Ovidrel : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE .................. 2

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ......................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 4

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ...................................... 5

4.3 Reconstitution ................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 5

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...... 5

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 6

7.1 Populations particulières ................................................................................. 10

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 10

7.1.2 Femmes qui allaitent ....................................................................................... 10

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 10

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 10

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 10

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 10

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................ 11

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques .... 13

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................ 13

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 13

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 13

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 13

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 14

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 14

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................ 15

12 PARTICULARITÉS RELATIVES À LA MANIPULATION DU PRODUIT .............................. 16

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...................................................................... 17

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 17

14 ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................. 17

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude .......... 17

14.2 Résultats de l’étude ......................................................................................... 18

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 19

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S ................................................................... 21

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Ovidrel est indiqué pour l’induction de l’ovulation (IO) et la grossesse chez les patientes suivant un traitement pour l’infertilité, dont l’infertilité est de nature fonctionnelle et non associée à une insuffisance ovarienne primaire.

1.1 Enfants

Ovidrel ne doit être administré qu’aux femmes en âge de procréer; par conséquent, l’innocuité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants n’ont pas été établies.

1.2 Personnes âgées

Ovidrel ne doit être administré qu’aux femmes en âge de procréer; par conséquent, l’innocuité et l’efficacité de ce médicament chez les personnes âgées n’ont pas été établies.

2 CONTRE-INDICATIONS

Ovidrel est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité à la choriogonadotropine alfa ou à l’un de ses excipients
• Insuffisance ovarienne primaire
• Troubles thyroïdiens ou surrénaux non maîtrisés
• Tumeurs de l’hypothalamus ou de l’hypophyse
• Saignements utérins anormaux d’origine indéterminée (voir 4.1 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques, Sélection des patientes)
• Hypertrophie ovarienne ou kyste d’une étiologie inconnue (voir 4.1 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques, Sélection des patientes)
• Cancer de l’ovaire, de l’utérus ou du sein
• Grossesse

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Sélection des patientes

• Avant d’entreprendre un traitement par des gonadotrophines, on doit procéder à un examen gynécologique et endocrinologique approfondi. Cet examen doit comprendre une évaluation de l’anatomie pelvienne. Les patientes présentant une obstruction des trompes ne recevront Ovidrel que si elles participent à un programme de fécondation in vitro.
• Pour écarter la possibilité d’une insuffisance ovarienne primaire, les taux de gonadotrophine doivent être mesurés.
• Un examen approprié doit être effectué pour écarter la possibilité d’une grossesse.
• Les femmes dans leur phase tardive de reproduction sont plus prédisposées au cancer de l’endomètre et affichent une incidence plus élevée de troubles anovulatoires. Les patientes présentant des saignements utérins anormaux ou d’autres signes d’anomalies endométriales devront toujours se soumettre à une épreuve diagnostique approfondie avant de recourir à un médicament stimulant la croissance folliculaire et d’entreprendre un traitement par Ovidrel.
• On devra évaluer le potentiel de fertilité du partenaire lors de l’examen initial.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Ovidrel ne doit pas être administré tant qu’un développement folliculaire adéquat n’aura pas été confirmé par la mesure des taux sériques d’estradiol et (ou) la pratique d’une échographie vaginale.

Ovidrel à 250 mcg doit être administré par voie sous-cutanée le jour suivant l’administration de la dernière dose du médicament stimulant la croissance folliculaire. L’administration d’Ovidrel doit être annulée en cas de réponse ovarienne excessive, objectivée par une croissance folliculaire multiple, une hypertrophie ovarienne cliniquement significative ou une production excessive d’estradiol.

4.3 Reconstitution

Solutions reconstituées :

Solution pour injection : La solution en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli est prête à l’emploi. Il s’agit de seringues et de stylos à usage unique.

Produits parentéraux :

La solution en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble. Le médicament est administré par voie sous-cutanée.

En l’absence d’études de compatibilité, cette préparation médicamenteuse ne doit pas être mélangée avec d’autres préparations médicamenteuses.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Néanmoins, la survenue d’un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) est possible en cas de surdosage par Ovidrel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Ovidrel est une solution stérile limpide et incolore.

Ovidrel se présente sous deux formats :

• Solution stérile dans une seringue pré-remplie prête à l’emploi contenant 250 mcg de r-hCG
• Solution stérile dans un stylo pré-rempli prête à l’emploi contenant 250 mcg de r-hCG

Les conditionnements suivants sont offerts :

• 1 seringue pré-remplie de 250 mcg d’Ovidrel en solution injectable
• 1 stylo pré-rempli de 250 mcg d’Ovidrel en solution injectable et 2 aiguilles à utiliser lors de l’administration avec le stylo

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les gonadotrophines, dont Ovidrel, ne doivent être utilisées que par des médecins expérimentés dans le traitement et la prise en charge des problèmes de fertilité. À l’instar des autres gonadotrophines chorioniques humaines, Ovidrel est une substance gonadotrope puissante capable de provoquer un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) chez des femmes, avec ou sans complications respiratoires ou vasculaires. Le traitement par une gonadotrophine implique que médecins et autres professionnels de la santé y consacrent du temps, et requiert l’accès à des unités de surveillance adéquates (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire). L’induction sûre et efficace de l’ovulation et l’utilisation d’Ovidrel commandent le suivi attentif de la réponse ovarienne par la mesure des taux sériques d’estradiol et la pratique régulière d’une échographie transvaginale.

