupe placebo.

Tableau 3 : Événements indésirables observés dans l’essai à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo (n = 207)

Durant cet essai, aucun effet indésirable grave, mortel ou menaçant le pronostic vital n’a été attribué au traitement par filgrastim. Plus précisément, le filgrastim n’a occasionné aucun cas de symptôme pseudogrippal, de pleurésie, de péricardite ni de réaction générale majeure.

Une élévation spontanément réversible des concentrations d’acide urique, de lactodéshydrogénase et de phosphatases alcalines est survenue chez 27 à 58 % des 98 sujets ayant reçu un traitement à l’insu par filgrastim à la suite d’une chimiothérapie cytotoxique. En général, ces élévations se sont révélées faibles ou modérées. Des épisodes d’hypotension artérielle transitoire (< 90/60 mm Hg) n’ayant nécessité aucun traitement ont été constatés chez 7 des 176 sujets prenant part à des études cliniques de phase III, après l’administration de filgrastim. Aucune interaction entre le filgrastim et d’autres médicaments n’a été démontrée lors des essais cliniques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Administration concomitante avec une chimiothérapie).

Chez l’enfant, le profil d’innocuité du filgrastim est comparable à celui observé chez les patients cancéreux adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique. Parmi les événements indésirables considérés comme liés à l’administration de filgrastim par les chercheurs de 3 essais ouverts figurent les troubles au point d’administration, les troubles hématologiques (dont la thrombocytopénie), les troubles musculosquelettiques ainsi qu’un seul cas de vascularite. Parmi ces derniers, seuls les troubles musculosquelettiques ont été observés de façon soutenue dans le cadre d’autres études sur le filgrastim.

Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë

Lors d’un essai clinique à répartition aléatoire de phase III regroupant 521 sujets qui présentaient une leucémie myéloïde aiguë de novo, 259 sujets ont reçu un traitement post-chimiothérapeutique par filgrastim et 262 sujets ont reçu un placebo. Les sujets ont bien toléré le filgrastim, en général. Par ailleurs, la plupart des événements indésirables ont été considérés comme des séquelles du cancer sous-jacent ou de la chimiothérapie cytotoxique. La diarrhée, les éruptions cutanées et les pétéchies constituent les événements indésirables le plus fréquemment observés lors de l’essai; aucun écart important n’a été décelé sur ce plan entre les groupes de traitement.

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse

Les effets indésirables constatés lors des essais cliniques ont été les effets observés normalement chez les patients qui reçoivent une chimiothérapie intensive suivie d’une greffe de moelle osseuse. Les événements le plus fréquemment observés chez les groupes de traitement et les groupes témoins comprenaient la stomatite, les nausées et les vomissements, généralement d’intensité légère à modérée. Ils n’ont pas été considérés comme liés au filgrastim. Lors d’essais à répartition aléatoire sur la greffe de moelle osseuse menés auprès de 167 sujets recevant le médicament à l’étude, les événements suivants se sont produits plus fréquemment chez les sujets traités par filgrastim que chez les sujets assignés aux groupes témoins : nausées (10 % contre [c.] 4 %), vomissements (7 % c. 3 %), hypertension (4 % c. 0 %), éruption cutanée (12 % c. 10 %) et péritonite (2 % c. 0 %). D’après le chercheur, aucun de ces événements n’a été considéré comme lié à filgrastim. Un cas d’érythème noueux d’intensité modérée serait toutefois possiblement associé au médicament.

Patients cancéreux se prêtant à un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d’un traitement

Prélèvement de CSSP mobilisées par filgrastim

Lors des essais cliniques, 126 sujets ont reçu du filgrastim afin d’assurer la mobilisation des CSSP. Durant la période de mobilisation, les événements indésirables liés au filgrastim comportaient principalement des symptômes musculosquelettiques d’intensité légère à modérée, constatés chez 44 % des sujets. Ces derniers se caractérisaient principalement par des douleurs osseuses médullaires (38 %). Des céphalées attribuables au filgrastim ont également été observées chez 7 % des sujets. Une élévation transitoire, légère à modérée, des concentrations de phosphatases alcalines, liée au traitement par filgrastim a été constatée chez 21 % des sujets dont les paramètres biochimiques sériques avaient fait l’objet d’une évaluation durant la phase de mobilisation.

Une augmentation du nombre de neutrophiles, conséquence attendue des effets biologiques du filgrastim, a été observée chez l’ensemble des sujets. Chez 2 sujets dont le nombre de leucocytes était supérieur à 100 x 10⁹/L, ce nombre a dépassé les valeurs initiales de 16,7 x 10⁹/L à 138 x 10⁹/L durant la période de mobilisation. Chez 88 % des sujets, une hausse du nombre de leucocytes de l’ordre de 10 x 10⁹/L à 70 x 10⁹/L a été observée par rapport aux valeurs initiales. Aucun grade de leucocytose n’a été associé à des séquelles cliniques.

Par ailleurs, 65 % des sujets ont souffert d’anémie légère à modérée. Chez 97 % des participants, une baisse du nombre de plaquettes, possiblement liée à la leucaphérèse, a été observée. Un nombre de plaquettes inférieur à 50 x 10⁹/L n’a été noté que chez 5 sujets.

Greffe de CSSP suivie d’un traitement par filgrastim

À la suite d’une greffe de CSSP, 110 sujets ont reçu un traitement d’appoint par filgrastim. Les événements indésirables concordaient avec les événements attendus d’une chimiothérapie à dose élevée. Les douleurs musculosquelettiques d’intensité légère à modérée, constatées chez 15 % des sujets, constituaient l'événement indésirable le plus fréquemment lié au filgrastim.

Patients atteints de neutropénie chronique grave

Environ 33 % des sujets ayant pris part aux essais cliniques ont signalé des douleurs osseuses d’intensité légère à modérée, lesquelles ont généralement cédé devant l’administration d’analgésiques légers. La fréquence des douleurs musculosquelettiques généralisées a été plus élevée chez les sujets traités par filgrastim. Une splénomégalie palpable a été observée chez environ 30 % des sujets. Les douleurs à l’abdomen ou au flanc ont été peu fréquentes, et 12 % des sujets qui avaient une splénomégalie palpable ont présenté une thrombocytopénie (< 50 x 10⁹/L). Moins de 3 % de l’ensemble des sujets ont subi une splénectomie, et la plupart d’entre eux avaient des antécédents de splénomégalie avant les essais. Durant le traitement par filgrastim, environ 7 % des sujets ont présenté une thrombocytopénie (< 50 x 10⁹/L); dans la plupart des cas, celle-ci était présente avant le début de l’essai, et s’est résorbée après une réduction de la dose ou l’interruption du traitement par filgrastim. Aucune séquelle hémorragique grave n’a été constatée chez ces sujets. Une épistaxis, observée chez 15 % des sujets traités par filgrastim, n’a été associée à une thrombocytopénie que chez 2 % des sujets. L’anémie, constatée chez environ 10 % des sujets, semblait liée dans la plupart des cas à la réalisation de nombreuses phlébotomies à visée diagnostique, à une maladie chronique ou à des médicaments concomitants.

