Odan Lidocaine-Prilocaine Cream : monographie de produit

1 Indications

ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ne devrait être utilisé que dans les indications approuvées car les doses sûres maximales sont inconnues lorsqu’il est utilisé à d’autres fins. Des manifestations indésirables graves et mettant la vie en danger sont survenues lorsque la crème de lidocaïne et de prilocaïne a été appliquée sur une grande surface de peau en vue d’une analgésie topique durant des interventions esthétiques (p. ex. épilation au laser) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM (crème de lidocaïne et de prilocaïne) est indiqué pour :

• L'analgésie topique de la peau intacte en vue :

  • de l'insertion d'une aiguille, p. ex. cathéters intraveineux ou avant une prise de sang;

  • de l'immunisation uniquement avec les vaccins suivants, pour lesquels on n'a démontré aucune interaction avec la lidocaïne et la prilocaïne dans les essais cliniques : ROR, DTC Polio; anti-Haemophilus influenzae de type b et anti-hépatite B (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES; Analgésie topique chez l'enfant; Vaccination);

    Comme l'effet de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM sur la réponse immunitaire à tout autre vaccin est inconnu, on ne peut recommander l'emploi de ce produit avec d'autres vaccins;

  • d'une intervention chirurgicale superficielle, p. ex. excision de molluscum contagiosum, greffe de peau mince, électrolyse;
  • d'un traitement au laser pour les interventions cutanées superficielles, tel le traitement contre la télangiectasie, les taches de vin, les verrues, les grains de beauté, les nodules cutanés et le tissu cicatriciel.

• d'une anesthésie par infiltration locale;
• d'une intervention chirurgicale de moins de 10 minutes sur de petites lésions localisées superficielles, p. ex. ablation de condylomes par laser ou cautérisation, et biopsies.

• d'un parage chirurgical ou d'un débridement à l'aide d'instruments, p. ex. l'ablation des tissus nécrosés et des débris à l'aide de curettes, de ciseaux, de pinces fines, etc.

1.1 Pédiatrie (<18 ans) :

D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de la lidocaïne et de la prilocaïne) dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES; 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; 7.1.3 Populations particulières, Enfants).

L’emploi de la crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM est contre-indiqué chez les bébés prématurés (c.-à-d. nés avant l'âge gestationnel de 37 semaines) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

1.2 Gériatrie (≥ 65 ans) :

Les données tirées des études et de l’expérience cliniques laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Il n'y a pas suffisamment de données pour évaluer les différences quantitatives entre les concentrations plasmatiques générales de lidocaïne et de prilocaïne chez les personnes âgées et les personnes plus jeunes, après l'application de la crème de lidocaïne et de prilocaïne (voir 7.1.4 Populations particulières, Personnes âgées).

2 Contre-indications

ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM est contre-indiqué dans les cas suivants:

• Nourrissons âgés de 12 mois ou moins qui ont besoin d'un traitement au moyen d'agents provoquant la formation de méthémoglobine, p. ex. les sulfamides (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES);
• Bébés prématurés (c.-à-d. nés avant l'âge gestationnel de 37 semaines).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ne devrait être utilisé que dans les indications approuvées car les doses sûres maximales sont inconnues dans d’autres indications.
• Des manifestations indésirables graves et mettant la vie en danger sont survenues lorsque la crème lidocaïne et prilocaïne a été appliquée sur une grande surface de peau en vue d’une analgésie topique durant des interventions esthétiques (p. ex. épilation au laser) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 5 SURDOSE).
• À toutes les doses recommandées (g de crème/cm² de surface cutanée), la profondeur et l'efficacité de l'analgésie dépendent du délai total écoulé entre l'application et l'intervention (le délai total débute au moment où la crème est appliquée et se termine après le retrait de la crème, juste avant l'intervention).
• ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ne doit être appliqué que sur une peau intacte, sauf dans les cas d’ulcères de jambe.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Les recommandations posologiques concernant l'emploi de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM chez l'adulte et l'enfant, respectivement, sont présentées aux Tableaux 1 et 2. Une comparaison entre les surfaces d'application maximales recommandées et des objets courants est présentée à titre de référence au Tableau 3.

Ne pas dépasser les posologies indiquées dans les tableaux ci-dessous.

ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM

Tableau 1 ADULTES : Posologie recommandée de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM selon la surface corporelle et l'intervention pratiquée

a ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ne devrait être utilisé que dans les indications approuvées car les doses sûres maximales sont inconnues lorsqu’utilisé à d’autres fins. Des manifestations indésirables graves et mettant la vie en danger sont survenues lorsque la crème de lidocaïne de prilocaïne a été appliquée sur une grande surface de peau en vue d’une analgésie topique durant des interventions esthétiques (p. ex. épilation au laser). b L’analgésie topique avec la crème de lidocaïne et de prilocaïne a été évaluée dans le cadre d’essais cliniques où les traitements au laser étaient utilisés pour les interventions cutanées superficielles, tel le traitement contre la télangiectasie, les taches de vin, les verrues, les grains de beauté, les nodules cutanés et le tissu cicatriciel.

c Une application de plus de 5 heures n'offre aucun avantage additionnel, puisque l'efficacité analgésique de la crème se dissipe après un certain temps.

d Dans des essais cliniques évaluant l’effet analgésique de la crème de lidocaïne de prilocaïne durant une greffe de peau mince, la crème a été bien tolérée lorsqu’elle était appliquée sur une surface traitée d’environ 50 à 400 cm² (n = 232). On a appliqué la crème de lidocaïne de prilocaïne sur des surfaces traitées de plus de 400 cm² (n = 8) chez un petit nombre de patients participant à ces essais cliniques.

e Les données pharmacocinétiques pour des doses supérieures à 10 g ne sont pas disponibles. f La crème de lidocaïne de prilocaïne a été utilisée à plusieurs reprises (jusqu'à 15 fois sur une période de 1 à 2 mois, à des intervalles de 1 à 4 jours) avant le nettoyage des ulcères de jambe, sans perte apparente de l'effet analgésique ni intensification des réactions locales.

Tableau 2 ENFANTS : Posologie maximale recommandée de la crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE

CREAM selon l'âge

Remarque : Si un patient de plus de 3 mois n’atteint pas le poids minimal, la dose totale maximale de crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM doit se limiter à la dose correspondant au poids du patient.

a

Les nourrissons de moins de 3 mois sont exposés à un plus grand risque de méthémoglobinémie en raison de l'immaturité des voies de l'enzyme réductase.

b D'ici à ce que l'on dispose de plus amples données cliniques, ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ne doit pas être utilisé chez les nourrissons de 12 mois ou moins qui ont besoin d'un traitement au moyen d'agents provoquant la formation de méthémoglobine, p. ex. les sulfamides. c L'innocuité des durées d'application plus longues n'a pas été établie.

d Sept des huit cas de nouveau-nés présentant un taux de méthémoglobine supérieur à 5 % ont été attribués à une mauvaise utilisation du médicament (surdose ou administration concomitante d'agents provoquant la formation de méthémoglobine).

e On n'a pas observé d'augmentation cliniquement significative du taux de méthémoglobine après une application se prolongeant jusqu'à 4 heures sur une surface de 16 cm².

f Une application de plus de 5 heures ne procure aucun avantage additionnel, puisque l'efficacité analgésique de la crème se dissipe au bout d'un certain temps.

Dans un tube d’aluminium de 30 g, 1 g de crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM équivaut à un ruban de crème d’environ 3,5 cm (environ 1,5 po).

Tableau 3 Conversion des surfaces d'application maximales recommandées (de cm² à po²) et référence à un objet de dimension comparable

Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie dans les cas suivants :

• Chez les patients gravement malades, affaiblis, âgés, ceux chez qui l’élimination est altérée, ou présentant une insuffisance hépatique grave qui sont plus sensibles aux effets généraux de la lidocaïne et de la prilocaïne, puisque les concentrations sanguines de ces produits sont plus élevées chez ces patients après l'administration de doses répétées de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM (lidocaïne et prilocaïne). Pour prévenir les effets toxiques, on recommande de restreindre les surfaces de traitement. On ne recommande pas de diminuer la durée d'application étant donné que l’effet analgésique pourrait lui aussi réduit.
• Chez les patients recevant des anesthésiques locaux de type amide ou d’autres anesthésiques locaux (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Il faut user de prudence lorsque ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM est appliqué chez des patients atteints de dermatite atopique. Il est recommandé de réduire la durée d’application (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cutané et 10.3 Pharmacocinétique).

