Oraqix : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) est indiqué pour une application topique dans des poches parodontales pour une douleur modérée lors du détartrage ou du curetage de la surface de la racine.

NE PAS injecter ORAQIX^®.

Gériatrie (> 65 ans) : Les données disponibles sur l’utilisation d’ORAQIX^® chez les personnes âgées sont limitées. On ne peut écarter une sensibilité supérieure chez certains individus plus âgés. Il faut faire preuve de prudence dans la sélection de la dose chez les personnes âgées (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Populations spéciales, Gériatrie).

Pédiatrie (< 18 ans) : Il n’est pas recommandé d’utiliser ORAQIX^® chez les enfants (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Populations spéciales, Pédiatrie).

CONTRE-INDICATIONS

ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) est contre-indiqué :

• chez les patients avec des antécédents connus d’hypersensibilité aux anesthésiques locaux de type amide ou à tout autre composant du produit;
• chez les patients atteints d’une méthémoglobinémie congénitale ou idiopathique.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) ne doit pas être injecté. ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) ne doit pas être utilisé avec des seringues dentaires ordinaires.

Général

Allergie : Il peut se produire des réactions allergiques et anaphylactiques à la lidocaïne et à la prilocaïne. Les caractéristiques de ces réactions peuvent comprendre l’urticaire, l’œdème angioneurotique, des bronchospasmes et un choc. Si ces réactions surviennent, il faut les traiter selon des pratiques cliniques normales.

Méthémoglobinémie : La prilocaïne peut causer des taux élevés de méthémoglobine, en particulier en association avec des agents inducteurs de méthémoglobine. On a également associé la méthémoglobinémie à des dérivés amino ou nitro de benzène, par ex., l’aniline, le dapsone et la lidocaïne, bien que les rapports sur le lien entre un traitement à la lidocaïne et la méthémoglobinémie soient limités. Il existe une bonne documentation sur la relation entre la méthémoglobinémie et un traitement combiné à la prilocaïne et à la lidocaïne. On observe une corrélation entre une exposition à la prilocaïne et les taux plasmatiques de son métabolite, l’o-toluidine.

Des patients atteints d’un déficit en glucose -6-phosphate déshydrogénase ou d’une méthémoglobinémie congénitale ou idiopathique sont davantage prédisposés à une méthémoglobinémie d’origine médicamenteuse. ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’une méthémoglobinémie congénitale ou idiopathique.

Les patients prenant des médicaments associés à une méthémoglobinémie d’origine médicamenteuse sont également exposés à un risque supérieur de développer une méthémoglobinémie. Il faut éviter un traitement à l’ORAQIX^® chez les patients atteints d’une des affections ci-dessus ou qui présentent des antécédents de problèmes reliés à un traitement à la prilocaïne (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Méthémoglobinémie).

Le développement d’une méthémoglobinémie est habituellement lié à la dose. Les taux de méthémoglobine observés après une application d’ORAQIX® lors d’essais cliniques n’ont pas excédé des valeurs normales (c.-à-d., < 2 % de l’hémoglobine totale chez des patients individuels). Le taux maximal individuel de méthémoglobine dans le sang variait de 0,8 % à 1,7 % après l’administration de la dose maximale de 8,5 g d’ORAQIX^® (voir SURDOSAGE, Méthémoglobinémie).

Système cardiovasculaire

ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une altération importante de l’excitabilité ou de la conduction du cœur (par ex., un bloc AV de grade II et III, une bradycardie prononcée), car ces sujets peuvent être particulièrement sensibles aux anesthésiques locaux et à une dépression cardiaque possible (voir également INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Antiarythmisants).

Oreille/nez/gorge

Il ne faut pas utiliser ORAQIX^® dans des situations cliniques lorsqu’il peut pénétrer ou migrer dans l’oreille moyenne. Des tests sur des animaux de laboratoire (cobayes) ont montré qu’une formulation sous forme de crème contenant de la lidocaïne et de la prilocaïne a provoqué un effet ototoxique.

Aucune anomalie n’a été observée lorsque ces mêmes animaux ont été exposés à une formulation sous forme de crème dans le conduit auditif externe. On a observé un dommage structural mineur à la membrane du tympan de cobayes lorsqu’une formulation lidocaïne-prilocaïne sous forme de crème a été appliquée directement à la membrane.

Il faut donc éviter qu’un surplus d’ORAQIX^® ne se répande jusqu’à la muqueuse bucco-pharyngienne.

Système hépatique

Les patients atteints d’une maladie hépatique grave présentent un plus grand risque de développer des concentrations plasmatiques toxiques de lidocaïne et de prilocaïne en raison de leur incapacité à métaboliser normalement les anesthésiques locaux.

Ophtalmologie

Il ne faut pas mettre ORAQIX^® en contact avec les yeux en raison de son potentiel de causer une perte des réflexes protecteurs, provoquant ainsi une irritation ou une abrasion cornéenne. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement à l’eau ou avec une solution de chlorure de sodium et protéger l’œil jusqu’au retour de sensations normales. Un ophtalmologiste devra évaluer le patient, au besoin.

