Monographie de produit - Menopur
Modifications importantes apportées récemment à la monographie
Aucune au moment de la plus récente autorisation
Table des matières
Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.
Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2
Table des matières ............................................................................................................... 2
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 4
1 Indications ................................................................................................................ 4
1.1 Pédiatrie............................................................................................................. 4
1.2 Gériatrie ............................................................................................................. 4
2 Contre-indications ..................................................................................................... 4
4 Posologie et administration ....................................................................................... 5
4.1 Considérations posologiques............................................................................. 5
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ...................................... 5
4.3 Reconstitution ................................................................................................... 6
4.4 Administration ................................................................................................... 6
4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 6
5 Surdose ..................................................................................................................... 7
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ........................ 7
7 Mises en garde et précautions ................................................................................... 8
Généralités ......................................................................................................................... 8
Appareil respiratoire et appareil cardiovasculaire ............................................................ 8
Cancérogenèse et génotoxicité ......................................................................................... 8
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ................................................................... 8
Fonction rénale .................................................................................................................. 8
Hyperstimulation des ovaires au cours du traitement par MENOPUR ............................. 9
Santé reproductive .......................................................................................................... 10
Surveillance et examens de laboratoire .......................................................................... 10
Système immunitaire ....................................................................................................... 10 7.1 Populations particulières ................................................................................. 11
7.1.1 Grossesse ......................................................................................................... 11
7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 11
7.1.3 Enfants et adolescents ..................................................................................... 11
7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 11
8 Effets indésirables ................................................................................................... 11
8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 11
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................ 12
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques .... 16
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................ 17
9 Interactions médicamenteuses ................................................................................ 17
9.3 Interactions médicament-comportement....................................................... 17
9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 17
9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 17
9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 17
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ......................................... 17
10 Pharmacologie clinique ........................................................................................... 18
10.1 Mode d’action ................................................................................................. 18
10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 18
10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 18
11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................... 20
Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 21
13 Renseignements pharmaceutiques .......................................................................... 21
14 Études cliniques ...................................................................................................... 21
14.1 Études cliniques par indication ........................................................................ 21
14.2 Études de biodisponibilité comparatives ........................................................ 28
16 Toxicologie non clinique .......................................................................................... 29
Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 30
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé
1 Indications
MENOPUR (gonadotrophines humaines pour injection) est indiqué pour :
- Le développement de multiples follicules et d’une grossesse chez une patiente en période ovulatoire qui participe à un programme TRA (Techniques de reproduction assistée).
Sélection des patientes
- Avant de débuter un traitement par MENOPUR, il faut effectuer une évaluation gynécologique et endocrinologique minutieuse, y compris un examen de l’anatomie pelvienne. Les patientes atteintes d’une obstruction tubaire ne devraient recevoir MENOPUR que si elles font partie d’un programme de fertilisation in vitro (FIV).
- On devrait exclure la présence éventuelle d’une défaillance ovarienne primitive en effectuant un dosage des taux de gonadotrophine.
- On devrait procéder à un examen minutieux pour éliminer la présence éventuelle d’un début de grossesse.
- Les patientes plus âgées, atteignant la fin de leur potentiel de reproduction, ont plus de risque d’avoir un carcinome de l’endomètre, et présentent une plus forte incidence de troubles anovulatoires. On devrait toujours effectuer une évaluation diagnostique méticuleuse chez les patientes ayant des saignements utérins anormaux ou d’autres signes d’anomalies endométriales, avant d’entamer un traitement par MENOPUR.
- Il faudrait inclure l’évaluation du potentiel de fertilité du partenaire dans les investigations.
1.1 Pédiatrie
Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
1.2 Gériatrie
Gériatrie (≥ 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
2 Contre-indications
MENOPUR est contre-indiqué chez les femmes qui ont :
- Un taux élevé de FSH (hormone folliculo-stimulante) indiquant la présence d’une défaillance ovarienne primitive.
- Un dysfonctionnement thyroïdien ou surrénalien non contrôlé.
- Une lésion intracrânienne organique, comme une tumeur de l’hypophyse.