Des anomalies cytogénétiques, l’évolution de l’état pathologique vers une myélodysplasie et une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été observées chez des patients traités par filgrastim pour une NCG (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Patients atteints de neutropénie chronique grave). Le 31 décembre 1997, les résultats d’un programme de pharmacovigilance englobant 531 sujets atteints de NCG qui ont été suivis pendant une période moyenne de 4 ans ont été publiés. Parmi ces 531 sujets, 32 étaient des nourrissons (âgés de 1 mois à 2 ans), 200 étaient des enfants (âgés de 2 à 12 ans) et 68 étaient des adolescents (âgés de 12 à 16 ans). D’après l’analyse de ces résultats, le risque d’apparition d’une myélodysplasie et d’une leucémie myéloïde aiguë ne visait que les sujets atteints de neutropénie congénitale (syndrome de Kostman, agranulocytose congénitale et syndrome de Shwachman-Diamond). Analysés selon la méthode des tables de survie, ces résultats révèlent que le risque cumulatif d’apparition d’une leucémie ou d’une myélodysplasie à la fin de la 8e année du traitement par filgrastim s’établissait à 16,5 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, de 9,8 % à 23,3 %) chez un sujet atteint de neutropénie congénitale, ce qui correspond à un taux annuel d’environ 2 %. L’évolution vers la leucémie est également documentée chez les sujets atteints de neutropénie congénitale qui n’avaient jamais reçu filgrastim. Cependant, il reste à établir si le risque d’évolution varie selon que les patients ont été traités ou non. Des anomalies cytogénétiques, dont la monosomie 7, ont été constatées chez des sujets traités par filgrastim ayant présenté des résultats normaux lors d’évaluations cytogénétiques antérieures. Il n’a pas été établi si l’apparition d’anomalies cytogénétiques, d’une myélodysplasie ou d’une LMA est liée, ou non, à l’administration quotidienne à long terme de filgrastim ou à l’évolution naturelle de la NCG. Il est donc recommandé de procéder régulièrement à un hémogramme chez tout patient atteint de NCG.

Par ailleurs, il est conseillé de réaliser annuellement un examen de la moelle osseuse et des évaluations cytogénétiques chez l’ensemble des patients atteints de neutropénie congénitale (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Parmi les autres événements indésirables observés peu fréquemment, mais possiblement liés au traitement par filgrastim, figurent les suivants : réaction au point d’injection, céphalée, hépatomégalie, arthralgie, ostéoporose, éruption cutanée, alopécie, hématurie et protéinurie.

Patients infectés par le VIH

Lors d’un essai multicentrique, à répartition aléatoire et contrôlé, 172 sujets sur 258 ont reçu un traitement par filgrastim, lequel a été bien toléré en général. Durant la période de traitement, qui s’est étalée sur 24 semaines, les événements indésirables les plus fréquents ont été les douleurs osseuses (14,5 %), la céphalée (6,4 %), la lombalgie et la myalgie (5,8 % chacune) ainsi que l’augmentation du taux des phosphatases alcalines (5,2 %).

Parmi les sujets ayant reçu du filgrastim, aucun événement nouveau ou inattendu n’a été lié au traitement. Les événements indésirables observés lors des essais cliniques correspondaient à l’évolution de l’infection par le VIH ou aux événements observés dans d’autres contextes cliniques.

La mesure quantitative de l’amplification en chaîne par la polymérase fondée sur la transcriptase inverse (RT-PCR) n’a révélé aucune hausse ni baisse apparente de la réplication du VIH et de la charge virale. En outre, des études in vitro et in vivo antérieures n’avaient révélé aucune augmentation de la charge virale après l’administration de filgrastim à des sujets infectés par le VIH. Toutefois, l’essai à répartition aléatoire ne visait pas à étudier cet aspect, et il est impossible d’exclure complètement la possibilité d’un effet causé par le filgrastim sur la réplication du VIH.

Selon les estimations établies au 31 janvier 1996, 1,2 million de patients avaient reçu un traitement par filgrastim à l’échelle mondiale, toutes indications confondues. Parmi les quelque 150 000 patients infectés par le VIH ayant reçu un traitement par filgrastim jusqu’à maintenant, 106 événements indésirables ont été signalés de façon spontanée dans le monde entier. Aucune nouvelle catégorie d’événement indésirable n’a été définie chez les adultes ou les enfants recevant un traitement par filgrastim en raison d’une neutropénie liée à une infection par le VIH. Cinq décès ont été signalés parmi les 106 rapports de pharmacovigilance provenant de sujets qui avaient reçu un traitement par filgrastim en raison d’une infection par le VIH; 3 de ces décès étaient imputables à diverses manifestations de l’évolution de l’infection. Dans le 4e cas, la cause du décès n’était pas mentionnée. Dans le 5e cas, le médecin a précisé que le décès était survenu dans un contexte de syndrome de détresse respiratoire aiguë, en l’absence de fièvre et de cause microbiologique, et était caractéristique d’une intoxication pulmonaire par la bléomycine. Toutefois, le médecin a souligné que le traitement par filgrastim aurait pu aggraver cet état. Fait d’intérêt particulier, des essais à répartition aléatoire et sans répartition aléatoire n’ont démontré aucune augmentation de la toxicité pulmonaire engendrée par la bléomycine après l’ajout de filgrastim au traitement.

Lors de l’essai à répartition aléatoire et contrôlé, la fréquence globale de thrombocytopénie s’est établie à 9,9 % dans le groupe traité par filgrastim, comparativement à 8,1 % dans le groupe témoin. Des symptômes de thrombocytopénie grave se sont manifestés chez 7 % des sujets du groupe traité par filgrastim et chez 3,5 % des sujets du groupe témoin. Pendant la 2e semaine de l’essai, le nombre moyen de plaquettes a diminué chez les sujets assignés au groupe traité par filgrastim, mais il a retrouvé sa valeur initiale durant la 3e semaine et est demeuré stable par la suite. Dans le cadre du programme de pharmacovigilance mené à l’échelle mondiale auprès d’environ 150 000 sujets infectés par le VIH, 10 des 106 rapports spontanés d’effets indésirables concernaient des cas de thrombocytopénie; 3 de ces cas ont été jugés graves.

Chez les patients infectés par le VIH, la thrombocytopénie peut avoir de multiples causes ou encore découler de l’évolution naturelle de l’infection par le VIH et des infections concomitantes. Ce fait, jumelé à la fréquence irrégulière de la thrombocytopénie chez un nombre restreint des sujets admis aux essais cliniques cités précédemment, empêche de confirmer l’existence d’un lien entre la thrombocytopénie et le traitement par filgrastim chez les patients infectés par le VIH.

Dans le cadre d’un autre essai, une splénomégalie a été signalée chez 16 sujets sur 24 (66,7 %) durant une période d’observation de 49 à 701 jours. Cependant, aucune mesure initiale de la rate n’avait été faite afin d’établir des comparaisons durant l’étude. Lors de 3 autres essais cliniques non contrôlés, une splénomégalie a été constatée chez 1 seul sujet sur 297 (0,3 %). Puisque la splénomégalie survient chez 72 % des patients atteints du sida durant l’évolution de leur maladie, il est probable que la splénomégalie observée soit imputable à l’infection par le VIH et non au filgrastim.

Expérience clinique pertinente pour l’ensemble des indications

Les effets indésirables spécifiques à une indication peuvent également être observés pour toutes les autres indications.

Les effets indésirables survenus dans l’ensemble des essais cliniques, auxquels ont participé un total de 1 834 patients, et dont la fréquence chez les patients traités par filgrastim dépassait de 5 % ou plus celle observée chez les sujets témoins sont énumérés ci-après. Cette liste ne comprend pas les effets indésirables mentionnés dans les sections précédentes sur les effets indésirables classés en fonction des indications : paresthésie, érythème, douleur oropharyngée, diminution de l’appétit, douleur buccale, malaise, œdème périphérique, sepsie, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, spasmes musculaires, étourdissements, hypoesthésie, insomnie, hypersensibilité, baisse du taux d’hémoglobine, éruption maculopapuleuse et réaction à une transfusion. 9.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Non disponibles dans les renseignements d’ordonnance du médicament biologique de référence.

9.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives

Non disponibles dans les renseignements d’ordonnance du médicament biologique de référence.

9.5 Effets indésirables observés dans les essais cliniques (Enfants)

Veuillez vous reporter à la section 8.1.3 Enfants pour consulter les résultats des études menées auprès de patients pédiatriques avec les renseignements d’ordonnance du médicament biologique de référence.

