Olanzapine (Jubilant Generics) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L'ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Certaines sections ou sous-sections qui ne sont pas applicables au moment de la préparation de la monographie de produit autorisée la plus récente ne sont pas répertoriées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L'ÉTIQUETTE ........................................................................................ 2

TABLEAU DES MATIÈRES .............................................................................................................................................. 2

Certaines sections ou sous-sections qui ne sont pas applicables au moment de la préparation de la monographie de produit autorisée la plus récente ne sont pas répertoriées. ........................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .......................................................................... 5

1. 1. INDICATIONS ........................................................................................................................................................... 5

1.1 Enfants .................................................................................................................................................................. 5

1.2 Personnes âgées .................................................................................................................................................... 5

1. 2. CONTRE-INDICATION ............................................................................................................................................. 5
2. 3. ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTS .................................................................... 5
3. 4. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................................................................ 6

4.1 Considérations posologiques ................................................................................................................................ 6

4.2 Dose recommandée et modification posologique .................................................................................................. 6

1. 5. SURDOSAGE ............................................................................................................................................................ 7
2. 6. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........................................................ 8
3. 7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................................................... 8

7.1 Populations particulières ..................................................................................................................................... 15

7.1.1 Femmes enceintes : .......................................................................................................................................... 15

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................................................................... 15

7.1.3. Enfants ............................................................................................................................................................ 16

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................................................................. 16

1. 8. EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................................................... 17

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................................................................. 17

8.2 Effets indésirables des essais cliniques ................................................................................................................ 17

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ............................................................. 21

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologiques, chimie cliniques et autres données quantitatives ............ 27

8.5 Réactions indésirables après la mise sur le marché ............................................................................................. 30

1. 9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES..................................................................................................................... 32

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses......................................................................................................... 32

9.3 Interactions médicamenteuses et comportementales ........................................................................................ 32

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................................................... 32

9.5 Interactions médicament-aliment ...................................................................................................................... 35

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ...................................................................................................... 35

9.7 Interactions médicament-analyse de laboratoire ............................................................................................... 36

1. 10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................................................... 36

10.1 Mode d'action ................................................................................................................................................... 36

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................................................................ 36

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................................................................ 38

1. 11. ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .......................................................................................................... 41

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE .................................................................................................................... 42

1. 13. INFORMATION PHARMACEUTIQUES ................................................................................................................... 42
2. 14. ESSAI CLINIQUES .................................................................................................................................................. 42

14.1. Études d'efficacité et de sécurité ...................................................................................................................... 42

14.2 Résultats de l'étude........................................................................................................................................... 44

14.3 Biodisponibilité comparative ............................................................................................................................ 53

1. 15. MICROBIOLOGIE .................................................................................................................................................. 54
2. 16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................................................................... 54

17 MONOGRAPHIES DE PRODUITS À L'APPUI .......................................................................................................... 57

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ...................................................................................... 58

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

OLANZAPINE (olanzapine orale) est indiqué pour

• le traitement aigu de la schizophrénie et des troubles psychotiques apparentés
• le traitement aigu de la schizophrénie et des troubles psychotiques apparentés

Dans des essais cliniques contrôlés, olanzapine a démontré son efficacité à traiter les symptômes positifs et négatifs.

olanzapine a démontré qu'il maintenait efficacement l'amélioration clinique pendant un traitement d'entretien d'un an chez les patients qui avaient répondu au traitement initial.

OLANZAPINE (olanzapine) est indiqué pour le traitement aigu de

• épisodes maniaques ou mixtes dans les troubles bipolaires.

L'olanzapine peut être utilisée en monothérapie ou en cothérapie avec des agents couramment utilisés dans le traitement des troubles bipolaires aiguës (par exemple, lithium ou divalproex sodique).

L'efficacité de olanzapine employé seul dans le traitement d'entretien des épisodes maniaques ou mixtes du trouble bipolaire chez des patients qui avaient répondu au traitement de courte durée par olanzapine a été démontrée au cours de deux essais de 1 an évaluant le délai de rechutes (voir section 14 ESSAI CLINIQUES).

L'utilité thérapeutique de olanzapine employé à long terme doit être périodiquement réévaluée en fonction de chaque patient. (Voir section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1 Enfants

Enfants : L'innocuité et l'efficacité de olanzapine n'ont pas été établies chez les enfants et son administration aux enfants n'est pas recommandée. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour l'usage pédiatrique (voir section 1.7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Gériatrie : L'emploi de olanzapine n'est pas approuvé chez les personnes âgées ayant une démence. La prudence s'impose lorsqu'on traite des patients gériatriques avec OLANZAPINE. (voir les sections 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTS et 1.7.1.4 Personnes âgées).

2. CONTRE-INDICATION

OLANZAPINE est contre-indiqué en présence d'une hypersensibilité connue au médicament ou aux excipients du produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

1. 3. ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTS

4. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Considérations générales concernant l'administration orale dans des populations particulières

Personnes âgées ou affaiblies :

Dans les essais cliniques, 44 patients de 65 ans ou plus atteints de schizophrénie ou de troubles apparentés ont été traités par olanzapine (5 à 20 mg/jour) (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières). Étant donné l'expérience limitée, l'incidence plus élevée de maladies concomitantes et l'emploi simultané de médicaments dans ce groupe, il faut faire preuve de prudence lorsqu'on administre olanzapine aux personnes âgées.

La dose de départ recommandée est de 5 mg chez les personnes âgées, affaiblies, qui ont une prédisposition aux réactions hypotensives, qui sont plus sensibles à olanzapine sur le plan pharmacodynamique ou en présence de divers facteurs pouvant entraîner un ralentissement du métabolisme de olanzapine (p ex. patientes non fumeuses). Toute augmentation, au besoin, doit s'effectuer avec prudence chez ces patients.

En présence d'insuffisance hépatique ou rénale :

Étant donné l'expérience clinique limitée chez ces patients, il faut envisager de commencer avec la dose de départ plus faible et l'augmenter lentement pour atteindre la dose cible. Les augmentations subséquentes de la dose, s'il y a lieu, doivent être faites avec prudence (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Schizophrénie et troubles apparentés

Adultes : OLANZAPINE (olanzapine) doit être administré une fois par jour, avec ou sans aliments. La dose de départ habituelle est de 5 à 10 mg et la dose cible à atteindre après plusieurs jours est de 10 mg/jour. Tout ajustement, au besoin, doit généralement s'effectuer à intervalles d'au moins 1 semaine, temps qu'il faut pour que OLANZAPINE atteigne habituellement un état d'équilibre chez le patient type. Les ajustements à la hausse ou à la baisse doivent se faire par paliers de 5 mg. Toute hausse au-delà de la dose cible de 10 mg/jour (c.-à-d.15 mg/jour ou plus) n'est habituellement recommandée qu'après une évaluation clinique.

La gamme posologique employée dans les essais cliniques était de 5 à 20 mg/jour (voir section 14 ESSAI CLINIQUES).

Des doses supérieures à 20 mg/jour ont été évaluées du point de vue de l'innocuité (voir Tableau 6 sous Effets indésirables, sous-section Réactions indésirables liées à la dose), mais l'efficacité de ces doses n'a pas été systématiquement évaluée.

Mises en garde et précautions importantes

Taux de mortalité accru chez les personnes âgées ayant une démence :

Des personnes âgées ayant une démence et traitées par antipsychotiques atypiques ont été exposées à un risque accru de décès par rapport au groupe témoin. Les résultats d'une analyse de 13 essais cliniques contrôlés par placebo portant sur divers antipsychotiques atypiques (durée modale de traitement de 10 semaines) ont montré que dans cette population de patients traités par ces médicaments le taux de décès était en moyenne 1,6 fois plus élevé. Les causes de décès étaient diverses et, dans la plupart des cas, semblaient d'origine cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex. pneumonie). (Voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS., Emploi chez les personnes âgées ayant une démence.

Traitement d'entretien de la schizophrénie :

Chez les patients schizophrènes qui répondent au traitement par OLANZAPINE, il est recommandé de poursuivre le traitement à la dose la plus faible requise pour maintenir la rémission. L'état des patients doit être périodiquement réévalué pour déterminer s'il y a lieu de poursuivre le traitement d'entretien. S'il n'y a encore aucune preuve concluante pour déterminer la durée appropriée du traitement par OLANZAPINE, l'efficacité du traitement d'entretien pour de nombreux autres antipsychotiques a cependant été bien établie.

Trouble bipolaire

Manie liée au trouble bipolaire

Adultes : La dose de départ recommandée de l'olanzapine est de 15 mg une fois par jour en monothérapie et de 10 mg une fois par jour en association médicamenteuse.

La dose peut être administrée avec ou sans aliments. Son absorption n'est pas modifiée par les aliments. La gamme posologique de l'olanzapine est de 5 à 20 mg par jour. La dose quotidienne doit être ajustée en fonction de l'évaluation clinique.

Traitement d'entretien du trouble bipolaire :

Les patients qui répondent au traitement par OLANZAPINE d'épisodes maniaques ou mixtes aigus du trouble bipolaire doivent continuer de prendre au début la même dose pour le traitement d'entretien (voir section 14 ESSAI CLINIQUES). La dose doit ensuite être adaptée selon l'état clinique, en respectant la gamme posologique de 5 à 20 mg/jour.

L'état des patients doit être réévalué périodiquement pour déterminer s'il y a lieu de poursuivre le traitement d'entretien et à quelle dose.

Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour un usage pédiatrique.

4.5 Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre sa dose pendant quelques heures, dites-lui de la prendre aussitôt qu'il(elle) en aura la chance. Si presque toute la journée est passée, dites au patient d'attendre au lendemain pour prendre sa dose à l'heure habituelle. Dites au patient de ne pas doubler sa dose de OLANZAPINE.

5. SURDOSAGE

Signes et symptômes

Les symptômes très fréquents rapportés en cas de surdosage en olanzapine (incidence ≥ 10 %) comprennent la tachycardie, l'agitation/l'agressivité, la dysarthrie, divers symptômes extrapyramidaux et une diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

Les autres conséquences médicales de l'ingestion d'une quantité excessive d'olanzapine sont les suivantes : délire, convulsions, possibilité de syndrome malin des neuroleptiques, dépression respiratoire, aspiration, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (incidence < 2 %) et arrêt cardiopulmonaire. Des décès sont survenus à la suite d'un surdosage aigu à une dose aussi faible que 450 mg d'olanzapine orale, mais des patients ont survécu à un surdosage aigu d'environ 2000 mg d'olanzapine orale.

Traitement du surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer le vomissement. L'application des mesures habituelles de prise en charge du surdosage peut être indiquée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60%.

On doit traiter les symptômes et surveiller les fonctions vitales, selon le tableau clinique, y compris corriger l'hypotension et le collapsus cardiovasculaire et assister la respiration. Il ne faut pas administrer d'adrénaline, de dopamine ni d'autres agents sympathomimétiques ayant une activité bêta-stimulante, laquelle peut aggraver l'hypotension.

6.

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1:

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

¹ activité équivalente de l'olanzapine

LA DISPONIBILITÉ DES FORMES DE DOSAGE :

Comprimés de OLANZAPINE :

Les comprimés à 2,5 mg sont de couleur blanc cassé à jaune pâle, ronds, biconvexes, pelliculés, portant l'inscription « J » sur une face et « 2,5 » sur l'autre.

Les comprimés à 5 mg sont de couleur blanc cassé à jaune pâle, ronds, biconvexes, pelliculés, portant l'inscription « J » sur une face et « 5 » sur l'autre.

Les comprimés à 7,5 mg sont de couleur blanc cassé à jaune pâle, ronds, biconvexes, pelliculés, portant l'inscription « J » sur une face et « 7,5 » sur l'autre.

Les comprimés à 10 mg sont de couleur blanc cassé à jaune pâle, ronds, biconvexes, pelliculés, portant l'inscription « J » sur une face et « 10 » sur l'autre. Les comprimés de 15 mg sont de couleur blanc cassé à jaune pâle, ronds, biconvexes, pelliculés, et portent l'inscription « J » sur une face et « 15 » sur l'autre.

Les comprimés de 20 mg sont de couleur blanc cassé à jaune pâle, ronds, biconvexes, pelliculés, et portent l'inscription « J » sur une face et « 20 » sur l'autre.

• Plaquette thermoformée de 10 comprimés et 10 plaquettes par boîte (10 x 10 comprimés)
• Plaquette thermoformée de 10 comprimés et 3 plaquettes par boîte (10 x 3 comprimés)
• Flacons en PEHD de 30, 100 et 1 000 comprimés.

7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Pour obtenir les renseignements les plus récents sur la gestion d’une surdose de drogue présumée, communiquez avec votre centre antipoison régional ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, le 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTS.

Généralités

L'expérience clinique avec l'olanzapine chez les patients présentant une maladie concomitante est limitée. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation de OLANZAPINE chez les patients atteints de maladies ou d'affections susceptibles d'affecter le métabolisme ou l'activité pharmacodynamique de l'olanzapine (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Régulation de la température corporelle :

Les agents antipsychotiques sont reconnus pour perturber la capacité de l'organisme à réduire sa température corporelle centrale. Il faut faire preuve de prudence lorsqu'on prescrit OLANZAPINE à des patients qui seront exposés à des circonstances pouvant contribuer à une élévation de la température centrale, p. ex., exercice intense, exposition à une chaleur extrême, traitement concomitant par des médicaments exerçant une activité anticholinergique ou patients sujets à la déshydratation.

Chutes

OLANZAPINE peut entraîner de la somnolence, une hypotension orthostatique ainsi que de l'instabilité motrice et sensorielle, ce qui peut provoquer des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. Chez les patients présentant des maladies ou des affections ou prenant des médicaments susceptibles d'exacerber ces effets, il faut procéder à une évaluation complète du risque de chute au moment d'instaurer le traitement antipsychotique et répéter périodiquement cette évaluation dans le cas des patients recevant un traitement antipsychotique de longue durée.

Effets anticholinergiques

OLANZAPINE ayant démontré une activité anticholinergique in vitro, la prudence est de mise en cas de prescription à des patients présentant une hypertrophie symptomatique de la prostate, un glaucome à angle étroit ou un iléus paralytique et des affections apparentées.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE pour les données chez des animaux.

Cardiovasculaire

OLANZAPINE n'a pas été évalué chez les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Ces patients ont été exclus des essais cliniques effectués avant la commercialisation du médicament (voir section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE)

Hypotension et syncope :

Comme d'autres médicaments qui inhibent fortement les récepteurs alpha-1 adrénergiques, olanzapine peut déclencher une hypotension orthostatique, de la tachycardie, des étourdissements et, parfois une syncope, en particulier à l'instauration du traitement. Dans une base de données d'essais cliniques, sur 2500 patients traités par olanzapine par voie orale, la syncope a été signalée dans 0,6% des cas (15/2500). Le risque d'hypotension orthostatique et de syncope peut être réduit au minimum en amorçant le traitement par 5 mg tous les jours (voir section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). En cas d'hypotension, il faut envisager une augmentation plus graduelle jusqu'à la dose cible.

Intervalle QT :

Dans les essais cliniques, les prolongations de l'intervalle QTc significatives sur le plan clinique (correction de l'intervalle QT de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] en tout temps après le début de l'étude chez des patients dont le QTcF au départ était < 500 ms) étaient rares (de 0,1 à 1 %) chez les patients recevant l'olanzapine, sans différences significatives et d'événements cardiaques associés par rapport au placebo. Cependant, comme avec d'autres antipsychotiques, il convient d'être prudent lorsque l'olanzapine est prescrite avec des médicaments connus pour augmenter l'intervalle QTc, en particulier chez les personnes âgées, chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (voir section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observées après la mise en marché).

Décès d'origine cardiaque :

Dans une étude par observation rétrospective, on a noté que l'augmentation liée à la dose des morts subites présumées d'origine cardiaque était semblable chez les patients recevant des antipsychotiques atypiques (dont l'olanzapine) et ceux recevant des antipsychotiques typiques par rapport aux patients ne prenant pas d'antipsychotiques (le risque étant presque le double pour les patients traités par antipsychotiques). Dans les rapports de pharmacovigilance sur l'olanzapine, les cas de morts subites d'origine cardiaque sont très rares.