• Enfants

  • Les enfants doivent demeurer sous surveillance étroite durant et après l’emploi d’anesthésiques topiques, car ils courent un risque plus grand que les adultes de subir des manifestations indésirables graves (p. ex. méthémoglobinémie) (voir 7.1.3 Populations particulières, Enfants).
  • ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ne doit pas être utilisé chez les nourrissons de 12 mois ou moins qui ont besoin d'un traitement au moyen d'agents provoquant la formation de méthémoglobine, p. ex. les sulfamides.
  • ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM est contre-indiqué chez les bébés prématurés (c.-à-d. nés avant l'âge gestationnel de 37 semaines) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4.3 Administration

Crème : On doit appliquer une épaisse couche de crème sur la peau et recouvrir d’un pansement occlusif.

5 Surdose

Quelques décès ont été signalés, toutefois puisque l’information disponible était limitée et les doses inconnues, une relation de cause à effet avec lidocaïne et prilocaïne n’a pu être établie.

Symptômes

Toxicité générale

La toxicité d'un anesthésique local se manifeste par des symptômes d'excitation du système nerveux et, dans les cas graves, la dépression des systèmes nerveux central et cardiovasculaire.

Advenant l'éventualité improbable de toxicité à la suite de l'application de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM sur l'épiderme, les signes prévisibles de toxicité générale seraient de nature semblable à ceux observés après l'administration d'anesthésiques locaux par d'autres voies.

Méthémoglobinémie

De rares cas de méthémoglobinémie ont été signalés.

Une méthémoglobinémie légère se caractérise par une cyanose tissulaire, une coloration brunâtre ou bleu gris de la peau, particulièrement autour des lèvres et du lit des ongles, qui persiste malgré l'administration d'oxygène pur. La pâleur et la marmorisation figurant également au nombre des signes cliniques.

Une méthémoglobinémie marquée (concentrations de MétHb supérieures à 25 % environ) est associée à des signes d'hypoxémie, c.-à-d. une dyspnée, une tachycardie et une altération de la conscience.

Une méthémoglobinémie d'origine médicamenteuse peut être provoquée par les médicaments suivants: les sulfamides, l'acétanilide, les dérivés d'aniline, la benzocaïne, la chloroquine, la dapsone, le naphtalène, les dérivés nitrés et les nitrites, la nitrofurantoïne, la nitroglycérine, le nitroprussiate de sodium, la pamaquine, l'acide para-amino-salicylique, la phénacétine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primaquine et la quinine; cette liste n'est pas exhaustive.

L’acétaminophène a induit la formation de méthémoglobine in vitro et chez l’animal. Chez l’humain, la formation de méthémoglobine est très rare tant à des doses thérapeutiques que lors de surdoses d’acétaminophène.

Il faut se rappeler que ODANLIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM est contre-indiqué chez les patients présentant une méthémoglobinémie congénitale ou idiopathique et chez les nourrissons de 12 mois et moins qui ont besoin d’un traitement au moyen d'agents provoquant la formation de méthémoglobine. Les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase sont plus susceptibles de développer une méthémoglobinémie d'origine médicamenteuse (voir également 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

On doit tenir compte du fait que les valeurs de l’oxymètre de pouls pourraient surestimer la véritable saturation en oxygène en cas d’augmentation de la concentration de méthémoglobine; par conséquent, lorsqu’une méthémoglobinémie est soupçonnée, il pourrait être plus utile de surveiller la saturation en oxygène par CO-oxymétrie.

Traitement

Les symptômes neurologiques graves (convulsions, dépression du SNC) doivent être traités de façon symptomatique par une assistance respiratoire et l'administration d'anticonvulsivants.

Chez le nouveau-né, une augmentation de 5 à 6 % des concentrations de méthémoglobine n'est généralement pas considérée comme étant pertinente sur le plan clinique, et le traitement de la méthémoglobinémie symptomatique n'est habituellement requis que si les concentrations de méthémoglobine s'élèvent au-dessus de 25 à 30 %. Cependant, la gravité des symptômes cliniques, et non le taux de méthémoglobine, devrait être le principal critère de décision quant à la nécessité d'instituer ou non un traitement. La majorité des patients se sont rétablis spontanément après l'enlèvement de la crème.

On peut traiter la méthémoglobinémie avec du bleu de méthylène par perfusion intraveineuse lente. On a signalé dans la littérature publiée que le bleu de méthylène devait être employé avec prudence comme traitement de la méthémoglobinémie chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate- déshydrogénase, car il pourrait ne pas être aussi efficace chez ces patients et pourrait causer une anémie hémolytique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

On a signalé des cas isolés de patients ayant ingéré la crème de lidocaïne et prilocaïne; tous se sont rétablis sans qu'il y ait lésion grave. On doit surveiller l'apparition de symptômes de toxicité générale chez ces patients.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau [nº] – Formes posologiques, teneurs et composition

Formes posologiques

À parts égales, les ingrédients actifs de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM (lidocaïne et prilocaïne) forment un mélange eutectique liquide au-dessus de 16 °C. ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM est fait à partir d'un système d'émulsion de ce mélange eutectique et contient 2,5 % de lidocaïne et 2,5 % de prilocaïne. ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ne contient aucun agent de conservation étant donné l'activité antimicrobienne de la lidocaïne et de la prilocaïne.

• ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM est présentée en tubes d'aluminium de 5 g avec des pansements occlusifs et en tubes d'aluminium de 5 g et 30 g sans pansements, pour emploi comme anesthésique topique pour l’analgésie dermique. Les tubes sont scellés avec un mastic en latex, avec un bouchon à vis en polypropylène muni d’un dispositif de perçage.
• Composition de la crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM (1 g de crème)

Ingrédients non médicinaux :

Carboxypolyméthylène

Eau purifiée

Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée

Hydroxyde de sodium pour ajuster le pH entre 8,7 et 9,7

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Des manifestations indésirables générales graves et mettant la vie en danger, y compris la méthémoglobinémie, une toxicité au niveau du système nerveux central et le collapsus cardiovasculaire, sont survenues lorsque la crème de lidocaïne et de prilocaïne a été appliquée sur une grande surface de peau en vue d’une analgésie topique durant des interventions esthétiques (p. ex. épilation au laser) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES; 5 SURDOSE). ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ne devrait être utilisé que dans les indications approuvées car les doses sûres maximales sont inconnues lorsque le produit est utilisé à d’autres fins.

Il faut avertir les patients de respecter rigoureusement la posologie recommandée et la durée d’application, et de limiter la dose et la région d'application (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Quand on doit utiliser ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM chez de jeunes enfants, surtout chez les nourrissons de moins de 3 mois, il faut s’assurer que la personne qui prodigue les soins comprenne le besoin de limiter la dose et la région d'application, ainsi que de prévenir l'ingestion accidentelle (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; 7.1.3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants). Les enfants doivent demeurer sous surveillance étroite durant et après l’emploi d’anesthésiques topiques, car ils courent un risque plus grand que les adultes de subir des manifestations indésirables graves (p. ex. méthémoglobinémie).

Des doses répétées de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM peuvent accroître les concentrations sanguines de lidocaïne et de prilocaïne. On doit utiliser ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM avec prudence chez les patients qui peuvent être plus sensibles aux effets généraux de la lidocaïne et de la prilocaïne, y compris les patients gravement malades, affaiblis, âgés ou présentant une insuffisance hépatique grave (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

En raison du manque de données sur l'absorption, ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ne doit pas être appliqué sur les plaies ouvertes résultant d'un traumatisme. Remarque : Les ulcères de jambe apparaissent souvent à la suite d'un léger trauma, mais ne sont pas considérés comme des plaies traumatiques.

Il faut s'assurer que le pansement occlusif est maintenu fermement en place pour éviter les déplacements accidentels et l'exposition de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM, en particulier chez les jeunes enfants.

ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM n'est recommandé dans aucune situation clinique où la crème peut pénétrer ou migrer dans l'oreille moyenne. Des tests sur des animaux de laboratoire (cobayes) ont montré que la lidocaïne et la prilocaïne a produit un effet ototoxique à la suite d'une instillation dans l'oreille moyenne. On n'a constaté aucune anomalie lorsque la lidocaïne et la prilocaïne était en contact avec le conduit auditif externe chez ces animaux. La crème de lidocaïne et de la prilocaïne a légèrement endommagé la membrane du tympan chez le rat lorsqu’elle y était appliquée directement.