Considérations péri-opératoires

Blessure : Les patients doivent être avisés d’éviter toute blessure ou lésion à la zone traitée, ou exposition à des températures extrêmement chaudes ou froides, jusqu’à ce que les sensations soient complètement revenues.

Sensibilté

Les patients allergiques aux dérivés de l’acide paraminobenzoïque (procaïne, tétracaïne, benzocaïne, etc.) n’ont pas présenté de sensibilité croisée à la lidocaïne ou à la prilocaïne. Toutefois, il faut utiliser ORAQIX^® avec prudence chez les patients avec des antécédents de sensibilité aux médicaments, plus particulièrement si l’agent étiologique est incertain.

Carcinogenèse et mutagenèse

Les risques de la lidocaïne et de la prilocaïne, ainsi que de leurs métabolites, dans la carcinogenèse et la mutagenèse ont été étudiés chez des rongeurs. L’utilisation fréquente de fortes doses de lidocaïne ou de prilocaïne n’est pas recommandée (voir Partie II, TOXICOLOGIE, Carcinogenèse et mutagenèse).

Populations particulières

Femmes enceintes : ORAQIX^® doit être utilisé pendant une grossesse seulement si les avantages l’emportent sur les désavantages. Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l’évaluation d’ORAQIX^® pendant une grossesse. Les études sur la reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine.

La lidocaïne et la prilocaïne traversent la barrière placentaire et peuvent être absorbées par les tissus fœtaux. Il est raisonnable de supposer que la lidocaïne et la prilocaïne ont été utilisées chez un grand nombre de femmes enceintes et de femmes en âge de procréer. Aucune perturbation particulière du processus de reproduction n’a été rapportée jusqu’à ce jour, par ex., une incidence accrue de malformations ou autres effets directement ou indirectement néfastes pour le fœtus. Toutefois, il faut porter attention tôt au début de la grossesse, au moment où l’organogenèse est maximale.

Femmes allaitantes : La lidocaïne et peut-être la prilocaïne sont excrétées dans le lait maternel, mais en quantités tellement faibles qu’il n’existe habituellement aucun risque que l’enfant soit touché à des doses thérapeutiques en raison de la faible absorption systémique.

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été étudiées. Les très jeunes enfants sont davantage prédisposés à une méthémoglobinémie associée à un traitement à la prilocaïne. Celle-ci est liée au développement de l’enzyme méthémoglobine réductase qui reconvertit la méthémoglobine en hémoglobine. Des taux adultes de méthémoglobine réductase sont atteints entre trois et six mois.

Gériatrie (> 65 ans) : Parmi tous les sujets des études cliniques sur l’ORAQIX^®, 7 % étaient âgés de 65 ans et plus, alors que 1 % étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale dans l’innocuité et l’efficacité n’a été observée entre ces sujets et des sujets plus jeunes. Aucune autre expérience clinique publiée n’a rapporté de différence dans les réactions entre les patients âgés et plus jeunes, mais on ne peut écarter la possibilité d’une plus grande sensibilité chez certains individus plus âgés.

En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit se faire de façon prudente, habituellement en commençant par la valeur minimale de la plage de doses, qui reflète la fréquence supérieure d’une fonction hépatique, rénale ou cardiaque réduite, et de maladies concomitantes ou d’une autre thérapie médicamenteuse.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

La base de données sur l’innocuité clinique comprenait 559 sujets, dont 391 ont été exposés à ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) et 168 à un placebo sous forme de gel. Lors d’une étude croisée, 170 patients exposés à ORAQIX^® ont également reçu une injection de 2 % de lidocaïne avec de l’épinéphrine.

Les effets indésirables les plus fréquents lors d’essais cliniques ont été des réactions locales dans la cavité buccale. La fréquence et le type de réactions ont été similaires chez les patients du traitement à ORAQIX^® et chez ceux qui ont reçu un placebo.

Les évènements indésirables apparus sous traitement observés lors de trois études en parallèle contre placebo (B1 à B3) sont résumés dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Évènements indésirables apparus sous traitement à l’ORAQIX^® lors d’études en parallèle contre placebo (B1 à B3) (≥ 1 % et plus fréquents qu’avec le placebo)

Réactions allergiques : Dans de rares cas, des anesthésiques locaux ont été associés à des réactions allergiques et à un choc anaphylactique dans les cas les plus graves (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité, Allergie). On n’a rapporté aucune réaction allergique au cours d’essais cliniques menés avec ORAQIX^®. On a rapporté de très rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes associées à l’utilisation d’ORAQIX^®.

Résultats anormaux d’hématologie et de chimie clinique : À doses élevées, la prilocaïne peut provoquer une augmentation du taux de méthémoglobine, plus particulièrement si elle est associée à d’autres agents inducteurs de méthémoglobine lors de l’utilisation d’autres produits qui contiennent de la prilocaïne (voir SURDOSAGE).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) doit être utilisé de façon prudente en association avec une anesthésie par injection dentaire, d’autres anesthésiques locaux ou agents structuralement apparentés à un anesthésique local.

