Ondansetron Injection (Teva Canada) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes

TEVA-ONDANSETRON et l’ONDANSÉTRON INJECTABLE (chlorhydrate d’ondansétron) sont indiqués pour :

• la prévention des nausées et vomissements associés à la chimiothérapie émétique (y compris le cisplatine à fortes doses et la radiothérapie);
• la prévention et le traitement des nausées et vomissements postopératoires.

Enfants (4 à 18 ans)

Nausées et vomissements consécutifs à la chimiothérapie

Le chlorhydrate d’ondansétron s'est révélé efficace et bien toléré chez les enfants de 4 à 12 ans (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). TEVA-ONDANSETRON et l’ONDANSÉTRON INJECTABLE ne sont pas indiqués pour le traitement des enfants de 3 ans ou moins.

Nausées et vomissements consécutifs à la radiothérapie

TEVA-ONDANSETRON et l’ONDANSÉTRON INJECTABLE ne sont indiqués dans aucun groupe d’âge au sein de cette population.

Nausées et vomissements postopératoires

TEVA-ONDANSETRON et l’ONDANSÉTRON INJECTABLE ne sont indiqués dans aucun groupe d’âge au sein de cette population.

Personnes âgées (> 65 ans)

Nausées et vomissement consécutifs à la chimiothérapie et à la radiothérapie

L'efficacité et la tolérabilité du chlorhydrate d’ondansétron se sont révélées semblables à celles observées chez les adultes plus jeunes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Nausées et vomissements postopératoires

L'expérience clinique sur l'emploi du chlorhydrate d’ondansétron pour prévenir et traiter les nausées et vomissements postopératoires chez les personnes âgées étant limitée, son emploi n’est pas indiqué chez ces patients.

CONTRE-INDICATIONS

• TEVA-ONDANSETRON et l’ONDANSÉTRON INJECTABLE (chlorhydrate d’ondansétron) sont contre-indiqués chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ces derniers. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• Des comptes rendus faisant état de cas de profonde hypotension et de perte de conscience par suite de l’administration d’apomorphine et d’ondansétron, l’utilisation concomitante de ces deux agents est contre-indiquée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Système immunitaire

Une hypersensibilité croisée entre différents antagonistes des récepteurs 5-HT₃ a été signalée. Des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à un antagoniste des récepteurs 5-HT₃ ont manifesté des réactions encore plus marquées lorsqu'ils ont été exposés à un autre médicament appartenant à la même classe. L'administration d'un autre antagoniste des récepteurs 5-HT₃ n'est pas recommandée comme substitut chez les patients ayant manifesté une réaction d'hypersensibilité même légère à ce type de médicament.

Système cardiovasculaire

Prolongation de l’intervalle QTc : L’ondansétron prolonge l’intervalle QT (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrocardiogramme). L’ampleur de la prolongation de l’intervalle QTc dépend de la dose et de la vitesse de la perfusion. En outre, des comptes rendus de pharmacovigilance font état de cas de torsades de pointes chez des patients ayant reçu de l’ondansétron. Les torsades de pointes sont des tachyarythmies ventriculaires polymorphes. En règle générale, le risque de torsades de pointes augmente avec l’ampleur de la prolongation de l’intervalle QTc produite par le médicament. Elles peuvent ne produire aucun symptôme ou au contraire être ressenties sous forme d’étourdissements, de palpitations, de syncope ou de convulsions. Les torsades de pointes prolongées peuvent évoluer vers la fibrillation ventriculaire et la mort cardiaque subite.

L’emploi de l’ondansétron doit être évité chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long. L’ondansétron doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent ou pourraient présenter une prolongation de l’intervalle QTc, incluant les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, de bradyarythmie, ou chez les patients qui prennent d’autres produits médicinaux susceptibles d’entraîner une prolongation de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). L’hypokaliémie, l’hypocalcémie et l’hypomagnésiémie doivent être corrigées avant l’administration de l’ondansétron.

Les facteurs de risque additionnels de torsades de pointes dans la population générale sont présentés dans la liste ci-après, qui n’est pas exhaustive.

• Sexe féminin;
• Âge de 65 ans ou plus;
• Prolongation de l’intervalle QT/QTc au départ;
• Présence de variantes génétiques ayant une incidence sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines de régulation;
• Antécédents familiaux de mort cardiaque subite avant 50 ans;
• Cardiopathie (p. ex. ischémie myocardique ou infarctus du myocarde, hypertrophie ventriculaire gauche, myocardiopathie, troubles de la conduction);
• Antécédents d’arythmies (en particulier d’arythmies ventriculaires, de fibrillation auriculaire, ou cardioversion récente de la fibrillation auriculaire);
• Bradycardie (< 50 bpm);

• Événements neurologiques aigus (p. ex. hémorragie intracrânienne ou sous-arachnoïdienne,

  AVC, traumatisme intracrânien);

• Carences nutritionnelles (p. ex. troubles de l’alimentation, régimes alimentaires extrêmes);
• Diabète sucré;
• Neuropathie autonome.

TEVA-ONDANSETRON et l’ONDANSÉTRON INJECTABLE (chlorhydrate d’ondansétron) ne préviennent pas les nausées et vomissements qui caractérisent le mal des transports.

Neurologie

Syndrome sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques : Des manifestations menaçant le pronostic vital et ressemblant au syndrome sérotoninergique ou au syndrome malin des neuroleptiques ont été signalées par suite de l’administration concomitante d’antiémétiques de la classe des antagonistes des récepteurs 5-HT₃, dont le chlorhydrate d’ondansétron, et d’autres agents sérotoninergiques et/ou de neuroleptiques. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre les manifestations suivantes : modifications de l’état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), instabilité autonome (p.ex. tachycardie, tension artérielle instable, hyperthermie), aberrations neuromusculaires (p. ex. hyperréflectivité, incoordination) et/ou symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée). Comme ces syndromes peuvent entraîner des troubles susceptibles de menacer la vie du patient, on doit interrompre le traitement en présence de manifestations semblables et administrer un traitement de soutien symptomatique. Si l’état clinique justifie l’administration d’un traitement concomitant par le chlorhydrate d’ondansétron et un médicament ayant une incidence sur le système de neurotransmission sérotoninergique, il est conseillé d’observer le patient de près, en particulier au moment où le traitement est amorcé et lors de toute augmentation de la posologie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Le produit n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'un ictère. Chez les patients présentant une atteinte hépatique grave, la clairance d'une dose de 8 mg de chlorhydrate d'ondansétron administrée par voie intraveineuse a diminué de façon significative et la demi-vie plasmatique a considérablement augmenté. Dans les cas d'atteinte hépatique modérée ou grave, il est par conséquent recommandé de réduire la dose, et de ne pas dépasser 8 mg/jour. La dose peut être administrée en une seule fois, par voie intraveineuse ou orale.

L'ondansétron ne semble pas en soi stimuler ou inhiber le système enzymatique du cytochrome P₄₅₀ responsable du métabolisme hépatique des médicaments. Par contre, étant donné qu’il est métabolisé par les isoenzymes hépatiques du cytochrome P₄₅₀, les agents qui induisent ou inhibent ces enzymes peuvent modifier sa clairance et, par conséquent, sa demi-vie. Néanmoins, compte tenu des données dont on dispose, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie de l’ondansétron chez les patients qui prennent de tels agents.

Appareil digestif

Comme l’ondansétron est réputé augmenter le transit colique, les patients présentant des signes d’occlusion intestinale subaiguë doivent être surveillés après l’administration du médicament.