Une attention particulière doit être accordée au diagnostic d’infertilité chez les patientes candidates à un traitement par hCG (voir 4.1 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques, Sélection des patientes). Après avoir écarté la possibilité d’affections préexistantes, des élévations du taux d’alanine transaminase (ALAT) ont été observées chez 10 (3 %) des 335 patientes recevant la dose de 250 mcg d’Ovidrel, chez 9 (10 %) des 89 patientes recevant la dose de 500 mcg d’Ovidrel et chez 16 (4,8 %) des 328 patientes ayant reçu l’hCG urinaire. Ces élévations ont atteint jusqu’à 1,2 fois la limite supérieure de la normale. La signification clinique de ces données n’a pas été établie.

Information destinée aux patientes : Avant d’entreprendre un traitement par hCG, les patientes doivent être informées :

• de la durée du traitement et des conditions de suivi requises par leur état médical;
• de leur propre risque de SHO;
• des risques de naissances multiples;

• des risques de résultats faux-positifs de test de grossesse pendant les 10 jours suivant

  • l’administration de la hCG.

Cancérogenèse et mutagenèse

Aucune étude à long terme évaluant le potentiel carcinogène d’Ovidrel chez des animaux n’a été menée. Dans les essais de génotoxicité in vitro sur des bactéries et des lignées cellulaires mammaliennes, dans le test d’aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et le test du micronoyau in vivo chez la souris, aucun signe d’anomalie génétique n’a pu être associé à Ovidrel.

Cardiovasculaire

À l’instar des autres gonadotrophines chorioniques humaines, il existe un risque de thromboembolie artérielle. Chez les femmes souffrant d’une maladie thromboembolique récente ou continue ou chez les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus pour des événements thromboemboliques, tels que des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut augmenter davantage le risque. Chez ces femmes, il faut évaluer les avantages de l’administration de gonadotrophines par rapport aux risques. Il convient, toutefois, de remarquer que la grossesse elle-même ainsi que le SHO s’accompagnent également d’un risque accru d’événements thromboemboliques.

Surveillance et tests de laboratoire

Dans la plupart des cas, le traitement par des médicaments stimulant la croissance folliculaire a uniquement pour effet de recruter et de développer des follicules. En l’absence d’une montée endogène de LH, l’hCG est administrée après l’obtention d’un développement folliculaire adéquat qui pourra être confirmé par la pratique d’une échographie seule ou en association avec une mesure des taux sériques d’estradiol. La combinaison de l’échographie et de la mesure des taux sériques d’estradiol permet de surveiller le développement des follicules, de déterminer le moment du déclenchement de l’ovulation, de déceler la présence d’une hypertrophie ovarienne et de réduire au minimum le risque de SHO et de grossesses multiples. Il est recommandé de confirmer le nombre de follicules en maturation au moyen d’une échographie, car les taux sériques d’œstrogène ne permettent pas de déterminer le diamètre et le nombre de follicules.

Les gonadotrophines chorioniques humaines peuvent avoir une réaction croisée lors du dosage radio-immunologique des gonadotrophines, en particulier l’hormone lutéinisante. Chaque laboratoire individuel doit établir le degré de réaction croisée lors du dosage des gonadotrophines. Les professionnels de la santé doivent indiquer au laboratoire les patientes recevant une hCG lorsqu’un dosage des gonadotrophines s’impose.

En dehors de la grossesse, la confirmation clinique de l’ovulation est obtenue par la présence d’indicateurs directs et indirects de production de progestérone. Les indicateurs le plus souvent utilisés sont les suivants :

• Une hausse de la température basale corporelle
• Une augmentation des taux sériques de progestérone
• Le déclenchement des règles après un changement de la température basale corporelle

En association avec les indicateurs de production de progestérone, la visualisation échographique des ovaires aidera à déterminer si l’ovulation a eu lieu. La visualisation échographique de l’ovulation peut révéler la présence :

• De liquide dans le cul-de-sac
• De stigmates ovariens suggestifs de corps jaune
• De follicules ovariens affaissés

L’analyse exacte des indicateurs d’ovulation nécessite un professionnel de la santé expérimenté dans l’interprétation de ces tests.