9.6 Effets indésirables observés après la mise en marché

Outre les événements indésirables cités précédemment, des effets indésirables graves ont été observés après la commercialisation chez des patients recevant du filgrastim, y compris :

• Splénomégalie (augmentation du volume de la rate) et rupture splénique (voir MISES

  EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Rupture splénique)

• Aortite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire)

• Syndrome de fuite capillaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Cardiovasculaire)

• Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS : Appareil respiratoire)

• Crise provoquée par la drépanocytose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Sang)

• Leucocytose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sang)
• Syndrome myélodysplasique (SMD) et leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez les patients atteints de cancer du sein et des poumons (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Sang)

• Réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques (voir MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypersensibilité et réactions allergiques)

• Vascularite cutanée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire)
• Glomérulonéphrite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal)
• Hémorragie alvéolaire (se présentant sous forme d’infiltrats pulmonaires et d’une hémoptysie) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil respiratoire)
• Syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique)
• Chondrocalcinose articulaire (pyrophosphate de calcium) (patients traités pour le cancer)

• Diminution de la densité osseuse et ostéoporose (enfants ou adolescents atteints de

  NCG et recevant un traitement à long terme par filgrastim)

• Douleur osseuse

10 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

10.1 Interactions médicamenteuses graves

Aucune interaction médicamenteuse grave n’a été identifiée.

10.2 Aperçu

Des études chez l’animal ont révélé l’existence d’une interaction entre le filgrastim et d’autres cytokines, dont les facteurs de croissance hématopoïétique. Cependant, aucun essai clinique chez l’humain n’a permis de caractériser l’innocuité et l’efficacité du filgrastim lors de son administration avec d’autres cytokines, ni le risque d’interaction entre le filgrastim et ces agents. En conséquence, les médicaments pouvant potentialiser la libération des neutrophiles, dont le lithium, doivent être employés avec précaution.

10.3 Interactions médicament-médicament

Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.

10.4 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

10.5 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies.

10.6 Interactions médicament-tests de laboratoire

L’activité hématopoïétique accrue de la moelle osseuse notée en réponse au traitement par un facteur de croissance a été associée à des modifications transitoires positives observables par imagerie. Il faut donc tenir compte de ce phénomène au moment d’interpréter les résultats d’épreuves d’imagerie osseuse.

11 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

11.1 Mode d’action

Le filgrastim, un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) humain, est fabriqué par la technologie de l’ADN recombinant. Le G-CSF régule la production des granulocytes neutrophiles au sein de la moelle osseuse; le G-CSF endogène est une glycoprotéine produite par les monocytes, les fibroblastes et les cellules endothéliales. La recherche a démontré que les effets directs in vivo ou in vitro de ce facteur de croissance hématopoïétique sur la production d’autres espèces de cellules hématopoïétiques sont minimes. Nypozi (filgrastim) constitue l’appellation commerciale d’un facteur de croissance granulocytaire humain méthionylé recombinant (r-metHuG-CSF).

Facteurs de croissance hématopoïétique

Les facteurs de croissance hématopoïétique sont des glycoprotéines qui agissent sur les cellules hématopoïétiques en se liant à des récepteurs de surface spécifiques sur les cellules, stimulant ainsi la prolifération, la différenciation, l’engagement et l’activation fonctionnelle de certaines cellules matures.

Le G-CSF endogène est un facteur de croissance hématopoïétique spécifique à une lignée et dont la sélectivité vise la lignée neutrophile. Le G-CSF n’est pas spécifique à l’espèce. La recherche a démontré qu’il agit principalement sur la prolifération et la différenciation des progéniteurs de granulocytes neutrophiles ainsi que sur l’activation fonctionnelle de certaines cellules matures (notamment par l’accroissement de la capacité phagocytaire, l’amorçage du métabolisme cellulaire lié à la stimulation du métabolisme oxydatif, la cytotoxicité à médiation d’anticorps et l’expression accrue de certaines fonctions liées aux antigènes de surface cellulaire).

11.2 Pharmacodynamie

Lors d’études de phase I menées auprès de 96 sujets atteints de différentes formes de cancer non myéloïde, le filgrastim a donné lieu à une augmentation proportionnelle à la dose du nombre de neutrophiles, et ce, à toutes les doses administrées (plage de 1 à 70 µg/kg/jour). Cette hausse du nombre de neutrophiles a été observée lors de l’administration de filgrastim par voie intraveineuse (de 1 à 70 µg/kg 2 fois par jour), par voie sous-cutanée (de 1 à 3 µg/kg 1 fois par jour) ou par perfusion sous-cutanée continue (de 3 à 11 µg/kg/jour). Après l’arrêt du traitement par filgrastim, le nombre de neutrophiles est redescendu à sa valeur initiale en moins de 4 jours, dans la plupart des cas. L’analyse des neutrophiles isolés a révélé une activité phagocytaire normale (mesurée à l’aide de la chimioluminescence stimulée par le zymosan) ainsi qu’une activité chimiotactique normale (mesurée à l’aide de la migration sous agarose reposant sur la N-formyl-méthionyl-leucyl-phénylalanine [fMLP] comme agent chimiotactique) in vitro.

Des études antérieures ont indiqué un accroissement du nombre absolu de monocytes proportionnel à la dose chez la plupart des sujets recevant du filgrastim. Toutefois, le pourcentage de monocytes précisé par la formule leucocytaire s’est maintenu dans l’intervalle de normalité. Lors de l’ensemble des études réalisées jusqu’à maintenant, le nombre absolu de granulocytes éosinophiles et basophiles est demeuré inchangé et s’inscrivait dans l’intervalle de normalité après l’administration de filgrastim. Chez certains sujets sains et patients cancéreux, toutefois, l’administration de filgrastim a entraîné une augmentation du nombre de lymphocytes.

Des formules leucocytaires obtenues lors d’essais cliniques ont démontré une transition vers les cellules souches granulocytaires (décalage vers la gauche) ainsi que l’apparition de promyélocytes et de myéloblastes; ce phénomène a surtout été observé durant la phase de rétablissement des neutrophiles à la suite d’un nadir engendré par la chimiothérapie. De plus, la présence de corps de Döhle, l’accroissement de la granulation des granulocytes ainsi que l’hypersegmentation des neutrophiles ont été constatés. Ces changements transitoires n’ont occasionné aucune séquelle clinique et n’étaient pas nécessairement liés à une infection.

11.3 Pharmacocinétique

Les résultats des travaux publiés par des chercheurs indépendants indiquent que le filgrastim se lie au récepteur du G-CSF à la surface des neutrophiles et que le complexe médicament-récepteur est internalisé vers le compartiment endosomal avant d’être recyclé ou dégradé; ce processus semble constituer un important mode d’élimination du filgrastim. En règle générale, la pharmacocinétique du filgrastim a des composantes linéaires et non linéaires en relation avec l’élimination par l’intermédiaire du récepteur, un phénomène qui dépend de la concentration sérique du filgrastim et de la variation du nombre de cellules précurseurs et de neutrophiles circulants – des manifestations complexes qui dépendent également du schéma posologique du filgrastim et des effets biologiques de la prise de multiples doses.

À l’intérieur du large éventail de doses de filgrastim étudiées (3,45 - 69,0 µg/kg) dans le cadre des premiers essais cliniques, l’absorption et la clairance du filgrastim se rapprochaient, de façon générale, d’un modèle pharmacocinétique de premier ordre, montrant une corrélation linéaire positive entre la dose parentérale et, d’une part, la concentration sérique et, d’autre part, l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps. À la suite d’une perfusion intraveineuse continue de 20 µg/kg de filgrastim administrée sur une période de 24 heures, les concentrations sériques moyennes et médianes se sont établies respectivement à 48 ng/mL et à 56 ng/mL environ.