Interactions médicament-médicament

Médicaments antiarythmiques : Les médicaments antiarythmiques de classe I (comme la tocaïnide et la mexilétine) doivent être utilisés avec prudence, car leurs effets toxiques seront probablement additifs et potentiellement synergiques (voir EFFETS INDÉSIRABLES et SURDOSAGE).

Aucune étude n’a été réalisée sur des interactions particulières entre la lidocaïne et la prilocaïne et des médicaments antiarythmiques de classe III (par ex., amiodarone, brétylium, sotalol, dofétilide), mais il est conseillé d’être prudent. Les patients traités avec des médicaments antiarythmiques de classe III doivent être suivis de près. Il faut également penser à un suivi par ECG, car les effets cardiaques de ces médicaments et d’ORAQIX^® peuvent être additifs.

Méthémoglobinémie :

La prilocaïne, un composant d’ORAQIX^®, accentue la formation de méthémoglobine par un mécanisme qui fait appel au métabolisme de la prilocaïne en o-toluidine et à l’oxydation subséquente de l’hémoglobine en méthémoglobine. La réduction de la méthémoglobine en hémoglobine dépend de la présence de méthémoglobine réductase (voir CONTRE-INDICATIONS et SURDOSAGE).

Les patients qui prennent des médicaments associés à une méthémoglobinémie d’origine médicamenteuse comme des sulfonamides, l’acétaminophène, l’acétanilide, des colorants à base d’aniline, la benzocaïne, la chloroquine, la dapsone, le naphtalène, des nitrates et des nitrites, la nitrofurantoïne, la nitroglycérine, le nitroprussiate, la pamaquine, l’acide para-aminosalicylique, la phénacétine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primaquine et la quinine sont également à risques plus élevés de développer une méthémoglobinémie (voir SURDOSAGE).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

ORAQIX^® est destiné à une UTILISATION TOPIQUE SEULEMENT. NE PAS INJECTER. ORAQIX^® ne doit pas être utilisé avec des seringues d’anesthésie dentaire ordinaires. Utiliser ce produit uniquement avec le distributeur ORAQIX^®, lequel peut être obtenu de DENTSPLY Canada.

Conditions qui peuvent nécessiter un réglage de la posologie :

• Les patients qui reçoivent d’autres anesthésiques locaux ou des anesthésiques locaux de type amide (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• Chez les patients âgés ou ceux avec une élimination altérée, la sélection de la dose doit se faire avec prudence, en commençant habituellement par la valeur minimale de la plage de doses pour éviter une toxicité causée par des taux sanguins accrus de lidocaïne et de prilocaïne.

Posologie recommandée

En règle générale, une cartouche (1,7 g) ou moins d’ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) sera suffisante pour un quadrant de la dentition. La dose maximale recommandée d’ORAQIX^® par traitement est de cinq cartouches, c.-à-d., 8,5 g de gel comprenant 212,5 mg de lidocaïne base et 212,5 mg de prilocaïne base.

Si une anesthésie locale supplémentaire est nécessaire en association avec ORAQIX^®, veuillez consulter la monographie de produit de chaque anesthésique d’appoint. Parce que les effets toxiques systémiques des anesthésiques locaux sont additifs, il n’est pas recommandé d’administrer d’autres anesthésiques locaux lors d’une même session de traitement si la quantité d’ORAQIX^® administrée correspond à la dose maximale recommandée de cinq cartouches.

L’utilisation d’ORAQIX^® n’a pas été évaluée chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Administration

Appliquer ORAQIX^® sur le rebord gingival, autour de la dent sélectionnée, en utilisant l’applicateur à bout arrondi compris dans l’emballage, puis remplir les poches parodontales avec ORAQIX^® en utilisant l’applicateur à bout arrondi jusqu’à ce le gel devienne visible sur le rebord gingival. Attendre 30 secondes avant de commencer le traitement. Un temps d’attente plus long n’améliorera pas l’anesthésie. L’effet anesthésique, comme il est évalué par le sondage de la profondeur des poches, est d’une durée approximative de 20 minutes (plage individuelle de 14 à 27 minutes). Si l’anesthésie commence à se dissiper, une nouvelle dose d’ORAQIX^® peut être appliquée selon le cas.

À la température ambiante, ORAQIX^® reste liquide; il se transforme en un gel élastique à la température du corps. S’il devient très visqueux dans la cartouche, cette dernière doit être placée dans un réfrigérateur jusqu’à ce que le produit redevienne liquide. À l’état liquide, la bulle d’air présente dans la cartouche se déplacera librement si on incline la cartouche.

Des directives pour l’application d’ORAQIX^® à l’aide du distributeur ORAQIX^® sont fournies sur le feuillet d’information de l’emballage fourni avec le distributeur ORAQIX^®.