Santé reproductive :

Complications reproductives

À l’instar des autres gonadotrophines chorioniques humaines, des cas de naissances multiples ont été associés au traitement par Ovidrel lorsque celui-ci a été utilisé en concomitance avec des agents stimulant la croissance folliculaire. Chez les patientes soumises à une induction d’ovulation, l’incidence de grossesses et de naissances multiples est accrue par rapport à une conception lors de cycles naturels non stimulés. Les grossesses multiples, particulièrement les grossesses multiples de rang élevé, comportent un risque accru d’issues maternelles et périnatales défavorables. Il est recommandé d’effectuer un suivi attentif de la réponse ovarienne afin de minimiser le risque de grossesses multiples. Le risque de naissances multiples est corrélé au nombre d’embryons transplantés ou au nombre de follicules mûrs qui se développent pour déclencher l’ovulation. Lors d’essais cliniques portant sur des technologies de reproduction assistée (TRA), avec fécondation in vitro et transfert d’embryons chez des femmes traitées avec 250 mcg d’Ovidrel, sur 55 naissances vivantes, 17 naissances multiples (30,9 %) ont été observées. Sur 15 naissances vivantes, on a observé 2 naissances multiples (13,3 %) chez des femmes traitées avec 250 mcg d’Ovidrel au cours de l’étude clinique sur l’induction de l’ovulation. Les patientes doivent être informées du risque possible de naissances multiples avant d’entreprendre un traitement par des agents stimulant la croissance folliculaire et Ovidrel.

Fertilité

Hyperstimulation ovarienne suivant un traitement par hCG

Hypertrophie ovarienne : Une hypertrophie ovarienne sans complications, d’intensité légère ou modérée, pouvant être accompagnée d’une distension abdominale et (ou) de douleurs abdominales peut survenir chez les patientes traitées par des médicaments stimulant la croissance folliculaire et par une gonadotrophine chorionique humaine, et disparaît habituellement sans traitement au bout de deux ou trois semaines. Le suivi attentif de la réponse ovarienne peut réduire davantage le risque d’hyperstimulation. En présence d’une augmentation anormale du volume des ovaires le dernier jour d’un traitement par une hormone folliculo-stimulante, on ne devra pas administrer la choriogonadotropine alpha lors de ce cycle de traitement. Cela permettra de réduire le risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) : Un des effets prévisibles de la stimulation ovarienne contrôlée est un certain degré d’hypertrophie ovarienne. Celle-ci est observée plus fréquemment chez les femmes présentant un syndrome ovarien polykystique et disparaît habituellement sans traitement.

Le SHO est un effet indésirable qui se distingue de l’hypertrophie ovarienne sans complications. Des cas de manifestations peu graves du SHO peuvent entraîner les symptômes suivants : douleur abdominale, gêne abdominale, distension abdominale et hypertrophie des ovaires. Le SHO modéré peut également se manifester par des nausées, des vomissements et des données échographiques d’ascite ou d’hypertrophie ovarienne marquée.

Le SHO sévère comprend également des symptômes tels que l’hypertrophie ovarienne sévère, le gain pondéral, la dyspnée ou l’oligurie. Un SHO sévère peut progresser rapidement (au cours d’une période allant de 24 heures à plusieurs jours) vers un effet indésirable grave. Il se caractérise par une augmentation de la perméabilité vasculaire qui peut entraîner une accumulation rapide de liquide dans la cavité péritonéale, le thorax et, potentiellement, le péricarde.

L’évaluation clinique peut révéler la présence des manifestations suivantes : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascites, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax ou détresse respiratoire aiguë. Le SHO sévère s’accompagne très rarement de complications telles que la torsion ovarienne ou les événements thromboemboliques, dont l’embolie pulmonaire, l’attaque ischémique ou l’infarctus du myocarde. Le SHO sévère est potentiellement mortel.

Les facteurs de risque indépendants pour le développement du SHO comprennent le jeune âge (âge < 30 ans), le poids maigre, le syndrome ovarien polykystique, des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, des concentrations sériques absolues d’estradiol élevées ou en croissance rapide et des épisodes antérieurs de SHO, un grand nombre de follicules ovariens en développement et un grand nombre d’ovocytes récupérés dans les cycles de techniques de reproduction assistée.

Le respect du dosage et du mode d’administration d’Ovidrel peut réduire le risque d’hyperstimulation ovarienne. Le suivi des cycles de stimulation par échographie ainsi que des concentrations d’estradiol est recommandé afin d’identifier les facteurs de risque de manière précoce.

Certains éléments indiquent que la hCG joue un rôle important dans le déclenchement du SHO et que le syndrome peut être plus sévère et plus persistant en cas de grossesse. Par conséquent, si des signes d’hyperstimulation ovarienne apparaissent, il est recommandé de différer la hCG et de conseiller à la patiente de ne pas avoir de rapports ou d’utiliser des méthodes contraceptives pendant au moins quatre jours. Le SHO survient rapidement; c’est pourquoi les patientes doivent faire l’objet d’un suivi attentif pendant au moins les deux semaines suivant l’administration de l’hCG. La plupart du temps, un SHO survient après que le traitement a été interrompu et atteint sa gravité maximale sept à dix jours après le traitement. En règle générale, le SHO disparaît spontanément dès le début de la période menstruelle. S’il est manifeste qu’un SHO est susceptible de se développer avant l’administration de la hCG, celle-ci doit être différée.

Lorsque le risque de SHO ou de grossesses multiples est élevé, il est recommandé de cesser le traitement.

Si un SHO sévère survient, le traitement aux gonadotrophines doit être interrompu et la patiente, hospitalisée.