Conduite et utilisation de machines

Effet possible sur les fonctions cognitives et motrices :

En raison du risque de somnolence lié à la prise de olanzapine, il faut mettre les patients en garde contre l'utilisation de machines dangereuses, y compris les véhicules motorisés, tant qu'ils ne seront pas raisonnablement certains que le traitement par olanzapine ne leur cause aucun effet indésirable.

Soyez prudent lorsque vous conduisez ou utilisez un véhicule ou une machine potentiellement dangereuse.

Endocrinien/métabolisme

Prise de poids :

L'olanzapine a été associée à une prise de poids pendant les essais cliniques. On a noté une prise de poids cliniquement significative dans toutes les catégories d'IMC au départ (voir section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Autres réactions indésirables signalées pendant les essais cliniques sur les préparations orale toute indication confondue, Changements de poids). À partir des données regroupées de patients traités par l'olanzapine à des doses variant de 5 à 20 mg par jour, la prise de poids moyenne était de 5,4 kg. Le changement moyen de poids était comparable dans les cas de schizophrénie ou de manie liée au trouble bipolaire. Une analyse rétrospective portant sur 573 patients recevant l'olanzapine pendant une période allant jusqu'à 3 ans a révélé que la dose n'était pas un facteur significatif permettant de prédire les changements de poids plus marqués à long terme.

Dans des études de longue durée (au moins 48 semaines), tant l'importance de la prise de poids que la proportion de patients traités par olanzapine connaissant une prise de poids cliniquement significative étaient supérieures à celles observées dans les études de plus courte durée. Dans le cadre d'une exposition prolongée à l'olanzapine, une prise de poids d'au moins ≥ 25 % par rapport au départ était très courante (≥ 10 %).

Hyperglycémie :

Au cours du traitement par OLANZAPINE et certains autres antipsychotiques et parfois en l'absence d'antécédent d'hyperglycémie, de rares cas d'exacerbation d'un diabète existant et d'hyperglycémie ont été signalés, et de très rares cas d'acidocétose diabétique et de coma diabétique, ayant parfois été mortel, ont été signalés (voir section 8 EFFETS INDÉSIRABLES; Effets indésirables observées après la mise en marché). Dans certains de ces cas, une augmentation de poids survenue antérieurement a été notée et aurait pu être un facteur prédisposant. Une mesure de la glycémie et du poids corporel est recommandée au début du traitement et régulièrement par la suite.

Dans les essais cliniques (durée maximale de 52 semaines), l'olanzapine était associée à une plus grande variation moyenne du taux de glucose par rapport au placebo. Des modifications cliniquement significatives liées au traitement du taux de glucose à jeun ont été observées chez les patients présentant ou non un déséquilibre glycémique possible au départ (voir section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Autres réactions indésirables signalées pendant les essais cliniques sur les préparations orale toute indication confondue, Variations glycémiques).

L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'un risque accru de diabète sucré chez les patients schizophrènes et par l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les effets indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Cependant, des études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie apparaissant au cours du traitement chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques. On ne dispose pas d'estimations précises du risque d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques.

Tout patient traité par des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour détecter les symptômes d'hyperglycémie, notamment la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui présentent des symptômes d'hyperglycémie au cours d'un traitement par antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu à l'arrêt de l'antipsychotique atypique ; cependant, certains patients ont dû poursuivre leur traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Les patients ayant un diagnostic établi de diabète sucré et qui commencent à prendre des antipsychotiques atypiques doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler toute aggravation du contrôle de la glycémie.

Hyperprolactinémie :

Comme les autres médicaments qui inhibent les récepteurs dopaminergiques D2 ou les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2, l'olanzapine peut augmenter les taux de prolactine. Les hausses associées au traitement par olanzapine sont en général faibles et peuvent décliner en cours de traitement.

Puisque les expériences de cultures tissulaires montrent qu'environ le tiers des cancers du sein chez l'humain sont dépendants de la prolactine in vitro, olanzapine ne doit être administré en présence d'un diagnostic de cancer du sein que si les bienfaits du traitement l'emportent sur les risques possibles. Il faut également faire preuve de prudence lorsqu'on envisage l'administration de olanzapine en présence de tumeurs de l'hypophyse. Les manifestations possibles associées aux concentrations élevées de prolactine sont l'aménorrhée, la galactorrhée et la ménorragie.

Comme on l'observe couramment avec les composés qui stimulent la libération de prolactine, l'administration d'olanzapine a entraîné une augmentation de l'incidence des néoplasmes mammaires chez le rat et la souris. Les différences physiologiques entre le rat et l'humain concernant la prolactine rendent la signification clinique de ces observations ambiguë. À ce jour, ni les études cliniques, ni les études épidémiologiques n'ont révélé d'association entre l'administration prolongée de ces médicaments et les tumeurs mammaires.

Une hyperprolactinémie de longue date associée à un hypogonadisme peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse chez les femmes et les hommes.

Lipides :

Des taux de lipides ont augmenté chez les sujets traités par l'olanzapine dans des essais cliniques contrôlés par placebo. Des modifications cliniquement significatives des lipides à jeun, apparues sous traitement, ont été observées chez des patients présentant ou non des signes de dyslipidémie au départ (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Autres réactions indésirables signalées pendant les essais cliniques sur les préparations orale toute indication confondue, sous-section Lipides). Une surveillance clinique appropriée est recommandée, y compris des analyses du taux de lipides au départ et au suivi.

Gastro-intestinal

Effet antiémétique :

En raison de son activité antidopaminergique, l'olanzapine peut exercer un effet antiémétique. Cet effet peut masquer les signes de toxicité dus à un surdosage par d'autres médicaments ou les symptômes de maladies comme une tumeur cérébrale ou une obstruction intestinale.

Génito-urinaire :

Priapisme :

De rares cas de priapisme ont été signalés avec l'utilisation d'antipsychotiques, tel olanzapine. Cette réaction indésirable, qui est également associée à d'autres psychotropes, ne semblait pas être liée à la dose et n'était pas corrélée à la durée du traitement. Le mécanisme d'action le plus probable du priapisme est une réduction relative du tonus sympathique.

Rétention urinaire :

olanzapine possède des propriétés anticholinergiques pouvant entraîner des réactions indésirables, comme la rétention urinaire. Il y a eu plusieurs rapports de pharmacovigilance faisant état d'une rétention urinaire grave chez des patients traités par olanzapine; dans certains cas, un cathétérisme était nécessaire. olanzapine doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une rétention urinaire avérée, des antécédents de rétention urinaire ou des facteurs de risque de rétention urinaire (p. ex. une hyperplasie bénigne de la prostate). olanzapine doit également être prescrit avec prudence chez les patients prenant des anticholinergiques, car ils peuvent nuire à la miction.

Hématologique

Thromboembolie veineuse :

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV), y compris d'embolie pulmonaire fatale, ayant un lien dans le temps avec la prise d'antipsychotiques, dont olanzapine, ont été signalés dans des rapports de cas et/ou des études d'observation. Lors de la prescription de olanzapine, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être dépistés et des mesures préventives doivent être prises étant donné que des facteurs de risque de TEV sont souvent présents chez les patients atteints de schizophrénie. De très rares cas de TEV ont été signalés chez les patients traités par olanzapine au cours de la période suivant sa commercialisation.

Indices hématologiques :

Au cours des essais cliniques sur l'olanzapine administrée par voie orale, aucune donnée n'a montré que olanzapine entravait la fonction de la moelle osseuse, même en présence d'antécédents de neutropénie ou de leucopénie liées à la clozapine. La prise de olanzapine était accompagnée dans 5,7 % des cas d'une hausse surtout passagère du nombre d'éosinophiles au-delà de la gamme des valeurs normales. Les hausses n'étaient liées à aucun symptôme ni phénomène allergique reconnaissables ni à des changements des autres indices hématologiques. De rares cas de leucopénie ont été signalés avec olanzapine. Dans les cas de symptômes d'infection, les numérations leucocytaires et différentielles doivent être prises en considération.

Une neutropénie, une granulocytopénie et une agranulocytose ont été signalées lors de l'utilisation d'antipsychotiques. On recommande donc de réaliser une formule sanguine complète (FSC) chez les patients avant le début du traitement par OLANZAPINE, puis périodiquement pendant toute la durée du traitement.

Hépatique

De petites études de pharmacologie clinique à dose unique (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE) n'ont pas révélé d'altérations majeures de la pharmacocinétique de l'olanzapine chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique. Compte tenu de l'expérience clinique limitée de OLANZAPINE chez les patients atteints de ces affections, il convient de faire preuve de prudence (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Élévations des aminotransférases :

Au cours des essais cliniques précédant la mise sur le marché, le traitement par olanzapine par voie orale a été associé à une élévation des aminotransférases hépatiques, principalement de l'ALT (SGPT). Dans une base de données d'essais cliniques de 2280 patients traités par olanzapine, avec des taux d'ALT (SGPT) de base ≤ 60 UI/L, 5,9 % (134/2280) ont eu des élévations d'ALT (SGPT) apparues sous traitement à > 120 UI/L, 1,9 % (44/2280) ont eu des élévations à > 200 UI/L, et 0,2 % (5/2280) ont eu des élévations à > 400 UI/L. Aucun patient n'a eu des valeurs supérieures à 700 UI/L. Aucun des patients traités par olanzapine qui présentaient des valeurs élevées d'aminotransférases n'a manifesté de symptomatologie clinique associée à une insuffisance hépatique. La majorité des hausses des aminotransférases ont été observées pendant les 6 premières semaines de traitement. La plupart se sont révélées passagères (66 %) lors de la poursuite du traitement par olanzapine ou ont chuté (11 %) lors du dernier dosage effectué. Parmi les 134 patients traités par olanzapine et ayant eu une augmentation des concentrations enzymatiques à plus de 120 UI/L, 20 patients ont interrompu le traitement (6 en raison de troubles hépatiques et 14 pour d'autres motifs) alors que leur valeur d'ALT continuait à augmenter. Aucun des 38 patients traités par olanzapine ayant eu des valeurs de départ d'ALT supérieures à 90 UI/L n'a présenté de hausse dépassant 400 UI/L.

Après commercialisation, de rares cas d'hépatite ont été signalés ainsi que de très rares cas de lésions cholestatiques ou de lésions hépatiques mixtes De très rares cas d'insuffisance hépatique, y compris de décès, ont été signalés après commercialisation. Voir section 8.5 Réactions indésirables après la mise sur le marché.

Il faut prendre des précautions lorsqu'on administre olanzapine à des patients présentant des troubles hépatiques préexistants ou traités par des médicaments pouvant exercer des effets hépatotoxiques, ou en présence de signes ou symptômes d'insuffisance hépatique liés au traitement.

En cas d'insuffisance hépatique connue ou soupçonnée avant le début du traitement par olanzapine, il est recommandé de faire les analyses de laboratoire appropriées, dont le dosage de l'aminotransférase. On recommande de réévaluer périodiquement la concentration d'aminotransférases et d'effectuer également cette évaluation en cas de signes et symptômes évocateurs d'un trouble hépatique pendant le traitement par olanzapine.

Neurologique

Syndrome malin des neuroleptiques :

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) constitue un ensemble de symptômes pouvant être fatals et il a été signalé lors de l'administration d'antipsychotiques, y compris olanzapine.

Les manifestations cliniques du SMN sont une hyperpyrexie, une rigidité musculaire, une altération de l'état de conscience et des signes d'instabilité du système nerveux autonome (rythme cardiaque irrégulier ou pression artérielle instable, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). À ces signes peuvent s'ajouter une élévation de la créatine kinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

Pour poser un diagnostic, il importe de reconnaître les cas où le tableau clinique comprend à la fois une maladie grave (p. ex. pneumonie, infection générale) et des signes ou des symptômes extrapyramidaux non traités ou traités inadéquatement. Parmi les autres considérations importantes du diagnostic différentiel, citons la toxicité anticholinergique centrale, le coup de chaleur, la fièvre médicamenteuse et toute pathologie primaire du système nerveux central.

Le traitement du SMN doit inclure 1) l'interruption immédiate de tous les médicaments antipsychotiques, y compris olanzapine, ainsi que des autres médicaments non essentiels au traitement, 2) le traitement énergique des symptômes et la surveillance médicale, et 3) le traitement de tout trouble médical concomitant grave pour lequel il existe des traitements spécifiques. Il n'existe aucun consensus général au sujet d'un traitement pharmacologique spécifique pour le SMN non compliqué.

Lorsque l'administration de médicaments antipsychotiques s'impose chez un patient qui s'est rétabli d'un SMN, il faut envisager la reprise potentielle du traitement avec beaucoup de prudence. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite, car on a signalé des cas de récidive du SMN.

Dyskinésies tardives :

Les dyskinésies tardives (DT), syndrome constitué de mouvements dyskinétiques involontaires pouvant être irréversibles, sont associées à l'usage de médicaments antipsychotiques. Les dyskinésies tardives sont plus fréquentes chez les sujets âgés, mais peuvent survenir à tout âge. On ignore si le risque de DT est le même pour tous les médicaments antipsychotiques. Lors d'essais de prolongation à double insu portant sur un traitement d'entretien de longue durée de la schizophrénie (894 patients sous olanzapine; durée médiane du traitement par l'olanzapine : 237 jours), olanzapine a été associé à une incidence moins élevée statistiquement significative de DT liées au traitement comparativement à l'halopéridol. Lors d'essais de prolongation à double insu portant sur la monothérapie d'entretien de longue durée du trouble bipolaire (567 patients sous olanzapine pendant 1 an au maximum), il n'y a pas eu de DT chez les patients recevant olanzapine, selon les effets indésirables signalés ou selon l'échelle de mesure des mouvements involontaires anormaux (Abnormal Involuntary Movement Scale ou AIMS). Les DT ont été très rarement signalées (≤ 0,0025 %) dans les études de surveillance après commercialisation.

On croit que les risques de dyskinésies tardives et d'irréversibilité des DT augmentent avec la durée du traitement et la dose cumulative de médicaments antipsychotiques. Le syndrome peut toutefois se manifester, quoique plus rarement, après des périodes relativement brèves de traitement à faibles doses. Il n'existe aucun traitement connu pour les cas avérés de DT. Le syndrome peut rétrocéder, partiellement ou complètement, lors du retrait des médicaments antipsychotiques. Le traitement par des médicaments antipsychotiques peut toutefois supprimer les signes et symptômes de dyskinésies tardives et masquer ainsi le syndrome sous-jacent.

Compte tenu de ces observations, il faut prescrire olanzapine de manière à réduire au minimum le risque de dyskinésies tardives. Comme tout médicament antipsychotique, olanzapine doit être réservé aux patients qui semblent en retirer des bienfaits substantiels. On doit rechercher la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus brève. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.

Lorsque des signes ou symptômes de dyskinésies tardives surviennent chez un patient traité par olanzapine, il faut envisager l'interruption du traitement. Dans certains cas, la poursuite du olanzapine est bénéfique, malgré la présence du syndrome de DT.

Lors d'essais cliniques, un seul cas d'hypertension intracrânienne préexistante a été exacerbé. Crises convulsives :

On sait que les neuroleptiques classiques abaissent le seuil convulsif. Au cours des essais cliniques, des crises convulsives sont survenues chez un petit nombre de patients traités par olanzapine (0,9 %, 22/2500). Chez plusieurs d'entre eux, il y avait des facteurs de confusion susceptibles d'avoir contribué à la manifestation des crises convulsives. olanzapine doit être administré avec précaution en présence d'antécédents de crises convulsives ou d'affections associées à des crises convulsives ou chez les patients dont le seuil convulsif est abaissé.

Psychiatrique

Suicide :

La possibilité de suicide ou de tentative de suicide est inhérente à la psychose, c'est pourquoi une surveillance étroite et une prise en charge clinique appropriée des patients à haut risque doivent accompagner le traitement médicamenteux.