L’administration sous-cutanée de doses de 3,45 µg/kg et de 11,5 µg/kg a produit, respectivement, des concentrations sériques maximales de 4 et de 49 ng/mL, et ce, en l’espace de 2 à 8 heures. Chez des sujets sains et des patients cancéreux, le volume de distribution s’est établi à 150 mL/kg, en moyenne. La demi-vie d’élimination a atteint environ 3,5 heures chez l’une et l’autre de ces populations. Les taux de clairance de filgrastim ont été de l’ordre de 0,5 à 0,7 mL/min/kg. Par ailleurs, l’administration de doses uniques par voie parentérale ou de doses quotidiennes par voie intraveineuse durant une période de 14 jours a généré des demi-vies comparables. Les demi-vies du filgrastim ont été similaires suivant l’administration intraveineuse (231 minutes, doses de 34,5 µg/kg) et l’administration sous-cutanée (210 minutes, doses de 3,45 µg/kg) du produit. Enfin, le recours à une perfusion intraveineuse continue de 20 µg/kg sur une période de 24 heures durant 11 à 20 jours a porté les concentrations sériques de filgrastim à l’état d’équilibre sans produire aucun signe d’accumulation du médicament durant la période visée.

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants :

Dans le cadre d’une étude menée auprès de 15 enfants qui présentaient un neuroblastome, 3 groupes de 5 enfants chacun ont reçu l’une de 3 doses de filgrastim, soit 5, 10 ou 15 µg/kg/jour, par voie sous-cutanée durant 10 jours. L’atteinte des concentrations maximales de filgrastim, lesquelles se sont inscrites entre 3 et 117 ng/mL, a eu lieu entre 4 et 12 heures après l’administration de la dose. Des concentrations mesurables de filgrastim ont été décelées durant tout l’intervalle posologique de 24 heures Les demi-vies d’élimination moyennes se sont établies respectivement à 5,8 heures et à 4,5 heures le 1er et le 10e jour du traitement.

Personnes âgées :

Il n’y a pas de données pharmacocinétiques sur les patients âgés de plus de 65 ans.

12 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Nypozi (filgrastim) doit être conservé au réfrigérateur, à une température de 2 à 8 °C.

Une exposition accidentelle unique de Nypozi à des températures allant jusqu’à 30 °C ou à des températures de congélation (inférieures à 0 ºC) ne nuit pas à sa stabilité. Si l’exposition a duré plus de 24 heures ou si le produit a été congelé plus d’une fois, alors Nypozi ne doit pas être utilisé.

Dans les limites de sa durée de conservation et pour une utilisation en ambulatoire, le patient peut sortir Nypozi du réfrigérateur et l’entreposer à la température ambiante (pas plus de 25 °C) pour une période unique pouvant aller jusqu’à 15 jours. Au terme de cette période, Nypozi ne doit pas être remis au réfrigérateur et doit être jeté selon les exigences locales.

Il convient d’inspecter visuellement les médicaments parentéraux avant leur administration pour y déceler toute particule ou décoloration, dans la mesure où la solution et le contenant le permettent.

La seringue préremplie doit être mise au rebut en la jetant entière avec le dispositif de protection activé dans un contenant à l’épreuve des perforations approuvé.

13 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Nypozi (filgrastim) ne doit pas être agité vigoureusement. Évitez le gel. Conservez le produit dans la boîte fournie pour le protéger de la lumière.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

14 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Filgrastim

Nom chimique : Facteur de croissance granulocytaire

humain méthionylé recombinant (r-metHuG-CSF)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C845H1339N223O243S9

Le filgrastim est composé de 175 acides aminés et a un poids moléculaire de 18 800 daltons.

Formule de structure : Le filgrastim est une protéine composée de

175 acides aminés et est fabriqué par la technologie de l’ADN recombinant. Il est produit par la bactérie Escherichia coli (E. coli) dans laquelle le gène humain du G-CSF a été introduit. Le poids moléculaire du filgrastim s’établit à 18 800 daltons. L’ordre des acides aminés du filgrastim est identique à la séquence naturelle prédite par l’analyse des séquences de l’ADN humain, si ce n’est de l’addition d’une méthionine à l’extrémité N-terminale, nécessaire à son expression par E. coli. Étant donné que le filgrastim est produit par la bactérie E. coli, il n’est pas glycosylé et est donc différent du G-CSF humain.

Propriétés physicochimiques : La substance pharmaceutique filgrastim est un liquide limpide et incolore avec un pH de 4,0 ± 0,2.

Caractéristiques du produit

Nypozi (filgrastim) est un liquide stérile, limpide, incolore et sans agent de conservation.

15 ESSAIS CLINIQUES COMPARATIFS

15.1 Conception de l’essai comparatif et caractéristiques démographiques de l’étude

Les études cliniques menées pour appuyer la démonstration de la similarité de Nypozi au produit biologique de référence, Neupogen, incluent :

• L’étude TX01-02 était une étude croisée menée dans un seul centre, à répartition aléatoire, à dose unique, à double insu et en 2 séquences visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’innocuité et la tolérabilité de Nypozi et de US-Neupogen chez des sujets adultes en santé.
• L’étude TX01-03 était une étude croisée à répartition aléatoire, à double insu et à doses multiples sur l’administration de Nypozi et US-Neupogen à des sujets en santé visant à comparer la pharmacodynamique de Nypozi et de US-Neupogen.
• L’étude TX01-04 était une étude d’immunogénicité à doses multiples suivant un plan parallèle, comparative et de non-infériorité sur Nypozi et US-Neupogen.

Le tableau 4 présente un aperçu de la conception des études et des caractéristiques démographiques des sujets inscrits à chaque étude clinique.

Tableau 4 : Résumé de la conception des essais et des caractéristiques démographiques des patients

L’étude TX01-02 était une étude croisée menée dans un seul centre, à répartition aléatoire, à dose unique, à double insu et en 2 séquences visant à comparer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’innocuité et la tolérabilité de Nypozi et de US-Neupogen après une injection sous-cutanée (SC) unique de 5 µg/kg de poids corporel. L’étude a évalué 49 sujets en santé (n = 46 dans chaque séquence de traitement Nypozi/US-Neupogen ou n = 46 US-Neupogen/Nypozi). Trois sujets de chacune des séquences de traitement Nypozi/US-Neupogen et US-Neupogen/Nypozi n’ont pas terminé l’étude, donc 43 sujets ont été inclus dans les comparaisons statistiques.

L’étude TX01-03 était une étude croisée menée dans un seul centre, à répartition aléatoire, à doses multiples et à double insu visant à comparer la pharmacodynamique, l’innocuité et la tolérabilité de Nypozi et de US-Neupogen chez des sujets en santé. L’étude a évalué 50 sujets en santé (n = 50 dans chaque séquence de traitement Nypozi/US-Neupogen ou n = 50 US-Neupogen/Nypozi). Trois sujets ayant reçu Nypozi n’ont pas terminé l’étude, donc 47 sujets ont été inclus dans les comparaisons statistiques.

L’étude TX01-04 était une étude d’immunogénicité comparative de non-infériorité en groupes parallèles et à doses multiples dans laquelle les sujets ont reçu 5 doses quotidiennes de Nypozi ou de US-Neupogen pendant la période 1, puis une dose unique du même produit pendant la période 2. Un total de 220 sujets ont reçu au moins 1 dose de Nypozi (n = 110) ou de US-Neupogen (n = 110). Trente-deux sujets ont abandonné l’étude (n = 18 Nypozi; n = 14 US-Neupogen), donc 216 sujets ont été inclus dans les comparaisons statistiques. 15.2 Résultats de l’étude comparative

15.2.1 Études de biodisponibilité comparatives

15.2.1.1 Pharmacocinétique

Étude TX01-02 (étude à dose unique chez des sujets en bonne santé)

Les résultats des comparaisons pharmacocinétiques sont présentés au tableau 5.