Il faut consulter un professionnel de la santé expérimenté dans la gestion des déséquilibres hydroélectrolytiques et (ou) du SHO.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

On ne dispose d’aucune donnée clinique concernant les grossesses survenues sous Ovidrel. Aucune étude sur la reproduction évaluant l’administration de la choriogonadotropine alpha chez l’animal n’a été menée. Le taux d’avortements spontanés chez les patientes anovulatoires et les femmes soumises à des techniques de reproduction assistée est plus élevé que dans la population normale, mais est comparable aux taux observés chez des femmes ayant d’autres problèmes de fertilité.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore si ce médicament est excrété dans le lait humain. Ovidrel est contre-indiqué durant l’allaitement.

7.1.3 Enfants

Ovidrel ne doit être administré qu’aux femmes en âge de procréer; par conséquent, l’innocuité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Ovidrel ne doit être administré qu’aux femmes en âge de procréer; par conséquent, l’innocuité et l’efficacité de ce médicament chez les personnes âgées n’ont pas été établies.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité d’Ovidrel a été évaluée dans le cadre de quatre études cliniques portant sur 752 patientes dont 335 avaient reçu 250 mcg d’Ovidrel après un recrutement folliculaire par l’administration de gonadotrophines. Après l’injection par voie sous-cutanée d’Ovidrel ou d’une hCG urinaire homologuée aux patientes incluses dans les quatre études cliniques (1 étude sur l’induction de l’ovulation et 3 études sur les techniques de reproduction assistée), 14,6 % des patientes (49 des 335 patientes) dans le groupe recevant 250 mcg d’Ovidrel ont éprouvé des réactions au site d’injection par rapport à 28 % des patientes (92 des 328 patientes) dans le groupe recevant l’u-hCG homologuée.

Les effets indésirables suivants ont été antérieurement signalés lors d’un traitement par des gonadotrophines ou ménotropines :

• Complications vasculaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire)
• Torsion d’annexe (complication d’une hypertrophie ovarienne)
• Hypertrophie ovarienne légère ou modérée
• Hémopéritoine

On a rapporté de rares cas de néoplasmes ovariens, à la fois malins et bénins, chez des femmes ayant entrepris des schémas posologiques multiples pour l’induction de l’ovulation; toutefois, la relation de cause à effet n’a pas été établie. Pendant le traitement par Ovidrel, une légère stimulation thyroïdienne, dont la pertinence clinique est inconnue, peut se produire. Des cas de grossesse ectopique, de torsion ovarienne et d’autres complications ont été signalés chez des patientes après l’administration de la hCG. Ces cas sont considérés comme des effets concomitants liés aux techniques de reproduction assistée (TRA).

Ovidrel est utilisé pour déclencher la maturation folliculaire finale et la lutéinisation pour la TRA et pour déclencher l’ovulation dans l’étude sur l’IO, après l’utilisation de préparations médicamenteuses pour stimuler la croissance folliculaire. Dans ce contexte, il est difficile d’attribuer les effets indésirables à l’un des produits utilisés.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

La liste des effets indésirables survenus à la dose de 250 mcg d’Ovidrel chez au moins 2 % des patientes (quel qu’ait été le rapport de cause à effet) apparaît au Tableau 2 pour la seule étude ayant porté sur l’IO.

Tableau 2 – Incidence des effets indésirables associés à l’administration de r-hCG dans l’étude sur l’induction de l’ovulation (étude 8209)

Les autres effets indésirables n’apparaissant pas au Tableau 2 et survenus chez moins de 2 % des patientes ayant reçu 250 mcg d’Ovidrel, présentant ou non un lien de cause à effet avec Ovidrel, comprennent entre autres : douleur mammaire, flatulences, distension abdominale, pharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, hyperglycémie et prurit.

Dans trois études pendant lesquelles 236 patientes ont été traitées avec 250 mcg d’Ovidrel dans le cadre d’un traitement par techniques de reproduction assistée (études 7648, 7927 et 9073 – Chang, 2001), au moins un effet indésirable a été observé chez 78 de ces patientes (33,1 %). Des réactions au site d’injection, incluant douleur au site d’injection (7,6 %) et ecchymose au site d’injection (4,7 %), ont été observées chez 14,0 % des patientes. Vingt patientes (8,5 %) ont eu des affections de l’appareil gastro-intestinal, incluant douleurs abdominales (4,2 %), nausées (3,4 %) et vomissements (2,5 %). Des douleurs postopératoires ont été observées chez 4,7 % des patientes qui ont participé dans ces études.

Les effets indésirables survenus chez moins de 2 % des patientes ayant reçu 250 mcg d’Ovidrel, présentant ou non un lien de cause à effet avec Ovidrel, comprennent entre autres : inflammation et réaction au site d’injection, flatulences, diarrhée, hoquet, grossesse extra-utérine, douleur mammaire, pertes intermenstruelles, hémorragie vaginale, pertes blanches, lésion du col de l’utérus, hyperstimulation ovarienne, troubles utérins, vaginite, malaise vaginal, douleur corporelle, mal de dos, fièvre, étourdissements, maux de tête, bouffées de chaleur, malaise, paresthésie, éruption cutanée, labilité émotionnelle, insomnie, infection des voies respiratoires supérieures, toux, dysurie, infection des voies urinaires, incontinence urinaire, albuminurie, arythmie cardiaque, candidose génitale, herpès génital, leucocytose, souffle cardiaque et cancer du col de l’utérus.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés consécutivement à une grossesse chez des femmes ayant reçu un traitement par hCG au cours d’études cliniques contrôlées :