SURDOSAGE

Pour la gestion d’un surdosage de médicament soupçonné, communiquez avec votre centre antipoison régional.

Toxicité des anesthésiques locaux

Symptômes : ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) ne générera probablement pas de concentrations plasmatiques toxiques de lidocaïne ou de prilocaïne lorsqu’il est utilisé aux doses recommandées. Toutefois, si d’autres anesthésiques locaux sont administrés en même temps, par ex., topiquement ou par injection, les effets toxiques sont considérés être additifs et peuvent provoquer un surdosage avec des réactions toxiques systémiques. Un surdosage peut découler d’une injection subséquente d’anesthésiques locaux pour soulager la douleur ou pour d’autres procédures dentaires. La gravité des symptômes augmente généralement avec des concentrations plasmatiques croissantes de lidocaïne et/ou de prilocaïne.

En règle générale, la toxicité systémique peut se situer à environ 5 000 ng/ml de lidocaïne. Toutefois, un petit nombre de patients pourraient présenter des signes et des symptômes de toxicité à environ 1 000 ng/ml. Les seuils pharmacologiques pour la prilocaïne sont mal définis. La concentration plasmatique de lidocaïne observée après la dose maximale recommandée (cinq cartouches) d’ORAQIX^® chez onze patients exposés pendant plus de trois heures variait de 157 à 552 ng/ml avec une moyenne de 284 ng/ml ± 122 d’écart-type. Les nombres correspondants pour la prilocaïne sont de 55 à 181 ng/ml avec une moyenne de 106 ± 45 d’écart-type (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Absorption).

Les effets indésirables systémiques de la lidocaïne ou de la prilocaïne se manifestent par des symptômes cardiovasculaires ou du système nerveux central. Des symptômes cliniques de toxicité systémique comprennent une excitation et/ou une dépression du SNC (étourdissements, hyperacousie, perturbations visuelles, tremblements musculaires et convulsions générales). La lidocaïne ou la prilocaïne peuvent causer des diminutions du débit cardiaque, de la résistance périphérique totale et de la pression artérielle moyenne. Ces modifications peuvent être attribuées aux effets dépresseurs directs de ces anesthésiques locaux sur le système cardiovasculaire. Des manifestations cardiovasculaires peuvent comprendre l’hypotension, la bradycardie, l’arythmie et le collapsus cardiovasculaire.

Traitement : Des symptômes graves touchant le SNC ou le système cardiovasculaire peuvent être traités de manière symptomatique par l’administration, par exemple, d’anticonvulsivants, d’une assistance respiratoire ou d’une réanimation cardiovasculaire, si besoin est.

Méthémoglobinémie

Symptômes :

La prilocaïne peut causer des taux élevés de méthémoglobine, en particulier en association avec des agents inducteurs de méthémoglobine. Une méthémoglobinémie a également été rapportée dans quelques cas en association avec un traitement à la lidocaïne. Des patients atteints d’un déficit en glucose -6-phosphate déshydrogénase ou d’une méthémoglobinémie congénitale ou idiopathique sont davantage prédisposés à une méthémoglobinémie d’origine médicamenteuse. Les très jeunes patients ou les patients atteints d’un déficit en glucose -6-phosphate déshydrogénase ou d’une méthémoglobinémie congénitale ou idiopathique sont davantage prédisposés à une méthémoglobinémie d’origine médicamenteuse.

Des signes et symptômes de méthémoglobinémie peuvent apparaître quelques heures après l’exposition. Les signes et symptômes initiaux de méthémoglobinémie sont caractérisés par une cyanose grise ardoisée observée dans les muqueuses buccales, les lèvres et les lits des ongles, etc. Dans des cas graves, les symptômes peuvent comprendre une cyanose centrale, des maux de tête, une léthargie, des vertiges, de la fatigue, une syncope, une dyspnée, une dépression du SNC, des attaques, une dysrythmie et un choc.

Une méthémoglobinémie doit être envisagée en présence d’une cyanose centrale qui ne réagit pas à une oxygénothérapie, plus particulièrement si des agents inducteurs de méthémoglobine ont été utilisés. La saturation en oxygène calculée et l’oxymétrie pulsée sont imprécises dans le cadre d’une méthémoglobinémie. Le diagnostic peut être confirmé par un taux élevé de méthémoglobine mesuré par co-oxymétrie. Habituellement, les taux de méthémoglobine sont inférieurs à 1 %. Par contre, une cyanose ne se manifestera probablement pas avant que ces taux atteignent 10 %. L’évolution d’une méthémoglobinémie est habituellement liée à la dose. Le taux maximal individuel de méthémoglobine dans le sang variait de 0,8 % à 1,7 % après l’administration de la dose maximale de 8,5 g d’ORAQIX^®.