Appareil cutané

Il faut user de prudence lorsque la crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM est appliquée chez des patients atteints de dermatite atopique. Chez ces patients, l'absorption cutanée est plus grande et plus rapide. Les données de pharmacovigilance et les données limitées sur l’efficacité et l’innocuité obtenues dans des études comprenant un petit nombre d’enfants atteints de dermatite atopique qui subissaient un curetage de molluscum contagiosum indiquent que la prudence est de rigueur lorsqu’on applique la crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM à des patients atteints de dermatite atopique. Il faut donc réduire la durée d'application (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Cas particuliers et états pathologiques, Dermatite atopique).

Il y a eu plusieurs rapports de cas de réaction purpurique chez des enfants dans le cadre de l’utilisation de crème de lidocaïne et prilocaïne après sa commercialisation. Dans la plupart des cas, ces enfants présentaient un molluscum contagiosum et/ou un état ou une dermatite atopique et la durée d’application était ≥ 30 minutes.

Cancérogenèse et génotoxicité

Les substances actives contenues dans ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM, soit la lidocaïne et la prilocaïne, n'ont pas fait l’objet d’études quant à leur potentiel cancérogène chez les animaux, après une application topique, pas plus que ne l'a été le mélange eutectique de lidocaïne base et de prilocaïne base. Les métabolites de la prilocaïne se sont révélés cancérogènes après leur administration uniquotidienne par voie orale à des animaux de laboratoire, leur vie durant (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité).

Des tests de génotoxicité avec la lidocaïne n'ont mis en évidence aucun pouvoir mutagène. Toutefois, la 2,6-xylidine, un métabolite de la lidocaïne, a présenté de faibles signes d'activité dans certains tests de génotoxicité (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Génotoxicité).

Conduite et utilisation de machines

La prudence est requise lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.

Fonction rénale

L’absorption générale de la lidocaïne et de la prilocaïne chez les sujets ayant une fonction rénale normale est faible, soit de 5 à 14 % après une application cutanée; ce pourcentage est plus élevé après l’application sur la muqueuse génitale ou un ulcère de jambe. Seule une petite fraction de lidocaïne et de prilocaïne (2-5 %) est excrétée intacte dans l’urine, puisque le métabolisme primaire survient dans le foie (voir 10.3 Pharmacocinétique). La pharmacocinétique de la lidocaïne et de son métabolite principal n’a pas été altérée de façon significative chez les patients sous hémodialyse (n = 4) ayant reçu une dose de lidocaïne administrée par voie intraveineuse. On ne prévoit donc pas que l’insuffisance rénale influe de manière significative sur la pharmacocinétique de la lidocaïne et de la prilocaïne lorsque ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM est administré selon les instructions posologiques (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction visuelle

ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ne doit pas être appliqué sur les yeux ou près des yeux, car il cause une irritation cornéenne quand il entre en contact avec la cornée. Cette réaction peut être réversible. De plus, la perte des réflexes protecteurs pourrait mener à une irritation cornéenne et à une abrasion possible. Il faut éviter tout contact accidentel de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM avec l'œil (p. ex. en se frottant les yeux avec les doigts après avoir appliqué ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ailleurs sur la peau), car l'effet analgésique peut nuire à la détection de corps étrangers susceptibles de provoquer des lésions. S'il y a contact avec l'œil, il faut le rincer immédiatement avec de l'eau ou une solution de chlorure de sodium et le protéger jusqu'à ce que la sensibilité revienne.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Comme les anesthésiques locaux de type amide sont métabolisés par le foie, ils doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de troubles hépatiques, surtout à des doses répétées. Chez les patients atteints d'une affection hépatique grave, une capacité réduite à métaboliser les anesthésiques locaux pourrait augmenter le risque de présenter des concentrations plasmatiques toxiques (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système immunitaire

Réactions allergiques : Des réactions allergiques et anaphylactoïdes associées à la lidocaïne ou à la prilocaïne peuvent se produire. Elles sont caractérisées par de l’urticaire, de l’œdème de Quincke, un bronchospasme ou, dans les cas les plus graves, un choc anaphylactique. Le cas échéant, elles devraient être prises en charge conformément à la pratique clinique courante.

Vaccination : L’efficacité de l’immunisation avec des vaccins vivants pourrait être affectée, car la lidocaïne et la prilocaïne ont démontré leur capacité d’inhiber la croissance virale et bactérienne. L’effet de la lidocaïne et la prilocaïne sur l’injection intradermique de vaccins vivants n’a pas été déterminé.

Système sanguin et lymphatique

Dans les cas où une méthémoglobinémie est soupçonnée, la CO-oxymétrie pourrait fournir une mesure plus précise de la saturation en oxygène que les valeurs d’un oxymètre de pouls (voir 5 SURDOSE et 7.1.3 Enfants).

7.1 Populations particulières

ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM est contre-indiqué chez les patients présentant une méthémoglobinémie congénitale ou idiopathique et chez les nourrissons de 12 mois et moins qui ont besoin d’un traitement au moyen d'agents provoquant la formation de méthémoglobine (voir également 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase sont plus susceptibles de présenter une méthémoglobinémie d'origine médicamenteuse. Chez des patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase, l’antidote, le bleu de méthylène, est inefficace pour réduire la méthémoglobine et peut oxyder l’hémoglobine en soi; il ne devrait donc pas être administré.

Chez les sujets gravement malades, affaiblis ou âgés, ainsi que ceux présentant une insuffisance hépatique sévère, on recommande un ajustement posologique en fonction de leur âge, de leur poids et de leur état physique, car ceux-ci pourraient être plus sensibles aux effets systémique dûs à une augmentation des concentrations sanguines de lidocaïne et de prilocaïne après des applications répétées de la crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

7.1.1 Grossesse

Femmes enceintes

La sécurité d'emploi de la lidocaïne et de la prilocaïne pendant la grossesse n'a pas été établie chez l'être humain.

La lidocaïne et la prilocaïne traversent la barrière placentaire et peuvent être absorbées dans les tissus du fœtus. Il est raisonnable de présumer que la lidocaïne et la prilocaïne ont été utilisées chez un grand nombre de femmes enceintes et de femmes capables de procréer. Aucune anomalie dans le processus reproducteur n'a été rapportée jusqu'à maintenant, p. ex. une incidence accrue de malformations ou d'autres effets nuisibles directs ou indirects sur le fœtus. Cependant, il faut faire preuve de prudence pendant les premiers mois de la grossesse, lorsque l'organogenèse est à son maximum.

Bien que les études animales n’aient pas indiqué d’effets négatifs directs ou indirects sur la grossesse, la parturition ou le développement postnatal aux doses pertinentes sur le plan clinique, une toxicité embryofoetale a été démontrée avec l’administration sous cutanée/intramusculaire de fortes doses de lidocaïne ou de prilocaïne dépassant largement l’exposition à une application topique (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Travail et accouchement :

Lorsqu'on administre la crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE en concomitance avec d'autres produits contenant de la lidocaïne et/ou de la prilocaïne pendant le travail et l'accouchement, il faut tenir compte de la dose totale provenant de toutes les formes pharmaceutiques utilisées.

7.1.2 Allaitement

La lidocaïne et, selon toute vraisemblance, la prilocaïne, passent dans le lait maternel, mais à des doses thérapeutiques, la quantité est infime et ne présente habituellement aucun risque pour le nourrisson, en raison de la faible absorption générale. S’il s’avère nécessaire sur le plan clinique, ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM peut être utilisé pendant l’allaitement. Si ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM est utilisé pendant l’allaitement, il doit être appliqué ailleurs que sur le sein afin d’éviter une ingestion accidentelle.

7.1.3 Enfants et adolescents

Les enfants doivent demeurer sous surveillance étroite durant et après l’emploi d’anesthésiques topiques, car ils courent un risque plus grand que les adultes de subir des manifestations indésirables graves (p. ex. méthémoglobinémie).