• Avortement spontané
• Grossesse ectopique
• Accouchement prématuré
• Fièvre postpartum
• Anomalies congénitales

Parmi les 125 grossesses cliniques signalées chez les patientes ayant suivi un traitement par FSH et par Ovidrel à 250 mcg ou 500 mcg, trois ont été associées à une anomalie congénitale du fœtus ou du nouveau-né. Chez les patientes ayant reçu 250 mcg d’Ovidrel, on a observé une malformation crânienne du fœtus chez une femme et une anomalie chromosomique (47, XXX) du fœtus chez une autre femme. Les investigateurs ont estimé soit peu probable soit inconnue l’existence d’un lien de causalité entre le traitement et la survenue de ces manifestations. Ces trois manifestations représentent une incidence de 2,4 % de malformations congénitales graves qui concorde avec le taux rapporté après une conception naturelle ou assistée. Chez une femme ayant reçu la dose de 500 mcg d’Ovidrel, un nouveau-né sur une série de triplets présentait le syndrome de Down et une communication interauriculaire. Cet événement n’a pas été considéré comme associé au médicament à l’étude.

Après une évaluation approfondie des données, les effets indésirables suivants ont pu être observés après l’administration d’Ovidrel :

Courants (> 1/100, < 1/10)

Réactions au site d’injection : réaction locale/douleur au site d’injection

Affections du système nerveux : mal de tête, fatigue

Affections de l’appareil gastro-intestinal : vomissements/nausées, douleur abdominale, distension abdominale

Affections de l’appareil génital : syndrome d’hyperstimulation ovarienne léger ou modéré

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Inhabituels (> 1/1 000, < 1/100)

Affections de l’appareil génital : syndrome d’hyperstimulation ovarienne sévère, douleur mammaire

Affections de l’appareil gastro-intestinal : gêne abdominale, diarrhée

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Affections du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité légères ou sévères sous forme d’éruption cutanée, de réaction et de choc anaphylactiques

Affections vasculaires : très rares cas (1/10 000) de thromboembolie (survenant ou non en association avec un SHO)

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été rapportée lors de traitements par hCG. Dans les dix jours suivant l’administration, Ovidrel peut interférer avec le dosage d’hCG immunosérologique et urinaire, menant à des résultats faux-positifs de test de grossesse.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Ovidrel (choriogonadotropine alpha) est une préparation injectable dans une seringue pré-remplie ou un stylo pré-rempli sous forme de solution stérile de choriogonadotropine alpha (gonadotrophine chorionique recombinante humaine, r-hCG). La substance médicamenteuse est produite par des techniques d’ADN recombinant. La choriogonadotropine alpha est une glycoprotéine soluble dans l’eau qui se compose de deux sous-unités qui ne sont pas liées de manière covalente – les sous-unités α et β – qui se composent respectivement de 92 et de 145 résidus d’acides aminés avec des fractions glucidiques liées à ASN-52 et ASN-78 (sur la sous-unité α) et à ASN-13, ASN-30, SER-121, SER-127, SER-132 et SER-138 (sur la sous-unité β). La structure primaire de la chaîne α de r-hCG est identique à celle de la chaîne α de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG), de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l’hormone lutéinisante (LH). Le profil glycoforme de la sous-unité α de r-hCG est comparable de très près à celui de la gonadotrophine chorionique humaine d’origine urinaire (u-hCG), les différences étant principalement dues à l’étendue de la ramification et de la salicylation des oligosaccharides. La chaîne β comporte à la fois les sites de O-glycosylation et de N-glycosylation, et sa structure et son profil de glycosylation sont également très similaires à ceux de l’hCG d’origine urinaire.

Le processus de production fait intervenir l’expansion de cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées à partir d’une banque de tissus largement caractérisée en traitement de culture cellulaire à grande échelle. La choriogonadotropine alpha est sécrétée par les cellules CHO directement dans le milieu de culture cellulaire avant d’être purifiée au moyen d’une série d’étapes chromatographiques. Ce processus permet d’obtenir un produit d’une grande pureté avec des caractéristiques constantes, dont les glycoformes et l’activité biologique. L’activité biologique de la choriogonadotropine alpha est établie au moyen d’un test sur le gain pondéral de la vésicule séminale chez les rats mâles, décrit dans la monographie des « Gonadotrophines chorioniques » de la Pharmacopée européenne. L’activité biologique in vivo de la choriogonadotropine alpha a été étalonnée en fonction de la troisième préparation de référence internationale IS75/587 pour la gonadotrophine chorionique.