Populations et cas particuliers

Grossesse : L'innocuité de l'ondansétron chez la femme enceinte n'a pas été établie. Chez l'animal, l'ondansétron n'est pas tératogène. Cependant, étant donné que les études chez l'animal ne permettent pas toujours de prédire la réaction chez l'humain, l'emploi de l'ondansétron pendant la grossesse n’est pas recommandé.

Allaitement : Chez le rat, l'ondansétron passe dans le lait maternel, mais il est impossible de dire s'il en est de même chez la femme. Cependant, l'allaitement n’est pas recommandé durant le traitement par l'ondansétron.

Enfants (< 3 ans) : On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de 3 ans ou moins.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs.

Le chlorhydrate d'ondansétron a été administré à plus de 2500 patients dans le monde au cours d'études cliniques contrôlées et il a été bien toléré.

Les effets indésirables le plus fréquemment mentionnés dans ces études cliniques contrôlées étaient la céphalée (11 %) et la constipation (4 %). Des bouffées vasomotrices ou des sensations de chaleur ont également été signalées (< 1 %).

Cardiovasculaire :

Quoique rarement, on a signalé des cas de tachycardie, d'angor (douleurs thoraciques), de bradycardie, d'hypotension, de syncope et d'altérations de l'ÉCG.

Système nerveux central :

On a signalé de rares cas de convulsions. Troubles locomoteurs et dyskinésie ont été signalés à une fréquence de 0,1 % à 0,3 % dans deux essais cliniques de grande envergure sur l’ondansétron.

Dermatologique :

Des éruptions cutanées se sont manifestées chez environ 1 % des patients recevant de l'ondansétron.

Oculaire :

De rares cas de troubles visuels transitoires (p. ex. vue brouillée) survenant pendant ou peu de temps après l’administration intraveineuse d’ondansétron ont été signalés, surtout lorsque la vitesse de perfusion était égale ou supérieure à 30 mg sur 15 minutes.

Hypersensibilité :

De rares réactions d'hypersensibilité immédiate, parfois graves, y compris l'anaphylaxie, le bronchospasme, l'urticaire et l'œdème de Quincke ont été signalées.

Réactions locales :

Douleur, érythème et brûlure ont été signalés au site d'injection.

Métabolique :

Des augmentations transitoires de l’ALT et de l’AST, dépassant de 2 fois la limite supérieure de la normale, ont été observées chez environ 5 % des patients. Ces augmentations ne semblaient pas liées à la dose ni à la durée du traitement. Il existe des rapports sur des cas d’insuffisance hépatique et de décès chez des cancéreux recevant des médicaments de façon concomitante, y compris des produits et des antibiotiques pouvant être hépatotoxiques ou cytotoxiques. L’étiologie de l’insuffisance hépatique n’est pas claire. Les rapports d’hypokaliémie sont rares.

Autres :

Il y a eu des rapports de douleurs abdominales, de faiblesse et de xérostomie.

Effets indésirables signalés durant la période de pharmacovigilance

Plus de 250 millions de patients-jours de traitement par le chlorhydrate d’ondansétron ont été effectués depuis le lancement international du produit. Les effets suivants ont été spontanément signalés durant la période qui a suivi la commercialisation du chlorhydrate d’ondansétron; le lien entre ces effets et l'ondansétron n'est toutefois pas toujours clairement établi.

Le profil d’effets indésirables observé chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez les adultes.

Troubles immunitaires

De rares cas de réactions d'hypersensibilité, parfois graves (p. ex. œdème laryngé, stridor, laryngospasme et arrêt cardiorespiratoire), ont aussi été observés.

Troubles cardiovasculaires

De rares cas (< 0,01 %) d'infarctus du myocarde, d'ischémie myocardique, d'angor, de douleur thoracique avec ou sans sous-décalage du segment ST, d'arythmies (y compris la tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire, les contractions ventriculaires prématurées et la fibrillation auriculaire), d'altérations de l'ÉCG (y compris le bloc AV du 2^e degré), de palpitations et de syncope ont été signalés.

Quoique rarement et particulièrement avec l’administration intraveineuse d’ondansétron, on a signalé des changements transitoires de l’ÉCG incluant des cas d’allongement de l’intervalle QTc, de torsades de pointes, de fibrillation ventriculaire, d’arrêt cardiaque et de mort subite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

Troubles ophtalmiques

On a signalé quelques très rares cas de cécité passagère après l’administration d’ondansétron, habituellement à une dose se situant dans l’intervalle posologique recommandé, mais particulièrement lorsque celle-ci a été administrée par voie intraveineuse.

La plupart des cas de cécité signalés ont été résolus en moins de 20 minutes. Même si on avait administré des agents chimiothérapeutiques comprenant du cisplatine à la majorité de ces patients, quelques cas de cécité sont survenus après l’administration d’ondansétron pour le traitement des nausées et vomissements postopératoires en l’absence de cisplatine. On a rapporté que certains des cas de cécité passagère étaient d’origine corticale.

Troubles hépatobiliaires

On a signalé des cas occasionnels d’augmentation asymptomatique des valeurs de la fonction hépatique.

Troubles neurologiques

Des épisodes transitoires d'étourdissements (< 0,1 %) ont été signalés, principalement pendant, ou après la perfusion intraveineuse d'ondansétron.

Des cas peu fréquents (< 1 %) évoquant des réactions extrapyramidales, notamment des crises oculogyres ou des réactions dystoniques (p. ex. dyskinésie oro-faciale, opisthotonos, tremblements, etc.), des troubles locomoteurs et de la dyskinésie ont été signalés sans qu'on ait la certitude de séquelles cliniques persistantes.

Des manifestations ressemblant au syndrome sérotoninergique ou au syndrome malin des neuroleptiques ont été signalées par suite de l’administration concomitante d’antiémétiques de la classe des antagonistes des récepteurs 5-HT₃, dont le chlorhydrate d’ondansétron, et d’autres agents sérotoninergiques et/ou de neuroleptiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

On a signalé quelques rares cas de hoquets.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

De très rares comptes rendus ont été reçus qui font état de réactions bulleuses, parfois mortelles, touchant la peau et les muqueuses. Les réactions mentionnées dans ces comptes rendus comprenaient entre autres des éruptions cutanées toxiques telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, survenues chez des patients prenant d’autres médicaments susceptibles d’être associés à des réactions bulleuses touchant la peau et les muqueuses.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses graves

• Apomorphine (voir CONTRE-INDICATIONS)

Interactions médicament-médicament

Des études spécifiques montrent qu'il n'y a pas d'interactions pharmacocinétiques lorsque l'ondansétron est administré avec de l'alcool, du témazépam, du furosémide, du tramadol ou du propofol.

L'ondansétron est métabolisé par plusieurs isoenzymes hépatiques du cytochrome P₄₅₀ : CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Malgré la multiplicité des enzymes concourant au métabolisme de l'ondansétron qui peuvent pallier une hausse ou une baisse de l'activité enzymatique, on a constaté une augmentation de la clairance de l'ondansétron administré par voie orale et une baisse des concentrations plasmatiques de ce médicament chez les patients traités par des inducteurs de CYP3A4 (c.-à-d. phénytoïne, carbamazépine et rifampicine). Aucun effet sur la clairance de l'ondansétron n'a encore été observé à la suite de l'inhibition d'une enzyme ou du ralentissement de l'activité enzymatique (p. ex. dans le cas de déficit génétique en CYP2D6).