Les concentrations de méthémoglobine (MétHb) sont normalement maintenues au-dessous de 2 % de l'hémoglobine totale par l'action de la NADH-déshydrogénase, qui transforme la MétHb en hémoglobine. L'activité de la NADH-déshydrogénase n'étant pas entièrement développée chez le nouveau-né, la MétHb peut s'accumuler et provoquer une méthémoglobinémie, un état dans lequel l'hémoglobine perd sa capacité de fixer et de distribuer l'oxygène normalement.

On sait qu'un des métabolites de la prilocaïne, l'o-toluidine, provoque la méthémoglobinémie. Chez le nouveau-né, on doit donc prévenir la méthémoglobinémie provoquée par l'o-toluidine en plus de s'assurer que l'application de la crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM aux doses recommandées produit des concentrations plasmatiques sûres de lidocaïne et de prilocaïne.

Chez le nouveau-né, l'augmentation des concentrations de MétHB pouvant atteindre 5 à 6 % est généralement considérée comme peu pertinente sur le plan clinique, et le traitement de la méthémoglobinémie symptomatique n'est habituellement pas requis à moins que les concentrations de MétHb n'atteignent 25 % environ (voir 5 SURDOSE).

Quand on doit utiliser ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM chez de jeunes enfants, surtout des nourrissons de moins de 3 mois, il faut s’assurer que la personne qui prodigue les soins comprenne le besoin de limiter la dose et la région d'application, ainsi que de prévenir l'ingestion accidentelle (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut limiter la surface et la durée d’application chez les nouveau-nés (âge gestationnel minimum de 37 semaines) et les enfants qui pèsent moins de 20 kg (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Tableau 2).

Les études n’ont pas démontré l’efficacité de la lidocaïne et prilocaïne pour le prélèvement sanguin au talon chez le nouveau-né.

Compte tenu du manque de données sur l'absorption, la crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ne doit pas être appliquée sur la muqueuse génitale des enfants de tous âges. Chez les nourrissons de moins de 3 mois, la capacité de la méthémoglobine-réductase est inférieure à celle observée chez les enfants plus âgés et les adultes. Il est courant de noter une augmentation passagère et sans importance clinique des concentrations de méthémoglobine jusqu'à 12 heures après l'application de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM.

La crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM ne doit pas être utilisée dans les cas suivants :

• bébés prématurés (c.-à-d. nés avant l'âge gestationnel de 37 semaines)
• méthémoglobinémie congénitale ou idiopathique; •
• nourrissons âgés de 12 mois ou moins qui ont besoin d'un traitement au moyen d'agents provoquant la formation de méthémoglobine, p. ex. les sulfamides (voir aussi 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 14 ÉTUDES CLINIQUES);

Les parents doivent garder à l’esprit l’importance du soutien émotionnel et psychologique pour les jeunes enfants qui doivent subir une intervention médicale ou chirurgicale.

7.1.4 Personnes âgées

Il pourrait s’avérer nécessaire de faire quelque ajustement posologique chez les patients âgés (voir 4.2 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose recommandée et ajustement posologique).

On ne peut pas écarter la possibilité d'une plus grande sensibilité chez certaines personnes âgées. Il n'y a pas suffisamment de données pour évaluer les différences quantitatives entre les concentrations plasmatiques générales de lidocaïne et de prilocaïne chez les personnes âgées et les personnes plus jeunes, après l'application de la lidocaïne et prilocaïne.

Pendant des études sur l'administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination de la lidocaïne était plus longue chez les patients âgés (2,5 heures) que chez les patients plus jeunes (1,5 heure). Cette différence est statistiquement significative.

Il n'existe aucune étude sur la pharmacocinétique de la prilocaïne par voie intraveineuse chez des patients âgés (voir 10.3 Pharmacocinétique).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les réactions indésirables le plus souvent signalées en association avec l’emploi de lidocaïne et prilocaïne étaient des réactions locales comme la pâleur, l’érythème (rougeur) et l’œdème. Parmi les autres effets indésirables rapportés en de rares occasions, notons le choc anaphylactique.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les effets indésirables de la crème lidocaïne et prilocaïne mentionnés ci-dessous représentent les données recueillies durant les études cliniques et après la commercialisation du produit.

Effets indésirables

9 Interactions médicamenteuses

La lidocaïne est surtout métabolisée dans le foie, principalement en ses deux principaux métabolites actifs sur le plan pharmacologique, soit la monoéthylglycinexylidine (MEGX) et la glycinexylidine (GX), par les cytochromes CYP 1A2 et CYP 3A4, et affiche un coefficient d'extraction hépatique élevé. La prilocaïne est principalement métabolisée en o-toluidine dans le foie par des mécanismes non établis. Seule une faible proportion (2-5 %) de lidocaïne et de prilocaïne est excrétée inchangée dans l’urine. On s’attend à ce que la clairance hépatique de la lidocaïne, et probablement de la prilocaïne, dépende grandement du débit sanguin.

Étant donné la faible exposition générale à la lidocaïne et à la prilocaïne et la courte durée de l’application topique de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM, les interactions médicamenteuses métaboliques pertinentes sur le plan clinique de la lidocaïne ou de la prilocaïne sont improbables.

Des interactions médicamenteuses pharmacodynamiques, pertinentes sur le plan clinique, pourraient se produire lors de l’utilisation de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM avec d’autres anesthésiques locaux ou agents ayant une structure moléculaire semblable, ainsi qu’avec les antiarythmiques de classes I et III en raison des effets additifs de ces médicaments.

Le métabolisme de la prilocaïne peut accentuer la formation de méthémoglobine. L’administration concomitante de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM et d’un autre agent pouvant causer la formation de méthémoglobine à des patients âgés de 12 mois ou moins pourrait donner lieu à des signes cliniques de méthémoglobinémie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 14 ÉTUDES CLINIQUES).

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction médicament-comportement n’a été établie avec la lidocaïne et la prilocaïne.

9.4 Interactions médicament-médicament

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

On n'a pas établi d'interactions entre la lidocaïne et la prilocaïne et les aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

On n'a pas établi d'interactions avec des produits à base de plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

On n'a pas établi d'interactions entre la lidocaïne et la prilocaïne et les tests de laboratoire.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM (Mélange Eutectique d'Anesthésiques Locaux) est une émulsion «huile/eau» d'un mélange eutectique à parts égales de lidocaïne base et de prilocaïne base. L'analgésie dermique est produite par la migration de la lidocaïne et de la prilocaïne à travers les couches épidermique et dermique de la peau, suivie de l'accumulation de ces agents près des nocicepteurs et des terminaisons nerveuses de la peau. La lidocaïne et la prilocaïne sont deux anesthésiques locaux de type amide. Ces agents stabilisent la membrane neuronale et préviennent l'initiation et la conduction des influx nerveux, ce qui entraîne l'anesthésie locale. ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM produit une analgésie dermique dont la profondeur varie selon la dose utilisée et la durée d'application. L'analgésie peut être moins prononcée dans les structures profondes.

10.2 Pharmacodynamie

ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM peut provoquer une réponse vasculaire biphasique passagère comprenant une vasoconstriction initiale suivie d'une vasodilatation à l'endroit où il est appliqué (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Chez les patients atteints de dermatite atopique, on peut observer une réponse biphasique plus courte avec une vasoconstriction initiale suivie d'une vasodilatation. Il peut aussi y avoir érythème après 30 à 60 minutes.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption :

L'absorption générale de la lidocaïne et de la prilocaïne contenues dans ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM dépend de plusieurs facteurs, dont la dose, la surface et la durée d'application. Parmi les autres facteurs pouvant influer sur l’absorption générale, citons l’épaisseur de la peau (qui varie selon la région du corps), la vascularité de la peau à l'endroit où le médicament est appliqué, la présence de tout état dans lequel la peau n'est ni saine ni intacte (p. ex. coup de soleil, éruption cutanée) et le rasage. Après l’application sur les ulcères des jambes, les caractéristiques des ulcères peuvent également influer sur l’absorption.

Distribution et métabolisme :

La prilocaïne a un volume de distribution plus élevé que la lidocaïne, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques inférieures de prilocaïne lorsque les deux agents sont administrés en quantités égales. Aux concentrations produites par l'application de lidocaïne et de prilocaïne, environ 60 à 80 % de la lidocaïne se lient aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha-1-glycoprotéine acide. Lorsque les concentrations sont beaucoup plus élevées (1 à 4 µg/mL de base libre), la liaison de la lidocaïne aux protéines plasmatiques dépend de la concentration. La liaison de la prilocaïne aux protéines plasmatiques atteint 55 %.