Les activités physico-chimique, immunologique et biologique de l’hCG recombinante sont comparables à celles de l’hCG que l’on retrouve dans le placenta ainsi que l’hCG d’origine urinaire que l’on retrouve chez la femme enceinte. La choriogonadotropine alpha stimule la maturation folliculaire tardive et la reprise de la méiose de l’ovocyte et déclenche la rupture du follicule ovarien préovulatoire. La choriogonadotropine alpha, le principe actif d’Ovidrel, est un analogue de l’hormone lutéinisante (LH) qui se fixe au récepteur LH/hCG des cellules de la granulosa et des cellules thécales de l’ovaire afin de provoquer ces changements en l’absence d’un pic de LH endogène. Chez la femme enceinte, l’hCG, sécrétée par le placenta, maintient la viabilité du corps jaune afin d’assurer la sécrétion continue d’œstrogène et de progestérone nécessaire durant le premier trimestre de grossesse. Ovidrel est administré après obtention d’un développement folliculaire adéquat en réponse à un traitement de stimulation ovarienne pour déclencher l’ovulation.

10.2 Pharmacodynamie

ANIMAL

Les essais in vivo et in vitro ont montré que la r-hCG possède la même affinité de liaison pour le récepteur LH/hCG sur les cellules MA 10 que l’u-hCG. La r-hCG stimule la production de progestérone par ces cellules avec la même puissance que l’u-hCG et plusieurs produits de référence à l’échelle nationale et internationale et présente la même activité que l’u-hCG et plusieurs produits de référence lors des dosages biologiques Ph. Eur. et USP chez le rat. De plus, dans une étude approfondie chez le singe rhésus femelle adulte sensibilisée, la r-hCG et l’u-hCG ont stimulé la production d’ovocytes de maturité identique et ont exercé les mêmes activités hormonales sur la lutéinisation des follicules ovariens. Le profil d’action dans le temps de la r-hCG et de l’u-hCG était identique dans les études in vivo.

Ces résultats combinés révèlent, par un certain nombre de moyens indépendants, l’identité quantitative et fonctionnelle de la r-hCG et de l’u-hCG. Les études chez le singe rhésus ont également permis de montrer que la r-hCG produit l’effet pharmacodynamique escompté, car l’utilité clinique de la gonadotrophine chorionique humaine observée chez le singe, afin de déclencher l’ovulation et produire des ovocytes suffisamment mûrs pour être fécondés, est similaire à celle observée chez l’humain.

Pour ce qui est de la pharmacologie générale, la r-hCG n’a pas eu d’effet particulier sur le fonctionnement des appareils respiratoire et cardiovasculaire.

Par ailleurs, ces résultats ont été corroborés dans les études de toxicité aiguë qui n’ont révélé aucun effet sur le système nerveux central ou le système nerveux périphérique. De plus, l’absence de signes cliniques lors de ces essais et des études de toxicité de doses répétées permet de raisonnablement penser que la r-hCG ne produit pas d’effet sur le muscle lisse ou le tractus gastro-intestinal.

Toutes ces données permettent d’évaluer raisonnablement les effets pharmacologiques généraux de la r-hCG et ne mettent en évidence aucun effet susceptible de représenter un risque pour l’humain.

10.3 Pharmacocinétique

Les études pharmacocinétiques chez les humains ont été conduites chez des femmes et des hommes volontaires en bonne santé qui ont reçu Ovidrel par voie intraveineuse et par voie sous-cutanée.

Les résultats des paramètres pharmacocinétiques après l’administration sous-cutanée d’une dose unique d’Ovidrel à des femmes et des hommes sont présentés au Tableau 3.

Tableau 3 – Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± écart type) de la r-hCG après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 250 mcg d’Ovidrel à des femmes et des hommes volontaires en bonne santé (étude IMP23286)

C_max : concentration maximale (au-dessus des valeurs initiales); t_max : temps auquel la concentration maximale est observée; ASC : aire sous la courbe; t_½ : demi-vie d’élimination; * médiane (fourchette).

Absorption

Après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 250 mcg d’Ovidrel à des femmes volontaires en bonne santé (étude IMP23286), la concentration sérique maximale (7,10 ± 2,99 mcg/L) est atteinte au bout de 12 à 48 heures environ. La biodisponibilité absolue moyenne d’Ovidrel suivant l’injection par voie sous-cutanée d’une dose unique de 132 mcg à des femmes volontaires en bonne santé (étude GF7013) est d’environ 40 %.

Distribution

Après l’administration par voie intraveineuse de 270 mcg d’Ovidrel à des femmes volontaires en bonne santé (étude GF7012), le profil sérique de l’hCG se caractérise par un modèle à deux compartiments avec une demi-vie initiale de 4,5 ± 0,5 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 5,8 ± 1,0 L.

Après l’administration sous-cutanée de doses répétées de 132 mcg d’Ovidrel à des femmes volontaires en bonne santé (une administration à toutes les 48 heures, étude GF7013), le ratio d’accumulation est de 1,61 ± 0,40.

Métabolisme/élimination

Après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 270 mcg d’Ovidrel à des femmes volontaires en bonne santé (étude GF7012), l’hCG est éliminée de l’organisme avec une demi-vie terminale moyenne d’environ 27 ± 3 heures et la clairance corporelle totale est de 0,29 ± 0,04 L/h. L’exposition est linéaire et se situe entre 25 et 1 000 mcg. Un dixième de la dose est éliminé dans l’urine. Après l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 250 mcg d’Ovidrel à des femmes volontaires en bonne santé (étude IMP23286), la demi-vie terminale moyenne est de 37 ± 6 heures.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Veuillez vous reporter à la date de péremption figurant sur l’étiquette du médicament. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Ne pas congeler. Conserver dans son emballage d’origine. Conserver à l’abri de la lumière.