Traitement : Les symptômes cliniquement significatifs d’une méthémoglobinémie doivent être traités avec un schéma clinique normal, comme une injection intraveineuse de bleu de méthylène à une dose de 1 à 2 mg/kg administrée sur une période cinq minutes.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action et pharmacodynamie

ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) est une microémulsion huile/eau dans laquelle la phase huileuse est un mélange eutectique de bases de lidocaïne et de prilocaïne dans un rapport de 1:1 en poids. ORAQIX^® est un liquide visqueux à la température ambiante; il se transforme en un gel élastique à la température du corps. La lidocaïne et la prilocaïne sont des anesthésiques locaux de type amide. La lidocaïne et la prilocaïne bloquent les canaux sodiques requis pour l’initiation et la conduction des impulsions neuronales, donnant ainsi lieu à une anesthésie locale.

On applique ORAQIX^® directement dans les poches parodontales pour obtenir une anesthésie localisée. Le début de l’effet anesthésique local survient environ 30 secondes après l’application d’ORAQIX^®. Un délai plus long n’améliore pas l’effet anesthésique. L’effet anesthésique, comme il est évalué par le sondage des profondeurs des poches, dure environ 20 minutes (plage individuelle de 14 à 31 minutes).

Pharmacocinétique

Tableau 2 : Sommaire des paramètres pharmacocinétiques d’ORAQIX^®

* Valeurs moyennes

** Valeurs médianes

Absorption : La lidocaïne et la prilocaïne contenues dans ORAQIX^® sont absorbées par les muqueuses buccales dans des proportions similaires. Après la dose la plus élevée recommandée, soit 8,5 g, la biodisponibilité systémique est évaluée à 20 à 40 % (intervalle de confiance de 95 %) pour les deux médicaments.

En cas d’ingestion du gel, on s’attend à une faible biodisponibilité, car la lidocaïne et la prilocaïne sont soumises à une importante élimination hépatique lors du premier passage. Le T_max moyen des deux médicaments est de 30 minutes après l’application d’une seule dose et de 200 minutes après une dose cumulative de 8,5 g d’ORAQIX^®, administrée sous forme d’applications répétées pendant trois heures.

Les toxicités de la lidocaïne et de la prilocaïne sont considérées comme additives. La toxicité systémique pour le SNC peut se produire sur une plage de concentrations plasmatiques d’anesthésiques locaux. En règle générale, la toxicité pour le SNC peut se situer à environ 5000 ng/ml de lidocaïne. Toutefois, un petit nombre de patients pourraient présenter des signes de toxicité à environ 1000 ng/ml.

Le T_max moyen de la lidocaïne et de la prilocaïne est de 30 minutes, variant entre 20 et 40 minutes, après une seule application de 0,9 à 3,5 g d’ORAQIX^®, et de 200 minutes, variant entre 120 et 200 minutes, après une dose cumulative de 8,5 g d’ORAQIX^® administrée sous forme d’applications répétées sur une période de trois heures.

Distribution : La lidocaïne et la prilocaïne présentent un degré intermédiaire de liaison aux protéines plasmatiques, principalement à une glycoprotéine α₁-acide, avec des taux de liaison aux protéines de 70 % et de 40 %, respectivement. Lorsqu’elles sont administrées par intraveineuse, les volumes moyens de distribution (pour une personne de 60 kg) à l’état d’équilibre pour la lidocaïne et la prilocaïne étaient de 90 litres et de 156 litres, respectivement. ORAQIX^® n’est pas destiné à une administration intraveineuse. La lidocaïne et la prilocaïne traversent les barrières placentaire et hémato-encéphalique, vraisemblablement par diffusion passive.

Métabolisme : La lidocaïne et la prilocaïne sont métabolisées principalement dans le foie. Les estérases plasmatiques ne métabolisent pas la lidocaïne et la prilocaïne.

La lidocaïne est métabolisée principalement par une N-déalkylation en monoéthylglycinexylidide (MEGX) et en glycinexylidide (GX), dont le principal médiateur est le CYP3 A4. Ces métabolites sont hydrolysés en 2,6-xylidine, laquelle est convertie en 4-hydroxy-2,6-xylidine (à médiation par CYP2A6), le principal métabolite urinaire chez l’être humain. Après une administration totale de 8 à 8,5 g d’ORAQIX^® sous forme d’applications répétées sur une période de trois heures, la C_max moyenne de 2,6-xylidine (+ écart-type) était de 18 ng/ml (+ 8,4), variant entre 8 et 32 ng/ml. La SSC_^. moyenne de la 2,6-xylidine était de 9800 ng.min/ml (± 6370), variant entre 3480 et 24 580 ng/min/ml. Le MEGX présente une activité antiarythmique et convulsivante semblable à celle de la lidocaïne, ainsi qu’une demi-vie quelque plus longue. Le GX présente un faible effet antiarythmique, mais manque une activité convulsivante. Sa demi-vie est d’environ dix heures.