Il existe une très grande variabilité interindividuelle quant aux concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne. Dans les études qui ont été menées avant la commercialisation, les concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne atteintes après l’administration topique de lidocaïne et de prilocaïne étaient au-dessous de 1,2 μg/mL, ce qui est inférieur aux taux associés à des effets toxiques généraux (5 μg/mL) (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).

On ne sait pas si la lidocaïne ou la prilocaïne sont métabolisées dans la peau. La lidocaïne est rapidement transformée par le foie en un certain nombre de métabolites, dont la monoéthylglycinexylidine (MEGX) et la glycinexylidine (GX), qui exercent toutes deux une activité pharmacologique semblable à celle de la lidocaïne, mais à un degré moindre. La prilocaïne est transformée dans le foie et les reins par des amidases en divers métabolites, dont l'ortho-toluidine et la N-n-propylalanine.

Élimination :

La demi-vie d'élimination plasmatique de la lidocaïne après une administration intraveineuse est de 65 à 150 minutes environ (moyenne 110, ÉT ± 24, n = 13). Plus de 98 % d'une dose absorbée de lidocaïne peut être récupérée dans l'urine sous forme de métabolites ou de la molécule mère. La clairance générale est de 10 à 20 mL/min/kg (moyenne 13, ÉT ± 3, n = 13). La demi-vie d'élimination de la prilocaïne est d'environ 10 à 150 minutes (moyenne 70, ÉT ± 48, n = 13). La clairance générale est de 18 à 64 mL/min/kg (moyenne 38, ÉT ± 15, n = 13).

Populations et états pathologiques particuliers

• Dermatite atopique

  On sait très bien que les patients atteints de dermatite atopique ont des réactions vasculaires anormales aux stimuli pharmacologiques. Chez les patients ayant une dermatite atopique, l'absorption percutanée de lidocaïne et de prilocaïne est plus rapide et plus importante que chez les patients dont la peau est normale. Moins d'une heure après l'application de 4 à 6 g de lidocaïne et de prilocaïne sur une surface de 25 cm² sur l'avant-bras de deux patients adultes ayant une dermatite atopique, les concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne étaient plus élevées que celles observées sur la peau normale. Toutefois, les concentrations plasmatiques générales chez ces patients étaient 100 fois plus faibles que celles associées à la toxicité. Aucune intervention dermatologique n'a été effectuée chez les patients susmentionnés.

  Les données de pharmacovigilance et les données limitées sur l’efficacité et l’innocuité obtenues d’essais cliniques comprenant un petit nombre d’enfants atteints de dermatite atopique qui subissaient un curetage de molluscum contagiosum indiquent qu’une durée d’application plus courte, ne dépassant pas 30 minutes, devrait être utilisée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez des enfants atteints de dermatite atopique, des durées d’application supérieures à 15 minutes ont provoqué une fréquence accrue de réactions vasculaires locales, particulièrement de rougeur et d’œdème au point d’application, et, dans certains cas, ont entraîné des pétéchies et un purpura.

  Il faut user de prudence lorsque la crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM est appliquée chez des patients atteints de dermatite atopique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Personnes âgées :

  Il n'y a pas suffisamment de données pour évaluer les différences quantitatives entre les concentrations plasmatiques générales de lidocaïne et de prilocaïne chez les personnes âgées et les personnes plus jeunes, après l'application de lidocaïne et de prilocaïne (voir 7.1.4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; Personnes âgées).

  Pendant des études sur l'administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination de la lidocaïne était plus longue chez les personnes âgées (2,5 heures) que chez les personnes plus jeunes (1,5 heure). Aucune étude n'a été menée sur la pharmacocinétique de la prilocaïne par voie intraveineuse chez les patients âgés (voir 7.1.4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; Personnes âgées).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

La crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM (lidocaïne et prilocaïne) contenue dans des tubes d'aluminium doit être conservée à température ambiante (15-30 °C), à l'abri du gel. La crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM doit être jetée dans les 30 jours qui suivent l’ouverture du tube. Il faut mettre au rebut le tube de crème ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM et le contenu restant après chaque application sur des ulcères de jambe. Rapporter toute quantité inutilisée de ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM au pharmacien.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse : Lidocaïne

Dénomination commune de la substance

médicamenteuse

lidocaïne

Nom chimique 2-(diéthylamino)-N-(2,6-diméthylphényl)-acétamide

Formule moléculaire C₁₄H₂₂N₂O

Masse moléculaire 234,3 g/mol

Structure

Propriétés physicochimiques :

• Description :

• Solubilité (20 °C) :

  Poudre cristalline, blanche ou blanchâtre

  Dans l’eau : pratiquement insoluble Dans l’alcool : très soluble

  Dans l’éther : librement soluble Dans le chlorure de méthylène : très soluble

• Point de fusion : 146 °C à 1 mm Hg

  166 °C à 3 mm Hg

• pKa : 7,9

Substance médicamenteuse : Prilocaïne

Dénomination commune de la substance

médicamenteuse

prilocaïne

Nom chimique N-(2-méthylphényl)-2-(propylamino)-propanamide

Formule moléculaire C₁₃H₂₀N₂O

Masse moléculaire 220,3 g/mol

Structure

Propriétés physicochimiques :

• Description

• Solubilité (20 °C) :

  Poudre cristalline, blanche ou blanchâtre

  Dans l’eau : peu soluble Dans l’éthanol : très soluble Dans l’acétone : très soluble

• Point de fusion : 156 °C à 158 °C à 1 mm Hg
• pKa : 7,9

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Crème de lidocaïne et prilocaïne

Analgésie topique chez l’adulte

• Peau intacte

  L'analgésie locale de la peau intacte est obtenue après l'application de la crème pendant 60 minutes sous un pansement occlusif. L'efficacité et la profondeur de l'analgésie cutanée augmentent avec une durée d'application pouvant atteindre 120 minutes. On obtient une analgésie d'au moins 2 heures après une durée d'application de 1 à 2 heures. Étant donné que l'efficacité analgésique de la crème se dissipe graduellement après l'application, il est inutile de prolonger l'application au-delà de 5 heures.

  La profondeur de l'analgésie, mesurée par l'insertion d'une aiguille dans la peau, est d'environ 3 mm après une application de 60 minutes, 4 mm après 90 minutes et 5 mm après 120 minutes.

  L'efficacité et la profondeur de l'analgésie continuent d'augmenter après l'enlèvement de la crème, c.-à-d. qu'après une application de 60 minutes sur le dos de la main, l'analgésie a continué d'augmenter pendant 15 minutes et s'est prolongée jusqu'à 75 minutes après l'enlèvement de la crème.

  L'efficacité et le début de l'action anesthésique de la crème lidocaïne et prilocaïne ne varient pas selon la pigmentation cutanée (types cutanés I à IV).

  L'absorption générale de la crème de lidocaïne et de la prilocaïne après l'application topique a été évaluée chez 16 volontaires sains. Chez 8 volontaires, 60 g de crème de lidocaïne et prilocaïne ont été appliqués sur la cuisse sur une surface de 400 cm² et gardés sous un pansement occlusif pendant 3 heures. La même quantité a été appliquée chez les 8 autres sujets pendant 24 heures pour évaluer l'effet d'une application qui a été prolongée par inadvertance.

  Les concentrations plasmatiques maximales (moyenne de 0,12 µg/mL pour la lidocaïne et de 0,07 µg/mL pour la prilocaïne) ont été atteintes 2 à 6 heures environ après l'application. Les concentrations plasmatiques individuelles de lidocaïne et de prilocaïne ont été faibles pendant toute l'étude et n'ont pas dépassé 0,4 µg/mL, ce qui est bien inférieur au niveau de toxicité potentielle de 5 µg/mL.

  Après l'application de 150 g environ de crème de lidocaïne et de la prilocaïne sur des surfaces de peau intacte mesurant jusqu'à 1300 cm² pour une durée pouvant atteindre 3 heures, les concentrations plasmatiques individuelles les plus élevées qui ont été observées étaient de 1,1 µg/mL de lidocaïne et de 0,2 µg/mL de prilocaïne. Ces concentrations plasmatiques sont demeurées au-dessous des concentrations susceptibles de provoquer des symptômes de toxicité (5 µg/mL pour les deux agents).