Médicaments qui prolongent l’intervalle QTc : L’emploi concomitant du chlorhydrate d’ondansétron et d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QTc doit être considéré avec soin, car il importe que les bienfaits thérapeutiques surpassent les risques potentiels. La liste ci-dessous, qui n’est pas exhaustive, présente certains des médicaments ayant été associés à une prolongation de l’intervalle QTc et/ou à des torsades de pointes. Elle comprend également des classes chimiques/pharmacologiques si certains des agents qui en font partie, et non pas nécessairement tous, ont été associés à une prolongation de l’intervalle QTc et/ou à des torsades de pointes.

• Antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide)
• Antiarythmiques de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone)
• Antiarythmiques de classe IC (p. ex. flécaïnide, propafénone)
• Antiémétiques (p. ex. dolasétron, dropéridol, chlorpromazine, prochlorpérazine)
• Inhibiteurs des tyrosine-kinases (p. ex. vandétanib, sunitinib, nilotinib, lapatinib)
• Antipsychotiques (p. ex. chlorpromazine, pimozide, halopéridol, ziprasidone)

• Antidépresseurs (p. ex. citalopram, fluoxétine, venlafaxine, antidépresseurs

  tricycliques/tétracycliques, p. ex. amitriptyline, imipramine, maprotiline)

• Opioïdes (p. ex. méthadone)
• Dompéridone
• Macrolides et antibiotiques analogues (p. ex. éryhtromycine, clarithromycine, télithromycine, tacrolimus)
• Quinolones antibiotiques (p. ex. moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine)
• Antipaludéens (p. ex. quinine, chloroquine)
• Antifongiques azolés (p. ex. kétoconazole, fluconazole, voriconazole)
• Inhibiteurs d’histone désacétylases (p. ex. vorinostat)
• Agonistes β₂-adrénergiques (p. ex. salmétérol, formotérol)

Médicaments qui entraînent des anomalies électrolytiques :

L’emploi du chlorhydrate d’ondansétron avec des médicaments qui peuvent perturber l’équilibre électrolytique doit être évité. Ces médicaments sont présentés dans la liste ci-dessous, qui n’est pas exhaustive.

• Diurétiques de l’anse, diurétiques thiazidiques et diurétiques apparentés
• Laxatifs et lavements
• Amphotéricine B
• Corticostéroïdes, à fortes doses

Les listes ci-dessus n’étant pas exhaustives, on recommande de consulter des sources à jour pour connaître les médicaments récemment approuvés qui prolongent l’intervalle QTc ou qui causent des perturbations électrolytiques, ainsi que les médicaments utilisés de longue date, mais pour lesquels de tels effets ont récemment été établis.

Tramadol

Des études menées auprès d'un nombre limité de sujets indiquent que l'ondansétron peut réduire l'effet analgésique du tramadol.

Apomorphine

Des comptes rendus faisant état de cas de profonde hypotension et de perte de conscience par suite de l’administration d’ondansétron et de chlorhydrate d’apomorphine, l’utilisation concomitante de ces deux agents est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Médicaments sérotoninergiques

Comme c’est le cas avec d’autres agents sérotoninergiques, l’administration d’antiémétiques de la classe des antagonistes des récepteurs 5-HT₃ peut entraîner un syndrome sérotoninergique — affection susceptible de menacer le pronostic vital — si elle a lieu en concomitance avec l’administration d’autres médicaments pouvant exercer une action sur le système des neurotransmission sérotoninergique (comme les triptans, les ISRS, IRSN, le lithium, la sibutramine, le fentanyl et ses analogues, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone et la pentazocine ou le millepertuis [Hypericum perforatum]) ou altérant le métabolisme de la sérotonine (comme les IMAO, y compris le linézolide [un antibiotique qui est un inhibiteur non sélectif réversible de la MAO] et le bleu de méthylène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le chlorhydrate d’ondansétron produit une prolongation dose-dépendante de l’intervalle QTc. Dans le cas de l’administration intraveineuse, cet effet risque d’être plus marqué si le médicament est administré en perfusion rapide, aussi devait-on toujours privilégier l’administration d’une perfusion lente de la plus petite dose faisant preuve d’efficacité.

Dose recommandée et ajustement posologique

Nausées et vomissements causés par la chimiothérapie

Emploi chez les adultes :

Chimiothérapie fortement émétique (p. ex. protocoles contenant du cisplatine)

Dose initiale pour la prévention des vomissements durant les 24 premières heures suivant la chimiothérapie :

La dose initiale d’ONDANSÉTRON INJECTABLE (chlorhydrate d'ondansétron) devrait être administrée avant la chimiothérapie, puis être suivie de doses d'entretien adaptées selon la gravité anticipée des vomissements causés par les différents traitements anticancéreux. La dose habituelle d’ONDANSÉTRON INJECTABLE est de 8 mg, administrés en perfusion intraveineuse de 15 minutes au moins une demi-heure avant la chimiothérapie. On peut aussi utiliser une dose initiale maximale d’ONDANSÉTRON INJECTABLE de 16 mg, perfusés par voie IV sur une période de 15 minutes. En raison du risque dose-dépendant de prolongation de l’intervalle QTc, on doit éviter l’administration d’une dose IV unique supérieure à 16 mg. La prolongation de l’intervalle QTc causée par l’ONDANSÉTRON INJECTABLE risque en outre d’être plus importante si le médicament est administré rapidement, aussi la durée de la perfusion ne doit pas inférieure aux 15 minutes recommandées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Prolongation de l’intervalle QTc; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Médicaments prolongeant l’intervalle QTc; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrocardiogramme).

Les doses IV supérieures à 8 mg ou allant jusqu’à un maximum de 16 mg doivent être administrées par perfusion IV sur une période d’au moins 15 minutes, après dilution dans 50 mL à 100 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % ou de dextrose injectable à 5 %. Les doses IV de moins de 8 mg n’ont pas besoin d’être diluées et peuvent être administrées telles quelles, sous forme de perfusion IV de 15 minutes.

Postchimiothérapie :

Deux doses IV additionnelles d’ONDANSÉTRON INJECTABLE de 8 mg peuvent être administrées par perfusion de 15 minutes quatre à huit heures après la dose initiale d’ONDANSÉTRON INJECTABLE.

Après les 24 premières heures, le patient peut prendre TEVA-ONDANSETRON par voie orale à raison de 8 mg toutes les 8 heuresⁱ pendant une période de 5 jours ou moins.

Chimiothérapie moins émétique (p. ex. protocoles contenant du cyclophosphamide, de la doxorubicine, de l'épirubicine, du fluorouracile et du carboplatine)

Dose initiale :

8 mg d’ONDANSÉTRON INJECTABLE administrés par perfusion intraveineuse durant 15 minutes, au moins 30 minutes avant la chimiothérapie; ou 8 mg de TEVA-ONDANSETRON par voie orale, 1 ou 2 heures avant la chimiothérapie.

Postchimiothérapie :

8 mg de TEVA-ONDANSETRON par voie orale, 2 fois par jour, pendant une période allant jusqu'à 5 jours.

Emploi chez les enfants :

L'utilisation clinique du chlorhydrate d'ondansétron pour le traitement des nausées et vomissements causés par la chimiothérapie chez les enfants est limitée à l’heure actuelle, mais ce produit s'est révélé efficace et bien toléré lorsqu'il a été administré à des enfants de 4 à 12 ans. L’ONDANSÉTRON INJECTABLE devrait être administré par voie intraveineuse à raison de 3 à 5 mg/m² sur une période de 15 minutes, au moins 30 minutes avant la chimiothérapie. Après le traitement, administrer 4 mg de TEVA-ONDANSETRON par voie orale, toutes le 8 heuresⁱ, pendant une période allant jusqu'à 5 jours. Comme on ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de 3 ans ou moins, TEVA-ONDANSETRON et l’ONDANSÉTRON INJECTABLE ne sont pas indiqués chez les enfants de 3 ans ou moins (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Emploi chez les personnes âgées :

Préparation orale :

L'efficacité et la tolérabilité du produit chez les personnes de plus de 65 ans se sont révélées semblables à celles observées chez les adultes plus jeunes. Il n'est donc pas nécessaire de modifier la posologie orale chez ces patients.