Rénal

De petites études de pharmacologie clinique à dose unique (voir section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE) n'ont pas révélé d'altérations majeures de la pharmacocinétique de l'olanzapine chez les sujets atteints d'insuffisance rénale. Compte tenu de l'expérience clinique limitée de OLANZAPINE chez les patients atteints de ces affections, la prudence est de rigueur (voir section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Acide urique :

Dans la base de données provenant des essais cliniques avant la commercialisation, olanzapine administré par voie orale a été associé à de légères hausses de l'acide urique chez certains patients. Toutefois, un seul patient traité par OLANZAPINE a été atteint de goutte liée au traitement, et la concentration initiale d'acide urique chez ce patient était au moins aussi élevée que toutes les concentrations observées pendant la prise de OLANZAPINE.

Peau

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse :

Des cas de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS de l'anglais Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ont été signalés chez des patients exposés à l'olanzapine. Le syndrome DRESS est une combinaison de trois éléments ou plus parmi les suivants : réaction cutanée (comme une éruption ou une dermatite exfoliative), éosinophilie, fièvre, lymphadénopathie, et au moins une complication liée à un système ou à un organe comme une hépatite, une néphrite, une pneumonite, une myocardite ou une péricardite. Des cas graves de réactions indésirables cutanées se sont parfois révélés fatals. Mettre fin au traitement par l'olanzapine si la présence d'un syndrome DRESS est soupçonnée.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes :

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez les femmes enceintes. Il faut recommander aux patientes d'informer leur médecin si elles deviennent enceintes ou souhaitent le devenir pendant un traitement par olanzapine. Puisque les expériences chez les femmes enceintes sont limitées, ce médicament ne devrait être administré pendant la grossesse que si les avantages possibles justifient les risques possibles pour le fœtus.

Effets non tératogènes :

Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques (y compris à olanzapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux ou de symptômes de sevrage à la naissance. On a signalé des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l'alimentation chez ces nouveau-nés. Ces complications ont été d'intensité variable; même si dans certains cas les symptômes ont été spontanément résolutifs, dans d'autres, les nouveau-nés ont dû recevoir des soins intensifs et être hospitalisés de façon prolongée.

olanzapine ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que les bienfaits escomptés pour la mère l'emportent nettement sur les risques possibles pour le fœtus.

Travail et parturition :

L'olanzapine n'a pas perturbé la parturition chez la rate. L'effet de olanzapine sur le travail et l'accouchement chez la femme n'est pas connu.

Toxicologie de la reproduction et du développement dans les modèles animaux

Des études de fécondité chez des rats mâles et femelles et des études de tératologie chez le rat et le lapin ont été effectuées par voie orale. L'administration de doses très élevées d'olanzapine a affecté les performances d'accouplement en raison de la sédation chez les rats mâles, mais l'effet a été rapidement inversé à l'arrêt du traitement. Les cycles œstraux ont été affectés et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses élevées. Aucun effet indésirable n'a été observé sur le nombre de corps jaunes, les implantations, la viabilité ou le poids des fœtus, ni sur la taille des portées ou sur la survie, la croissance ou le développement de la progéniture de parents ayant reçu jusqu'à 18 fois la dose journalière maximale chez l'homme (5 mg/kg/jour chez le rat). Bien que le traitement n'ait pas perturbé le processus de reproduction chez les rates entre le moment de l'accouplement et la fécondation, cette preuve n'exclut pas la possibilité d'une entrave au maintien de la grossesse aux doses élevées d'olanzapine. Les études de reproduction réalisées n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs pour le fœtus. On a observé des effets toxiques chez les mères et sur le développement des petits (indiqués par un retard de croissance des fœtus et un léger retard de l'ossification à la naissance) et une augmentation du nombre de petits non viables aux doses les plus élevées. Il n'y avait toutefois pas d'augmentation des malformations fœtales. On a observé de modestes diminutions passagères du degré d'activité de la progéniture des femelles ayant reçu 0,25 mg/kg/jour, ainsi que des changements squelettiques révélateurs d'un retard de croissance chez les fœtus des femelles ayant reçu 5 mg/kg/jour. Des diminutions transitoires de l'activité de la progéniture se sont produites à toutes les doses ; cependant, il n'y a pas eu d'effets sur le poids corporel, la croissance, l'accouplement, la fertilité ou les naissances vivantes chez les animaux de la deuxième génération. Le transfert placentaire de l'olanzapine se produit chez les fœtus de rats (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.2 Allaitement

Dans une étude chez des femmes en bonne santé qui allaitaient, l'olanzapine a été excrétée dans le lait maternel. L'exposition moyenne du nouveau-né (mg/kg) à l'état d'équilibre a été évaluée à 1,8 % de la dose d'olanzapine

(mg/kg) administrée à la mère. Il faut recommander aux patientes de ne pas allaiter lorsqu'elles prennent OLANZAPINE.

Données provenant d'un modèle animal

L'olanzapine a traversé le placenta chez les fœtus et elle a été décelée dans le lait des rates à des concentrations jusqu'à 3 fois plus élevées que celles du plasma. (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.3. Enfants

Pédiatrie (< 18 ans) : L'innocuité et l'efficacité de olanzapine chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies; son administration n'est donc pas recommandée.

Une prise de poids liée à l'emploi d'antipsychotiques atypiques a été observée chez des populations de patients composées d'enfants et d'adolescents. Indépendamment de toutes autres modifications durant le traitement par des antipsychotiques atypiques, la prise de poids peut être associée à des effets néfastes sur d'autres paramètres métaboliques (p. ex. la glycémie et le métabolisme des lipides). Un état métabolique et un poids anormal durant l'enfance ont été associés à des manifestations cardiovasculaires indésirables à l'âge adulte. La prise de poids et les modifications touchant d'autres paramètres métaboliques en lien avec la prise d'antipsychotiques atypiques peuvent être plus fréquentes ou plus graves chez les enfants et les adolescents que chez les patients adultes.

L'innocuité à long terme des antipsychotiques atypiques, notamment en ce qui a trait à la possibilité d'effets cardiométaboliques et d'effets sur la croissance, la maturation et le développement comportemental chez les patients de moins de 18 ans, n'a pas fait l'objet d'évaluations systématiques.

On a signalé une prise de poids et une dysrégulation lipidique plus importantes chez les adolescents que chez les adultes lors du traitement par l'olanzapine. La fréquence de l'élévation du taux sérique de prolactine ainsi que la valeur moyenne de ce taux se sont également révélées significativement plus marquées chez les adolescents que chez les adultes traités par le médicament. La hausse des aminotransférases hépatiques de même que les troubles liés à la sédation sont aussi des manifestations davantage observées chez ces jeunes patients.

Voir également la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Autres essais cliniques, Réactions indésirables notées chez les adolescents (13-17 ans).

Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour un usage pédiatrique.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Le nombre de personnes de 65 ans et plus atteintes de schizophrénie ou de troubles apparentés à qui l'on a administré olanzapine par voie orale au cours des essais cliniques etait limite (n = 44). il faut donc faire preuve de prudence lorsqu'on administre olanzapine aux personnes âgées puisque les anomalies hépatiques, rénales, cardiovasculaires et du système nerveux central ainsi que l'emploi concomitant d'autres médicaments sont plus fréquents dans ce groupe (voir section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Emploi chez les personnes âgées ayant une démence

Taux de mortalité global :

Les résultats d'une méta-analyse de 13 essais cliniques contrôlés par placebo sur divers antipsychotiques atypiques ont montré que les personnes âgées ayant une démence et traitées par ces médicaments avaient obtenu un taux accru de mortalité par rapport au placebo. Dans cinq de ces essais cliniques comprenant l'emploi de olanzapine oral chez cette population de patients, le taux de mortalité était de 3,5 % dans le groupe olanzapine par rapport à 1,5 % sous placebo. olanzapine n'est pas indiqué chez les patients âgés souffrant de démence (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTS).

Dysphagie :

Des troubles de motilité de l'œsophage et une pneumonie de déglutition ont été associés à la prise d'un agent antipsychotique. La pneumonie de déglutition est une cause courante de morbidité et de mortalité chez les patients qui souffrent d'une maladie d'Alzheimer avancée. L'olanzapine et les autres agents antipsychotiques doivent être administrés avec prudence aux patients qui présentent un risque de pneumonie de déglutition.

Effets cérébrovasculaires indésirables, y compris les accidents vasculaires cérébraux, chez les patients âgés atteints de démence :

Des effets cérébrovasculaires indésirables (p. ex. accident vasculaire cérébral et accès ischémique transitoire), y compris des décès, ont été signalés chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence participant aux essais cliniques sur l'olanzapine. Au cours des études contrôlées par placebo, l'incidence des effets cérébrovasculaires indésirables a été plus élevée chez les patients traités par olanzapine par rapport au placebo (1,3% contre 0,4%, respectivement; voir section 8 EFFETS INDÉSIRABLES). olanzapine n'est pas approuvé dans le traitement des personnes âgées ayant une démence.

On ne possède pas assez de renseignements pour déterminer si les effets cérébrovasculaires indésirables chez les patients âgés atteints de démence sont associés spécifiquement à olanzapine ou à tous les antipsychotiques. Les données des essais cliniques semblent indiquer que le risque d'effets cérébrovasculaires indésirables est plus élevé chez les patients présentant une démence de type vasculaire ou mixte que d'autres types de démence.

On recommande aux médecins d'évaluer les risques et les avantages du traitement par olanzapine chez les personnes âgées ayant une démence, en tenant compte des prédicteurs du risque d'effets cérébrovasculaires indésirables chez chaque patient. On doit aviser les patients et les soignants de signaler sur-le-champ les signes et symptômes d'effets cérébrovasculaires indésirables possibles, tels que faiblesse soudaine ou engourdissement du visage, des bras ou des jambes et troubles de la parole ou de la vue.

8. EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les taux de fréquence cités représentent la proportion de sujets qui ont éprouvé, au moins une fois, une réaction indésirable liée au traitement dans la catégorie mentionnée. Une réaction était jugée liée au traitement si elle se manifestait pour la première fois ou s'aggravait au cours du traitement par rapport à l'évaluation initiale. Il est important de noter que, même si les réactions ont été signalées en cours de traitement, elles ne sont pas nécessairement causées par celui-ci.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de schizophrénie et qui ont été rapportés plus fréquemment avec le traitement oral par olanzapine qu'avec le placebo ont été l'arrêt du traitement en raison d'une élévation des ALAT (SGPT), les vertiges, la constipation, les troubles de la personnalité, la prise de poids, l'akathisie et l'hypotension orthostatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de schizophrénie et qui ont été rapportés plus fréquemment avec le traitement oral par olanzapine qu'avec le placebo ont été la somnolence, la sécheresse de la bouche, les vertiges, l’asthénie, la constipation, la dyspepsie, l’augmentation de l'appétit, la prise de poids, les douleurs dorsales, troubles de l'élocution, l’augmentation de la salivation, amnésie, la paresthésie et les tremblements (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8.2 Effets indésirables des essais cliniques

Le médecin prescripteur doit savoir que les chiffres figurant dans les tableaux ne peuvent servir à prédire l'incidence d'effets indésirables dans sa pratique normale puisque les caractéristiques des patients et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui prévalaient pendant les essais cliniques. De même, les fréquences mentionnées ne peuvent être comparées aux valeurs obtenues dans d'autres essais cliniques où les traitements, les usages et les investigateurs n'étaient pas les mêmes. Les chiffres mentionnés fournissent néanmoins au médecin prescripteur certains renseignements de base pour évaluer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l'incidence des réactions indésirables dans la population étudiée. Des informations sous forme de tableaux peuvent être trouvées dans Tableau 2 et Tableau 3. Les informations contenues dans ces tableaux sont également présentées dans les sections suivantes du texte. Les événements indésirables associés à l'arrêt du traitement sont pris en compte séparément.

Incidence des réactions indésirables associées à l'abandon du traitement :

Schizophrénie et troubles apparentés :

Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les taux d'abandons dus aux réactions indésirables avec olanzapine et le placebo. dans l'ensemble, 5 % des patients du groupe olanzapine ont abandonné le traitement en raison de réactions indésirables par rapport à 6 % dans le groupe placebo. Les abandons attribuables à l'élévation des taux de l'ALT (SGPT) étaient toutefois considérés comme liés au médicament (2 % pour l'olanzapine par rapport à 0 % pour le placebo) (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Rénal).

Trouble bipolaire :

Manie liée au trouble bipolaire

Essais à court terme, contrôlés par placebo. Dans l'ensemble, il n'y avait pas de différence dans le taux d'abandons dus à des réactions indésirables (2 % pour l'olanzapine, 2 % pour le placebo).

Traitement d'entretien du trouble bipolaire

Au cours de l'essai clinique à long terme (1 an) contrôlé par placebo, 16 % (n = 35) des 225 patients traités par olanzapine ont abandonné le traitement en raison d'un effet indésirable par rapport à 9 % (n = 12) des 136 patients ayant reçu un placebo.

Au cours de l'essai clinique à long terme (1 an) contrôlé par substance active, 19 % (n = 41) des 217 patients traités par olanzapine ont abandonné le traitement en raison d'un effet indésirable par rapport à 26 % (n = 55) des 214 patients traités par le lithium.

Tous les essais cliniques à court terme sur la schizophrénie et la manie liée au trouble bipolaire

Sur les 1 796 patients traités par olanzapine par voie orale dans les essais cliniques contrôlés par substance active, 98 (5 %) ont abandonné le traitement en raison de réactions indésirables par rapport à 66 des 810 (8 %) traités par l'halopéridol.

Tous les essais cliniques à court terme - Base de données intégrée globale sur l'innocuité

Sur les 2 500 patients sous olanzapine dans un essai clinique de pré-commercialisation, 14,9 % (372/2 500) ont abandonné le traitement en raison d'une réaction indésirable. Environ la moitié de ces abandons (183/372) étaient associés à la psychopathologie sous-jacente. Les autres réactions le plus souvent citées (incidence de 0,5 % à 0,6 %) comme raison de l'abandon dans le groupe olanzapine étaient : augmentation des taux d'ALT (SGPT), grossesse non planifiée, augmentation des taux de créatine kinase et convulsions.

Incidence des réactions indésirables fréquemment observées :

Schizophrénie et troubles apparentés :

Dans les essais contrôlés par placebo sur la schizophrénie, les réactions indésirables le plus souvent signalées en relation avec l'olanzapine (incidence ≥ 5 % et qui était au moins le double de celle observée avec le placebo) étaient les suivantes : étourdissements (11 % contre 4 %), constipation (9 % contre 3 %), augmentation de l'ALT

(SGPT) (8 % contre 3 %), trouble de la personnalité (8 % contre 4 %), prise de poids (6 % contre 1 %), acathisie (5 % contre 1 %) et hypotension orthostatique (5 % contre 2 %).

Trouble bipolaire :

Manie liée au trouble bipolaire

Dans les essais contrôlés par placebo sur la manie bipolaire évaluant l'olanzapine comme monothérapie, les réactions indésirables les plus fréquentes associées à l'olanzapine (incidence ≥ 5 % et qui était au moins le double de celle observée avec le placebo) étaient la somnolence (35 % contre 13 %), la sécheresse de la bouche (22 % contre 7 %), les étourdissements (18 % contre 6 %), l'asthénie (15 % contre 6 %) la constipation (11 % contre 5 %), la dyspepsie (11 % contre 5 %), l'augmentation de l'appétit (6 % contre 3 %) et les tremblements (6 % contre 3 %).

Dans les essais contrôlés par placebo sur la manie bipolaire évaluant l'olanzapine en association médicamenteuse, les réactions indésirables les plus fréquentes associées à l'association olanzapine-lithium ou à l'association olanzapine-valproate (incidence ≥ 5 % et qui était au moins le double de celle observée avec le placebo) étaient les suivantes : sécheresse de la bouche (olanzapine 32 %, placebo 9 %), prise de poids (26 % contre 7 %), augmentation de l'appétit (24 % contre 8 %), étourdissement (14 % contre 7 %), dorsalgie (8 % contre 4 %), constipation (8 % contre 4 %), trouble de l'élocution (7 % contre 1 %), ptyalisme (6 % contre 2 %), amnésie (5 % contre 2 %) et paresthésie (5 % contre 2 %). Des tremblements (≥ 10 %) ont également été signalés.