- Un saignement vaginal anormal d’origine inconnue.
- Des kystes ovariens ou un grossissement non dû au syndrome des ovaires polykystiques.
- Une hypersensibilité antérieure à la gonadotrophine ou à MENOPUR ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement de la monographie de produit.
- L’administration de MENOPUR n’est pas indiquée chez les femmes enceintes ou qui allaitent. On possède des données limitées sur les effets de l’administration de gonadotrophine chez l’humain au cours de la grossesse.
- Des tumeurs liées aux hormones sexuelles au niveau du système reproducteur et des organes accessoires.
4 Posologie et administration
4.1 Considérations posologiques
Il y a d’importantes variations d’un individu à l’autre en ce qui a trait à la réponse des ovaires aux gonadotrophines exogènes. Il est donc impossible d’établir un schéma posologique uniforme. La posologie devrait, par conséquent, être ajustée individuellement, selon la réponse de l’ovaire. MENOPUR peut être administré seul ou en association avec un agoniste ou un antagoniste de la gonadolibérine. Les recommandations concernant la posologie et la durée du traitement peuvent changer selon le protocole de traitement en vigueur.
Pour minimiser les dangers associés au grossissement anormal occasionnel de l’ovaire qui peut survenir lors du traitement par MENOPUR, la dose la plus faible correspondant aux meilleurs résultats attendus devrait être utilisée. MENOPUR devrait être administré par voie sous-cutanée jusqu’à ce que le développement folliculaire approprié soit indiqué par l’échographie seule ou en association avec la mesure des taux d’œstradiol sériques.
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
Reproduction assistée
La dose initiale recommandée de MENOPUR pour les patientes ayant reçu un antagoniste de la gonadolibérine ou un agoniste de la gonadolibérine pour une suppression hypophysaire est de 225 UI. En se fondant sur la surveillance clinique (y compris les taux d’œstradiol sériques et les résultats de l’échographie vaginale), les doses suivantes devront être ajustées selon la réponse individuelle des patientes. Les ajustements de dose ne devraient pas être faits plus fréquemment qu’une fois tous les deux jours et ne devraient pas dépasser 150 UI par ajustement. La dose maximale quotidienne de MENOPUR administrée ne devra pas dépasser 450 UI et il n’est pas recommandé que le dosage dépasse 20 jours.
Une fois que le développement folliculaire approprié est évident, des gonadotrophines chorioniques humaines supplémentaires (5000 à 10 000 unités USP) devraient être administrées pour déclencher la maturation folliculaire finale en préparation de la récupération de l’ovocyte. On doit renoncer à l’administration de gonadotrophines chorioniques humaines pour déclencher la maturation folliculaire finale dans les cas où les ovaires sont anormalement gros le dernier jour du traitement. Cela devrait réduire les risques de développement du syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHSO).
Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (< 18 ans) (voir la section 1.1 Pédiatrie).
4.3 Reconstitution
Dissoudre le contenu d’une à six fioles de MENOPUR dans un mL de sérum physiologique stérile et l’ADMINISTRER PAR VOIE SOUS-CUTANÉE immédiatement. Tout liquide reconstitué inutilisé devra être jeté.
Les produits médicamenteux administrés par voie parentérale devraient être inspectés visuellement, avant l’administration, pour savoir s’il y a des particules et une décoloration, lorsque la solution et le contenant le permettent.
Tableau 1 – Reconstitution : dose quotidienne pour 1 à 6 fioles de MENOPUR dans un diluant de 1 mL
No de la fiole de MENOPUR | Volume de la fiole | Volume de diluant à ajouter à la fiole | Volume approximatif du mélange obtenu | Concentration par mL |
| 1 | 75 UI | Diluant de 1 mL | 1 mL | 75 UI |
| 2 | 75 UI | Solution de 1 mL de la fiole no 1 de MENOPUR | 1 mL | 150 UI |
| 3 | 75 UI | Solution de 1 mL de la fiole no 2 de MENOPUR | 1 mL | 225 UI |
| 4 | 75 UI | Solution de 1 mL de la fiole no 3 de MENOPUR | 1 mL | 300 UI |
| 5 | 75 UI | Solution de 1 mL de la fiole no 4 de MENOPUR | 1 mL | 375 UI |
| 6 | 75 UI | Solution de 1 mL de la fiole no 5 de MENOPUR | 1 mL | 450 UI |
Recommandation sur la période d’entreposage après la reconstitution
Aucune. Le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement.