La prilocaïne est scindée à la liaison amide en o-toluidine, laquelle est ensuite convertie en 4- et en 6-hydroxytoluidine. Le métabolite o-toluidine de la prilocaïne et les métabolites hydroxylés de l’o-toluidine sont excrétés principalement dans l’urine. La formation d’une méthémoglobine pendant un traitement à la prilocaïne est liée à la concentration plasmatique d’o-toluidine et de ses métabolites. Toutefois, même après la dose maximale recommandée de 8,5 g d’ORAQIX^®, les concentrations plasmatiques maximales individuelles de la méthémoglobine se situent dans la plage normale (< 2 % de l’hémoglobine).

Excrétion : Les clairances systémiques de la lidocaïne et de la prilocaïne sont de 0,95 l/min et de 2,37 l/min respectivement, après leur administration intraveineuse sous forme d’agents uniques. La demi-vie terminale des deux médicaments après une administration intraveineuse sous forme d’agents simples est de 1,6 h. ORAQIX^® n’est pas destiné à une administration intraveineuse. Toutefois, après l’application d’ORAQIX^® aux poches parodontales, la demi-vie terminale moyenne (± écart-type) de la lidocaïne était de 3,6 heures (± 1,3), variant entre 2,2 et 6,5 h. La demi-vie terminale moyenne (± écart-type) de la prilocaïne était de 2,8 heures (± 1,0), variant entre 2,0 et 5,7 h. Pour le métabolite o-toluidine, la demi-vie terminale moyenne (± SD) était de 4,0 heures (± 1,1), variant entre 2,0 et 5,7 h. Pour le métabolite 2,6-xylidine, la demi-vie terminale moyenne était de 8,0 heures (± 4,0), variant entre 3,7 et 18,3 h.

Linéarité : L’augmentation de la C_max de la lidocaïne et de la prilocaïne est proportionnelle (ou moins que proportionnelle) à la dose après une seule application d’ORAQIX^®. La C_max après une dose cumulative de 8,5 g d’ORAQIX^®, administrée sous forme d’applications répétées sur une période de trois heures (c.-à-d., la plus forte dose recommandée, qui correspond à 212,5 mg de chacune des bases de la lidocaïne et de la prilocaïne), est inférieure à celle extrapolée à partir d’une augmentation proportionnelle des concentrations plasmatiques à des doses inférieures.

Pédiatrie : La pharmacocinétique de la lidocaïne et de la prilocaïne après l’administration d’ORAQIX^® n’a pas été étudiée chez des patients pédiatriques.

Gériatrie : La pharmacocinétique de la lidocaïne et de la prilocaïne après l’administration d’ORAQIX^® n’a pas été étudiée chez des patients gériatriques. Toutefois, lors d’études sur les injections intraveineuses, la demi-vie d’élimination de la lidocaïne a été statistiquement et significativement plus longue chez les patients âgés (2,5 h) que chez les patients plus jeunes (1,5 h). Aucune étude sur la pharmacocinétique de l’injection intraveineuse de la prilocaïne chez des patients âgés n’a été réalisée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale : Nous savons que la lidocaïne et la prilocaïne ainsi que leurs métabolites sont excrétés par voie rénale et que les métabolites peuvent s’accumuler chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique : La demi-vie de la lidocaïne peut être multipliée par deux ou plus chez les patients qui souffrent d’une déficience hépatique. Une déficience hépatique peut également modifier la pharmacocinétique de la prilocaïne. En raison de leur incapacité à métaboliser normalement les anesthésiques locaux, les patients atteints d’une maladie hépatique grave présentent un plus grand risque de développer des concentrations plasmatiques toxiques de lidocaïne et de prilocaïne.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

ORAQIX^® (gel périodontal à base de lidocaïne et de prilocaïne) est un liquide à la température ambiante et se transforme en un gel élastique à la température du corps dans les poches périodontales.

Entreposer à la température ambiante, de 15 à 30 °C.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

NE PAS CONGELER. Certains composants de l’ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) peuvent précipiter si les cartouches sont congelées. Ne pas utiliser les cartouches si elles contiennent un précipité.

Ne pas utiliser de réchauffeurs de cartouche dentaire avec ORAQIX^®. La chaleur causera une gélification du produit.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) est une microémulsion dans laquelle la phase huileuse est un mélange eutectique de bases de lidocaïne et de prilocaïne dans un rapport de 1:1 en poids. Le point de fusion de ce mélange eutectique est inférieur à la température ambiante. Par conséquent, les deux anesthésiques locaux existent sous forme d’huiles liquides plutôt que de cristaux. ORAQIX^® contient des excipients de poloxamères, lesquels présentent une gélification réversible dépendante de la température. Conjointement avec le mélange 1:1 de lidocaïne et de prilocaïne, les poloxamères forment un système fluide de faible viscosité à la température ambiante et un gel élastique dans la poche parodontale. ORAQIX^® est administré dans les poches périodontales au moyen d’un applicateur spécial inclus. La gélification se produit à la température du corps, suivie par la libération des anesthésiques locaux, la lidocaïne et la prilocaïne.