Traitement d'entretien du trouble bipolaire

Au cours de l'essai clinique d'un an contrôlé par placebo sur le délai de survenue d'une rechute du trouble bipolaire, les effets indésirables le plus souvent associés à l'olanzapine (incidence ≥ 5 % et au moins le double de l'incidence observée avec le placebo) ont été : prise de poids (8 % avec l'olanzapine contre 1,5 % avec le placebo), céphalées non spécifiées (6,7 % contre 2,9 %), fatigue (6,2 % contre 1,5 %) et dépression (5,8 % contre 2,9 %).

Essais cliniques menés sur d'autres indications :

Une démarche anormale et des chutes ont été observées très fréquemment (≥ 10 %) au cours des essais cliniques chez des patients âgés atteints de psychose liée à la démence. De plus, une incontinence urinaire et une pneumonie ont été signalées fréquemment (≥ 1 % et < 10 %).

Dans les essais cliniques chez des patients présentant une psychose d'origine médicamenteuse (agoniste dopaminergique) associée à la maladie de Parkinson, une aggravation des symptômes parkinsoniens et des hallucinations ont été signalées très fréquemment et plus souvent qu'avec le placebo.

Réactions indésirables d'une incidence de 1 % ou plus lors du traitement par l'olanzapine par voie orale :

Une partie des résultats qui suivent concernant les paramètres objectifs ou numériques d'innocuité ont été observés dans les études sur la schizophrénie, mais pas dans les études sur le trouble bipolaire. Ces résultats sont toutefois applicables en règle générale au trouble bipolaire. Le Tableau 2 énumère les taux d'incidence de 1 % ou plus, arrondi à un pour cent près, des réactions indésirables liées au traitement de courte durée de la schizophrénie par olanzapine oral (jusqu'à 6 semaines) à des doses ≥ 2,5 mg/jour, lorsque les taux d'incidence étaient supérieurs à ceux observés chez les patients recevant le placebo.

Tableau 2: Essais sur la schizophrénie : Incidence des effets indésirables apparus au cours du traitement dans les essais cliniques contrôlés par placebo avec l'olanzapine par voie orale - Phase aiguë¹

¹ La fréquence des réactions suivantes était égale ou inférieure à celle observée chez les patients recevant un placebo : rêves anormaux, blessure accidentelle, anorexie, apathie, asthénie, phénomène de la roue dentée, confusion, conjonctivite, dépression, diarrhée, dysménorrhée3, dyspepsie, ecchymoses, labilité émotionnelle, hallucinations, hyperkinésie, hypertension, hypokinésie, augmentation de la libido, myalgie, nausées, réaction paranoïde, paresthésie, prurit, éruption cutanée, réaction schizophrène, transpiration, pensées anormales, carie dentaire, vaginite3, vomissements.

² Plus grande fréquence chez les patients traités par OLANZAPINE par voie orale par rapport à ceux qui recevaient un placebo; la différence est statistiquement significative.

³ Le dénominateur utilisé ne s'appliquait qu'aux femmes (OLANZAPINE, N = 41; placebo, N = 23).

Changements de poids :

Pendant le traitement de courte durée (jusqu'à 6 semaines) de la schizophrénie dans des essais cliniques contrôlés comparant OLANZAPINE à un placebo, le pourcentage de patients dont le poids corporel initial a augmenté de 7% ou plus était de 29% dans le groupe OLANZAPINE et de 3% dans le groupe placebo, ce qui constitue une différence statistiquement significative. La prise de poids moyenne pendant le traitement de courte durée par OLANZAPINE était de 2,8 kg. On a observé une prise de poids cliniquement significative dans toutes les catégories d'IMC initiales.

Dans les essais cliniques de prolongation à long terme sur la schizophrénie, la prise de poids moyenne était de

5,4 kg. Chez 56% des patients recevant l'olanzapine, la prise de poids était > 7% par rapport au poids au départ. Au cours des essais de prolongation à long terme sur le traitement d'entretien du trouble bipolaire, on a observé une prise de poids moyenne de 3,8 kg, 31% des patients traités par l'olanzapine ayant eu une prise de poids > 7 % par rapport au départ (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Endocrinien/métabolisme).

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Autres manifestations indésirables signalées dans les essais cliniques sur la schizophrénie :

Une partie des résultats qui suivent concernant les par paramètres objectifs ou numériques d'innocuité, soit modifications des signes vitaux, prise de poids et changements électrocardiographiques, ont été observés dans les études sur la schizophrénie, mais pas dans les études sur la manie liée au trouble bipolaire. Ces résultats sont toutefois applicables en règle générale à la manie liée au trouble bipolaire.

Modifications des signes vitaux :

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, l'hypotension orthostatique (baisse de la tension artérielle systolique par plus de 30 mm Hg) est survenue chez 5 % des patients recevant l'olanzapine par voie orale par rapport à 2 % de ceux sous placebo (mesure des signes vitaux seulement après 3 à 7 jours de traitement avec OLANZAPINE). L'olanzapine administrée par voie orale a été associée à une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque, du début à la fin de l'essai, de 2,4 battements par minute alors qu'aucun changement n'a été observé avec le placebo (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Cardiovasculaire).

Incidence des changements électrocardiographiques :

La comparaison des résultats regroupés des essais cliniques contrôlés par placebo n'a révélé aucune différence statistiquement significative entre les groupes olanzapine et placebo dans l'incidence de changements potentiellement importants du tracé électrocardiographique, soit les intervalles QT, QTc et PR.

Changements de poids :

Dans des essais cliniques, une prise de poids a très fréquemment été observée chez les patients recevant de l'olanzapine. Dans 13 essais contrôlés par placebo sur l'olanzapine en monothérapie, 22,2 % des patients sous olanzapine ont eu une prise de poids ≥ 7 % de leur poids initial par rapport à 3 % des patients sous placebo, avec une durée d'exposition médiane de huit semaines. De plus, 4,2 % des patients sous olanzapine ont connu une prise de poids ≥ 15 % de leur poids initial par rapport à 0,3 % sous placebo, exposition médiane de 12 semaines. On a observé une prise de poids cliniquement significative dans toutes les catégories d'IMC initiales.

Dans des études de longue durée (au moins 48 semaines), tant l'importance de la prise de poids que la proportion de patients traités par olanzapine connaissant une prise de poids cliniquement significative étaient supérieures à celles observées dans les études de plus courte durée. Dans le cadre d'une exposition prolongée à l'olanzapine, une prise de poids d'au moins ≥25 % par rapport au départ était très courante (≥ 10 %).

Prolactine :

Au cours d'essais cliniques contrôlés par placebo d'au moins 12 semaines, le taux de prolactine a augmenté chez 30% des patients traités par l'olanzapine comparativement à 10,5% de ceux ayant reçu le placebo. Cette hausse a toutefois été légère dans la majorité des cas. Chez les patients atteints de schizophrénie, des troubles menstruels potentiellement liés à la hausse du taux de prolactine¹ ont été couramment observés (de < 10% à ≥ 1%); les troubles liés à la fonction sexuelle ou aux seins ont toutefois été peu fréquents (de < 1% à ≥ 0,1%). Chez les patients traités pour une autre maladie mentale², les troubles de la fonction sexuelle (dysfonction érectile, baisse ou perte de libido, orgasmes anormaux) potentiellement liés à la hausse du taux de prolactine ont été couramment observés (de < 10 % à ≥ 1 %) et les troubles menstruels ou liés aux seins, peu fréquents (de < 1 % à

≥ 0,1 %).

Modifications des signes vitaux :

La bradycardie était une réaction rarement signalée pendant les essais cliniques.

Réactions de photosensibilité :

Les réactions de photosensibilité étaient des réactions rarement signalées pendant les essais cliniques.

Le Tableau 4 donne le type et la fréquence des principales réactions indésirables issues d'une base de données intégrée comportant les résultats de 42 études cliniques sur l'olanzapine menées à terme auprès de 7787 patients adultes exposés à l'olanzapine dans le cadre d'études cliniques contrôlées par placebo ou par comparateur actif.

Tableau 4: Principales réactions indésirables issues des essais cliniques sur l'olanzapin

¹ Analyse des effets indésirables liés au traitement sur une période maximale de 52 semaines.

² Dépression bipolaire, dépression psychotique, trouble de la personnalité limite et manie bipolaire.

¹ Évaluation selon les valeurs tirées de la base de données des essais cliniques.

Réactions indésirables liées à la dose :

Le lien entre les réactions indésirables et la dose administrée a été évalué à l'aide des données d'un essai clinique portant sur une gamme posologique fixe.

Tableau 5 énumère les réactions indésirables liées au traitement qui ont augmenté proportionnellement à la dose de façon statistiquement significative dans cet essai clinique.

Tableau 5 : Essais sur la schizophrénie : Réactions indésirables liées à la dose observée au cours d'un essai clinique contrôlé¹ par placebo sur l'olanzapine par voie orale, à dose fixe

¹ La dermatite fongique a également été signalée comme réaction augmentant proportionnellement à la dose de façon statistiquement significative, mais n'a pas été incluse, car l'imputabilité du médicament était improbable.

Le Tableau 6 énumère les réactions indésirables apparues pendant le traitement, durant un essai randomisé, à double insu et à dose fixe, de 8 semaines, comparant les doses de 10 (N = 199), 20 (N = 200) et

40 (N = 200) mg/jour d'olanzapine chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif. Une différence statistiquement significative a été observée entre les 3 groupes posologiques pour les paramètres d'innocuité suivants : fatigue, étourdissements, élévation de la prolactine et changement moyen de poids.

Tableau 6: Essai sur la schizophrénie : Réactions indésirables liées à la dose observée au cours d'un essai clinique contrôlé par placebo sur l'olanzapine par voie orale, à dose fixe¹

¹ Étudier la HGLF : Étude de phase IV de 8 semaines, en parallèle, randomisée, en double aveugle, à dose fixe, chez des patients atteints de schizophrénie et de troubles schizo-affectifs, évaluant l'efficacité dose-réponse et la sécurité de l'olanzapine à 10, 20 et 40 mg/jour. La dose des sujets était augmentée pendant une période de 2 semaines jusqu'à la dose assignée de manière aléatoire.

² Différence significative entre 10 et 40 mg/jour.

³ Différence significative entre 20 et 40 mg/jour.

⁴ > 24,2 ng/mL (chez la femme) ou > 18,77 ng/mL (chez l'homme) n'importe quand au cours de l'essai.

Incidence des symptômes extrapyramidaux liés au traitement :

Le Tableau 7 énumère le pourcentage de patients ayant présenté des symptômes extrapyramidaux liés au traitement selon une analyse catégorique des échelles d'évaluation officielles pendant le traitement de courte durée de la schizophrénie au cours d'un essai clinique contrôlé comparant 3 schémas posologiques fixes d'olanzapine par voie orale à un placebo.

Tableau 7 : Essais sur la schizophrénie : Symptômes extrapyramidaux apparus sous traitement, évalués par l'incidence des échelles d'évaluation, dans un essai clinique contrôlé par placebo à posologie fixe -- phase aiguë¹

¹ Aucune différence statistiquement significative.

² Pourcentage de patients ayant un score global ≥ 3 à l'échelle Simpson-Angus.

³ Pourcentage de patients ayant un score global ≥ 2 à l'échelle d'acathisie de Barnes.

Le Tableau 8 énumère le pourcentage de patients qui ont eu des symptômes extrapyramidaux liés au traitement signalé spontanément pendant le traitement de courte durée de la schizophrénie au cours du même essai clinique contrôlé comparant 3 schémas posologiques fixes d'olanzapine par voie orale à un placebo. Des résultats semblables ont été obtenus au cours de l'essai de prolongation à double insu à long terme (jusqu'à 1 an) visant à comparer le traitement d'entretien du trouble bipolaire par OLANZAPINE administré seul et par un placebo; on a observé une incidence plus élevée (différence statistiquement significative) d'acathisie avec les trois gammes posologiques de OLANZAPINE par rapport au placebo.

Tableau 8 : Essais sur la schizophrénie : Incidence des symptômes extrapyramidaux liés au traitement au cours d'un essai clinique contrôlé par placebo, à dose fixe, par voie orale – traitement de courte durée¹

¹ Différence statistiquement significative par rapport au placebo.

² Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie : dystonie, secousses généralisées, raideur de la nuque, crise oculogyre, opisthotonos, torticolis.

³ Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie : akinésie, phénomène de la roue dentée, syndrome extrapyramidal, hypertonie, hypokinésie, faciès figé, tremblements.

⁴ Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie : acathisie, hyperkinésie.

⁵ Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie : syndrome bucco-lingual, choréo-athétose, dyskinésie, dyskinésie tardive.

⁶ Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie : mouvements anormaux, myoclonie, secousses musculaires.

Autres essais cliniques

Effets cérébrovasculaires indésirables chez les patients âgés atteints de démence

Les données de cinq essais contrôlées par placebo menées auprès de patients âgés présentant une psychose liée à la démence (maladie d'Alzheimer, vasculaire et mixte; OLANZAPINE n = 1 178 et placebo n = 478) suggèrent une incidence des effets cérébrovasculaires indésirables plus élevée chez les patients traités par OLANZAPINE que chez ceux recevant un placebo (1,3 % contre 0,4 %, respectivement). Même si l'incidence des effets cérébrovasculaires indésirables n'était pas significativement différente au test exact de Fisher (p = 0,177), la différence a été considérée comme significative au contrôle simultané selon l'âge, le sexe, et le type de démence au moyen du modèle Poisson régression (p = 0,0428). Quatre patients sont morts dans le groupe OLANZAPINE par rapport à un patient dans le groupe placebo. Dans des essais ouverts sur l'innocuité pendant une période allant jusqu'à 59 semaines chez des patients atteints de démence (n = 231), 7 cas d'effets cérébrovasculaires indésirables, y compris 2 décès, ont été signalés (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les données de ces essais suggèrent que les patients ayant un diagnostic de démence de type vasculaire ou mixte avaient 5 fois plus de risques d'avoir des effets cérébrovasculaires indésirables que les patients ayant un diagnostic de la maladie d'Alzheimer. Les informations sont insuffisantes pour déterminer si ces effets chez les patients âgés atteints de démence sont associés en particulier à OLANZAPINE ou à tous les agents antipsychotiques.

L'emploi de OLANZAPINE n'est pas approuvé chez les personnes âgées atteintes d'une démence.

Taux de mortalité global

Les résultats d'une méta-analyse de 13 essais cliniques contrôlés par placebo sur divers antipsychotiques atypiques ont montré que les personnes âgées ayant une démence et traitées par ces médicaments avaient obtenu un taux accru de mortalité par rapport au placebo. Dans cinq de ces essais cliniques comprenant l'emploi de OLANZAPINE oral chez cette population de patients, le taux de mortalité était de 3,5% dans le groupe OLANZAPINE par rapport à 1,5% sous placebo. L'emploi de OLANZAPINE n'est pas approuvé chez les personnes âgées ayant une démence

Réactions indésirables notées chez les adolescents (13-17 ans)

OLANZAPINE n'est pas indiqué en pédiatrie, y compris chez les adolescents (13-17 ans).

Les types de réactions indésirables observés chez les adolescents traités par l'olanzapine étaient similaires à ceux observés chez les adultes. Même si aucun essai clinique n'a été mené dans le but de comparer les patients adolescents et les patients adultes, les données d'essais menés chez l'adolescent ont été comparées à des données obtenues chez des adultes.

La prise de poids moyenne chez les adolescents (4,6 kg sur une période d'exposition médiane de 3 semaines) était supérieure à celle observée chez les adultes (2,6 kg sur une période d'exposition médiane de 7 semaines).

Dans des études de longue durée (au moins 24 semaines), tant l'importance de la prise de poids que la proportion de patients adolescents traités par olanzapine connaissant une prise de poids cliniquement significative étaient supérieures à celles observées dans les études de plus courte durée et supérieures à celles observées chez des patients adultes pour une durée d'exposition semblable. Dans le cadre d'une exposition prolongée, environ la moitié et près d'un tiers des adolescents ont connu une prise de poids ≥ 15 % et ≥ 25 % de leur poids initial, respectivement. Chez les adolescents, la prise de poids moyenne était plus importante chez les patients qui présentaient une surcharge pondérale ou une obésité au départ.