Les seringues pré-remplies contenant la solution Ovidrel doivent être conservées à une température de 2 à 8 °C (dans un réfrigérateur). La patiente peut conserver la seringue pré-remplie à une température de 25 °C (température ambiante) pendant 30 jours, mais doit toutefois la mettre au rebut après cette période.

Les stylos pré-remplis contenant la solution Ovidrel doivent être conservés à une température de 2 à 8 °C (dans un réfrigérateur).

Utiliser l’aiguille et le stylo une seule fois. Jeter le stylo. Une fois le stylo vide, demander au pharmacien comment vous en débarrasser.

Remarque importante : Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux usées ou les ordures ménagères.

12 PARTICULARITÉS RELATIVES À LA MANIPULATION DU PRODUIT

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Choriogonadotropine alfa pour injection

Nom chimique : Sans objet

Masse moléculaire : 70 kDa

Formule de structure : La séquence complète d’acides aminés se présente comme suit :

La sous-unité α :

Ala-Pro-Asp-Val-Gln-Asp-Cys-Pro-Glu-Cys-Thr-Leu-Gln-Glu-Asn- Pro Phe-Phe-Ser-Gln-Pro-Gly-Ala-Pro-Ile-Leu-Gln-Cys-Met-Gly-Cys-Cys Phe-Ser-Arg-Ala-Tyr-Pro-Thr-Pro-Leu-Arg-Ser-Lys-Lys-Thr-Met-Leu Val-Gln-Lys-Asn-Val-Thr-Ser-Glu-Ser-Thr-Cys-Cys-Val-Ala-Lys-Ser Tyr-Asn-Arg-Val-Thr-Val-Met-Gly-Gly-Phe-Lys-Val-Glu-Asn-His-Thr Ala-Cys-His-Cys-Ser-Thr-Cys-Tyr-Tyr-His-Lys-Ser

La sous-unité β :

Ser-Lys-Glu-Pro-Leu-Arg-Pro-Arg-Cys-Arg-Pro-Ile-Asn-Ala-Thr-Leu Ala-Val-Glu-Lys-Glu-Gly-Cys-Pro-Val-Cys-Ile-Thr-Val-Asn-Thr-Thr-Ile Cys-Ala-Gly-Tyr-Cys-Pro-Thr-Met-Thr-Arg-Val-Leu-Gln-Gly-Val-Leu Pro-Ala-Leu-Pro-Gln-Val-Val-Cys-Asn-Tyr-Arg-Asp-Val-Arg-Phe-Glu Ser-Ile-Arg-Leu-Pro-Gly-Cys-Pro-Arg-Gly-Val-Asn-Pro-Val-Val-Ser-Tyr Ala-Val-Ala-Leu-Ser-Cys-Gln-Cys-Ala-Leu-Cys-Arg-Arg-Ser-Thr-Thr Asp-Cys-Gly-Gly-Pro-Lys-Asp-His-Pro-Leu-Thr-Cys-Asp-Asp-Pro-Arg Phe-Gln-Asp-Ser-Ser-Ser-Ser-Lys-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Leu-Pro-Ser-Pro Ser-Arg-Leu-Pro-Gly-Pro-Ser-Asp-Thr-Pro-Ile-Leu-Pro-Gln

Propriétés physicochimiques : pH de 6,5 à 7,5

Bioactivité : Une dose de 250 mcg équivaut à environ 6 500 UI.

Norme pharmaceutique : norme du fabricant

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

L’innocuité et l’efficacité d’Ovidrel ont été évaluées chez des femmes dans le cadre de quatre études bien contrôlées, dont trois études sur les techniques de reproduction assistée et une étude sur l’induction de l’ovulation (IO).

Tableau 4 – Résumé des caractéristiques démographiques des patientes dans les essais cliniques portant sur Ovidrel

L’innocuité et l’efficacité de l’administration par voie sous-cutanée de 250 mcg d’Ovidrel par rapport à l’administration par voie sous-cutanée de 5 000 UI d’une hCG d’origine urinaire homologuée ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu menée dans 19 centres de recherche en Australie, au Canada, en Europe, en Suisse et en Israël auprès de femmes infertiles anovulatoires (étude 8209). Le paramètre d’efficacité primaire dans cette étude à cycle unique était le taux d’ovulation des patientes. Deux cent quarante-deux patientes ont participé à cette étude, et 99 d’entre elles ont reçu Ovidrel dosé à 250 mcg.

14.2 Résultats de l’étude

L’efficacité d’Ovidrel à 250 mcg était cliniquement et statistiquement équivalente à celle de l’hCG urinaire homologuée. Les résultats obtenus chez les patientes ayant reçu 250 mcg d’Ovidrel sont résumés au Tableau 5.

Tableau 5 – Résultats de l’efficacité de la r-hCG dans l’étude sur l’IO (étude 8209)

^† La grossesse clinique était définie par la présence d’un sac fœtal (avec ou sans activité cardiaque) détecté par échographie entre 35 et 42 jours après l’administration de la gonadotrophine chorionique humaine.