Tableau 5 : Étude TX01-02 – Analyse des paramètres pharmacocinétiques principaux

15.2.1.2 Pharmacodynamique

Étude TX01-02 (étude à dose unique chez des sujets en bonne santé)

Les résultats des comparaisons pharmacodynamiques sont présentés au tableau 6.

Tableau 6 : Étude TX01-02 – Analyse des paramètres pharmacodynamiques principaux

Étude TX01-03 (étude à doses multiples chez des sujets en bonne santé)

Les résultats des comparaisons pharmacodynamiques sont présentés au tableau 7.

Tableau 7 : Étude TX01-03 – Analyse des paramètres pharmacodynamiques principaux

15.2.2 Études comparatives sur l’innocuité et l’efficacité

15.2.2.1 Efficacité

Il n’y a eu aucune étude pivot sur l’efficacité menée avec Nypozi.

15.2.2.2 Innocuité

Les types, la fréquence et la sévérité des effets indésirables ont été comparables entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence.

15.2.2.3 Immunogénicité

Une approche graduelle a été utilisée pour les tests anti-filgrastim (anticorps anti-médicament [AAM]). Un test d’électrochimiluminescence avec un test en pont a été utilisé pour tester la présence d’AAM dans les échantillons. Les échantillons avec présence d’AAM ont ensuite été testés pour la présence ou l’absence d’anticorps neutralisants anti-filgrastim au moyen d’un test de neutralisation cellulaire et pour mesurer le titre d’anticorps.

Étude TX01-04 (étude d’immunogénicité de non-infériorité chez des volontaires en bonne santé)

Des échantillons pour évaluer l’immunogénicité (anticorps anti-médicament, AAM) ont été prélevés chez les sujets avant la première dose de chaque période, deux semaines après la dernière dose de chaque période et à la fin de l’étude (jour 30 après la dose de la période 2). Aucun des sujets n’a obtenu un résultat positif au test d’AAM au départ. Trois sujets (2,7 %) ayant reçu au moins une dose de US-Neupogen (n = 1 sujet dans la période 1 et n = 2 sujets dans la période 2) ont obtenu un résultat positif au test d’AAM. La non-infériorité a été établie, car la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % était ≤ 10 % pour le total des 3 sujets présentant un résultat positif confirmé au test d’AAM. La résultat positif aux AAM était temporaire (résultat négatif aux AAM au plus tard à la fin de l’étude) et aucun des sujets n’a eu de résultat positif aux anticorps neutralisants. Tous les titres d’AAM rapportés étaient très faibles.

16 PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE COMPARATIVES ET NON CLINIQUES

16.1 Les données pharmacodynamiques comparatives et non cliniques

Études in vitro

Le mode d’action du filgrastim est caractérisé par la liaison de la molécule à un récepteur du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSFR) à la surface des neutrophiles ou des cellules monocytaires. La liaison du G-CSF à son récepteur sur les neutrophiles ou les cellules monocytaires active des cascades de signalisation, ce qui entraîne la différenciation, la prolifération et la survie des neutrophiles, ou la mobilisation des cellules CD34+, respectivement. Ce phénomène peut être étudié in vitro par des tests de liaison au G-CSFR et de prolifération cellulaire.

La similarité in vitro de Nypozi à Neupogen en matière d’activité biologique a été évaluée selon trois méthodes in vitro, dont deux qui mesuraient la liaison au récepteur du G-CSF et un test de prolifération cellulaire. La liaison de Nypozi et de Neupogen au domaine extracellulaire du G-CSFR humain a été évaluée dans un test compétitif ELISA, et les caractéristiques cinétiques de cette liaison ont été évaluées par analyse de résonance des plasmons de surface. L’essai de prolifération cellulaire (activité biologique) in vitro mesure la capacité du filgrastim à stimuler la prolifération d’une lignée cellulaire murine répondant au G-CSF. Il a été montré que Nypozi était similaire à Neupogen dans toutes ces évaluations biologiques.

16.2 Toxicologie comparative

Une étude de toxicité de 28 jours avec une étude de 28 jours sur la récupération chez des rats a été menée avec administration quotidienne par voie sous-cutanée de 20, 200 ou 500 µg/kg/jour de Nypozi ou 100 µg/kg/jour de US-Neupogen. Un profil de toxicité comparable a été démontré entre les groupes de traitement et aucune toxicité inattendue n’a été identifiée.

Une étude de tolérance locale a été menée chez des lapins, au cours de laquelle Nypozi ou US-Neupogen (225 µg dans 0,75 mL) a été injecté par voie intraveineuse, intra-artérielle, intramusculaire ou sous-cutanée. Aucune irritation locale n’a été observée pour aucune des voies d’administration après l’injection de Nypozi ou de US-Neupogen.

17 ESSAIS CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

L’innocuité et l’efficacité du filgrastim quant à l’accélération du rétablissement du nombre de neutrophiles après l’administration de divers schémas chimiothérapeutiques destinés à différentes formes de cancer ont été démontrées. Lors d’un essai clinique de phase III sur le traitement du cancer du poumon à petites cellules, des sujets ont reçu du filgrastim (de 4 à 8 µg/kg/jour, du 4e au 17e jour) par voie sous-cutanée ou un placebo. Au cours de cet essai, le filgrastim a procuré les bienfaits suivants : prévention d’infections caractérisées par une neutropénie fébrile, réduction du nombre d’hospitalisations et diminution du recours aux antibiotiques.

Lors de l’essai de phase III à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo, les sujets atteints d’un cancer du poumon à petites cellules ont été assignés au hasard à un groupe devant recevoir du filgrastim (n = 101) ou à un groupe placebo (n = 110). Parmi les 211 sujets admis à l’essai, 207 étaient admissibles à l’évaluation de l’innocuité (groupe traité par filgrastim : n = 98; groupe placebo : n = 109) et 199 étaient admissibles à l’évaluation de l’efficacité (groupe traité par filgrastim : n = 95; groupe placebo : n = 104). Le traitement par filgrastim a commencé le 4e jour de l’essai, après l’administration d’une polychimiothérapie comportant les doses usuelles de cyclophosphamide, de doxorubicine et d’étoposide.

Durant le 1er cycle, une réduction significative (de 51 %) de la fréquence de neutropénie fébrile a été observée au sein du groupe traité par filgrastim, comparativement au groupe placebo (28 % c. 57 %, respectivement; p < 0,001). Pour l’ensemble des 6 cycles de traitement, l’écart entre les taux de fréquence cumulée de neutropénie fébrile observés dans le groupe filgrastim (40 %) et le groupe placebo (77 %) s’est révélé statistiquement significatif (p < 0,001). Le taux des infections confirmées par culture a diminué de 50 %, passant de 13 % à 6,5 %.

Durant les 6 cycles de traitement, le nadir (gravité de l’atteinte) absolu des neutrophiles et la durée de la neutropénie grave (jours où le NAN était < 0,5 x 109/L) ont été significativement réduits dans le groupe ayant reçu du filgrastim, en comparaison du groupe placebo (p < 0,005). Tous cycles de traitement confondus, la durée médiane de la neutropénie grave s’est établie à 6 jours par cycle au sein du groupe placebo, par rapport à 1 jour par cycle dans le groupe ayant reçu du filgrastim.

En conséquence, le traitement par filgrastim a entraîné une réduction cliniquement et statistiquement significative de la fréquence d’infection, caractérisée en l’occurrence par une neutropénie fébrile, ainsi que de la gravité et de la durée de la neutropénie grave résultant d’une chimiothérapie.

L’hospitalisation des sujets et l’emploi d’antibiotiques ont été évalués à titre de paramètres secondaires (séquelles cliniques) de la neutropénie. Durant le 1er cycle, la fréquence de neutropénie fébrile commandant l’hospitalisation a été significativement réduite (de 50 %) chez le groupe traité par filgrastim, comparativement au groupe placebo (26 % c. 55 %; p < 0,001). Pour l’ensemble des 6 cycles de traitement, le nombre moyen de jours d’hospitalisation a été réduit de 45 % au sein du groupe traité par filgrastim, en comparaison du groupe placebo. Qui plus est, le nombre moyen de jours d’administration d’antibiotiques par voie intraveineuse a été réduit de 47 %.