Les adolescents ont aussi été plus nombreux que les adultes à présenter des troubles liés à la sédation (44 % contre 29 %).

Type et fréquence des principales réactions indésirables signalées dans les essais cliniques menés chez des adolescents (13-17 ans)

Le Tableau 11 donne le type et la fréquence des principales réactions indésirables liées à l'olanzapine par rapport au placebo qui ont été constatées uniquement durant les essais cliniques menés chez des adolescents (13-17 ans).

Tableau 11 : Type et fréquence des principales réactions indésirables signalées dans les essais cliniques menés chez des adolescents (13-17 ans)

¹ Mot qui regroupe des termes MedDRA tels qu'hypersomnie, léthargie, sédation et somnolence.

² Durée d'exposition médiane de 4 semaines

³ Durée d'exposition médiane de 19 semaines

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologiques, chimie cliniques et autres données quantitatives

Lipides :

Au cours d'essais cliniques contrôlés par placebo d'au moins 12 semaines, les patients traités par l'olanzapine ont présenté une hausse moyenne plus marquée du cholestérol total, du cholestérol-LDL et des triglycérides à jeun que les patients ayant reçu un placebo.

Les hausses moyennes des lipides à jeun (cholestérol total, cholestérol-LDL et triglycérides) étaient plus marquées chez les patients qui ne présentaient pas de dysrégulation lipidique au départ. Toutefois, en ce qui concerne les variations moyennes des triglycérides à jeun, la différence entre le groupe olanzapine et le groupe placebo était plus marquée chez les patients qui présentaient une dysrégulation lipidique au départ. Des élévations du taux de lipide à jeun ≥ 11,3 mmol/L ont rarement été observées chez les patients recevant l'olanzapine (durée médiane de l'exposition de huit semaines).

Tableau 12 : Variations des taux de lipides à jeun dans les essais contrôlés par placebo sur l'olanzapine en monothérapie menés chez des patients adultes et durant au plus 12 semaines

* Durée médiane de l'exposition : 8 semaines

Concernant le cholestérol-HDL à jeun, aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre les sujets sous olanzapine et ceux sous placebo (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Endocrinien/Métabolisme).

La proportion des patients dont le taux de cholestérol total, de cholestérol LDL ou de triglycérides est passé de normal ou de la limite de la normale à élevé, ou dont le taux de cholestérol HDL est passé de normal ou de la limite de faible à faible, était plus élevée dans les essais de longue durée (au moins 48 semaines) par comparaison aux études de plus courte durée. Des modifications cliniquement significatives liées au traitement du taux de lipides à jeun ont été observées chez les patients présentant ou non des signes de dyslipidémie au départ.

Glucose

Dans les essais cliniques (durée maximale de 52 semaines), l'olanzapine était associée à une plus grande variation moyenne du taux de glucose par rapport au placebo.

La différence dans la variation moyenne entre les groupes olanzapine et placebo était plus marquée chez les patients qui avaient un déséquilibre glycémique possible au départ (incluant les patients qui présentaient un diabète sucré ou qui répondaient aux critères d'hyperglycémie); en outre, l'augmentation du taux d'HbA1c chez ces patients était plus marquée par rapport au placebo.

Parmi les patients dont la glycémie à jeun initiale était normale (< 5,5 mmol/L), 2,2 % (N = 543) des patients sous olanzapine (durée médiane de l'exposition de huit semaines) ont présenté une élévation de la glycémie

(≥ 6,99 mmol/L) pendant le traitement par l'olanzapine par rapport à 3,4 % (N = 293) des patients sous placebo. Chez les patients dont la glycémie à jeun initiale était à la limite de la normale (≥ 5,5 mmol/L et < 6,99 mmol/L), 17,4 % (N = 178) des patients sous olanzapine (durée médiane de l'exposition de cinq semaines) ont présenté une élévation de la glycémie (≥ 6,99 mmol/L) pendant le traitement par l'olanzapine par rapport à 11,5 % (N = 96) des patients sous placebo.

La proportion des patients dont la glycémie est passée de normale ou de la limite de la normale à élevée augmentait avec le temps. Des modifications cliniquement significatives liées au traitement de la glycémie à jeun ont été observées chez les patients présentant ou non un déséquilibre glycémique possible au départ.

La glycosurie était une réaction fréquemment signalée chez les patients sous olanzapine pendant les essais cliniques.

Autres changements dans les laboratoires

L'olanzapine est associée à des élévations asymptomatiques de l'ALT, de l'AST et de la gamma-glutamyl-transpeptidase (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Hépatique). Elle est également associée à des hausses habituellement modérées des taux sériques de prolactine qui diminuent en général avec la poursuite du traitement. Des hausses sans symptômes du nombre d'éosinophiles et des taux d'acide urique et des diminutions des taux sériques de bicarbonate ont été associées au traitement (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Rénal).

Chez les patients âgés atteints d'une psychose liée à la démence, cinq essais cliniques, à double insu, contrôlés par placebo (en tout 1184 patients sous olanzapine et 478 sous placebo) ont montré que le groupe olanzapine par rapport au placebo avait une incidence significativement plus élevée de faible taux d'albumine (10,4 % par rapport à 5,5 %), de faible taux d'hémoglobine (4,2 % par rapport à 1,8 %) et de faible taux d'hématocrite (4,6 % par rapport à 2,4 %). Parmi les cas ayant eu un faible taux d'albumine, une infection respiratoire liée au traitement est survenue chez 3,6 % des patients sous olanzapine et 1,4 % des patients sous placebo. Il n'y a pas eu de rapport de cause à effet établi entre ces deux réactions indésirables.

Les augmentations moyennes de la glycémie à jeun étaient semblables chez les adolescents et les adultes traités par l'olanzapine. Toutefois, la différence entre les groupes olanzapine et placebo était plus importante chez les adolescents que chez les adultes.

Dans des études de longue durée (au moins 24 semaines), les variations glycémiques de normale au départ à élevée étaient rares (< 1 % et ≥ 0,1 %).

Les hausses moyennes des taux de cholestérol total, de cholestérol-LDL et de triglycérides à jeun étaient généralement plus marquées chez les adolescents sous olanzapine que chez les adultes sous olanzapine. Toutefois, dans les essais cliniques de courte durée, les différences entre le groupe olanzapine et le groupe placebo étaient semblables pour les adolescents et les adultes.

La proportion de variations cliniquement significatives et liées au traitement dans les taux normaux à élevés ou limites à élevés de cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides à jeun était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. En outre, les différences dans ces valeurs de laboratoire entre le groupe olanzapine et le groupe placebo étaient généralement plus marquées chez les adolescents. Dans les essais delongue durée, des modifications cliniquement significatives liées au traitement du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides ont été observées chez les adolescents présentant ou non des signes de dyslipidémie au départ.

On a noté une fréquence d'élévation du taux de prolactine significativement plus marquée chez les adolescents que chez les adultes traités par l'olanzapine (hausse de 47 % chez les adolescents contre 30 % chez les adultes); le taux moyen d'élévation s'est également révélé significativement plus important chez ces jeunes patients.

La hausse des aminotransférases hépatiques (3 fois la limite supérieure de la normale) associée au traitement par l'olanzapine est aussi plus fréquente chez les adolescents (12,1 %) que chez les adultes (5,4 %).

Tableau 13 : Effets indésirables des médicaments liés à la chimie clinique et leur fréquence dans les essais cliniques chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans)

1

2

3

4

5

6

7

Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour un usage pédiatrique.

8.5 Réactions indésirables après la mise sur le marché

Le Tableau 14 résume les principales réactions indésirables signalées au cours des études de pharmacovigilance à l'échelle mondiale et leur fréquence, ainsi que celles qui ont été signalées pendant les essais cliniques (voir la section précédente 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés dans les essais cliniques). Aucun lien de causalité n'a été établi entre olanzapine et l'apparition de ces réactions indésirables.

Tableau 14 : Principales réactions indésirables associées aux préparations d'olanzapine¹

¹ Réaction indésirable non sollicitée enregistrée dans le cadre du programme de pharmacovigilance.

² p. ex. éruption maculopapuleuse, réaction anaphylactoïde, œdème de Quincke, prurit ou urticaire.

³ c'est-à-dire diaphorèse, nausée ou vomissement.

⁴ Dont un cas de purpura thrombocytopénique.

⁵ Le terme COSTART est acidose diabétique.

⁶ Le terme COSTART est hyperlipémie.

⁷ Des taux de cholestérol aléatoires ≥ 6,22 mmol/L et des taux de triglycérides aléatoires ≥ 11,30 mmol/L étaient d'éventualité très rare.

⁸ Réaction indésirable signalée de façon non sollicitée dans des rapports de pharmacovigilance; fréquence déterminée à l'aide de la base de données d'essais cliniques sur l'olanzapine.

⁹ Le bégaiement n'a été observé que dans le cadre des études sur les préparations orales, et les rapports n'ont pas fait état de la préparation intramusculaire à action rapide.

Comme avec d'autres antipsychotiques atypiques, on a signalé après la commercialisation de rares cas isolés d'effets indésirables graves de nature cardiovasculaire, y compris des décès, liés à l'olanzapine (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Cardiovasculaire).

Une neutropénie, une granulocytopénie et une agranulocytose ont été signalées lors de l'utilisation d'antipsychotiques. On recommande donc de réaliser une formule sanguine complète (FSC) chez les patients avant le début du traitement par OLANZAPINE, puis périodiquement pendant toute la durée du traitement.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV), y compris d'embolie pulmonaire fatale, ont été signalés lors de la prise d'antipsychotiques, y compris OLANZAPINE. Par conséquent, puisque les patients nécessitant un traitement par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV (p. ex. l'immobilisation) doivent être dépistés et des mesures préventives doivent être prises.

Il convient d'informer les patients du risque de constipation grave durant le traitement par olanzapine, et de leur recommander de consulter leur médecin si des problèmes de constipation surviennent ou s'aggravent, puisqu'ils pourraient devoir prendre des laxatifs.

Les antipsychotiques atypiques, comme olanzapine, ont été associés à des cas d'apnée du sommeil (avec ou sans gain pondéral concomitant). olanzapine doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque d'apnée du sommeil.

Un risque de somnambulisme et de trouble alimentaire lié au sommeil a été associé à l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, dont l'olanzapine.

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) et d'hyponatrémie ont été identifiés pendant la période de post-commercialisation.

9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le métabolisme de l'olanzapine peut être affecté par les inhibiteurs ou les inducteurs des isoformes du cytochrome P450, en particulier l'activité du CYP1A2. La clairance de l'olanzapine a été augmentée par le tabagisme ou la co-administration de carbamazépine. Le tabagisme et le traitement à la carbamazépine sont connus pour induire l'activité du CYP1A2. Les puissants inhibiteurs connus de l'activité du CYP1A2 peuvent diminuer la clairance de l'olanzapine. L'olanzapine n'est pas un inhibiteur puissant de l'activité du CYP1A2. La pharmacocinétique de la théophylline, un médicament principalement métabolisé par le CYP1A2, n'est pas modifiée par l'olanzapine.

9.3 Interactions médicamenteuses et comportementales

Alcool : Comme OLANZAPINE agit principalement sur le système nerveux central, on doit l'utiliser avec précaution en concomitance avec d'autres agents qui agissent sur le système nerveux ou avec de l'alcool, compte tenu du risque d'effets pharmacologiques additifs du médicament, comme une augmentation de la sédation.

Tabagisme : Le métabolisme de l'olanzapine peut être augmenté par l'usage du tabac.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans ce Tableau 15 sont basés soit sur des rapports ou des études d'interactions médicamenteuses, soit sur des interactions potentielles en raison de l'ampleur et de la gravité attendues de l'interaction (c'est-à-dire celles identifiées comme étant contre-indiquées).

Tableau 15 : Interactions médicamenteuses établies ou potentielles

Légende : EC = Essais cliniques; T = Théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

L'absorption de l'olanzapine n'est pas modifiée par les aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

On n'a pas décelé d'interactions avec les herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-analyse de laboratoire

On n'a pas décelé d'effets sur les essais de laboratoire.

10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d'action

OLANZAPINE (olanzapine), une thiénobenzodiazépine, est un agent antipsychotique qui présente un large profil pharmacologique sur un certain nombre de systèmes récepteurs. Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré des affinités pour la sérotonine 5HT2A/C, 5HT3, 5HT6; dopamine D1, D2, D3, D4, D5; muscarinique M1-5; α1 adrenergique; et les récepteurs de l'histamine H1.

10.2 Pharmacodynamie

Propriétés pharmacodynamiques :

L'olanzapine manifeste une grande affinité in vitro pour les sous-types de récepteurs dopaminergiques D2, D3 et D4 (Ki = 11-31 nM), 5-HT2A/C (Ki = 4 et 11 nM respectivement), 5-HT3, 5-HT6, muscariniques M1-M5 (Ki = 1,9-2,5 nM), α1-adrénergiques (Ki = 19 nM) et H1 à l'histamine (Ki = 7 nM), alors qu'elle présente une plus faible affinité pour les sous-types de récepteurs dopaminergiques D1 et D5 (Ki = 51-119 nM). Dans un paradigme comportemental permettant de prévoir l'activité antipsychotique, l'olanzapine a diminué chez les rats les réponses d'évitement conditionnées à des doses 4 fois plus faibles que celles requises pour produire la catalepsie. Dans une étude à dose unique (10 mg) au moyen de la tomographie par émission de positons chez des sujets sains, l'olanzapine a entraîné une occupation plus forte des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A que des récepteurs dopaminergiques D2. Le pourcentage d'occupation des récepteurs D2 était moindre que la valeur seuil prédictive de manifestations extrapyramidales.

Chez les animaux, l'olanzapine a entraîné une diminution significative de la décharge des neurones dopaminergiques A10. Le nombre de neurones A9 actifs spontanément est demeuré constant ou a augmenté. Cela peut expliquer la faible incidence d'effets indésirables extrapyramidaux avec l'olanzapine qui sont généralement associés aux antipsychotiques typiques.

L'olanzapine augmente également les taux extracellulaires de dopamine de manière spécifique aux différents sites du cortex préfrontal, comme les stabilisateurs de l'humeur, le lithium et le valproate.

Affinité pour les récepteurs in vitro :

Les affinités de liaison de l'olanzapine par rapport à la clozapine et à l'halopéridol sont résumées au Tableau 16. Le profil de liaison de l'olanzapine est semblable à celui de la clozapine, mais l'affinité de l'olanzapine est quelque peu supérieure pour les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 et inférieure pour les récepteurs α2. Quant aux sous-types des récepteurs 5-HT, les 2 agents montrent la plus grande affinité pour les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C. Le rapport du degré d'activité pour les récepteurs 5-HT2A et D2 est légèrement inférieur pour l'olanzapine que pour la clozapine, bien que l'olanzapine demeure environ 2 fois plus active pour les récepteurs 5-HT2A que pour les récepteurs D2. Les 2 composés manifestent également une grande affinité pour les sous-types des récepteurs muscariniques, en particulier pour le site m1. Les constantes d'affinité (Ki, nM) pour l'olanzapine, la clozapine et l'halopéridol figurent ci-dessous:

Tableau 16 : Constantes de l'affinité de l'olanzapine, de la clozapine et de l'halopéridol

L'olanzapine n'exerce pas d'activité significative aux sites récepteurs de l'acide gamma-amino-butyrique A (GABAA), ni à ceux des benzodiazépines ni aux sites récepteurs β. L'olanzapine interagit également avec les récepteurs dopaminergiques D4 (Ki, 27 nM).

On a procédé à des études biochimiques in vivo pour confirmer les données sur la liaison et analyser les conséquences fonctionnelles de l'interaction avec ces sites récepteurs de neurotransmetteurs.

Études neuro-endocriniennes in vivo :

Les concentrations de corticostérone chez le rat peuvent être haussées par des mécanismes mettant en jeu les récepteurs 5-HT ou dopaminergiques. L'olanzapine antagonise les hausses de corticostérone où interviennent les récepteurs 5-HT (déclenchées par la quipazine) (DE50, 0,57 mg/kg) et les récepteurs dopaminergiques D2 (déclenchées par le pergolide) (DE50, 3 mg/kg). Ces résultats montrent qu'in vivo, l'olanzapine est plus active pour les récepteurs 5HT que pour les récepteurs dopaminergiques D2. Ces résultats complètent les études de comportement montrant que l'olanzapine antagonise préférentiellement la réponse déclenchée par les récepteurs 5-HT.