  Après l'application sur le visage (10 g/100 cm² pendant 2 heures), les concentrations plasmatiques maximales (moyenne de 0,16 µg/mL de lidocaïne et de 0,06 µg/mL de prilocaïne) ont été atteintes après 1,5 à 3 heures environ.

• Interventions cutanées superficielles

  Dans une étude ouverte sur des greffes de peau mince, on a prélevé des échantillons de sang immédiatement après l'enlèvement de la crème de lidocaïne et de la prilocaïne, puis 3 heures plus tard. Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïne étaient respectivement de 1,1 µg/mL et de 0,2 µg/mL immédiatement après l'enlèvement de la crème.

• Muqueuse génitale

  L'absorption au niveau de la muqueuse génitale est plus rapide : les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 20 à 45 minutes après l'application sur la muqueuse génitale contre 1,5 à 6 heures après l'application sur la peau intacte. Par conséquent, le début et la durée d'action sont plus courts qu'après l'application sur la peau intacte.

• Ulcères de jambe

  Des études ont montré qu'avec la crème de lidocaïne et de prilocaïne, il y a eu réduction du nombre de séances de nettoyage requises pour obtenir un ulcère propre, comparativement à la crème placebo. On a également observé une réduction de la douleur associée au nettoyage jusqu'à 4 heures après le débridement de l'ulcère. Aucun effet néfaste sur la guérison de l'ulcère ou la flore bactérienne n'a été observé.

  Dans des études cliniques, l'application répétée de crème de lidocaïne et de prilocaïne avant le nettoyage des ulcères de jambe a été évaluée auprès de 88 patients. L'application de 1 à 10 g de crème par surface de 10 cm² pendant 30 à 60 minutes, jusqu'à 15 fois dans une période de 1 à 2 mois, n'a pas provoqué de perte apparente de l'effet analgésique ni augmenté les réactions locales. Les concentrations plasmatiques les plus élevées que l'on ait observées pour la lidocaïne et ses métabolites comme la monoglycinexylidine et la 2,6-xylidine étaient faibles, s'établissant respectivement à 0,41, 0,03 et 0,01 µg/mL, sans accumulation apparente. Les concentrations plasmatiques les plus élevées qu’on ait observées pour la prilocaïne et le métabolite o-toluidine étaient de 0,08 et de 0,01 µg/mL, respectivement.

  Après une application de 5 à 10 g de crème de lidocaïne et de prilocaïne pendant 30 minutes sur des ulcères de jambe mesurant de 15 à 64 cm², les concentrations plasmatiques maximales individuelles qui ont été atteintes 1 à 2,5 heures après l'application variaient entre 0,05 et 0,84 µg/mL pour la lidocaïne et entre 0,02 et 0,08 µg/mL pour la prilocaïne.

  Après une application prolongée (24 h) de 1 g de crème de lidocaïne et de prilocaïne /10 cm² sur des ulcères de jambe de 50 à 100 cm², on a observé des concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïne variant, respectivement, entre 0,18 et 0,7 µg/mL et entre 0,06 et 0,28 µg/mL, et ce, 2 à 4 heures après l'application (6 à 8 heures chez un patient).

Analgésie topique chez l’enfant (incluant les nouveau-nés)

• Peau intacte

  Les concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne ont été mesurées chez 72 enfants après l'application topique de crème de lidocaïne et de prilocaïne sur la peau intacte. Dans 2 des 6 études, des échantillons de sang veineux ont été prélevés avant l'application de la crème et 120, 180, 240 et 300 minutes après celle-ci. Dans la première étude (n = 10) chez de jeunes patients (2 à 3 ans), les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïne étaient respectivement de 0,315 µg/mL et de 0,215 µg/mL.

Figure 1 Concentrations plasmatiques veineuses de lidocaïne et de prilocaïne après l'application épicutanée de 10 g de crème de lidocaïne et de prilocaïne pendant 120 minutes chez des enfants âgés de 2 à 3 ans (valeurs moyenne, maximale et minimale, n = 10)

Dans la deuxième étude (n = 10) où les sujets étaient plus âgés (6 à 8 ans), les concentrations plasmatiques étaient de 0,299 µg/mL pour la lidocaïne et de 0,110 µg/mL pour la prilocaïne.

Les 4 autres études visaient à évaluer l'efficacité de la crème de lidocaïne et de prilocaïne. Tableau 6 Concentrations plasmatiques maximales individuelles de lidocaïne et de prilocaïne après l'application de crème de lidocaïne et de prilocaïne chez les enfants^a

Lors de 6 études cliniques réalisées auprès de bébés nés à terme et âgés de moins de 3 mois (n = 147 au total), la crème de lidocaïne et de prilocaïne a été appliquée à plusieurs endroits, dont le talon et le prépuce.

On a appliqué de 0,5 à 1,0 g pendant 1 heure dans 5 études et 2,0 g pendant 4 heures dans une étude. Les taux plasmatiques de MétHb ont été mesurés dans les 6 études, tandis que les taux de lidocaïne et de prilocaïne ont été mesurés dans 5 des 6 études.

Par comparaison au placebo, on a observé une augmentation des concentrations de MétHb après l'application de crème de lidocaïne et de prilocaïne et on a constaté que les pourcentages les plus élevés étaient le plus souvent atteints 8 heures après l'application. Les concentrations observées dans ces essais ne se sont jamais approchées des seuils de toxicité potentielle, puisque la concentration la plus élevée de MétHb signalée était de 3,37 % et que l'augmentation maximale par rapport aux valeurs de départ était de 2,19 %. Ces deux observations ont été faites durant l'étude dans laquelle la dose la plus forte de la crème de lidocaïne et de prilocaïne (2 g pendant 4 heures) a été administrée.

Dans les 5 études, les concentrations plasmatiques moyennes et individuelles de lidocaïne et de prilocaïne sont demeurées bien au-dessous des seuils de toxicité, puisque les valeurs maximales individuelles se sont établies à 0,412 µg/mL pour la lidocaïne et à 0,05 µg/mL pour la prilocaïne.

• Interventions cutanées superficielles

  Lors de 11 essais cliniques visant à évaluer l'efficacité d'une application topique de crème de lidocaïne et de prilocaïne sur la peau intacte de nourrissons et d'enfants (n = environ 1019 au total; de la naissance à 11 ans), la crème de lidocaïne et de prilocaïne s'est révélée supérieure au placebo pour ce qui est de réduire la douleur associée à des interventions cutanées superficielles, d'après les scores obtenus selon des échelles analogiques visuelles, des échelles verbales en 3 et 4 points, l'échelle comportementale modifiée face à la douleur et l'échelle Children's Hospital of Eastern Ontario Pain Scale (CHEOPS).

  Dans 7 des 11 essais cliniques, on a évalué l'efficacité de crème de lidocaïne et de prilocaïne dans le soulagement de la douleur lors de l'immunisation. On a noté que la crème de lidocaïne et de prilocaïne réduisait de façon significative la douleur associée aux vaccins suivants : ROR (rougeole - oreillons - rubéole); DTC Polio (diphtérie - tétanos - coqueluche - poliomyélite); anti-Haemophilus influenzae de type b; anti-hépatite B; Fluzone® et tétanos. L'efficacité de crème de lidocaïne et de prilocaïne dans la réduction de la douleur associée à tout autre type de vaccin reste à déterminer (voir la section 14.1 Essais cliniques par indication; Vaccination pour de plus amples renseignements sur l'emploi de la crème lidocaïne et prilocaïne avant la vaccination).

• Circoncision

  Des données provenant de trois études contrôlées et randomisées chez des nourrissons subissant une circoncision indiquent que la crème de lidocaïne et de prilocaïne peut être plus efficace que le placebo pour atténuer les indicateurs comportementaux et physiologiques de la douleur néonatale éprouvée durant la circoncision, mais qu'elle ne prévient pas entièrement la détresse du nourrisson.

  Ces études ont été réalisées chez des nouveau-nés dont 78 avaient été traités par la crème de lidocaïne et de prilocaïne et 80 par placebo.

  Lors de ces études, on a évalué la détresse à 9 ou à 13 moments précis de l'intervention, et on a comparé les valeurs obtenues à une valeur de référence mesurée immédiatement avant l'intervention.