Si vous souhaitez des renseignements supplémentaires sur l’entreposage, voir la section 11 Conservation, stabilité et mise au rebut.
4.4 Administration
La partie basse de l’abdomen devrait être utilisée (en alternant les côtés) pour l’administration sous-cutanée.
Voir la section Renseignements destinés aux patient·e·s pour connaître les renseignements détaillés sur la préparation et l’administration de MENOPUR.
4.5 Dose oubliée
Si la patiente saute une dose, il faudra avertir la patiente de prendre la dose manquée et de ne pas prendre une dose double.
5 Surdose
Mise à part une possible hyperstimulation ovarienne (voir 7 Mises en garde et précautions), on sait très peu de choses à propos des conséquences d’un surdosage aigu avec MENOPUR.
Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.
Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition
Description
MENOPUR (gonadotrophines humaines pour injection) est une préparation de gonadotrophines contenant de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG), qui a suivi des étapes supplémentaires de purification.
La solution reconstituée (1 mL) obtenue à partir d’une seule fiole contient 75 UI de gonadotrophines humaines hautement purifiées (gonadotrophine humaine ménopausique, hMG). Chaque fiole renfermant de la poudre contient de la hMG correspondant à 75 UI de bioactivité de la FSH et à 75 UI de bioactivité de la LH dans un rapport 1:1.
MENOPUR (gonadotrophines humaines pour injection) est présenté en fioles stériles sous forme de poudre lyophilisée, blanche à blanchâtre, ou de pastilles.
MENOPUR est disponible en boîte de 5 fioles ou en trousse contenant 5 fioles de MENOPUR et 5 fioles de chlorure de sodium injectable à 0,9 %, USP par boîte.
| Voie d’administration | Forme posologique/ | Ingrédients non médicinaux | ||
| teneur/composition | ||||
| Injection sous-cutanée (SC) | Poudre lyophilisée à reconstituer pour injection; 75 UI de gonadotrophines humaines/fiole (75 UI de bioactivité de l’hormone folliculo-stimulante et 75 UI de bioactivité de l’hormone lutéinisante) | Lactose monohydrate; polysorbate 20, tampon de phosphate de sodium (phosphate disodique heptahydraté et acide phosphorique). | ||
7 Mises en garde et précautions
Généralités
MENOPUR est un médicament qui ne devrait être prescrit que par les médecins expérimentés dans le domaine des problèmes d’infertilité. C’est une puissante substance gonadotrope, qui peut entraîner des réactions indésirables légères à graves chez les femmes. Le traitement par gonadotrophine nécessite que le médecin et les professionnels de la santé passent suffisamment de temps à appuyer la patiente et son administration requiert l’accès à une unité de surveillance adéquate (voir Surveillance et examens de laboratoire).
Il faudra porter une attention particulière au diagnostic d’infertilité lors de la sélection des candidates pour le traitement par MENOPUR (voir 1 Indications - Sélection des patientes).
La substance médicamenteuse de ce produit pharmaceutique est fabriquée à partir de l’urine humaine. Bien que le risque ne soit que théorique et qu’aucun cas de transmission d’un agent infectieux associé à l’utilisation de gonadotrophines dérivées de l’urine n’a été identifié, on ne peut complètement exclure le risque de transmission d’agents infectieux.
Informations destinées aux patientes
Avant de commencer un traitement par MENOPUR, les patientes devraient être informées de la durée du traitement et de la surveillance de leur condition qui sera nécessaire. Il faudra aussi discuter des réactions indésirables possibles (voir 8 Effets indésirables) et des risques de grossesses multiples.