Effets pharmacologiques sur le comportement in vivo :

Dans les études sur le comportement, l'olanzapine manifeste un profil pharmacologique étendu, comme le laissaient prévoir les données biochimiques.

L'olanzapine inhibe le comportement déclenché par l'apomorphine et poussant l'animal à grimper; la DE50 étant d'environ 5 mg/kg. On avait démontré au préalable que la réponse poussant l'animal à grimper nécessite l'activation simultanée des récepteurs D1 et D2. Ces résultats montrent donc que l'olanzapine exerce une activité antidopaminergique in vivo.

Une seconde étude chez la souris a analysé la capacité de l'olanzapine à inhiber les tremblements de la tête déclenchés par l'hydroxy-5-tryptophane (5-HTP), test où interviennent probablement les récepteurs 5-HT2. L'olanzapine a entraîné des réductions liées à la dose de la réponse à la contraction de la tête, avec des DE50 approximatives de 2 mg/kg. L'olanzapine bloque préférentiellement la contraction de la tête par rapport à la réaction d'escalade, ce qui démontre que cet agent présente une plus grande activité au niveau du récepteur 5 HT qu'au niveau des récepteurs de la dopamine in vivo. Ces résultats concordent avec ceux rapportés chez le rat, montrant que l'olanzapine antagonise préférentiellement les élévations de corticostérone médiées par la 5 HT plutôt que par la dopamine (Moore et al. 1993).

Des doses d'olanzapine de 2,5 à 10 mg/kg ont entraîné une diminution significative des tremblements déclenchés par l'oxotrémorine chez la souris, la DE50 étant de 3 mg/kg. Ces résultats démontrent que l'olanzapine exerce une activité anticholinergique in vivo à des doses qui antagonisent aussi les effets facilités par la dopamine.

L'inhibition de la réponse d'évitement conditionnée est un test qui a été largement utilisé pour prédire la puissance antipsychotique d'un composé, tandis que l'induction de catalepsie chez le rat est associée à la manifestation de symptômes extrapyramidaux en milieu clinique. Le Tableau 17 présente les DE50 des divers composés pour inhiber une réponse d'évitement conditionnée ou induire la catalepsie chez le rat.

Tableau 17: Effet de l'olanzapine et de l'halopéridol sur la réponse d'évitement conditionnée (CAR) et l'induction de la catalepsie (CAT) chez les rats à capuchon de Lister

Note : Les résultats expriment les valeurs de la DE50 (mg/kg par voie orale); les intervalles de confiance à 95 % figurent entre parenthèses. Le rapport est le suivant : DE50 CAT / DE50 CAR.

Bien que l'olanzapine induit la catalepsie, elle ne le fait qu'aux doses supérieures à celles requises pour inhiber la réponse d'évitement conditionnée.

Un certain nombre de comptes rendus ont démontré que l'agent « atypique » clozapine diffère des antipsychotiques «typiques» dans ses effets sur le comportement contrôlé par un programme de renforcement. Dans une épreuve conflictuelle chez le rat ou le pigeon, l'olanzapine, la clozapine et le chlordiazépoxide ont modifié les taux de réponse de la façon caractéristique des anxiolytiques, bien que l'effet de l'olanzapine et de la clozapine était moindre que celui du chlordiazépoxide. Ces 3 composés ont diminué ou n'ont exercé aucun effet sur les taux élevés de réponse pendant la composante récompense, tandis que les taux de réponse pendant la période sans récompense et surtout pendant la période de situation conflictuelle ont été augmentés.

L'antipsychotique « typique » halopéridol n'a pas produit ce type de profil; il a uniquement diminué les taux de réponse lors de chacune des composantes. Ces données font encore plus ressortir le profil « atypique » de l'olanzapine.

Électrophysiologie in vivo :

Les agents antipsychotiques « typiques », comme l'halopéridol, diminuent la décharge spontanée des neurones dopaminergiques A9 et A10 dans le SNC après une administration prolongée. On croit que les neurones A9 (système nigrostrié) facilitent les troubles moteurs extrapyramidaux, tandis que les neurones A10 (système mésolimbique) ont été associés à l'activité antipsychotique des composés. L'olanzapine (10 et 20 mg/kg par voie sous-cutanée pendant 21 jours) a entraîné une diminution significative de la décharge des neurones dopaminergiques A10. Le nombre de neurones A9 actifs spontanément est demeuré constant ou a augmenté. Ces résultats sont très semblables à ceux qui ont été obtenus précédemment avec la clozapine et renforcent encore plus le profil pharmacologique « atypique » de l'olanzapine.

Comparaison du métabolisme chez l'humain et chez l'animal

Chez les espèces animales (souris, rats et chiens) utilisées pour les évaluations toxicologiques, l'olanzapine a été métabolisée par des réactions d'hydroxylation aromatique (formant des métabolites phénoliques et leurs glycuroconjugués), d'oxydation allylique (alcoylée), de N-désalcoylation et de N-oxydation.

Bien que les similitudes dans le sort de l'olanzapine chez l'animal (souris, rats et chiens) et l'humain incluent les voies métaboliques de 2-alcoyl-hydroxylation, de N-désalcoylation et de N-oxydation, on peut noter deux différences importantes. Premièrement, la glucuronidation directe, produisant principalement le 10-N-glycuroconjugué et, à un moindre degré, le 4'Nglycuroconjugué, constituait une voie métabolique importante chez l'humain. Ces Nglycuroconjugués étaient absents chez les espèces animales, sauf une quantité infime de 10-N-glycuroconjugué dans l'urine des chiens. Deuxièmement, aucun liquide biologique humain ne contenait de métabolites résultant d'une oxydation aromatique. Le singe ne semblait pas, non plus, former de 10-N-glycuroconjugué, mais il était semblable à l'humain vu qu'il ne semblait pas former de métabolites résultant de la dégradation oxydative du noyau benzénique de l'olanzapine.

10.3 Pharmacocinétique

Le Tableau 18 ci-après présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques cliniquement pertinents pour l'olanzapine.

Tableau 18 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine chez des sujets sains

CL, clairance plasmatique ; t1/2, demi-vie d'élimination ; Vd, volume de distribution.

Les estimations des paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine ont été regroupées de manière sélective dans 15 études de pharmacologie clinique (études à dose unique uniquement) portant sur un total de 193 sujets.

Tableau 19 : Principaux paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine

Bien que le tabagisme, le sexe et, à un degré moindre, l'âge peuvent modifier la clairance de l'olanzapine et sa demi-vie, l'ampleur de l'effet de ces facteurs individuels est minime par rapport à la variabilité globale entre les sujets.

Absorption :

Olanzapine est bien absorbé après administration orale et atteint ses concentrations plasmatiques maximales en 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas modifiée par les aliments.

Distribution :

Les concentrations plasmatiques de l'olanzapine administrée par voie orale étaient linéaires et proportionnelles à la dose dans les essais menés avec des doses variant entre 1 et 20 mg. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'olanzapine après des doses orales uniques de 5, 10 et 15 mg étaient en moyenne de 7, 14 et 21 ng/mL, respectivement (20 ng/mL = 0,064 mcM). Chez des volontaires jeunes et en bonne santé, après l'administration répétée de doses uniquotidiennes, la Cmax à l'état d'équilibre était approximativement le double de celle atteinte après une dose unique (p. ex., 23 ng/mL comparativement à 12 ng/mL pour une dose de 10 mg). Chez les sujets âgés, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre était environ 3 fois plus élevée que celle obtenue après l'administration d'une dose unique (p. ex. 16 ng/mL comparativement à 5 ng/mL pour une dose de 5 mg). Chez les sujets âgés tout comme chez les jeunes, les concentrations d'olanzapine à l'état d'équilibre ont été obtenues après 7 jours d'administration uniquotidienne.

Les paramètres pharmacocinétiques chez un même sujet sont très constants dans le temps et pour toute la gamme posologique. Les concentrations plasmatiques, la demi-vie et la clairance de l'olanzapine peuvent toutefois varier d'un sujet à l'autre en fonction de l'usage du tabac, du sexe et de l'âge (voir section Error! Reference source not found. Error! Reference source not found.). Les données regroupées d'études pharmacocinétiques à dose unique ont révélé que la demi-vie de l'olanzapine variait de 21 à 54 heures (du 5^e au 95^e percentile), et que la clairance plasmatique apparente variait de 12 à 47 L/h (du 5^e au 95^e percentile).

La fixation de l'olanzapine aux protéines plasmatiques était d'environ 93 % dans la gamme des concentrations s'échelonnant approximativement de 7 à 1 000 ng/mL. L'olanzapine est principalement liée à l'albumine et à la glycoprotéine α1-acide.

Metabolism :

L'olanzapine est métabolisée dans le foie par des voies de conjugaison et d'oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10 N-glycuroconjugué, qui est inactif sur le plan pharmacologique et ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P-450 CYP2D6 contribuent à la formation des métabolites N desméthyle et 2- hydroxyméthyle, respectivement. Les deux métabolites ont démontré significativement moins d'activité pharmacologique in vivo que l'olanzapine dans des études animales. L'activité pharmacologique prédominante provient du composé mère olanzapine.

Des études in vitro sur des microsomes ont montré que l'olanzapine inhibe faiblement les enzymes CYP1A2 (Ki = 36 mcM), CYP2D6 (Ki = 89 mcM) et CYP3A4 (Ki = 490 mcM). D'après ces valeurs de Ki, on peut prévoir que ces enzymes du cytochrome P-450 seront peu inhibées in vivo aux concentrations inférieures à 5 mcM (environ 1 500 ng/mL) parce que la concentration d'olanzapine sera inférieure à 10 % de sa valeur de Ki. Dans les essais cliniques, les concentrations plasmatiques d'olanzapine à l'état d'équilibre ont rarement dépassé 150 ng/mL (approximativement 0,5 mcM). Il est donc peu probable que l'olanzapine cause des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques importantes sur le plan clinique par l'intermédiaire des voies métaboliques décrites ci-haut (voir section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Elimination :

Après l'administration orale à des sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale moyenne était de 33 heures (21 à 54 heures du 5^e au 95^e percentile) et la clairance plasmatique moyenne de l'olanzapine était de 26 L/h (12 à

47 L/h du 5^e au 95^e percentile). La pharmacocinétique de l'olanzapine variait selon les facteurs suivants : tabagisme, sexe et âge.

.

Cas particuliers et conditions particulières

Gériatrie : Dans une étude portant sur 24 sujets sains, la demi-vie d'élimination moyenne de l'olanzapine était d'environ 1,5 fois plus longue chez les sujets âgés (> 65 ans) que chez les sujets plus jeunes (≤ 65 ans). La prudence s'impose quant à la dose administrée aux patients âgés, surtout en présence d'autres facteurs qui, en plus, peuvent modifier le métabolisme du médicament et/ou la sensibilité pharmacodynamique (voir section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sexe : La clairance de l'olanzapine est environ 30% moins élevée chez les femmes que chez les hommes. L'efficacité et les réactions indésirables ne présentant pas de différence apparente entre homme et femme, les modifications posologiques basées sur le sexe ne devraient pas être nécessaires.

Origine ethnique : Dans une étude portant sur des sujets de race blanche, japonaise et chinoise, aucune différence dans la pharmacocinétique de l'olanzapine n'a été observée chez ces trois populations. L'expression du cytochrome P-450 CYP2D6 ne modifie pas le métabolisme de l'olanzapine.

Insuffisance hépatique : On n'a observé aucune différence dans la pharmacocinétique de l'olanzapine administrée par voie orale à dose unique chez les sujets présentant une cirrhose importante sur le plan clinique (la plupart étaient des fumeurs) et chez les sujets sains (tous non-fumeurs). Aucune étude à doses multiples n'a cependant été effectuée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale : On n'a observé aucune différence significative dans la demi-vie d'élimination moyenne ni la clairance plasmatique de l'olanzapine entre les sujets ayant une insuffisance rénale grave par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Environ 57% de l'olanzapine radio-marquée est excrétée dans l'urine, principalement sous forme de métabolites.

1. 11. ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver les comprimés entre 15 ℃ et 30 ℃ , à l'abri de la lumière et de l'humidité.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

1. 13. INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune des médicaments : Olanzapine

Nom chimique: 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b] [1,5] benzodiazépine Formule moléculaire et poids moléculaire : C₁₇H₂₀N₄S

312,44

Formule développée:

Propriétés physicochimiques :

1. 14. ESSAI CLINIQUES

14.1. Études d'efficacité et de sécurité

Essais portant sur la schizophrénie et les troubles apparentés

L'efficacité de olanzapine par voie orale à diminuer de façon soutenue les manifestations de la schizophrénie et des troubles psychotiques apparentés a été établie dans 3 essais cliniques bien contrôlés menés chez des patients psychotiques hospitalisés qui, au début de l'étude, répondaient aux critères du DSM-III-R pour la schizophrénie (la plupart étaient classés, au début de l'étude, dans la catégorie « chronique avec exacerbation aiguë ») et dans 1 essai clinique bien contrôlé mené chez des patients psychotiques hospitalisés et consultants externes qui, au début de l'étude, répondaient aux critères du DSM-III-R pour la schizophrénie, les troubles schizophréniformes ou les troubles schizoaffectifs. Plans d'étude pour les études mentionnées ci-dessus et dans la section 14.2 Résultats de l'étude se trouvent dans le Tableau 20.

Tableau 20 : Caractéristiques des essais portant sur la schizophrénie et les troubles apparentés : administration orale

Essais portant sur le trouble bipolaire

Manie liée au trouble bipolaire :

L'efficacité de l'olanzapine administrée par voie orale dans le traitement de courte durée de la manie liée au trouble bipolaire a été démontrée dans 5 études contrôlées, soit 2 études contrôlées par placebo, 2 études contrôlées par un agent actif et 1 étude sur une association médicamenteuse. Tous les patients inscrits à ces études répondaient aux critères diagnostiques du DSM-IV d'un épisode maniaque ou mixte aigus du trouble bipolaire I (avec ou sans caractéristiques psychotiques) après une évaluation clinique et une confirmation par l'entrevue clinique structurée (SCID-P) basée sur le DSM-IV. Plans d'étude pour les études mentionnées ci-dessus et dans la section 14.2 Résultats de l'étude se trouvent dans le Tableau 21 :

Tableau 21 : Caractéristiques des essais portant sur la manie liée au trouble bipolaire : administration orale

14.2 Résultats de l'étude

Essais portant sur la schizophrénie et les troubles apparentés

• (1) Un essai de 6 semaines contrôlé par placebo (N = 335) a comparé 3 gammes posologiques fixes de olanzapine (5 ± 2,5, 10 ± 2,5 et 15 ± 2,5 mg/jour tous les jours), une gamme posologique d'halopéridol (15±5 mg/jour en 2 doses par jour) et un placebo. Les deux gammes posologiques de olanzapine les plus élevées ont entraîné des scores significativement supérieurs sur le plan statistique à ceux obtenus avec le placebo sur l'Échelle abrégée d'appréciation psychiatrique (BPRS : Brief Psychiatric Rating Scale) totale, l'Échelle des impressions cliniques globales – Gravité de l'affection (CGI-S : Clinical Global Impressions – Severity of Illness) et le sous-groupe des symptômes positifs de psychose de l'échelle BPRS. La gamme posologique la plus élevée de olanzapine a entraîné des scores significativement supérieurs sur le plan statistique à ceux obtenus avec le placebo et l'halopéridol sur l'Échelle d'appréciation des symptômes négatifs (SANS : Scale for the Assessment of Negative Symptoms). L'efficacité de olanzapine augmentait en général avec la dose. La gamme posologique de 5 ± 2,5 mg/jour de olanzapine a entraîné des scores numériquement et significativement supérieurs, mais non d'un point de vue statistique, à ceux obtenus avec le placebo, sur l'échelle BPRS totale et d'autres évaluations de la psychopathologie globale.
• (2) Un essai de 6 semaines contrôlé par placebo (N = 152) a comparé 2 doses fixes de olanzapine (1 ou 10 mg/jour tous les jours) et un placebo. olanzapine, à raison de 10 mg/jour, a entraîné des scores significativement supérieurs sur le plan statistique à ceux obtenus avec le placebo sur l'échelle BPRS totale, le sous-groupe des symptômes positifs de psychose de l'échelle BPRS, l'échelle CGI-S, l'Échelle d'appréciation des symptômes positifs et négatifs (PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale) totale, le sous-groupe des symptômes positifs de l'échelle PANSS et le sous-groupe des symptômes négatifs de l'échelle PANSS. À raison de 1 mg/jour, olanzapine n'a semblé exercer aucun effet; aucune différence n'a été observée par rapport au placebo sur les plans clinique et statistique dans l'une ou l'autre des évaluations de la psychopathologie.
• (3) un essai de 6 semaines (n = 431) a compare 3 gammes posologiques fixes de olanzapine (5 ± 2,5, 10 ± 2,5 et 15 ± 2,5 mg/jour tous les jours), olanzapine (1 mg/jour tous les jours) et l'haloperidol (15 ± 5 mg/jour en 2 prises par jour). il n'y avait aucune difference significative sur le plan statistique entre les groupes en ce qui concerne les valeurs des parametres d'efficacite, a l'exception de la gamme posologique la plus elevee de olanzapine qui a entraine des scores significativement superieurs sur le plan statistique a ceux obtenus avec la dose de 1 mg de olanzapine pour le sous-groupe des symptômes positifs de psychose de l'échelle BPRS, le sous-groupe des symptômes positifs de l'échelle PANSS et l'échelle CGI-S.