Préparation IV :

Chez les patients de 65 ans ou plus, toutes les doses IV doivent être diluées dans 50 mL à 100 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % ou de dextrose injectable à 5 %.

Chez les patients de 65 à 74 ans, la dose IV initiale d’ONDANSÉTRON INJECTABLE de 8 mg ou de 16 mg administrée par perfusion de 15 minutes peut être suivie de 2 doses de 8 mg ⁱ L’efficacité d’une administration biquotidienne pour le traitement des vomissements causés par la chimiothérapie a été établie seulement chez les patients adultes qui recevaient des agents chimiothérapeutiques moins émétiques. Pour les autres groupes de patients, il faut déterminer sur une base individuelle s’il serait plus approprié pour le patient de recevoir une dose biquotidienne ou une dose triquotidienne en fonction de ses besoins et de sa réponse au traitement. administrées selon les mêmes modalités à au moins 4 heures d’intervalle. L’administration d’une dose initiale de 16 mg risque davantage, prévoit-on, d’entraîner une légère prolongation — supérieure à 10 ms par rapport à la valeur initiale — de l’intervalle QTcF pendant environ 10 minutes. La surveillance de l’ÉCG peut donc être envisagée.

Chez les patients de 75 ans ou plus, la dose IV initiale d’ONDANSÉTRON INJECTABLE ne doit pas dépasser 8 mg, administrés par perfusion de 15 minutes. Cette dose initiale peut être suivie de 2 doses de 8 mg administrées selon les mêmes modalités à au moins 4 heures d’intervalle. L’administration de la troisième dose risque davantage, prévoit-on, d’entraîner une légère prolongation — supérieure à 10 ms par rapport à la valeur initiale — de l’intervalle QTcF pendant environ 10 minutes. La surveillance de l’ÉCG peut donc être envisagée.

Nausées et vomissements causés par la radiothérapie

Emploi chez les adultes :

Dose initiale :

8 mg de TEVA-ONDANSETRON par voie orale, 1 à 2 heures avant la radiothérapie.

Postradiothérapie :

Après le traitement, 8 mg de TEVA-ONDANSETRON par voie orale, toutes les 8 heuresⁱ pendant une période allant jusqu’à 5 jours.

Emploi chez les enfants :

L’expérience clinique dans cette population de patients est inexistante. TEVA-ONDANSETRON et l’ONDANSÉTRON INJECTABLE ne sont pas indiqués pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements causés par la radiothérapie chez les enfants (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Emploi chez les personnes âgées :

L’efficacité et la tolérabilité du produit chez les personnes de plus de 65 ans se sont révélées semblables à celles observées chez les adultes plus jeunes. Il n’est donc pas nécessaire de modifier la posologie chez ces patients.

Nausées et vomissements postopératoires

Emploi chez les adultes :

Pour la prévention des nausées et des vomissements postopératoires, TEVA-ONDANSÉTRON peut être administré à raison d’une dose unique de 16 mg par voie orale 1 heure avant l’anesthésie.

Une autre option thérapeutique consiste à administrer, au moment de l’induction de l’anesthésie, une dose unique de 4 mg non diluée, par injection intraveineuse sur une période d’au moins 30 secondes mais allant de préférence à 2 à 5 minutes.

Pour le traitement des nausées et des vomissements postopératoires, on recommande d'administrer une dose unique de 4 mg non diluée, par injection intraveineuse sur une période d’au moins 30 secondes mais allant de préférence à 2 à 5 minutes.

Emploi chez les enfants :

Le chlorhydrate d’ondansétron n'a pas été employé pour prévenir ou traiter les nausées et vomissements postopératoires chez les enfants. TEVA-ONDANSETRON et l’ONDANSÉTRON INJECTABLE ne sont pas indiqués chez les enfants (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Emploi chez les personnes âgées :

L'expérience clinique sur l'emploi du chlorhydrate d’ondansétron pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements postopératoires chez les personnes âgées est limitée. TEVA-ONDANSETRON et l’ONDANSÉTRON INJECTABLE ne sont donc pas indiqués chez les personnes âgées (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Emploi chez les insuffisants rénaux :

Il n'est pas nécessaire de modifier la dose ou la fréquence d'administration quotidienne, ni la voie d'administration.

Emploi chez les insuffisants hépatiques :

La clairance d'une dose intraveineuse de 8 mg de chlorhydrate d’ondansétron est significativement réduite et la demi-vie plasmatique significativement prolongée chez les sujets présentant une atteinte hépatique grave. Il est donc recommandé de diminuer la dose et de ne pas dépasser 8 mg/jour chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou grave. Cette dose totale peut être donnée en une fois, par voie intraveineuse ou orale.

Aucune étude n'a été menée chez des patients souffrant d'ictère.

Métaboliseurs lents de la spartéine/débrisoquine

La demi-vie d'élimination et les taux plasmatiques d'une dose unique de 8 mg d'ondansétron par voie intraveineuse ne sont pas différents selon qu'il s'agit de patients considérés comme des métaboliseurs lents ou comme des métaboliseurs rapides de la spartéine et de la débrisoquine. Aucune modification de la dose quotidienne ni de la fréquence d'administration n'est recommandée chez les métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine.

Administration

Administration des solutions pour perfusion intraveineuse

Compatibilité avec les solutions intraveineuses :

L'ONDANSÉTRON INJECTABLE est compatible avec les solutions suivantes :

ONDANSÉTRON INJECTABLE en fioles de 2 mL et de 4 mL (sans agent de conservation):

• Chlorure de sodium injectable à 0,9 % p/v;
• Dextrose injectable à 5 % p/v;
• Mannitol injectable à 10 % p/v;
• Solution de Ringer injectable;
• Chlorure de potassium injectable à 0,3 % p/v et chlorure de sodium injectable à 0,9 % p/v;
• Chlorure de potassium injectable à 0,3 % p/v et dextrose injectable à 5 % p/v.

ONDANSÉTRON INJECTABLE en fioles de 20 mL (avec agent de conservation) :

• Dextrose injectable à 5 % p/v;
• Chlorure de sodium injectable à 0,9 % p/v;
• Dextrose injectable à 5 % p/v et chlorure de sodium injectable à 0,9 % p/v;
• Dextrose injectable à 5 % p/v et chlorure de sodium injectable à 0,45 % p/v;
• Chlorure de sodium injectable à 3 % p/v.

Compatibilité avec d'autres médicaments

Il ne faut pas administrer l'ONDANSÉTRON INJECTABLE avec d'autres médicaments dans la même seringue ou le même nécessaire à perfusion. L’ONDANSÉTRON INJECTABLE peut être administré par perfusion intraveineuse à raison de 1 mg/h (à partir d'un sac à perfusion ou à l'aide d'un pousse-seringue).

Les médicaments suivants peuvent être injectés à partir du site en Y du nécessaire à perfusion, pour les concentrations d'ondansétron se situant entre 16 à 160 µg/mL. Si la concentration des médicaments cytotoxiques nécessaire est supérieure aux valeurs indiquées ci-dessous, ceux-ci doivent être administrés dans une tubulure intraveineuse séparée.