ORAQIX^® est fourni dans des cartouches dentaires en verre à usage unique qui fournissent 1,7 g de gel (42,5 mg de lidocaïne et 42,5 mg de prilocaïne). Chaque gramme d’ORAQIX^® contient 25 mg de base de lidocaïne et 25 mg de base de prilocaïne. Le gel contient également du poloxamère 188 purifié, du poloxamère 407 purifié, de l’acide chlorhydrique et de l’eau purifiée. Le pH d’ORAQIX^® varie d’environ 7,5 à 8,0.

Des cartouches d’ORAQIX^® emballées dans des emballages à coques individuels sont distribuées en boîtes de 20 unités. Chaque emballage à coque individuel contient un applicateur à bout arrondi stérile. L’applicateur possède un bout arrondi pour l’application de l’ORAQIX^® et un bout pointu pour percer l’extrémité en caoutchouc de la cartouche d’ORAQIX^®. Chaque applicateur à bout arrondi est conçu pour un usage unique seulement. Tout gel périodontal non utilisé doit être jeté.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

ESSAIS CLINIQUES

Un total de 337 patients (146 hommes et 191 femmes; 169 avec ORAQIX^® et 168 avec un placebo) ont participé à trois essais randomisés à double insu contre placebo. Les sujets ont reçu une dose médiane d’environ une cartouche (1,7 g de gel), variant de 0,25 à 2,5 cartouches par quadrant traité. L’objectif principal de ces études cliniques était d’évaluer l’effet analgésique d’ORAQIX^® en demandant aux sujets d’évaluer leur douleur sur une échelle visuelle analogique (EVA) continue de 0 (aucune douleur) à 100 mm (pire douleur imaginable). On demandait aux patients de rapporter la douleur globale de la procédure cinq minutes après un détartrage manuel ou un curetage de la surface de la racine dans un seul quadrant qui avait été prétraité à ORAQIX^® ou un placebo (excipient seulement, sans lidocaïne ou prilocaïne).

Pour les trois études, les sujets qui avaient reçu de l’ORAQIX^® ont rapporté moins de douleur pendant la procédure que ceux qui avaient reçu un placebo. L’étude B3 a recruté des patients avec une sensibilité connue au sondage mécanique des poches dentaires, alors que ce n’était pas une exigence pour les études B1 et B2. Les résultats des études B1, B2 et B3 sont résumés dans le Tableau 3.

Résultats des études

Tableau 3 : Échelle visuelle analogique de la douleur (échelle de 100 mm)

*p < 0,05

TOXICOLOGIE

La toxicité systémique peut habituellement être trouvée à une concentration sanguine de lidocaïne de 5 mg/l, mais des signes et des symptômes peuvent être rapportés à des concentrations aussi faibles que 1 mg/l.

Les concentrations sanguines de lidocaïne associées à une toxicité sont considérablement plus élevées que les concentrations sanguines maximales observées (C_max) de 0,182 mg/l

(182 ng/ml) et de 0,284 mg/l (284 ng/ml) à la suite de doses simples et multiples d’ORAQIX^®, respectivement (voir ACTION et PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Tolérance locale

Une étude sur la tolérance locale chez des chiens a montré qu’ORAQIX^® (gel périodontal de lidocaïne et de prilocaïne) ne provoque pas de réaction irritante ni aucun autre effet toxique lorsqu’il est appliqué de manière répétitive (à cinq occasions sur une période de dix jours pour jusqu’à deux heures) sur les gencives et le sillon gingival des chiens.

Un placebo et des émulsions de 5 et de 10 % contenant de la lidocaïne et de la prilocaïne ont été administrés (0,25 ml) aux yeux, en une seule occasion, à six lapins. L’irritation oculaire a été vérifiée une heure et 24 heures après l’administration et ensuite quotidiennement jusqu’à dix jours après le traitement. L’administration d’une solution physiologique salée et de l’émulsion de placebo a causé une irritation légère et de courte durée qui avait complètement régressé après 48 heures. Toutefois, les émulsions de 5,0 et de 10,0 % ont produit une irritation grave et de longue durée, y compris une hyperémie conjonctivale marquée, un gonflement, un écoulement de fluide et d’exsudat et une réaction de l’iris, mais aucune lésion à la cornée. Ces symptômes ont graduellement disparu dans les deux à dix jours après l’administration. La réaction observée après une seule administration oculaire indique que des précautions doivent être prises lorsqu’ORAQIX^® est utilisé à proximité des yeux.

Une ototoxicité est survenue chez des cobayes lorsque la formulation de crème de lidocaïne et de prilocaïne a été instillée dans l’oreille moyenne. Une application directe d’une formulation de crème de lidocaïne et de prilocaïne à la membrane du tympan a causé des dommages structuraux mineurs. À la lumière de ces résultats, il ne faut pas laisser un excès de gel d’ORAQIX^® se répandre jusqu’à la muqueuse oro-pharyngée.

Cancérogénicité et mutagénicité

Carcinogenèse : Aucune étude à long terme sur des animaux visant à évaluer le potentiel cancérogène de la lidocaïne ou de la prilocaïne n’a été réalisée.