Appareil respiratoire et appareil cardiovasculaire
Des troubles pulmonaires graves (par exemple, une atélectasie, un syndrome de détresse respiratoire aigu) ont été signalés. De plus, on a signalé des évènements thromboemboliques isolés ou associés au syndrome d’hyperstimulation ovarienne, suite à un traitement par gonadotrophines humaines. Les thromboses intravasculaires et les embolies, pouvant provenir des veines ou des artères, peuvent entraîner un ralentissement du débit sanguin vers les organes essentiels ou les extrémités des membres. Parmi les conséquences de tels évènements, on peut citer la thrombophlébite veineuse, l’embolie pulmonaire, l’infarctus pulmonaire, l’occlusion cérébro-vasculaire (accident vasculaire cérébral), et l’occlusion artérielle entraînant la perte d’un membre. Dans de rares cas, les complications pulmonaires et les évènements thromboemboliques ont entraîné la mort.
Cancérogenèse et génotoxicité
Aucune étude de toxicité à long terme chez les animaux n’a été effectuée pour évaluer le potentiel carcinogène des gonadotrophines humaines.
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
L’innocuité et l’efficacité de MENOPUR n’ont pas encore été étudiées en présence d’une insuffisance hépatique.
Fonction rénale
L’innocuité et l’efficacité de MENOPUR n’ont pas encore été étudiées en présence d’une insuffisance rénale.
Hyperstimulation des ovaires au cours du traitement par MENOPUR
Syndrome d’hyperstimulation ovarienne : Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne est un évènement médical qui diffère du grossissement ovarien non compliqué. Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne peut évoluer rapidement et devenir un problème médical grave. Il se caractérise par une augmentation spectaculaire apparente de la perméabilité vasculaire, qui peut entraîner une accumulation rapide de fluide dans la cavité péritonéale, le thorax, et potentiellement, le péricarde. Les premiers signes indicateurs du développement du syndrome d’hyperstimulation ovarienne sont les suivants : douleur pelvienne aiguë, nausée, vomissement et perte de poids. Dans certains cas de syndrome d’hyperstimulation ovarienne, on a pu observer les symptômes suivants : douleur abdominale, météorisme, symptômes gastro-intestinaux, y compris des nausées, des vomissements et de la diarrhée, un grossissement ovarien grave, un gain de poids, une dyspnée, et une oligurie. Les évaluations cliniques peuvent révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, un déséquilibre des électrolytes, des ascites, un hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax, une détresse respiratoire grave et des évènements thromboemboliques (voir Appareil respiratoire et appareil cardiovasculaire). On a également observé, en association avec le syndrome d’hyperstimulation ovarienne, des anomalies transitoires aux tests de la fonction hépatique suggérant la présence d’une insuffisance hépatique, et pouvant être accompagnées de changements morphologiques à la biopsie du foie. Dans le cadre de l’étude clinique FIV 0399E, le syndrome d’hyperstimulation ovarienne est survenu chez 7,2 % des 373 femmes traitées par MENOPUR.
Les cas de syndrome d’hyperstimulation ovarienne sont plus courants, plus graves et durent plus longtemps si une grossesse survient. Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne se développe rapidement; par conséquent, les patientes devraient être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration de gonadotrophines chorioniques humaines pour déclencher la maturation folliculaire finale. La plupart du temps, le syndrome d’hyperstimulation ovarienne survient une fois que le traitement a été arrêté et atteint son maximum sept à dix jours après l’arrêt du traitement. En général, le syndrome d’hyperstimulation ovarienne s’arrête spontanément avec le début de la menstruation. S’il y a des preuves qui laissent à penser que le syndrome d’hyperstimulation ovarienne se développe avant le déclenchement de la maturation folliculaire finale (voir Surveillance et examens de laboratoire), il faudrait éviter l’administration d’hCG pour déclencher la maturation folliculaire finale.
Si une forme grave du syndrome d’hyperstimulation ovarienne survient, le traitement devra être interrompu et la patiente devra être hospitalisée.
Il faudra alors consulter un médecin qui sait traiter ce syndrome et gérer les déséquilibres en fluide et en électrolytes.