L’administration de filgrastim a accéléré l’atteinte du nadir du NAN à la suite d’une chimiothérapie, en comparaison du groupe placebo (10e jour c. 12e jour). Les sujets ont bien toléré l’administration quotidienne de filgrastim par voie sous-cutanée à des doses de 4 à 8 µg/kg durant une période maximale de 14 jours consécutifs, à la suite de chaque cycle chimiothérapeutique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Chez 36 sujets ayant reçu une polychimiothérapie par M-VAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) visant un carcinome urothélial à cellules transitionnelles, la gravité (p = 0,0001) et la durée de la granulocytopénie (nombre absolu de granulocytes < 1,0 x 109/L; p = 0,0001) ont été réduites durant les cycles de chimiothérapie qui comprenaient l’administration de filgrastim, comparativement aux cycles de chimiothérapie exempts de filgrastim. Le rétablissement accéléré du nombre de granulocytes durant les cycles de polychimiothérapie par M-VAC qui comportaient l’administration de filgrastim a donné lieu à une augmentation cliniquement et statistiquement significative du nombre de sujets admissibles à l’administration des doses de méthotrexate et de vinblastine prévues le 14e jour du cycle (p = 0,0001). En général, le filgrastim a été bien toléré à toutes les doses (dose maximale de 115 µg/kg/jour) administrées par perfusion intraveineuse de 15 à 30 minutes entre les 4e et 11e jours du cycle de polychimiothérapie par M-VAC, lequel a duré 21 jours.

Lors du traitement de diverses tumeurs malignes à un stade avancé par le melphalan, 45 sujets ont reçu plusieurs doses de filgrastim selon 3 modes d’administration (bolus sous-cutané, voie intraveineuse et perfusion sous-cutanée). L’objectif de cette étude non contrôlée consistait à déterminer la dose adéquate. Le filgrastim a eu un effet proportionnel à la dose sur le NAN maximal (p = 0,004 [analyse non paramétrique des réponses ordonnées]). Par ailleurs, une analyse descriptive a révélé que le traitement par filgrastim abrégeait la neutropénie grave (NAN < 0,5 x 10⁹/L), et ce, indépendamment du mode d’administration.

L’effet du filgrastim a également été étudié auprès de 12 sujets recevant une chimiothérapie (doxorubicine, ifosfamide en association avec Mesna et étoposide) en raison d’un cancer du poumon à petites cellules. Il y a eu une alternance des cycles de chimiothérapie sans filgrastim et des cycles comportant l’administration de filgrastim à la suite de la chimiothérapie. Une réduction statistiquement significative de la durée de la neutropénie grave (NAN < 0,5 x 10⁹/L) et de la neutropénie modérée (NAN < 1,0 x 10⁹/L) a été notée dans le groupe traité par filgrastim, comparativement au groupe sans filgrastim, durant les 1er et 2e cycles (p = 0,01 dans chaque cas [test de rang de Wilcoxon]). La neutropénie fébrile et l’hospitalisation ont également été abrégées. Le filgrastim a été bien toléré à des doses de 1 à 45 μg/kg/jour, administrées par perfusion continue du 4e au 17e jour du cycle de chimiothérapie de 21 jours.

Soixante-trois enfants atteints d’un neuroblastome à un stade avancé et souffrant de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ont reçu un maximum de 6 cycles de chimiothérapie suivis d’un traitement par filgrastim. Les résultats ont démontré l’efficacité du filgrastim quant à la réduction de la fréquence et de la durée de la neutropénie ainsi que de la neutropénie fébrile chez les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique. Ces résultats se comparent aux données recueillies lors d’études antérieures sur le recours aux facteurs stimulants de recombinaison comme adjuvants à la chimiothérapie chez l’adulte et l’enfant.

Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë

Lors d’un essai clinique de phase III, multicentrique, à double insu, à répartition aléatoire et contrôlé par placebo, 521 sujets (âge médian : 54 ans; plage de 16 à 89 ans) atteints d’une leucémie myéloïde aiguë de novo ont reçu 1 ou 2 cycle(s) de chimiothérapie d’induction et, advenant une rémission, 1 ou 2 cycle(s) de chimiothérapie de consolidation.

Le traitement par filgrastim a réduit significativement la durée de la neutropénie ainsi que les conséquences cliniques découlant d’une chimiothérapie d’induction, soit la fièvre, l’administration d’antibiotiques par voie intraveineuse et l’hospitalisation. Chez le groupe traité par filgrastim, la durée médiane de la neutropénie (NAN < 0,5 x 10⁹/L) a diminué de 5 jours durant le 1er cycle de chimiothérapie d’induction (p = 0,0001). De plus, la durée de la fièvre a été réduite de 1,5 jour (p = 0,009), l’emploi d’antibiotiques intraveineux, de 3,5 jours (p = 0,0001) et la durée médiane de l’hospitalisation, de 5 jours (p = 0,0001). Lors des cycles ultérieurs, le filgrastim a produit un effet similaire sur la durée de la neutropénie, donnant lieu à une réduction de la fièvre, du recours aux antibiotiques intraveineux et du séjour à l’hôpital. Le taux de rémission, le temps écoulé avant l’évolution de la maladie et la survie globale ont été similaires dans l’un et l’autre des groupes de traitement.

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse

Dans le cadre de 2 essais à répartition aléatoire contrôlés distincts, des sujets atteints d’un lymphome hodgkinien ou non hodgkinien ont reçu une chimiothérapie myéloablative et une greffe de moelle osseuse autologue (GMOA). Lors du 1er essai (n = 54), le filgrastim a été administré à des doses de 10 ou de 30 µg/kg/jour; un 3e groupe n’a reçu aucun traitement par filgrastim. L’essai a révélé une réduction statistiquement significative de la durée médiane (en jours) de la neutropénie grave (NAN < 0,5 x 10⁹/L) dans les groupes traités par filgrastim en comparaison du groupe témoin (23 jours dans le groupe témoin, 11 jours dans le groupe ayant reçu la dose de 10 µg/kg/jour et 14 jours dans le groupe ayant reçu la dose de 30 µg/kg/jour [11 jours pour l’ensemble des groupes de traitement; p = 0,004]).

Lors du 2e essai (n = 44; 43 sujets évaluables), le filgrastim a été administré à des doses de 10 ou de 20 µg/kg/jour; un 3e groupe n’a reçu aucun traitement par filgrastim. L’essai a révélé une réduction statistiquement significative de la durée médiane (en jours) de la neutropénie grave chez le groupe traité par filgrastim, comparativement au groupe témoin (21,5 jours dans le groupe témoin et 10 jours dans les 2 groupes de traitement; p < 0,001). Une réduction significative de la durée (en jours) de la neutropénie fébrile s’est produite (13,5 jours dans le groupe témoin, 5 jours dans le groupe ayant reçu la dose de 10 µg/kg/jour et 5,5 jours dans le groupe ayant reçu la dose de 20 µg/kg/jour [5 jours pour l’ensemble des groupes de traitement; p < 0,0001]). En outre, il y a eu une réduction, bien que non significative sur le plan statistique, du nombre de jours d’hospitalisation et du recours aux antibiotiques. Il n’y a eu aucun effet sur le nombre d’érythrocytes ni sur le nombre de plaquettes.