  Dans l'une des études (dans laquelle une dose de 0,5 g de crème de lidocaïne et de prilocaïne a été appliquée sur le prépuce pendant environ 1 heure), on n'a pas observé de différence significative sur le plan du degré de détresse entre les deux groupes, que ce soit selon le Neonatal Facial Coding System (NFCS) ou selon divers paramètres physiologiques comme la fréquence cardiaque et la saturation en oxygène.

  Dans les deux autres études où le médicament a été employé dans des conditions semblables (0,5 g et 1,0 g de crème appliqués sur le prépuce pendant environ 1 heure), on a observé pour la crème de lidocaïne et de prilocaïne un effet global moyen significatif par rapport au placebo (soit de 2 à 20 % de différence), déterminé d'après le NFCS, la fréquence cardiaque et la durée des pleurs.

  Lors de ces études, l'application de 1,0 g de crème de lidocaïne et de prilocaïne sur le prépuce pendant 1 heure a été bien tolérée. La fréquence et le type de réactions locales n'étaient pas différents de ceux observés auprès des autres groupes d'âge, et on n'a pas noté de signes cliniques de méthémoglobinémie.

Timbre de lidocaine et prilocaine

• Insertion d’une aiguille

  Pour le soulagement de la douleur lors d’une ponction veineuse, le timbre de lidocaïne et prilocaïne s’est révélé efficace et sécuritaire. Aucune réaction cutanée locale d’importance clinique n’a été observée.

• Vaccination

  [À noter : ROR : rougeole - oreillons - rubéole; DTC Polio : diphtérie - tétanos - coqueluche - poliomyélite]

  On a observé que la crème lidocaïne et prilocaïne réduisait efficacement la douleur liée à la vaccination, et ce, pour tous les groupes d'âge [voir 14 ÉTUDES CLINIQUES; Analgésie topique chez l'enfant (y compris le nouveau-né); Interventions cutanées superficielles]. Pour déterminer si l'emploi de la crème lidocaïne et prilocaïne avant la vaccination entrave la réponse immunitaire, deux essais importants à double insu et contrôlés par placebo ont été menés (n = 325 au total).

  Dans ces deux essais déterminants à double insu et contrôlés par placebo, 325 nourrissons (de la naissance à 15 mois) ont été traités avec le timbre lidocaïne et prilocaïne ou un timbre contenant un placebo avant de recevoir un vaccin ROR, DTC Polio, anti-Haemophilus influenzae de type b ou anti-hépatite B. Dans les deux essais, aucune différence n'a été notée entre les groupes traités par le timbre lidocaïne et prilocaïne ou par le placebo en ce qui a trait à : 1) la proportion de sujets ayant obtenu des titres protecteurs d'anticorps pour tout composant du vaccin; 2) la proportion de sujets chez qui le titre d'anticorps pour tout composant du vaccin avait augmenté de 4 fois ou plus; 3) la moyenne géométrique des titres d'anticorps pour tout composant du vaccin.

  Les résultats de ces essais importants font ressortir que l'emploi du timbre lidocaïne et prilocaïne avant l'administration des vaccins ROR, DTC Polio, anti-Haemophilus influenzae de type b et anti-hépatite B est efficace et sans danger. Aucun effet néfaste sur la réponse immunitaire n'a été observé pour ce qui est de l'utilisation de la crème lidocaïne et prilocaïne durant les essais cliniques.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité topique à double-insu, randomisée, croisée, à deux traitements, comparant une dose unique de 5 g de crème de Lidocaïne et de Prilocaïne [Laboratoires Odan Ltée.] et de crème EMLA^MD [lidocaïne et prilocaïne, Aspen Pharmacare Canada Inc.) a été menée chez les sujets adultes, hommes, en bonne santé, à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité de 29 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans les tableaux suivants.

Tableau récapitulatif des études de biodisponibilité comparatives

¹ ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM [crème de lidocaïne et de prilocaïne, Les Laboratoires Odan Ltée.] ² Crème EMLA^MD [crème de lidocaïne et de prilocaïne, Aspen Pharmacare Canada Inc.] ³ N=26

⁴ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

5 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement

¹ ODAN LIDOCAINE-PRILOCAINE CREAM [crème de lidocaïne et de prilocaïne, Les Laboratoires Odan Ltée.] ² Crème EMLA^MD [crème de lidocaïne et de prilocaïne, Aspen Pharmacare Canada Inc.] ³ N=26

⁴ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

5 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement t

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

La toxicité aiguë de la lidocaïne, de la prilocaïne et d'un mélange à parts égales de lidocaïne et de prilocaïne a été étudiée chez des rats de souche Sprague-Dawley et chez des souris de souche NMRI. Les valeurs de la dose létale (DL₅₀) obtenues aux jours 1 et 14 à la suite d'une seule administration du composé à l'étude, ainsi que les voies d'administration utilisées, sont résumées au Tableau 7.

Tableau 7 Toxicité aiguë chez le rat et la souris

On a observé des effets sur les systèmes nerveux central et cardiovasculaire, après l'administration de doses élevées de lidocaïne ou de prilocaïne seules ou en association.

L'application dermique est la voie d'administration la plus pertinente pour vérifier la toxicité aiguë de lidocaïne et prilocaïne. Une crème de lidocaïne et prilocaïne a été préparée à des concentrations beaucoup plus élevées que les concentrations habituellement utilisées (50 mg/mL de chaque agent) et appliquée pendant une plus longue période dans un test préliminaire.

Les résultats ont révélé une augmentation de l'absorption dermique des deux composés ainsi que des concentrations sanguines plus élevées, mais on n'a observé aucun symptôme chez les animaux. Les études sur la tolérance locale effectuées à l'aide d'un mélange à parts égales (p/p) de lidocaïne et de prilocaïne sous forme d'émulsion, de crème ou de gel ont indiqué que ces préparations sont bien tolérées par la peau intacte ou lésée ainsi que les muqueuses.

La toxicité aiguë de la crème de lidocaïne et prilocaïne a été déterminée chez 6 lapins blancs de race New Zealand (3 mâles, 3 femelles) après une seule application dermique.

La préparation étudiée a été appliquée sous un pansement semi-occlusif, pendant 24 heures, sur au moins 10 % de la surface totale de la peau de chaque animal. La concentration (43 %) et la quantité (10

1. g) maximales possibles de crème de lidocaïne et prilocaïne ont été employées, ce qui correspond à une dose d'environ 1200 mg/kg de poids corporel ou 21,5 mg/cm² de peau. Les animaux sont demeurés sous observation pendant 14 jours.

On n'a noté aucune réaction indésirable et aucun animal n'est mort bien que le poids corporel de tous les animaux ait diminué légèrement après 14 jours. Aucune irritation cutanée n'a été observée après l'application de ces fortes doses de crème de lidocaïne et prilocaïne.

Des échantillons de sang ont été prélevés pour l'analyse de la lidocaïne et de la prilocaïne pendant l'application et après celle-ci. La concentration de prilocaïne était de 45 à 70 % environ de celle de la lidocaïne. Les deux concentrations ont augmenté rapidement, elles se sont maintenues à l'état d'équilibre entre 3 et 25 heures, et elles ont ensuite diminué assez rapidement, et seules de faibles quantités étaient décelables après 49 heures. Les concentrations plasmatiques maximales obtenues variaient de 1,13 µg/mL à 2,23 µg/mL pour la lidocaïne, et de 0,54 µg/mL à 1,52 µg/mL pour la prilocaïne.

On a étudié la toxicité générale de crème de lidocaïne et prilocaïne chez les chiens après une administration rectale pendant 1 mois. Trente chiens de race Beagle ont été divisés en 5 groupes de 3 mâles et 3 femelles chacun (Tableau 8).

Tableau 8 Toxicité générale de lidocaïne et de prilocaïne chez le chien

Sauf pour l'absence de traitement avec une préparation à l'étude ou avec le placebo, le groupe 1 était identique aux autres groupes. Le groupe 2 a reçu 0,25 mL/kg de la crème servant de base à la crème lidocaïne et prilocaïne à 5 %.

Les préparations ont été déposées à 5 cm environ dans la lumière rectale au moyen d'un tube de caoutchouc. Juste avant l'administration, les chiens recevaient une purgation avec une solution physiologique salée.

Les signes cliniques, l'alimentation, le poids corporel et la température rectale ont été mesurés régulièrement. On a eu recours à l'électrocardiographie et à l'ophtalmoscopie.