Pour les 22 patientes traitées par 250 mcg d’Ovidrel présentant une grossesse clinique, l’issue de la grossesse apparaît au Tableau 6.

Tableau 6 – Issue de la grossesse des patientes traitées par la r-hCG dans l’étude sur l’IO (étude 8209)

Les études ont démontré que l’administration de 250 mcg d’Ovidrel était associée à un risque moins élevé de SHO, tandis que l’administration de 500 mcg d’Ovidrel stimulait significativement plus les ovaires que la dose moins élevée. Cependant, il n’y avait pas de bénéfices ni en ce qui a trait aux taux de grossesse ni à l’égard de l’issue de la grossesse.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : Outre l’action pharmacologique prévisible sur les gonades du rat en maturité génitale, la gonadotrophine chorionique humaine recombinante n’a pratiquement pas eu d’effet dans les études à dose unique. Le développement d’anticorps chez l’animal ne prête pas à conséquence, car la protéine est d’origine humaine et sera donc traitée comme un antigène étranger.

Les essais de toxicologie subaiguë chez le singe et le rat n’ont montré que les effets anticipés sur le système endocrinien de l’administration de fortes doses de cette puissante gonadotrophine, y compris certains des effets œstrogéniques connus chez le rat. Les anticorps se sont développés au bout de quelques semaines à la fois chez le rat et le singe, ce qui a grandement accéléré la clairance de la r-hCG administrée par injection, sans pour autant inverser complètement les effets endocriniens durant l’administration continue du médicament. Les effets ont disparu, dans leur totalité ou en grande partie, pendant la période de rétablissement de 4 semaines. On n’a observé pratiquement aucune réaction aux sites d’injection.

On n’a pas relevé d’effets toxiques particuliers après l’administration par voie sous-cutanée, à des singes Cynomologus mâles en maturité génitale, de doses de r-hCG atteignant 5 000 UI (250 mcg)/kg/jour pendant une période maximale de 26 semaines ainsi qu’après l’administration par voie sous-cutanée, à des rats, d’une dose d’u-hCG de 500 UI/kg/jour pendant une autre période de 26 semaines, et de doses d’u-hCG atteignant 20 000 UI (1 000 mcg)/kg/jour pendant une période maximale de 4 semaines.

On a observé des effets pharmacodynamiques importants reliés à la dose, dus à l’action directe des hCG et, dans les études à long terme, aux effets secondaires de la production stimulée de testostérone chez les mâles et d’œstrogènes chez les femelles (chez le rat uniquement). Il s’agissait d’effets sur la croissance physique chez le singe, sur les gonades des mâles et des femelles des deux espèces animales, et sur l’hypophyse et certains organes sexuels secondaires des deux sexes. Ces effets ont en grande partie disparu après leur évaluation à la fin des études de 4 semaines.

Les sites d’injection n’ont révélé qu’une légère infiltration des cellules inflammatoires. Dans l’étude de 26 semaines, la production, la morphologie et la fonctionnalité du sperme étaient normales. Chez le singe, les anticorps sériques à la r-hCG et à l’u-hCG se sont développés de manière proportionnelle à la dose, plus souvent après l’administration sous-cutanée qu’après l’administration intraveineuse. Ces anticorps sont généralement décelables au bout de 2 semaines environ et sont présents chez la plupart ou la totalité des animaux après 4 à 12 semaines. Malgré la présence d’anticorps, les effets des hCG se sont maintenus et les taux sériques pouvaient encore être mesurés même après 26 semaines.

Même si une protéine hétérologue a été évaluée chez des espèces sensibles au traitement, il est évident que la r-hCG a exercé les mêmes effets biologiques que l’u-hCG dans ces essais, qu’elle est exempte de toute toxicité visant un organe en particulier, et que la formation d’anticorps n’a conduit ni à la neutralisation de ses effets ni à l’apparition d’une maladie des complexes immuns.

En conséquence, le profil global de toxicité se caractérise par des effets pharmacodynamiques à de fortes doses dans des circonstances étrangères à l’expérience humaine, ainsi que par des effets semblables apparaissant après l’administration d’une nouvelle r-hCG et d’une u-hCG identique, qui a déjà été bien étudiée et largement utilisée par des patientes depuis de nombreuses années.

L’étendue de nos connaissances sur les effets des u-hCG chez l’humain explique pourquoi l’absence d’un essai formel sur la toxicité à long terme chez les rongeurs ne représente pas une lacune importante dans les études sur la r-hCG. De plus, chaque traitement en fertilité ne consiste que d’une seule injection, et les femmes suivent un nombre limité de traitements en fertilité.

Cancérogenèse : Aucune étude de cancérogenèse n’a été réalisée sur la r-hCG.

Génotoxicité : Un ensemble complet de tests de génotoxicité a été réalisé sur la r-hCG, y compris des tests sur des bactéries (S. Typhimurium et E. Coli) et des lignées cellulaires mammaliennes (cellules pulmonaires de hamster chinois), le test d’aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et le test du micronoyau in vivo chez la souris, et les résultats ont été uniformément négatifs.

Toxicité sur la reproduction et le développement : Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n’a été réalisée sur la r-hCG.