Dans le cadre d’un essai à répartition aléatoire contrôlé par placebo, 70 sujets atteints de tumeurs myéloïdes ou non myéloïdes ont reçu une chimiothérapie myéloablative et une allogreffe de moelle osseuse, suivies d’une dose de 300 µg/m2/jour de filgrastim. Une réduction statistiquement significative de la durée médiane (en jours) de la neutropénie grave a été observée dans le groupe de traitement actif, en comparaison du groupe témoin (19 jours dans le groupe témoin et 15 jours dans le groupe de traitement; p < 0,001) ainsi que de la période de rétablissement du NAN à une valeur ≥ 0,5 x 109/L (21 jours dans le groupe témoin et 16 jours dans le groupe de traitement; p < 0,001).

Lors de 3 essais sans répartition aléatoire (n = 119), des sujets ont reçu une GMOA et un traitement par filgrastim. Le 1er essai (n = 45) portait sur des sujets atteints d’un cancer du sein ou d’un mélanome malin. Le 2e essai (n = 39) portait sur des sujets souffrant de la maladie de Hodgkin. et le 3e essai (n = 35) portait sur des sujets atteints d’un lymphome non hodgkinien, d’une leucémie aiguë lymphoblastique ou d’une tumeur des cellules germinales. Dans le cadre de ces essais, le rétablissement du NAN à une valeur ≥ 0,5 x 10⁹/L s’est étalé sur une période médiane de

11,5 à 13 jours.

Patients cancéreux se prêtant à un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d’un traitement

L’administration du filgrastim, seul ou à la suite d’une chimiothérapie, mobilise les cellules souches hématopoïétiques présentes dans le sang périphérique. Il est possible de prélever ces cellules souches autologues du sang périphérique et de les perfuser à la suite d’une chimiothérapie à dose élevée afin de remplacer ou de s’ajouter à une greffe de moelle osseuse. La perfusion de cellules souches du sang périphérique accélère le rétablissement du nombre de neutrophiles et de plaquettes, réduisant ainsi le risque de complications hémorragiques et le recours aux transfusions plaquettaires.

Prélèvement de CSSP mobilisées par filgrastim

Lors de 4 essais (n = 126), des sujets atteints d’un lymphome non hodgkinien, de la maladie de Hodgkin, d’une leucémie aiguë lymphoblastique ou d’un cancer du sein ont reçu un traitement par filgrastim durant 6 ou 7 jours. Ce traitement visait à mobiliser les cellules souches hématopoïétiques vers le sang périphérique, d’où elles ont été prélevées lors de 3 aphérèses réalisées les 5e, 6e et 7e jours (chez 13 des sujets admis à l’une de ces études, les prélèvements par aphérèse ont eu lieu les 4e, 6e et 8e jours). Les doses et les schémas posologiques de filgrastim testés lors de 2 de ces essais ont augmenté le nombre de CSSP au sein du produit prélevé par aphérèse, en comparaison du produit obtenu au départ par leucaphérèse.

Traitement par filgrastim à la suite d’une greffe de CSSP mobilisées par filgrastim

Lors d’un essai à répartition aléatoire mené auprès de sujets qui souffraient de la maladie de Hodgkin ou d’un lymphome non hodgkinien et qui suivaient une chimiothérapie myéloablative, 27 sujets ont reçu une greffe de CSSP mobilisées par filgrastim, suivie d’un traitement par filgrastim, et 31 sujets ont reçu une GMOA en association avec un traitement par filgrastim. Comparativement au groupe ayant reçu une GMOA, ce qui suit a été observé chez les sujets assignés au groupe ayant reçu une greffe de CSSP mobilisées par filgrastim : le nombre médian de jours où des transfusions plaquettaires ont été faites a été significativement inférieur (6 jours c. 10 jours; p < 0,001); la période médiane précédant le maintien du nombre de plaquettes à un taux supérieur à 20 x 10⁹/L a été significativement plus courte (16 jours c. 23 jours; p = 0,02); la période médiane précédant le rétablissement d’un NAN stabilisé à une valeur ≥ 0,5 x 10⁹/L a été significativement plus courte (11 jours c. 14 jours; p = 0,005) et la durée de l’hospitalisation a été significativement plus courte (17 jours

c. 23 jours; p = 0,002).

Dans l’ensemble, le traitement par les cellules souches du sang périphérique mobilisées par filgrastim a permis un rétablissement hématologique rapide et soutenu. Les données hématologiques du suivi à long terme (limité à 100 jours), recueillies auprès des sujets traités par les cellules souches du sang périphérique administrées seules ou en association avec une greffe de moelle osseuse, ont été comparées à des données historiques portant sur des sujets traités par une GMOA seulement (données issues d’un seul essai). Cette analyse rétrospective a révélé la durabilité de la prise de greffe.

Patients atteints de neutropénie chronique grave

Lors de l’essai de phase III sur la neutropénie chronique grave (NCG), des sujets ayant reçu un diagnostic de neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique ont fait l’objet d’une évaluation. Chez les sujets non traités, la valeur médiane du NAN s’établissait à 0,210 x 10⁹/L. Le traitement par filgrastim a été modifié de façon à maintenir le NAN médian entre 1,5 x 10⁹/L et 10 x 10⁹/L. Une réponse complète (définie par un NAN médian de 1,5 x 10⁹/L durant 5 mois de traitement par filgrastim) a été observée chez 88 % des sujets. Dans l’ensemble, la réponse complète au filgrastim a été observée en 1 ou 2 semaine(s). Après 5 mois de traitement par filgrastim, la valeur médiane du NAN atteignait 7,46 x 10⁹/L (intervalle de 0,03 à 30,88 x 10⁹/L) pour l’ensemble des sujets. Parmi la population ayant répondu au traitement par filgrastim, le NAN médian a généralement été plus bas chez les patients atteints de neutropénie congénitale que chez ceux atteints de neutropénie idiopathique ou cyclique.

En général, les doses requises étaient plus élevées chez les sujets atteints de neutropénie congénitale (de 2,3 à 40 µg/kg/jour) que chez les sujets atteints de neutropénie idiopathique (de 0,6 à 11,5 µg/kg/jour) ou cyclique (de 0,5 à 6 µg/kg/jour).

Sur les plans clinique et statistique, le traitement quotidien par filgrastim a réduit significativement la fréquence et la durée de la fièvre, de l’infection et des ulcères oropharyngés. En conséquence, ce traitement a également diminué le recours aux antibiotiques et le taux d’hospitalisation. En outre, les sujets traités par filgrastim ont signalé moins d’épisodes de diarrhée, de nausées, de fatigue et de pharyngite. Ces résultats cliniques peuvent se traduire par une amélioration de la qualité de vie des sujets.

Patients infectés par le VIH

L’innocuité et l’efficacité du filgrastim ont été démontrées en matière de prévention et de traitement de la neutropénie chez des patients infectés par le VIH. Mené auprès de 258 sujets, un essai multicentrique, à répartition aléatoire et contrôlé a permis d’observer une réduction statistiquement significative de la fréquence de la neutropénie de grade 4 (NAN < 0,5 x 10⁹/L, p < 0,0001) chez les sujets traités par filgrastim. En effet, l’essai a permis de confirmer la présence d’une neutropénie de grade 4 chez 3 (1,7 %) des 172 sujets traités par filgrastim ainsi que chez 19 (22,1 %) des 86 sujets non traités.

Au cours des 168 jours de cet essai à répartition aléatoire, il y a eu 128 cas d’apparition ou d’aggravation d’infections bactériennes chez 85 sujets. Parmi ces infections, 26 ont été considérées comme des infections bactériennes graves (grade de toxicité ≥ 3 d’après la classification de l’OMS). Chez les sujets traités par filgrastim, la fréquence d’infections bactériennes a diminué de 31 % (p = 0,07 [p = 0,03 après correction en fonction du nombre d’infections opportunistes antérieures et de la numération initiale des CD4]) et la fréquence des infections bactériennes graves, de 54 % (p = 0,005; valeur corrigée : p = 0,002), comparativement aux sujets non traités. Pour l’ensemble des groupes inclus à l’essai, le nombre total d’hospitalisations ou d’hospitalisations prolongées à la suite d’une infection bactérienne s’est établi à 24 chez 21 sujets, pour une durée totale de 392 jours. En outre, le nombre de journées d’hospitalisation pour cause d’infection bactérienne a été réduit de 45 % (p = 0,05; valeur corrigée : p = 0,03). Chez les sujets traités par filgrastim, le nombre de journées d’administration d’antibactériens par voie intraveineuse a également diminué de 28 % (p = 0,17; valeur corrigée : p = 0,08).