ONDANSÉTRON INJECTABLE (avec ou sans agent de conservation) : Cisplatine : concentration maximale de 0,48 mg/mL administrée sur une période de 1 à 8 heures.

ONDANSÉTRON INJECTABLE (sans agent de conservation) :

5-Fluorouracile – en concentration maximale de 0,8 mg/mL, administré à raison d'au moins 20 mL/h. Des concentrations plus élevées de 5-fluorouracile peuvent faire précipiter l'ondansétron. La solution de 5-fluorouracile pour perfusion peut contenir jusqu'à 0,045 % p/v de chlorure de magnésium.

Carboplatine – en concentration de 0,18 à 9,9 mg/mL, administré sur une période de 10 à 60 minutes.

Ceftazidime – injection intraveineuse en bolus, sur une période d'environ 5 minutes, de 250 à 2000 mg reconstitués dans de l'eau pour injection BP.

Cyclophosphamide – injection intraveineuse en bolus, sur une période d'environ 5 minutes, de 100 à 1000 mg reconstitués dans de l'eau pour injection BP, à raison de 5 mL/100 mg de cyclosphosphamide.

Doxorubicine et épirubicine – injection intraveineuse en bolus, sur une période d'environ 5 minutes, de 10 à 100 mg sous forme de solution à 2 mg/mL. Les préparations sous forme de poudre lyophilisée peuvent être reconstituées dans du chlorure de sodium injectable à 0,9 %, USP.

Étoposide – en concentration de 0,144 à 0,25 mg/mL, administré sur une période de 30 à 60 minutes.

SURDOSAGE

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer avec le centre antipoison de sa région.

Il existe peu de données à l’heure actuelle sur le surdosage d'ondansétron. L’administration de doses uniques de 84 mg et de 145 mg, et même de doses quotidiennes allant jusqu’à 252 mg, n'a causé que des effets indésirables légers. Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron; par conséquent, quand un surdosage est soupçonné, il faut administrer un traitement symptomatique et assurer le maintien des fonctions vitales selon les besoins.

La prise en charge doit être indiquée d’un point de vue clinique ou recommandée par le centre antipoison régional, lorsqu’accessible.

Le traitement d’un surdosage par l’administration de sirop d’ipéca n’est pas recommandé étant donné que le patient n’y répondra vraisemblablement pas en raison de l’action antiémétique de l’ondansétron.

Une « cécité soudaine » (amaurose) pendant 2 ou 3 minutes, accompagnée de constipation grave, s'est produite chez un patient ayant reçu 72 mg d'ondansétron par voie intraveineuse en une seule dose. Un autre patient, qui avait pris 48 mg d’ondansétron par voie orale, a connu une hypotension (avec évanouissement). Après la perfusion de 32 mg du médicament en 4 minutes seulement, un épisode vasovagal avec bloc cardiaque transitoire du second degré a été observé. Des anomalies neuromusculaires, une instabilité autonome, de la somnolence et de brèves convulsions tonico-cloniques généralisées (qui se sont résorbées après l’administration d’une dose de benzodiazépine) ont été observées chez un nourrisson de 12 mois qui avait ingéré 7 ou 8 comprimés d’ondansétron à 8 mg (soit environ quarante fois la dose recommandée de 0,1 à 0,15 mg/kg chez les enfants). Dans tous les cas, la résolution a été totale.

L’ondansétron produit une prolongation dose-dépendante de l’intervalle QT (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie). La surveillance électrocardiographique est recommandée en cas de surdosage.

Suite à un surdosage par voie orale, on a signalé des cas de jeunes enfants qui présentaient des symptômes évoquant le syndrome sérotoninergique.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le chlorhydrate d'ondansétron est un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT₃, qui forment un des sous-types de récepteurs de la sérotonine. La manière précise dont il supprime les nausées et les vomissements causés par la chimiothérapie n'est pas connue.

La chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie sont associées à la libération de sérotonine (ou 5-hydroxytryptamine, 5-HT) à partir des cellules entérochromaffines de l'intestin grêle, ce qui déclencherait vraisemblablement un réflexe de vomissement en stimulant les récepteurs 5-HT₃ situés sur les fibres afférentes du vague. Il se peut que l'ondansétron bloque le déclenchement de ce réflexe. L'excitation des fibres afférentes du vague peut aussi provoquer la libération de sérotonine de la zone chémoréceptrice réflexogène de l'area postrema, située dans le plancher du quatrième ventricule. Par conséquent, le pouvoir antiémétique de l'ondansétron serait dû à l’antagonisme sélectif des récepteurs 5-HT₃ des neurones situés dans le système nerveux périphérique ou dans le système nerveux central, ou dans les deux.

Le mécanisme d'action antiémétique de l'ondansétron dans les nausées et les vomissements postopératoires n'est pas connu.

Pharmacodynamie

Les résultats d'études in vitro sur le métabolisme humain ont révélé que l'ondansétron est un substrat de certaines isoenzymes hépatiques du cytochrome P₄₅₀, notamment CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4. L'isoenzyme CYP3A4 joue un rôle de premier plan dans le renouvellement global de l'ondansétron. Étant donné l'abondance des enzymes pouvant métaboliser l'ondansétron, l'inhibition ou la disparition de l'une d'elles (p. ex. une déficience de l'isoenzyme CYP2D6) sera vraisemblablement compensée par les autres enzymes et fera probablement peu varier, dans son ensemble, la clairance de l'ondansétron.

Électrocardiogramme

L’effet de l’ondansétron sur l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée à répartition aléatoire contrôlée, menée en double insu avec témoins placebo et positif (moxifloxacine) chez 58 hommes et femmes adultes en bonne santé. L’ondansétron a été administré en doses uniques de 8 mg et de 32 mg par perfusion intraveineuse d’une durée de 15 minutes. À la dose la plus élevée, soit 32 mg, une prolongation de l’intervalle QTcF (intervalle QTc corrigé selon la formule de Fridericia, soit QTcF = QT/RR^0,33) a été observée jusqu’à 4 heures durant dès la 15^e minute suivant le début de la perfusion de 15 minutes. Après correction en fonction de la valeur initiale, la différence maximale moyenne entre le QTcF observé avec l’ondansétron et celui observé avec le placebo s’établissait, au bout de 20 minutes, à 19,6 ms (limite supérieure de l’IC_{90 %} de 21,5 ms). À la dose la plus faible, soit 8 mg, une prolongation de l’intervalle QTcF a été observée jusqu’à 1 heure durant dès la 15^e minute suivant le début de la perfusion de 15 minutes. Après correction en fonction de la valeur initiale, la différence maximale moyenne entre le QTcF observé avec l’ondansétron et celui observé avec le placebo s’établissait, au bout de 15 minutes, à 5,8 ms (limite supérieure de l’IC_{90 %} de 7,8 ms). L’ampleur de la prolongation de l’intervalle QTc causée par l’ondansétron risque d’être plus importante si la durée de la perfusion est inférieure à 15 minutes. La dose intraveineuse d’ondansétron de 32 mg ne doit pas être administrée.

Aucun effet lié au traitement n’a été observé sur la durée du complexe QRS ou de l’intervalle PR, qu’il s’agisse de la dose de 8 mg ou de celle de 32 mg.

Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’effet du chlorhydrate d’ondansétron sur l’ÉCG dans le cas où le médicament est administré par voie orale. Toutefois, par modélisation pharmacocinétique ‒ pharmacodynamique, on peut prévoir que l’administration orale d’une dose de 8 mg devrait entraîner une augmentation moyenne de l’intervalle QTcF de 0,7 ms (IC_{90 %} : -2,1 – 3,3) à l’état d’équilibre, en supposant que la concentration plasmatique maximale atteinte soit de 24,7 ng/mL (IC_{90 %} : 21,1 – 29,0).

L’ampleur de la prolongation de l’intervalle QTc à la dose recommandée de 5 mg/m² chez l’enfant n’a pas été étudiée, mais d’après une modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique, on peut prévoir que l’administration d’une telle dose devrait entraîner une augmentation moyenne de 6,6 ms (IC_{90 %} : 2,8 – 10,7) aux concentrations plasmatiques maximales.

Pharmacocinétique

Des études pharmacocinétiques menées chez des volontaires ont révélé qu’une l’administration orale d’une de 8 mg d’ondansétron donne lieu à une concentration plasmatique de pointe de 20 à 30 ng/mL au bout d’environ 1½ heure. La perfusion de 8 mg d'ondansétron a donné lieu à une concentration plasmatique de pointe de 80 à 100 ng/mL. L’administration de doses répétées d’ondansétron à raison d’un comprimé de 8 mg toutes les 8 heures pendant 6 jours a augmenté la concentration plasmatique à 40 ng/mL. Une perfusion intraveineuse continue de 1 mg/h après une dose d'attaque de 8 mg a permis de maintenir la concentration plasmatique à plus de 30 ng/mL durant 24 heures.

La biodisponibilité absolue de l'ondansétron chez l'homme est d'environ 60 %, et approximativement 73 % du produit absorbé se lie aux protéines plasmatiques.

Administré par voie orale ou intraveineuse, l'ondansétron est en très grande partie métabolisé et excrété dans l'urine et les fèces. Chez l'homme, moins de 10 % de la dose est excrétée telle quelle dans l'urine. Les principaux métabolites urinaires sont des glucuronoconjugués (45 %) et des sulfoconjugués (20 %), ainsi que des produits d'hydroxylation (10 %).

Après l'administration d'une dose de 8 mg par voie orale ou intraveineuse, la demi-vie de l'ondansétron est d’environ 3 à 4 heures; chez les personnes âgées, elle peut atteindre 6 à 8 heures.

Les graphiques ci-dessous présentent la courbe de la concentration plasmatique moyenne en fonction du temps, observée avec l’administration d’une dose d’ondansétron de 8 mg et de 32 mg.

Concentration plasmatique moyenne d’ondansétron en fonction du temps, après administration intraveineuse d’une dose de 8 mg et d’une dose de 32 mg

Échelle linéaire

Échelle semi-logarithmique

Au cours d'une étude de pharmacocinétique menée chez 16 épileptiques traités au long cours par de la carbamazépine ou de la phénytoïne, on a observé une réduction de l'ASC, de la C_max et de la demi-vie de l'ondansétron, ce qui a entraîné une augmentation marquée de la clairance du médicament. Compte tenu toutefois de la variabilité interindividuelle dans les données recueillies jusqu'à maintenant, aucun ajustement posologique ne peut être recommandé (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

La pharmacocinétique de l’ondansétron a accusé une légère variation liée à l’âge chez les sujets des premières études de phase I menées chez des volontaires âgés en bonne santé, à savoir une diminution de la clairance, et donc une augmentation de la demi-vie. Toutefois, en raison de l’importante variation entre les sujets, un chevauchement considérable a été observé entre les paramètres pharmacocinétiques mesurés chez les sujets jeunes (< 65 ans) et ceux mesurés chez leurs aînés (≥ 65 ans), si bien qu’en ce qui a trait à l’innocuité et l’efficacité de l’ondansétron, aucune différence globale n’a été relevée entre les cancéreux jeunes et les cancéreux âgés qui ont participé aux études cliniques sur le traitement des nausées et des vomissements consécutifs à la chimiothérapie.

D’après des modèles plus récents de la relation entre les concentrations plasmatiques et la réponse à l’exposition au médicament, l’effet de ce dernier sur l’intervalle QTcF devrait être plus important chez les patients de 75 ans ou plus que chez les sujets plus jeunes. Il existe, pour les patients de plus de 65 ans ou de plus de 75 ans, des recommandations posologiques particulières pour l’administration du produit par voie intraveineuse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Emploi chez les personnes âgées).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver les comprimés TEVA-ONDANSETRON entre 15 °C et 30 °C.

Conserver l’ONDANSÉTRON INJECTABLE entre 15 °C et 30 °C, à l’abri du gel et de la lumière. L’ONDANSÉTRON INJECTABLE ne doit pas être mis dans l’autoclave.

L’ONDANSÉTRON INJECTABLE sans agent de conservation (en fioles de 2 mL et 4 mL) est destiné à l’emploi unique. Jeter toute portion inutilisée.

Les fioles de 20 mL sont destinées à la préparation de doses multiples. Jeter le contenu de la fiole 28 jours après sa ponction initiale.

Stabilité et conservation des solutions diluées

On a effectué des études de compatibilité dans des sacs pour perfusion en chlorure de polyvinyle. Les solutions injectables devraient être préparées au moment de la perfusion. En raison du risque de contamination microbienne au moment de la préparation, les solutions d’ONDANSÉTRON INJECTABLE, une fois diluées avec une solution pour injection recommandée, doivent être utilisées dans les 24 heures si elles sont conservées à la température ambiante, ou dans les 72 heures si elles sont gardées au réfrigérateur. Ces délais sont applicables indépendamment de la présence ou de l’absence d’agent de conservation dans la solution.

Comme pour toute autre préparation à usage parentéral, quand la solution et le contenant le permettent, le mélange destiné à l'injection intraveineuse doit faire l'objet d'une inspection à l’œil nu qui permettra de déceler, avant l'administration, toute turbidité, présence de particules ou de précipité, coloration anormale ou fuite. Les solutions présentant l'une ou l'autre de ces caractéristiques doivent être jetées. Jeter toute solution inutilisée.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques, composition et conditionnement

Comprimés TEVA-ONDANSETRON

Les comprimés TEVA-ONDANSETRON renferment l’équivalent de 4 mg ou 8 mg d’ondansétron libre, sous forme de chlorhydrate d’ondansétron dihydraté. Les comprimés TEVA-ONDANSETRON renferment aussi les ingrédients non médicinaux suivants : amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, lactose monohydraté et stéarate de magnésium. La pellicule d’enrobage renferme : dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, hypromellose, oxyde de fer jaune, macrogol, polyéthylèneglycol et polysorbate.

Comprimés TEVA-ONDANSETRON à 4 mg :

Comprimés pelliculés jaunes, de forme ovale, portant l’inscription gravée « N » sur un côté et « 4 » sur l’autre côté. Un comprimé renferme 4 mg d’ondansétron (sous forme de chlorhydrate d’ondansétron dihydraté). Offerts en plaquettes alvéolées de 10 comprimés.

Comprimés TEVA-ONDANSETRON à 8 mg :

Comprimés pelliculés jaunes, de forme ovale, portant l’inscription gravée « N » sur un côté et « 8 » sur l’autre côté. Un comprimé renferme 8 mg d’ondansétron (sous forme de chlorhydrate d’ondansétron dihydraté). Offerts en flacons en polyéthylène de haute densité munis d’un bouchon à l’épreuve des enfants contenant 100 comprimés, ou en plaquettes alvéolées de 10 comprimés.