• (4) Un essai de 6 semaines contrôlé par un agent actif (N = 1996, répartition au hasard à 2:1, Olanzapine : haloperidol) a compare une gamme posologique de olanzapine (5 a 20 mg/jour tous les jours) et une gamme posologique d'haloperidol (5 a 20 mg/jour tous les jours). les doses moyennes aiguës typiques (pour les patients ayant reçu au moins 3 semaines de traitement) etaient de 13,2 mg/jour pour olanzapine et de

  11,8 mg/jour pour l'halopéridol. olanzapine a entraîné des scores significativement supérieurs sur le plan statistique à ceux obtenus avec l'halopéridol sur l'échelle BPRS totale, le sous-groupe des symptômes négatifs de psychose de l'échelle BPRS, le sous-groupe des symptômes négatifs de l'échelle PANSS et l'échelle CGI-S. olanzapine a également entraîné des scores significativement supérieurs sur le plan statistique à ceux obtenus avec l'halopéridol sur l'Échelle d'appréciation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS : Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). La validité de cette échelle chez les patients atteints de schizophrénie n'a cependant pas été établie.

• (5) L'efficacité de la prise prolongée de olanzapine, c.-a-d. superieure a 6 semaines, a ete evaluee dans 3 essais controles a double insu prolongeant le traitement de courte duree (traitement utilise dans les essais 1, 3 et 4 decrits ci-dessus). les patients qui avaient manifeste une amelioration clinique adequate a la suite du traitement de courte duree a double insu ont ete autorises a poursuivre le meme schema posologique dans une phase d'entretien prolongee a double insu. on a compare le maintien de la reponse (definie comme une reduction soutenue des signes et symptomes n'exigeant pas d'hospitalisation pour cause de psychose) du patient dans le temps (894 patients traites par olanzapine; la duree mediane du traitement etait de 237 jours), ainsi que le pourcentage de patients manifestant une reponse soutenue pendant une annee complete. olanzapine s'est révélé significativement supérieur au placebo sur le plan statistique dans l'essai contrôlé par placebo, et comparable ou supérieur à l'agent actif de façon significative sur le plan statistique dans les 3 essais comparatifs contrôlés par un agent actif.

Sommaire des essais sur la schizophrénie et les troubles apparentés

Bien que l'efficacité de olanzapine administré à raison de 5 mg/jour n'ait pas été supérieure sur le plan statistique à celle du placebo [voir l'essai (1) ci-dessus], certains patients recevant cette dose ont présenté une bonne réponse initiale, et la prolongation du traitement pendant 1 an a maintenu l'effet bénéfique.

Les essais décrits ci-dessus (y compris la prolongation en phase ouverte) et un essai additionnel chez des patients âgés présentant une démence dégénérative primaire de type Alzheimer constituent la base de données principale (N = 2500 patients traités par olanzapine, ce qui correspond à 1122,2 années-patients; N = 810 patients traités par l'halopéridol, ce qui correspond à 193,0 années-patients; N = 236 patients traités par un placebo, ce qui correspond à 27,1 années-patients).

Essais portant sur le trouble bipolaire

Manie liée au trouble bipolaire :

Études contrôlées par placebo : Les deux études contrôlées par placebo ont évalué l'efficacité de l'olanzapine par rapport à celle d'un placebo dans le traitement des épisodes maniaques et des épisodes mixtes du trouble bipolaire en mesurant le changement moyen du score total de départ à l'échelle Y-MRS (Young Mania Rating Scale) après 3 semaines (n = 70 et n = 69 respectivement) et après 4 semaines (n = 60 et n = 55 respectivement) [analyse RPDO (report prospectif des dernières observations)]. Ces études ont montré la supériorité de l'olanzapine sur le placebo. Voici les principaux résultats :

• L'olanzapine, à une gamme posologique de 5 à 20 mg/jour, a affiché une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo pour atténuer les symptômes maniaques dans les deux études (p = 0,019 et p < 0,001, respectivement).
• Dans les 2 études, le taux de réponse (réduction ≥ 50 % du score total à l'échelle Y-MRS) était plus statistiquement significatif dans le groupe olanzapine (48,6 % et 64,8 % respectivement) que dans le groupe placebo (24,2 % et 42,9 % respectivement) (p = 0,004 et p = 0,023, respectivement).
• Dans les deux études, le taux de rémission (score total final à l'échelle Y-MRS ≤ 12) était plus élevé et statistiquement significatif dans le groupe olanzapine (45,7 % et 61,1 % respectivement) que dans le groupe placebo (25,8 % et 35,7 %, respectivement) (p = 0,020 et p = 0,013, respectivement).
• L'efficacité de l'olanzapine n'a pas varié de façon significative parmi les principaux sous-types de manie bipolaire (antécédents de cycles rapides, avec ou sans caractéristiques psychotiques, épisode maniaque ou mixte).

Éssais contrôlés par un agent actif : Deux études comparant l'olanzapine à une substance active ont été réalisées.

1. a)

   La première étude a évalué l'efficacité de l'olanzapine par rapport à celle du divalproex dans le traitement des épisodes maniaques et des épisodes mixtes, d'après le changement moyen du score total à l'échelle Y-MRS entre le début et la fin du traitement (analyse RPDO – report prospectif des dernières observations). Il s'agissait d'une étude à double insu d'une durée de 3 semaines, comportant une phase de prolongation à double insu de 11 mois. Le principal objectif de l'étude était de démontrer la non-infériorité de l'olanzapine sur le divalproex après 3 semaines de traitement. Les patients ont été répartis de façon aléatoire en deux groupes : olanzapine (5-20 mg/jour, n = 125) et divalproex (500-2500 mg/jour, n = 126). Voici les principaux résultats :

   • La réduction des symptômes maniaques était plus élevée et statistiquement significative dans le groupe olanzapine que dans le groupe divalproex d'après le changement du score Y-MRS à 3 semaines (amélioration moyenne respective de 13,4 et 10,4 points, p = 0,028).
   • Le taux de réponse n'était pas d'une différence statistiquement significative entre le groupe olanzapine et le groupe divalproex (54,4 % et 42,3 % respectivement) (p = 0,059).
   • Le taux de rémission clinique était plus élevé et statistiquement significatif dans le groupe olanzapine (47,2 %) que dans le groupe divalproex (34,1 %) (p = 0,039).

La seconde étude a évalué l'efficacité de l'olanzapine comparativement à celle de l'halopéridol dans le traitement des épisodes maniaques et des épisodes mixtes, d'après la proportion de patients en rémission (définie dans le protocole) après 6 semaines. Les critères de rémission étaient les suivants : 1) réduction des symptômes maniaques et dépressifs; 2) réduction pré-déterminée du score aux échelles Y-MRS et HAMD-21; 3) prise du médicament à l'étude jusqu'à la semaine 6. Cette étude comprenait un traitement de courte durée de 6 semaines en double insu, suivi d'un traitement d'entretien de 6 semaines en double insu, sans groupe placebo. Les patients ont été répartis de façon aléatoire en 2 groupes : olanzapine (5-20 mg/jour, n = 234) et halopéridol (3-15 mg/jour, n = 219). Voici les principaux résultats :

• L'olanzapine et l'halopéridol ont fait preuve d'une efficacité similaire dans la réduction des symptômes maniaques.
• La réponse clinique au traitement était définie par une amélioration ≥ 50 % du score total à l'échelle Y-MRS entre le début et la fin du traitement. Le taux de réponse obtenu dans les 2 groupes était élevé, soit 72,3 % sous olanzapine et 74,2 % sous halopéridol à la fin du traitement de courte durée de 6 semaines. Au terme du traitement d'entretien de 6 semaines, le taux de réponse était de 96,3 % chez les 160 patients sous olanzapine et de 94,1 % chez les 136 patients sous halopéridol.
• Le taux de rémission était semblable dans les 2 groupes (52,1 % contre 46,1 % en faveur de l'olanzapine) (p = 0,152) à la fin du traitement de courte durée de 6 semaines. Parmi les patients qui n'étaient pas en rémission après le traitement de courte durée de 6 semaines et qui ont participé au traitement d'entretien de 6 semaines, le taux de rémission chez ces patients était plus élevé et statistiquement significatif dans le groupe olanzapine (68,3 %) que dans le groupe halopéridol (41,0 %) (p = 0,014).
• La réduction des symptômes maniaques s'est poursuivie de façon statistiquement significative chez les patients sous olanzapine.
• Le taux de rémission chez les patients sans caractéristiques psychotiques après le traitement de courte durée de 6 semaines était plus élevé et statistiquement significatif dans le groupe olanzapine que dans le groupe halopéridol (56,7 % chez les 104 patients sous olanzapine et 41,6 % chez les 89 patients sous halopéridol (p = 0,043).

Étude en association médicamenteuse : Cette étude a évalué l'efficacité de l'olanzapine en association avec le valproate ou le lithium (n = 229) et celle du valproate ou du lithium seul (n = 115) dans le traitement des épisodes maniaques ou mixtes. Le critère d'efficacité était le changement moyen du score total à l'échelle Y-MRS entre le début et la fin du traitement (analyse RPDO). Il s'agissait d'une étude à double insu de 6 semaines, comportant une phase à double insu avec une nouvelle randomisation de 18 mois. Voici les principales conclusions de cet essai :

• L'olanzapine en association avec le valproate ou le lithium était significativement plus efficace par rapport à la monothérapie (valproate ou lithium) pour réduire les symptômes maniaques (amélioration moyenne respective de 13,1 et 9,1 points) (p = 0,003).
• Le taux de réponse clinique était plus élevé et statistiquement significatif dans le groupe olanzapine en association (67,7 %) que dans le groupe monothérapie par le lithium ou le valproate (44,7 %, p < 0,001).
• Le taux de rémission clinique était significativement plus élevé dans le groupe olanzapine en association (78,6 %) par rapport au groupe monothérapie par le lithium ou le valproate (65,8 %, p = 0,012).
• Le délai médian d'obtention d'une rémission était de 14 jours dans le groupe olanzapine en association et de 22 jours dans le groupe monothérapie par le lithium ou le valproate, ce qui représente une différence statistiquement significative en faveur de l'olanzapine en association (p = 0,002).

Traitement d'entretien du trouble bipolaire :

L'efficacité du traitement d'entretien par l'olanzapine administrée seule par voie orale chez des patients atteints du trouble bipolaire qui avaient répondu au traitement de courte durée d'un épisode maniaque ou d'un épisode mixte a été démontrée au cours de 2 essais contrôlés d'un an portant sur le délai de survenue d'une rechute: un essai contrôlé par placebo et l'autre comportant une comparaison à la monothérapie par le lithium.

Tous les patients inscrits à ces études répondaient aux critères diagnostiques du DSM-IV d'un épisode maniaque ou mixte aigus du trouble bipolaire I (avec ou sans caractéristiques psychotiques).

Pour les 2 essais : Les patients devaient répondre à certains critères de réponse au traitement (score total de l'échelle Y-MRS ≤ 12 et score total de l'échelle HAMD-21 ≤ 8) au cours du traitement ouvert par l'olanzapine (ou par l'olanzapine et le lithium au cours de l'essai comparatif à un agent actif) pour recevoir au hasard un traitement d'entretien à double insu afin que l'on puisse déterminer si une rechute survenait selon la définition de l'essai. La posologie était souple (de 5 à 20 mg/jour d'olanzapine; concentration sérique de 0,6 à 1,2 mEq/L de lithium).

Le critère de retrait de l'essai était la réapparition des symptômes du trouble bipolaire, soit la manie, soit la dépression. La réapparition de la manie était définie comme étant un score total ≥ 15 à l'échelle Y-MRS, et la réapparition de la dépression, comme étant un score total ≥ 15 à l'échelle HAMD-21; pour l'essai contrôlé par placebo seulement, les définitions comprenaient également l'hospitalisation en raison de la manie ou de la dépression. Par conséquent, le principal paramètre d'évaluation de l'efficacité était le délai de réapparition des symptômes du trouble bipolaire et l'incidence de ces symptômes d'après une analyse des courbes de Kaplan-Meier du délai de survenue d'une rechute. Les principales caractéristiques des essais portant sur le traitement d’entretien du trouble bipolaire se trouvent dans le Tableau 23.

Tableau 23 : Caractéristiques des essais portant sur le traitement d’entretien du trouble bioplaire : administration orale

1. 1)

   Essai contrôlé par placebo :

   L'essai a porté sur l'efficacité de l'olanzapine par rapport à un placebo comme traitement d'entretien contre les épisodes maniaques et les épisodes mixtes associés au trouble bipolaire. Une analyse des courbes de survie a été effectuée pour l'évaluation du délai de réapparition du trouble bipolaire et de l'incidence des rechutes. Au cours de cet essai, 361 patients qui avaient répondu au traitement selon les critères pendant une moyenne de 16 jours ont été partagés au hasard pour continuer de recevoir l’olanzapine à la même dose (n = 225) ou pour recevoir un placebo (n = 136), afin d’étudier la survenue des rechutes pendant une période allant jusqu’à un an.

Les principales observations ont été les suivantes :

• La Figure 1 donne les courbes du délai de survenue d'une rechute au cours d'une année pour tous les patients retirés de l'essai dans chaque groupe, que ce soit en raison d'une rechute, d'un effet indésirable ou de tout autre facteur. Le pourcentage de patients continuant de participer à l'essai (c.-à-d. n'ayant pas présenté de rechute et ne s'étant pas retirés de l'essai) est indiqué après 3, 6, 9 et 12 mois. À la fin de l'essai, les pourcentages étaient de 24 % (n = 53) pour l'olanzapine et de 10 % (n = 13) pour le placebo. Le moment où 50 % des patients d'un des groupes s'étaient retirés de l'essai pour une raison quelconque a été le 59^e jour pour l'olanzapine et le 23^e jour pour le placebo.
• La Figure 2 donne les courbes du délai de réapparition du trouble bipolaire au cours d'une année, laquelle est le critère de retrait de l'essai (les patients qui se sont retirés de l'essai pour d'autres raisons ont été identifiés et exclus des calculs des numérateurs et des dénominateurs). L'olanzapine a été supérieure au placebo tant pour l'incidence de la réapparition du trouble bipolaire (46,7 % et 80,1 %, respectivement) que pour le délai médian de survenue d'une rechute (174 jours et 22 jours, respectivement). Il est à noter que le taux élevé de rechute dans le groupe placebo n'est pas étonnant étant donné le peu de temps pendant lequel les patients avaient répondu au traitement selon les critères avant la répartition au hasard.
• Les Figure 2a et Figure 2b donnent les courbes de l'efficacité d'après le délai de réapparition de la manie et de la dépression, respectivement. L'olanzapine a été plus efficace que le placebo (différence statistiquement significative) tant pour ce qui est de la réapparition de la manie que de la réapparition de la dépression, mais l'avantage a été supérieur pour la réapparition de la manie.