Lors de 3 essais cliniques ouverts et sans répartition aléatoire, l’intervalle médian précédant la réponse à l’administration quotidienne ou intermittente de filgrastim (réponse = atteinte d’un NAN > 2 x 109/L) s’est inscrit entre 2 et 9 jours (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La posologie du filgrastim a été ajustée pour maintenir le NAN entre 2 x 10⁹/L et 10 x 10⁹/L.

Un essai contrôlé à répartition aléatoire a révélé une augmentation de 12 % du nombre de jours durant lesquels des sujets ont pu recevoir un traitement myélosuppresseur à dose complète ou élevée. Par ailleurs, lors d’un essai multicentrique non comparatif mené auprès de 200 sujets, le filgrastim a permis d’augmenter ou de maintenir la dose de ganciclovir, de zidovudine, de triméthoprime-sulfaméthoxazole et de pyriméthamine chez plus de 80 % des sujets, ou d’ajouter au moins 1 médicament à leur traitement. Le traitement par filgrastim a permis d’augmenter d’environ 20 % le nombre de médicaments (parmi les 4 agents susmentionnés) administrés par sujet.

Un essai ouvert visant à évaluer la fonction des neutrophiles à l’aide de la chimioluminescence in vitro a permis de constater une intensification de l’activité oxydasique-myéloperoxydasique et un accroissement possible de la capacité de destruction microbienne chez des sujets traités par filgrastim.

Lors de l’essai contrôlé à répartition aléatoire, 13 décès (5 %) sont survenus. Treize autres décès sont survenus dans les 30 jours suivant l’achèvement de l’essai. Les complications liées au VIH et l’évolution du sida constituaient les principales causes de ces décès. Aucune autre tendance n’a été observée relativement à la cause de décès. Dans le cadre de 3 essais non contrôlés, 16 des 32 décès constatés ont été imputables à une évolution du sida, et les 16 autres ont découlé de complications liées au VIH. Dans l’ensemble de ces études cliniques, aucun des décès constatés par l’équipe de recherche n’était imputable ni vraisemblablement imputable au filgrastim.

Lors d’essais cliniques, l’analyse quantitative de l’amplification en chaîne par la polymérase fondée sur la transcriptase inverse de l’ARN du VIH-1 ainsi que la mesure des concentrations d’antigènes p24 du VIH-1 ont permis d’évaluer la modification de la charge virale du VIH. Ces essais n’ont révélé aucun signe d’accroissement de la réplication du VIH liée à l’administration de filgrastim.

18 MICROBIOLOGIE – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

19 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE

Le facteur de croissance granulocytaire humain recombinant (r-metHuG-CSF) a été administré à des singes, à des chiens, à des hamsters, à des rats et à des souris dans le cadre d’un programme complet d’études de toxicologie précliniques comportant des études à court terme sur l’administration d’une dose unique, des études à moyen terme sur l’administration de doses répétées ainsi que des études sur l’administration à long terme du produit.

L’administration d’une dose unique maximale de 115 µg/kg/animal (862,5 µg/kg d’après le poids corporel moyen du groupe, mesuré avant l’étude) de r-metHuG-CSF par voie orale, intraveineuse, sous-cutanée ou intrapéritonéale n’a engendré aucune toxicité importante chez les souris, les rats et les hamsters. L’augmentation du nombre de leucocytes, observée chez les singes le 7e jour de l’étude, constitue un résultat anticipé de l’activité pharmacologique du r-metHuG-CSF; ce nombre était redescendu aux valeurs initiales le 14e jour. En conséquence, la DL50 d’une dose unique de r-metHuG-CSF dépasse les 3 450 µg/kg chez ces espèces; elle est d’au moins 50 à 600 fois supérieure à la dose maximale prévue pour l’humain.

Lors des études à moyen terme sur l’administration de doses répétées, les changements observés après l’administration du r-metHuG-CSF étaient attribuables à l’action pharmacologique anticipée de la protéine. Chez les rats, les hamsters, les chiens et les singes, une intensification de la granulopoïèse a été mise en évidence par une augmentation proportionnelle à la dose du nombre total de leucocytes, un accroissement du pourcentage des neutrophiles segmentés dans le sang périphérique et une élévation du rapport entre les cellules myéloïdes et érythroïdes présentes dans la moelle osseuse. Lors d’une étude de 14 jours menée sur les singes et d’une étude de 13 semaines menée sur les rats, le nombre de plaquettes a diminué dans les 2 groupes ayant reçu une dose élevée. Chez toutes les espèces, des examens histopathologiques du foie et de la rate ont révélé des signes de granulopoïèse extramédullaire. En outre, une augmentation du poids splénique, apparemment proportionnelle à la dose, a été observée chez toutes les espèces.

Peu de changements importants touchant les paramètres biochimiques sanguins ont été observés chez les rats, les hamsters, les chiens et les singes. Toutefois, une augmentation, proportionnelle à la dose, des phosphatases alcalines sériques a été constatée chez les rats. Cette augmentation pourrait correspondre à un accroissement de l’activité des ostéoblastes et des ostéoclastes, puisque certaines données publiées révèlent que les ostéoclastes sont dérivés de précurseurs hématopoïétiques. En conséquence, l’effet stimulant du r-metHuG-CSF sur la granulopoïèse peut altérer l’équilibre normal entre les ostéoclastes et les ostéoblastes. L’observation d’un accroissement de l’ostéoclasie et de l’ostéoanagenèse dans les pattes postérieures (qui représentent 30 % de l’hématopoïèse chez les rats) appuie cette hypothèse. Les paramètres biochimiques sériques se sont corrigés dès l’arrêt du traitement et les changements de leurs valeurs ne semblent avoir engendré aucune conséquence grave sur le plan toxicologique.

Si des rats ont survécu durant 13 semaines à l’administration quotidienne de doses pouvant atteindre 575 µg/kg de r-metHuG-CSF, 5 singes sur 8 (4 mâles et 1 femelle) ayant reçu des doses de 1 150 µg/kg de r-metHuG-CSF sont morts en moins de 18 jours. Des signes de toxicité neurologique ont précédé la mort, laquelle a été associée à une augmentation du nombre de leucocytes périphériques jusqu’à des valeurs 15 à 28 fois supérieures aux valeurs initiales ainsi qu’à des foyers hémorragiques infiltrés par des neutrophiles dans le cerveau et le cervelet. Par contre, aucun singe n’est mort à la suite des 13 semaines d’administration quotidienne d’une dose de 115 µg/kg de r-metHuG-CSF par voie intraveineuse.

Aucun hamster ni aucun chien n’est mort à la suite d’une période de 14 jours d’administration du r-metHuG-CSF par voie intraveineuse à des doses pouvant atteindre respectivement 34,5 µg/animal (équivalant à 213,9 µg/kg, d’après le poids corporel moyen du groupe mesuré avant l’étude) et 345 µg/kg. Toutefois, 1 singe du groupe témoin est mort durant l’étude de 14 jours. En conséquence, la dose létale du r-metHuG-CSF est supérieure à 115 µg/kg/jour et la mort était liée à une exagération marquée de l’activité granulopoïétique.

20 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

Neupogen (solution stérile pour injection, 300 μg/mL et 600 μg/mL), Numéro de contrôle 242754, monographie de produit, Amgen Canada inc. (8 janv. 2021).

Neupogen est une marque de commerce d’Amgen inc.