ONDANSÉTRON INJECTABLE

L’ONDANSÉTRON INJECTABLE contient 2 mg/mL d’ondansétron libre sous forme de chlorhydrate d’ondansétron dihydraté.

Un millilitre d’ONDANSÉTRON INJECTABLE (fioles de 2 mL et de 4 mL sans agent de conservation) renferme 0,50 mg d’acide citrique monohydraté, 0,25 mg de citrate de sodium dihydraté et 9,00 mg de chlorure de sodium ainsi que de l’eau pour injection.

Un millilitre d’ONDANSÉTRON INJECTABLE (fiole de 20 mL avec agent de conservation) renferme 0,50 mg d’acide citrique monohydraté, 0,25 mg de citrate de sodium dihydraté, 8,3 mg de chlorure de sodium, 1,2 mg de méthylparabène, 0,15 mg de propylparabène ainsi que de l’eau pour injection.

L’ONDANSÉTRON INJECTABLE à 2 mg/mL (sous forme de chlorhydrate d’ondansétron dihydraté) pour l’injection intraveineuse est offert dans les présentations suivantes :

‒ Fioles de 2 mL (4 mg) sans agent de conservation, en boîtes de 10 fioles; ‒ Fioles de 4 mL (8 mg) sans agent de conservation, en boîtes de 5 fioles; et ‒ Fioles de 20 mL (40 mg) avec agent de conservation en boîtes individuelles.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Chlorhydrate d’ondansétron dihydraté

Dénomination systématique : Chlorhydrate de (±)-1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one dihydraté

Formule moléculaire : C₁₈H₁₉N₃O • HCl • 2H₂O (chlorhydrate dihydraté)

Masse moléculaire : 365,87

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description et solubilité : Le chlorhydrate d’ondansétron dihydraté est une poudre blanche à blanc cassé. Il est pratiquement insoluble dans l’eau et l’alcool, soluble dans le méthanol, et légèrement soluble dans le chlorure de méthylène. Son point de fusion se situe entre 178,5 °C et 179,5 °C. Son pKa est de 7,4. Le pH habituel d’une solution de chlorhydrate d’ondansétron varie entre 4,1 et 4,5.

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-après présente les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude de biodisponibilité comparative à deux variables indépendantes sur l’administration d’une dose unique de deux types de comprimés de 8 mg de chlorhydrate d’ondansétron — TEVA-ONDANSETRON et ZOFRAN^® de GlaxoSmithKline, R.-U. — à 26 adultes à jeun et en bonne santé.

TABLEAU DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

* Les comprimés TEVA-ONDANSETRON à 8 mg sont fabriqués par Teva Canada Limitée, Canada. ^† Les comprimés Zofran^® à 8 mg, fabriqués par GlaxoSmithKline, Middlesex, R.-U, ont été achetés au R.-U. ^§ Valeurs exprimées sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Résultats d’études cliniques

Les résultats d’essais cliniques indiquant le nombre et le pourcentage de patients qui ont obtenu une réponse complète à l’ondansétron (aucun épisode de vomissements) pour les nausées et vomissements postopératoires ou consécutifs à la chimiothérapie sont présentés dans les tableaux suivants.

Prévention des vomissements causés par la chimiothérapie – Réponse sur une période de 24 heures

* Résultats provenant de l’étude initiale, dans laquelle le schéma posologique était différent.

Prévention des vomissements causés par la chimiothérapie – Réponse sur une période de 24 heures*

* La majorité des patients qui ont participé aux études portant sur la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires par le chlorhydrate d’ondansétron étaient des femmes adultes ayant reçu une anesthésie équilibrée pour une chirurgie gynécologique.

Traitement des vomissements postopératoires – Réponse sur une période de 24 heures*

* La majorité des patients qui ont participé aux études portant sur la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires par le chlorhydrate d’ondansétron étaient des femmes adultes ayant reçu une anesthésie équilibrée pour une chirurgie gynécologique.

Prévention des vomissements causés par la radiothérapie – Réponse sur une période de 24 heures*

* Résultats d’une étude réalisée chez des hommes et des femmes adultes recevant une seule dose élevée de radiothérapie (de 800 à 1000 cGy) sur un champ abdominal antérieur ou postérieur ≥ 80 cm². * Les patients ont reçu la première dose de chlorhydrate d’ondansétron en comprimé à 8 mg ou de métoclopramide (10 mg) 1 à 2 heures avant la radiothérapie. Si la radiothérapie avait lieu le matin, 2 doses additionnelles du traitement à l’étude étaient administrées (1 comprimé en fin d’après-midi et 1 autre avant le coucher). Si la radiothérapie était en après-midi, les patients prenaient seulement 1 autre comprimé ce jour-là avant d’aller au lit. Les patients continuaient ensuite de prendre le médicament par voie orale à raison de 3 comprimés par jour pendant 3 à 5 jours.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Pharmacodynamie

Le furet est un excellent modèle expérimental pour vérifier la propriété émétique d’un médicament. Les vomissements peuvent être provoqués par des antinéoplasiques ou une irradiation pancorporelle. Chez cet animal, ces traitements s’accompagnent de changements comportementaux qui pourraient s’apparenter à ceux d’une personne nauséeuse.

L’action antiémétique de l’ondansétron a été évaluée chez le furet, mâle et femelle, à qui on a administré du cisplatine (9 à 10 mg/kg), du cyclophosphamide (200 mg/kg), ou qu’on a irradié (2 et 8 Gy, 250 kV). Des doses d’ondansétron (0.1-1 mg/kg) administrées par voie intraveineuse ont prévenu l’apparition des vomissements causés par le cisplatine durant une période allant jusqu’à 2 heures. Dans le cas des vomissements provoqués par le cyclophosphamide, des doses sous-cutanées d’ondansétron (0,5 mg/kg) les ont éliminés complètement; elles ont de plus diminué de façon significative les nausées et ont retardé leur apparition.

Quant aux vomissements causés par l’irradiation, une dose de 0,5 mg/kg d’ondansétron seul a totalement et rapidement éliminé les nausées et les vomissements.

Les récepteurs de la sérotonine de type 5-HT₃ sont présents à la fois en périphérie et sur les terminaisons du nerf vague. L’ondansétron agit vraisemblablement en prévenant l’activation de ces récepteurs ou des récepteurs situés dans d’autres régions du SNC. Les systèmes nerveux périphérique ou central semblent être mis en jeu, car une vagotomie abdominale et une micro-injection d’ondansétron ou d’autres antagonistes spécifiques des récepteurs 5-HT₃ directement dans l’area postrema suppriment les vomissements provoqués par le cisplatine, alors que les antagonistes spécifiques des récepteurs 5-HT₁ (maléate de méthiothépine) et 5-HT₂ (kétanserine) n’ont aucun effet.

L’ondansétron est très sélectif pour les récepteurs 5-HT₃; il ne se fixe que très peu aux autres récepteurs comme les récepteurs 5-HT₁ ou 5-HT₂ , les adrénorécepteurs α₁, α₂, β₁ ou β₂ , les récepteurs D₁ et D₂, les récepteurs muscariniques, nicotiniques, les récepteurs GABA_A et les récepteurs H₁ et H₂.

Cette spécificité pharmacologique de l’ondansétron pourrait expliquer l’absence d’effets indésirables extrapyramidaux, qui sont fréquents avec le métoclopramide, médicament qui se fixe de préférence aux récepteurs dopaminergiques de sous-type D₂.