Les concentrations plasmatiques des composants de lidocaïne et prilocaïne ont été déterminées. On a procédé à des examens d'hématologie, de chimie sanguine et à des analyses d'urine. Des autopsies complètes ont été pratiquées sur tous les animaux; le poids des organes a été noté et un examen microscopique des échantillons de tissus a été effectué.

Aucun signe de dysfonctionnement clinique relié au traitement n'a été observé pendant l'étude. L'hématologie, la chimie sanguine et les analyses d'urine n'ont révélé aucun effet attribuable au traitement. L'investigation pathologique n'a mis en évidence aucune modification pouvant être reliée au traitement.

Génotoxicité

Aucun signe du pouvoir mutagène de la lidocaïne et de la prilocaïne n'a été mis en évidence dans les tests in vitro et in vivo pratiqués : test d’Ames de mutagénicité sur Salmonella-microsomes de mammifères et test du micronoyau chez la souris. De plus, la lidocaïne n'a pas provoqué d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains.

L'o-toluidine (0,5 µg/mL), un métabolite de la prilocaïne, a produit des résultats positifs dans la réparation de l'ADN de E. coli et l’analyse de l’induction des phages. Des concentrés d'urine de rats traités à l'o-toluidine (300 mg/kg par voie orale) étaient mutagènes pour le Salmonella typhimurium avec activation métabolique. De nombreux autres tests, y compris les mutations inverses dans 5 souches différentes de Salmonella typhimurium, avec ou sans cassures de l'ADN monocaténaire des cellules des hamsters chinois V79, ont donné des résultats négatifs.

On a signalé des résultats contradictoires dans les tests de pouvoir mutagène bactérien de la 2,6 xylidine, un métabolite de la lidocaïne. On a constaté des effets génotoxiques dans les cellules de mammifères traitées avec des concentrations toxiques de 2,6-xylidine, les cellules de lymphome murin (fréquence élevée de mutation), les cellules ovariennes de hamsters chinois (aberrations chromosomiques et échanges des chromatides-sœurs) et les cellules BALB/c-3T3 (augmentation de la transformation des cellules).

Une étude de toxicité orale chronique du métabolite 2,6-xylidine (0, 14, 45, 135 mg/kg) administré dans la nourriture à des rats a montré une incidence significativement plus élevée de tumeurs dans les fosses nasales des mâles et des femelles qui ont été exposés tous les jours à la dose orale la plus élevée de 2,6-xylidine pendant 2 ans. La dose la plus faible provoquant des tumeurs, testée chez les animaux (135 mg/kg) correspond approximativement à 60 fois la quantité de 2,6-xylidine à laquelle un sujet de 50 kg serait exposé après l'application de 60 g de crème de lidocaïne et de prilocaïne pendant 24 heures sur la peau intacte si on suppose un degré d'absorption de 15 % et une transformation en 2,6-xylidine de 80 %. Si l'on se base sur une exposition annuelle (dose uniquotidienne de 2,6-xylidine chez des animaux et 5 séances de traitement avec 60 g de crème de lidocaïne et de prilocaïne chez les humains), les marges de sécurité seraient d'environ 4700 fois plus élevées lorsqu'on compare l'exposition chez les animaux et l'exposition chez les humains.

Lors d’évaluations du risque, l’exposition maximale à l’o-toluidine et à la 2,6-xylidine calculée chez l'être humain en fonction d’un emploi intermittent de lidocaïne et de prilocaïne a été comparée à l’exposition observée dans les études précliniques. Ces évaluations ont mis en évidence une grande marge de sécurité pour l’usage clinique.

Cancérogénicité

Aucune étude à long terme menée sur des animaux visant à évaluer le potentiel cancérigène de la crème de lidocaïne et de prilocaïne, ou de ses principes actifs, la lidocaïne ou la prilocaïne, n'a été réalisée.

Des études sur la toxicité orale chronique de l'o-toluidine, un métabolite de la prilocaïne, menées chez des souris (150 à 2400 mg/kg) et des rats (150 à 800 mg/kg) ont montré que l'o-toluidine est cancérogène chez ces deux espèces, à toutes les doses. On n'a pas établi de dose non cancérogène chez ces deux espèces. La dose la plus faible administrée pouvant provoquer des tumeurs (150 mg/kg) correspond à environ 30 fois la quantité d'o-toluidine à laquelle un sujet de 50 kg serait exposé après l'application de 60 g de crème de lidocaïne et de prilocaïne pendant 24 heures sur la peau intacte si on suppose un degré d'absorption de 30 % et une transformation en o-toluidine de 100 %. Si l'on se base sur une exposition annuelle (dose uniquotidienne de o-toluidine chez des animaux et 5 séances de traitement avec 60 g de crème de lidocaïne et de prilocaïne chez les humains), les marges de sécurité seraient d'environ 2200 fois plus élevées lorsqu'on compare l'exposition chez les animaux et l'exposition chez les humains.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Selon deux études sur le pouvoir tératogène, l'administration sous-cutanée à des rats d'un mélange à parts égales (p/p) de chlorhydrate de lidocaïne et de chlorhydrate de prilocaïne à des doses allant jusqu'à 40 + 40 mg/kg (150 µmol/kg de chlorhydrate de lidocaïne + 160 µmol/kg de chlorhydrate de prilocaïne) n'a pas eu d'effet sur l'organogenèse ou le développement fœtal initial.

On a observé une faible baisse du gain pondéral des mères prenant les doses les plus élevées. Une nécrose reliée à la dose a souvent été vue au point d'injection. On a également noté une baisse légère mais reliée à la dose de l'hématocrite, de la concentration en hémoglobine et du nombre d'érythrocytes, ainsi qu'une faible augmentation du nombre de plaquettes. Tous les changements étaient minimes. On a remarqué une augmentation de la concentration en méthémoglobine; toutefois, cette augmentation était très légère et n'avait pas de signification statistique. La réaction locale (nécrose) observée au point d'injection a empêché l'administration de doses plus élevées.

Dans des études de toxicité sur la reproduction, des effets embryotoxiques ou foeto-toxiques ont été détectés à des doses de 25 mg/kg de lidocaïne par voie sous-cutanée chez le lapin ; et à partir des doses de 100 mg/kg de prilocaïne par voie intramusculaire chez le rat. À des doses inférieures à la dose maternelle toxique chez le rat, la lidocaïne ou la prilocaïne n’a pas d’effet sur le développement postnatal des petits. La fertilité chez les rats mâles ou femelles traités par la lidocaïne ou la prilocaïne n’a pas été altérée. La lidocaïne passe la barrière placentaire par diffusion simple. Le rapport entre la dose embryo-foetale et les concentrations sériques de la mère est de 0,4 à 1,3.

Toxicologie particulière

Des émulsions placebo et de lidocaïne et prilocaïne à 5,0 % et à 10,0 % ont été administrées dans l'œil (0,25 mL), à une seule occasion, chez 6 lapins. L'irritation oculaire a été examinée 1 heure et 24 heures après l'administration, et ensuite tous les jours, jusqu'à 10 jours après le traitement. L'administration d'une solution physiologique salée et de l'émulsion placebo a provoqué une irritation légère et de courte durée qui avait complètement disparu après 48 heures. Les deux émulsions de lidocaïne et prilocaïne à 5,0 % et à 10,0 % ont toutefois provoqué une irritation grave et prolongée, y compris une hyperémie conjonctive prononcée, de l'enflure, un écoulement de liquide et d'exsudat et une réaction de l'iris, mais aucune lésion cornéenne. Ces symptômes ont disparu graduellement, 2 à 10 jours après l'administration. La réaction observée après une seule administration dans l'œil démontre que l'émulsion de lidocaïne et prilocaïne ne convient pas au traitement oculaire. De plus, il faut user de prudence dans l'emploi de cette émulsion à proximité des yeux.

17 Monographies de référence

1. 1.

   Crème EMLA^MD (Crème, lidocaïne à 2,5 % et prilocaïne à 2,5 %, topique) et Timbre EMLA^MD

   (Timbre transdermique, lidocaïne à 2,5 % et prilocaïne à 2,5 %, topique), Numéro de contrôle de présentation 258891, Monographie du produit, Aspen Pharmacare Canada Inc. Date de révision : le 20 avril 2022