Des études de toxicité orale chronique de l’o-toluidine, un métabolite de la prilocaïne, ont démontré que ce composé est un produit cancérogène chez les souris et les rats. Ces résultats ont été observés à la dose la plus faible étudiée de 150 mg/kg/jour ou à des doses supérieures sur une période de deux ans (les expositions quotidiennes estimées chez des souris et des rats ont été d’environ six et douze fois, respectivement, l’exposition estimée à l’o-toluidine à la dose humaine recommandée maximale de 8,5 g d’ORAQIX^® en gel sur une base de mg/m²). Ainsi, la dose sans effet est inférieure de six à douze fois l’exposition estimée à l’o-toluidine à la dose humaine recommandée maximale, en supposant une biodisponibilité de 100 % à la prilocaïne de l’ORAQIX^®. On suppose également une conversion complète de la prilocaïne en son métabolite, l’o-toluidine, sur une base molaire. Ceci donne une conversion sur une base pondérale d’environ 50 % pour la base de prilocaïne (en fonction des masses moléculaires, c.-à-d., 220 pour la base de prilocaïne et 107 pour l’o-toluidine).

Lors d’études de cancérogénicité sur des rats avec la 2,6-xylidine, des tumeurs ont été observées dans la cavité nasale, l’hypoderme et le foie. Toutefois, la relation entre les dosages élevés testés, les considérations méthodologiques et l’exposition humaine n’est pas claire. Il existe un potentiel pour que la 2,6-xylidine ou son métabolite N-hydroxy forment des adduits à base d’ADN et cette réaction pourrait être mise en cause dans la cancérogenèse. Des adduits à base d’ADN ont été observés à la suite de l’administration répétée de lidocaïne et de prilocaïne, mais n’ont pas été observés à la suite d’une seule administration, bien que cela était manifeste lors de l’administration de 2,6-xylidine.

La pertinence clinique de la tumorigénicité observée et du potentiel de formation de tumeurs de ces métabolites de la prilocaïne et de la lidocaïne après une utilisation intermittente pour une anesthésie locale est inconnue. Par conséquent, l’utilisation fréquente de fortes doses de lidocaïne ou de prilocaïne n’est pas recommandée.

Mutagénicité : Le potentiel mutagène de la lidocaïne et de la prilocaïne a été vérifié lors de l’essai d’Ames sur la mutation inverse de Salmonelle, de l’analyse in vitro d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains et de l’analyse in vivo de micronucléus de souris. Aucune indication d’effets mutagènes n’a été observée pour l’un des composés lors de ces études.

L’o-toluidine (0,5 µg/ml), un métabolite de la prilocaïne, était positive lors de la réparation d’ADN d’Escherichia coli et de tests d’induction de bactériophages. Des concentrés d’urine de rats traités oralement avec 300 mg/kg d’o-toluidine étaient mutagènes à Salmonella typhimurium en présence d’une activation métabolique. Plusieurs autres tests sur l’o-toluidine, y compris des mutations inverses chez cinq différentes souches de Salmonella typhimurium avec ou sans activation métabolique, et des ruptures de brins simples dans l’ADN de cellules de hamsters chinois V79, ont été négatifs.

Des tests de génotoxicité avec 2,6-xylidine, un métabolite de la lidocaïne, indiquent un potentiel génotoxique in vitro bien que la 2,6-xylidine ait été négative dans un test de synthèse d’ADN non programmée et dans une étude sur le micronucléus, ont donné des résultats contradictoires pour la mutation de gènes chez des bactéries, mais un échange de chromatides sœurs et des aberrations chromosomiques ont été induits dans des cellules de mammifères de culture.

La relation des résultats avec ces métabolites et l’utilisation intermittente de la prilocaïne et de la lidocaïne est inconnue. Toutefois, l’utilisation fréquente de doses élevées de lidocaïne et de prilocaïne n’est pas recommandée.

Reproduction et tératogénicité

Lors de deux études de tératogénicité chez des rats, une administration sous-cutanée d’un mélange 1:1 p/p de lidocaïne HCl et de prilocaïne HCl en doses allant jusqu’à 40 + 40 mg/kg (150 μmoles/kg de lidocaïne HCl + 160 μmoles/kg de prilocaïne HCl) n’a pas modifié l’organogenèse ou le développement fœtal en début de gestation.

Une légère diminution du gain de poids corporel a été observée chez des ratons à la dose la plus élevée. On a observé une incidence de nécrose liée à la dose au site d’injection. On a également observé une légère diminution liée à la dose dans l’hématocrite, la concentration de l’hémoglobine et le nombre de globules rouges, ainsi qu’une légère augmentation dans le nombre de plaquettes. Toutes ces variations étaient très petites. On a observé une augmentation de la concentration de méthémoglobine, mais l’augmentation était très légère et n’était pas statistiquement significative. La réaction locale (nécrose) observée au site d’injection a empêché l’administration de doses plus élevées.

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