Chez le cobaye, parmi les effets secondaires de l’ondansétron se trouve l’augmentation dose-dépendante de la vitesse de vidange gastrique, qui est significative à des doses de 0,01 à 0,1mg/kg. Étant donné qu’une stase gastrique est fréquemment associée aux nausées, la stimulation de la mobilité gastrique pourrait être un effet bénéfique de l’ondansétron. Chez le chat, le chien et le singe, l’ondansétron n’a que peu d’effets sur la fréquence cardiaque, la tension artérielle ou l’ÉCG, à des doses intraveineuses atteignant 3 mg/kg.

Une étude portant sur les canaux ioniques de cellules cardiaques humaines clonées a montré que l’ondansétron, en concentrations cliniquement pertinentes, pouvait modifier la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques hERG. Une prolongation dose-dépendante de l’intervalle QT a été observée dans une étude approfondie des effets de l’ondansétron sur ce paramètre chez des volontaires en bonne santé (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacodynamie – Électrocardiogramme).

Pharmacocinétique

Chez la souris, le rat, le lapin ou le chien, l’administration par voie orale et/ou intraveineuse de 1 mg/kg, la demi-vie de l’ondansétron était inférieure à 1 heure, mais la demi-vie de ses métabolites était nettement plus longue. Les concentrations plasmatiques maximales de l’ondansétron chez le rat et le chien variaient de 351 à 419 ng/mL après administration intraveineuse et de 8 à 15 ng/mL après administration orale. Les concentrations plasmatiques étaient proportionnelles à la dose, jusqu’à des concentrations égales à 30 fois la dose thérapeutique. Dans des études portant sur des doses multiples, aucune accumulation d’ondansétron n’a été observée.

Chez l’animal, l’ondansétron est presque complètement absorbé et il est rapidement métabolisé par N-déméthylation et hydroxylation du noyau indole, suivies d’une glucuronoconjugaison et d’une sulfoconjugaison. Le métabolisme de premier passage est important après l’administration de doses orales.

L’ondansétron et ses métabolites sont rapidement et largement distribués dans les tissus, atteignant des concentration supérieures à celles observées dans le plasma. Chez le rat et le chien, l’ondansétron se fixe de façon réversible aux tissus contenant de la mélanine et de l’élastine. Chez le rat et l’homme, la liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 73 %; chez le chien, elle est légèrement plus faible (60 %). L’ondansétron et ses métabolites ne traversent que faiblement la barrière hémato-encéphalique.

Pharmacologie chez l’être humain

Pharmacodynamie

Des études pharmacodynamiques in vivo ont porté sur les effets de l’ondansétron sur la vidange gastrique, le transit du grêle et la motilité œsophagienne.

Les doses d’ondansétron, aussi bien orales (16 mg, tid) qu’intraveineuses (5 à 10 mg), n’ont eu aucun effet significatif sur la vidange gastrique chez des volontaires en bonne santé de même que chez des patients présentant un retard de la vidange gastrique. Dans une étude toutefois, des doses intraveineuses de 8 mg ont de fait augmenté la vidange gastrique chez plus de la moitié des volontaires.

La perfusion intraveineuse de 1 mg ou de 5 mg d’ondansétron a eu tendance à augmenter le temps de transit du grêle, et des doses uniques de 10 mg d’ondansétron administrées par voie intraveineuse ont diminué la pression du sphincter inférieur de l’œsophage chez quelques sujets.

L’ondansétron n’a aucun effet sur les résultats des tests psychomoteurs et ne cause pas de sédation.

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Des doses uniques d’ondansétron allant jusqu’à la DL₅₀ chez la souris et le rat ont généralement été bien tolérées. Les effets indésirables, y compris tremblements et comportement convulsif, ne se sont manifestés qu’à des doses approchant les valeurs létales.

Tous les décès sont survenus à la suite des effets aigus du traitement, les signes cliniques observés traduisant des effets centraux associés à des comportements dépressifs. Ces effets n’ont pas été associés à des changements histopathologiques apparents dans le cerveau. La toxicité n’a touché aucun organe particulier.

Toxicité à long terme

Études de toxicité subaiguë

La dose quotidienne maximale chez le rat pouvait être plus élevée lorsque les doses étaient augmentées graduellement. Des doses identiques se sont révélées mortelles chez le rat qui n’avait pas reçu d’ondansétron au préalable. Chez le rat et le chien, les réactions qui sont survenues après l’administration comprenaient ce qui suit : ataxie, exophtalmie, mydriase, tremblements et troubles respiratoires. À forte dose, on a noté une augmentation de l’activité des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT). Des chiens ayant reçu 6,75 mg/kg/jour par voie intraveineuse ont présenté une irritation des veines, sous forme de constriction et d’épaississement, causant une certaine résistance à l’insertion de l’aiguille. Ces changements ont été observés après sept jours de traitement, mais ont régressé une fois la concentration de la dose réduite.

Toxicité chronique

Études de carcinogénicité

L’ondansétron ne s’est révélé cancérigène pour aucun des tissus.

Études de mutagénicité

D’après les résultats des tests de mutagénicité sur des souches mutantes de Salmonella typhimurium, Escherichia coli ou Saccharomyces cerevisiæ, avec ou sans activation métabolique par un extrait microsomial de foie de rat, rien n’indique que le produit soit mutagène.

Il n’y a également aucune indication d’altération du matériel génétique d’après les études in vitro de mutations des cellules de mammifères V-79, de tests d’aberrations chromosomiques in vitro utilisant des lymphocytes périphériques humains ou des études d’aberrations chromosomiques in vivo dans la moelle osseuse de la souris.

Reproduction et tératologie

L’ondansétron ne s’est pas révélé tératogène chez le rat et le lapin, même à des doses atteignant la concentration maximale n’occasionnant pas de convulsions (rat : 15 mg/kg/jour, lapin : 30 mg/kg/jour). Aucun effet indésirable sur la gestation, le développement fœtal ou postanatal n’a été observé chez le rat, et aucune anomalie fœtale n’a été notée chez le lapin après l’administration d’ondansétron par voie orale.

Au cours d’une étude d’organogenèse, une légère toxicité a été notée chez les lapines qui avaient reçu la plus forte dose par voie intraveineuse (4,0 mg/kg/jour). Les effets comprenaient une perte pondérale chez la mère et une augmentation de l’incidence de la mortalité fœtale précoce. Dans une étude de fertilité chez le rat, il y a eu une diminution dose-dépendante du pourcentage des ratons survivants de la génération F₂, mais la signification de ce phénomène n’est pas claire.

L’administration d’ondansétron à des rates et à des lapines gravides a révélé que les fœtus étaient exposés à de faibles concentrations d’ondansétron et de ses métabolites. L’ondansétron est retenu dans les yeux du fœtus, vraisemblablement fixé à la mélanine. Chez le rat, le passage de l’ondansétron et de ses métabolites dans le lait maternel est important. La concentration d’ondansétron non métabolisé était plus élevé dans le lait maternel que dans le plasma.

L’administration quotidienne d’ondansétron à des rates gravides à des doses pouvant aller jusqu’à 15 mg/kg/jour, à compter du jour 17 de la gestation jusqu’au jour 22 après la mise bas, n’a eu aucun effet sur la gestation, pas plus que sur le développement postnatal et l’accouplement des sujets de la génération F₁. Le développement fœtal de la génération F₂ a été comparable à celui des témoins; cependant, le nombre d’implantations et de fœtus viables a été moins important dans le groupe ayant reçu la plus forte dose que dans le groupe témoin.

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    Monographie de ZOFRAN^®, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. Date de révision :

    14 janvier 2016, numéro de contrôle 188278.