Figure 1 : Délai de survenue de l'événement (rechute ou retrait de l'essai) Essai HGHL; phase de traitement à double insu

Figure 2 : Délai de réapparition des symptômes du trouble bipolaire, y compris une hospitalisation

Essai HGHL; phase de traitement à double insu

Figure 2a : Délai de réapparition des symptômes de manie, y compris une hospitalisation Essai HGHL; phase de traitement à double insu

Figure 2b : Délai de réapparition des symptômes de dépression, y compris une hospitalisation

Essai HGHL; phase de traitement à double insu

1. 2)

   Essai comparatif à un agent actif :

   L’étude a évalué l’efficacité de l’olanzapine par rapport à celle du lithium pour le traitement d’entretien des épisodes maniaques ou mixtes iés à un trouble bipolaire en mesurant l’incidence des rechutes du trouble bipolaire et, au moyen d’une analyse des courbes de survie, le délai de survenue d’une rechute. Au cours de cet essai, 543 patients qui avaient répondu au traitement selon les critères pendant une moyenne de 20 jours ont été répartis au hasard pour recevoir l'olanzapine et un placebo (n = 217) ou le lithium et un placebo (n = 214). Le délai de survenue d'une rechute a été déterminé et la période d'observation a été d'un an au maximum. Pendant le premier mois de la période à double insu, on a réduit progressivement la dose de lithium afin de ne pas en interrompe brusquement l'administration. La marge de non-infériorité utilisée dans le cadre de cet essai était ± 20 % de l'efficacité observée dans la population de référence.

Les principales observations ont été les suivantes :

• La Figure 3 donne les courbes du délai de survenue d'une rechute au cours d'une année pour tous les patients retirés de l'essai dans chaque groupe, que ce soit en raison d'une rechute, d'un effet indésirable ou de tout autre facteur. Le pourcentage de patients continuant de participer à l'essai (c.-à-d. n'ayant pas présenté de rechute et ne s'étant pas retirés de l'essai) est indiqué après 3, 6, 9 et 12 mois. À la fin de l'essai, les pourcentages étaient de 42 % (n = 94) pour l'olanzapine et de 28 % (n = 61) pour le lithium. Le moment où 50 % des patients d'un des groupes s'étaient retirés de l'essai pour une raison quelconque a été le 255^e jour pour l'olanzapine et le 192^e jour pour le lithium.
• La Figure 4 donne les courbes du délai de réapparition du trouble bipolaire au cours d'une année, laquelle est le critère de retrait de l'essai (les patients qui se sont retirés de l'essai pour d'autres raisons ont été identifiés et exclus des calculs des numérateurs et des dénominateurs). L'olanzapine n'a pas été inférieure au lithium tant pour l'incidence de la réapparition du trouble bipolaire (30,0 % et 38,8 %, respectivement) que pour le délai de survenue d'une rechute chez 25 % des patients (122 jours et 143 jours, respectivement).
• La Figure 4 montre que, pendant environ les cinq premiers mois de l'essai d'un an, le taux de rechute a été plus élevé chez les patients traités par l'olanzapine et que, par la suite, le taux de rechute a augmenté avec le lithium et n'a pas changé avec l'olanzapine.
• Les Figure 4a et Figure 4b donnent les courbes du délai de réapparition de la manie et de la dépression au cours d'une année, respectivement, le critère de retrait de l'essai. L'olanzapine a été plus efficace que le lithium (différence statistiquement significative) pour ce qui est de la réapparition de la manie et non inférieure pour ce qui est de la réapparition de la dépression.

Figure 3 : Délai de survenue de l'événement (rechute ou retrait) Étude HGHT; phase de traitement à double insu

Figure 4 : Délai de réapparition des symptômes du trouble bipolaire Étude HGHT; phase de traitement à double insu

Figure 4a : Délai de réapparition des symptômes de manie Étude HGHT; phase de traitement à double insu

Figure 4b: Délai de survenue de l’événement

Étude HGHT; phase de traitement à double insu

Sommaire des essais sur le trouble bipolaire

Manie liée au trouble bipolaire : L'olanzapine s'est révélée plus efficace que le placebo et le divalproex et aussi efficace que l'halopéridol pour réduire la symptomatologie maniaque globale des épisodes maniaques ou mixtes aigus du trouble bipolaire I, avec ou sans symptômes psychotiques et avec ou sans antécédents de cycles rapides. L'olanzapine a un début d'action plus rapide (déterminé par le délai médian d'obtention d'une rémission, calculé par la méthode de Kaplan-Meier) que le divalproex et semblable à celui de l'halopéridol. L'olanzapine en association a également amélioré l'état des patients rebelles au lithium ou au valproate. L'olanzapine n'a induit ni aggravé aucun symptôme dépressif.

Traitement d'entretien du trouble bipolaire : Deux essais contrôlés d'un an démontrent l'efficacité de la monothérapie d'entretien par OLANZAPINE chez les patients atteints du trouble bipolaire qui avaient répondu au traitement de courte durée par OLANZAPINE des épisodes maniaques ou mixtes. D'après une analyse des courbes de survie de Kaplan-Meier pendant un an, l'olanzapine a été supérieure au placebo et non inférieure au lithium tant pour ce qui est du délai de réapparition du trouble bipolaire que de l'incidence des rechutes pendant un an.

14.3 Biodisponibilité comparative

Une étude comparative de biodisponibilité, randomisée, croisée, à dose unique et à deux périodes, a été menée chez des hommes adultes en bonne santé, à jeun, comparant les comprimés d'olanzapine 10 mg (Jubilant Generics Limited) à ceux de ZYPREXA® (olanzapine) 10 mg (Eli Lilly Canada Inc.). Les données comparatives de biodisponibilité de 25 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

¹ Comprimés d'olanzapine (olanzapine), 10 mg (Jubilant Generics Limited)

² Comprimés de ZYPREXA® (olanzapine), 10 mg (Eli Lilly Canada Inc.)

³ Exprimé uniquement sous forme de médiane (étendue).

⁴ Exprimé uniquement en moyenne arithmétique (CV%)

15. MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n'est requise pour ce produit médicamenteux.

16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Une série exhaustive d'études de toxicité aiguë, subchronique et chronique et d'études sur la reproduction, la génotoxicité et le pouvoir oncogène ont été menées pour étayer les essais cliniques avec l'olanzapine. Dans la plupart de ces études, l'olanzapine a été administrée par voie orale à des rongeurs, à des lapins et à des singes dans une suspension aqueuse contenant entre 5 et 10 % d'acacia et à des chiens sous forme de substance pure dans des capsules.

Toxicologie générale :

Les résultats des études de toxicologie corroborent l'innocuité de l'olanzapine comme agent antipsychotique pour administration orale chez l'humain.

Toxicité aiguë :

La toxicité aiguë de l'olanzapine a été étudiée chez la souris, le rat, le chien et le singe. L'estimation de la dose létale médiane pour chaque espèce est présentée au Tableau 26.

Tableau 26 : Résumé des données de toxicité aiguë

Les signes de toxicité chez les rongeurs incluaient: hypoactivité, léthargie, faiblesse des pattes, coma, tremblements, convulsions cloniques, salivation, toilettage médiocre et diminution de la prise de poids corporel.

Toxicité à long terme :

Des études de toxicité subchronique portant sur l’administration du médicament par voie orale pendant des périodes allant jusqu’à 3 mois ont été menées chez la souris, le rat et le chien, et des études de toxicité chronique portant sur l’administration du médicament par voie orale pendant des périodes allant jusqu’à 1 an ont été menées chez le rat et le chien.

Les principaux effets chez les animaux de laboratoire ayant reçu de l'olanzapine ont été une dépression du SNC et des effets anticholinergiques liés à la pharmacologie du médicament. Une tolérance à la dépression du SNC s'est développée avec la répétition des doses. Une diminution de la prise de poids corporel a été une observation constante chez les souris qui recevaient 30 mg/kg/jour et les rats traités par 4 mg/kg/jour. On a observé des effets sur les paramètres hématologiques chez toutes les espèces étudiées au cours des essais à doses répétées.

L'administration de 16 mg/kg/jour chez le rat a entraîné une diminution du nombre de lymphocytes et de neutrophiles ainsi qu'une atrophie de la moelle osseuse concordant avec la diminution marquée de la prise de poids corporel. Les souris ayant reçu 3 mg/kg/jour ont présenté une leucopénie, due principalement à une lymphocytopénie, mais associée aussi à une neutropénie. Une nécrose lymphoïde du thymus et de la rate a été observée chez les souris recevant ≥ 10 mg/kg/jour. Des cas de neutropénie réversible, avec ou sans thrombocytopénie, ou d'anémie ont été observés chez un petit nombre de chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/jour. La moelle osseuse de certains chiens présentant une neutropénie déclenchée par l'olanzapine a répondu à l'olanzapine par un nombre plus faible que prévu de granulocytes en voie de maturation; le nombre de cellules souches et de cellules proliférantes était cependant adéquat. Aucun effet hématologique lié à l'olanzapine n'a été observé chez les chiens qui recevaient 2 ou 5 mg/kg/jour d'olanzapine.

Chez le rat, les effets qui concordaient avec les hausses de la concentration plasmatique de prolactine incluaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus. Les modifications histopathologiques observées dans la morphologie des glandes mammaires et l'épithélium vaginal et l'augmentation de la proéminence des follicules ovariens concordaient également avec les hausses de la concentration de prolactine. Les modifications histopathologiques déclenchées par la prolactine chez le rat ont régressé après l'arrêt du traitement. Aucune observation toxicologique inattendue importante et non liée à l'activité pharmacologique n'a été décelée dans les études de 1 an chez les rats traités par 4 mg/kg/jour ou les chiens recevant 5 mg/kg/jour.

Génotoxicité :

L'olanzapine ne s'est révélée ni mutagène ni clastogène dans une gamme complète de tests classiques qui incluait des tests de mutation bactérienne et des tests in vitro et in vivo chez des mammifères. Des témoins positifs appropriés ont été utilisés dans chaque test pour vérifier la sensibilité du test.

Cancérogénicité :

Le pouvoir cancérogène de l'olanzapine a été évalué dans des études chez le rat et la souris, à savoir chez des rats Fischer 344 et des souris CD-1. L'olanzapine a été administrée par voie orale aux souris à des doses de 3, 10 ou

20 mg/kg pendant 19 mois (mâles) ou 21 mois (femelles) au cours d'une première étude, et, dans une étude subséquente, à des doses de 0,5, 2 ou 8 mg/kg pendant 21 mois (mâles et femelles). Les rats ont reçu des doses orales de 0,25, 1, 2,5 ou 4 mg/kg (mâles) ou de 0,25, 1, 2,5, 4 ou 8 mg/kg (femelles) pendant 24 mois. Au Jour 211, les niveaux de dose initiaux de 2,5 et 4 mg/kg/jour pour les femelles ont été augmentés à 4 et 8 mg/kg/jour, respectivement. Ces doses équivalent entre 2 et 70 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain (études chez la souris) ou entre 0,9 et 28 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain (études chez le rat). La dose maximale tolérée a été atteinte aussi bien dans les études chez la souris que chez le rat. Une augmentation de la mortalité a été observée chez la souris aux doses de 10 et de 20 mg/kg, et les doses 0,5 mg/kg ont entraîné des diminutions du nombre de lymphocytes et de neutrophiles circulants. Chez les souris femelles traitées par l'olanzapine, il y avait une augmentation de l'incidence de tumeurs mammaires aux doses ≥ 2 mg/kg. Chez les rates traitées par 4 ou 8 mg/kg, on a observé une augmentation des tumeurs mammaires malignes, mais l'incidence globale des néoplasies mammaires est demeurée inchangée. On a également observé l'augmentation de l'incidence globale des tumeurs des glandes mammaires chez les souris femelles traitées par 10 ou 20 mg/kg/jour (la dose élevée, 30 mg/kg/jour, a été diminuée en raison d’un taux de mortalité excessif). On a démontré que les médicaments antipsychotiques, y compris l'olanzapine, haussaient de façon chronique les concentrations de prolactine chez les rongeurs. On a observé une augmentation des néoplasmes mammaires chez les rongeurs après l'administration chronique d'autres médicaments antipsychotiques, et on considère que cette hausse est facilitée par la prolactine. Le rôle de la prolactine dans le cancer du sein chez la femme n'a pas été défini de façon concluante, et il n'existe présentement aucune donnée épidémiologique indiquant une augmentation du risque de cancer du sein chez les humains utilisant des médicaments antipsychotiques.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Des études de fécondité chez des rats mâles et femelles et des études de tératologie chez le rat et le lapin ont été effectuées par voie orale. La performance d'accouplement a été perturbée par l'administration de l'olanzapine en raison de la sédation des rats mâles recevant des doses supérieures à 18 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain (5 mg/kg/jour chez les rats), mais l'effet a régressé rapidement après l'interruption du traitement. Les cycles œstraux ont été perturbés, et les paramètres de la reproduction, modifiés, chez les rats ayant reçu des doses supérieures à 4 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain (≥ 1 mg/kg/jour chez les rats). Aucun effet indésirable n'a été observé sur le nombre de corps jaunes, les implantations, la viabilité et le poids des fœtus, ni sur la taille des portées et la survie, la croissance ou le développement des petits de parents ayant reçu jusqu'à 18 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain (5 mg/kg/jour chez les rats). Bien que le traitement n'ait pas perturbé le processus de reproduction chez les rates entre le moment de l'accouplement et la fécondation, cette preuve n'exclut pas la possibilité d'une entrave au maintien de la grossesse aux doses élevées d'olanzapine. Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin à des doses d'olanzapine 3,5 et 7 fois respectivement, la dose quotidienne maximale chez l'humain (20 mg) n'ont révélé aucun effet nocif pour le fœtus. On a observé des effets toxiques chez les mères et sur le développement des petits (indiqués par un retard de croissance des fœtus et un léger retard de l'ossification à la naissance) et une augmentation du nombre de petits non viables aux doses les plus élevées (chez le rat, à 14 et à 63 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain, et, chez le lapin, à 28 et à 105 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain). Il n'y avait toutefois pas d'augmentation des malformations fœtales. On a observé de modestes diminutions passagères du degré d'activité de la progéniture des femelles ayant reçu 0,25 mg/kg/jour, ainsi que des changements squelettiques révélateurs d'un retard de croissance chez les fœtus des femelles ayant reçu 5 mg/kg/jour. Des diminutions passagères de l'activité des petits sont survenues à toutes les doses, mais on n'a observé aucun effet sur le poids corporel, la croissance, l'accouplement, la fécondité ou les naissances vivantes chez les animaux de deuxième génération. L'olanzapine a traversé le placenta chez les fœtus et elle a été décelée dans le lait des rates à des concentrations jusqu'à 3 fois plus élevées que celles du plasma.

Indices hématologiques :

Dans les études menées avec l'olanzapine chez l'animal, les principales observations hématologiques ont été des cytopénies périphériques réversibles chez certains chiens ayant reçu de fortes doses d'olanzapine (24 à 30 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain), des diminutions du nombre de lymphocytes et de neutrophiles proportionnelles à la dose chez la souris et une lymphocytopénie secondaire à un mauvais état nutritionnel chez le rat. Quelques chiens traités par 24 à 30 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain ont développé une neutropénie réversible ou une anémie hémolytique réversible après 1 à 10 mois de traitement. Les effets sur les paramètres hématologiques dans chaque espèce visaient les cellules sanguines circulantes, et aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été observé dans les espèces étudiées.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUITS À L'APPUI

1. 1) ZYPREXA® [Comprimés, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 20 mg] ZYPREXA® ZYDIS® [Comprimés orodispersibles, 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg], ZYPREXA IntraMusculaire [poudre, 10 mg/flacon] contrôle 281906, monographie de produit, CHEPLAPHARM Registration GmbH. (2025-01-30)