Grossissement des ovaires : Un grossissement ovarien non compliqué léger à modéré, qui peut être accompagné d’un météorisme et de douleur abdominale, se produit chez environ 5 à 10 % des femmes traitées par des gonadotrophines et des gonadotrophines chorioniques humaines supplémentaires pour déclencher la maturation folliculaire finale, mais en général, il régresse sans traitement au bout de deux à trois semaines. La dose la plus faible combinée à l’obtention de bons résultats et à une surveillance étroite de la réponse ovarienne peut minimiser davantage le risque d’hyperstimulation.
Si on s’aperçoit qu’au dernier jour de traitement par MENOPUR, les ovaires ont subi un grossissement anormal, on ne devrait pas administrer de gonadotrophines chorioniques humaines supplémentaires pour déclencher la maturation folliculaire finale dans cette série de traitement; cela réduira le risque de développement du syndrome d’hyperstimulation ovarienne.
Santé reproductive
Fertilité
Des grossesses multiples ont eu lieu suite au traitement par MENOPUR. Dans le cadre de l’essai clinique réunissant des patientes participant au programme de FIV, l’étude 0399E, le taux de grossesses multiples était le suivant : sur les 23 grossesses en cours, quinze avaient un seul fœtus et huit étaient des grossesses multiples. Les grossesses multiples étaient composées d’un triplet et de sept jumeaux. Dans le cadre de l’étude FIV, étude 2002-02, le taux de grossesses multiples était le suivant : sur les 30 grossesses en cours, treize avaient un seul fœtus et seize étaient des grossesses multiples. Les grossesses multiples étaient composées de deux quadruplets, cinq triplets et dix jumeaux.
Avant d’entamer le traitement, il faudrait prévenir la patiente et son partenaire du risque possible de grossesses multiples.
Surveillance et examens de laboratoire
La vérification du taux d’œstradiol associée à une échographie est utile pour suivre la croissance et le développement des follicules, pour connaître le moment opportun de l’administration des gonadotrophines chorioniques humaines visant à déclencher la maturation folliculaire finale, ainsi que pour minimiser les risques de syndrome d’hyperstimulation ovarienne et de grossesses multiples.
La confirmation clinique de l’ovulation est déterminée par :
(a) Une augmentation de la température basale;
(b) Une augmentation de la progestérone sérique;
(c) La survenue de la menstruation suite à la modification de la température basale.
Lorsqu’on l’utilise en concomitance avec des indices de production de progestérone, la visualisation échographique des ovaires aidera à déterminer si l’ovulation s’est produite. Les preuves échographiques de l’ovulation peuvent comprendre ce qui suit :
(a) Du liquide dans le cul-de-sac;
(b) Des stigmates ovariens;
(c) Des follicules collabés.
En raison de la subjectivité des différents tests visant la détermination de la maturation folliculaire et de l’ovulation, on ne pourra jamais assez insister sur le fait qu’il est extrêmement important que le médecin choisisse des tests qu’il connaît bien.
Système immunitaire
Les réactions allergiques locales et généralisées sont des réactions indésirables connues qui peuvent être associées à l’administration de préparations de gonadotrophines. Deux évènements d’anaphylaxie et un évènement de réaction allergique (hypersensibilité) ont été signalés lors d’expériences après la mise sur le marché.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Grossesse
Voir la section 2 Contre-indications.
7.1.2 Allaitement
Voir la section 2 Contre-indications.
7.1.3 Enfants et adolescents
Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
7.1.4 Personnes âgées
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
8 Effets indésirables
8.1 Aperçu des effets indésirables
Soixante-huit pour cent (67,7 %) des patientes traitées par MENOPUR, par rapport à 75 % des patientes traitées par la molécule-précurseur REPRONEX, ont eu des réactions indésirables (RI). Le pourcentage des patientes ayant eu des RI suite au traitement par MENOPUR est similaire au pourcentage des patientes ayant signalé des RI suite au traitement par FSH recombinante (GONAL-F).
De façon générale, le traitement par MENOPUR n’a pas semblé augmenter l’incidence ni la gravité des RI attendues, à savoir les douleurs abdominales, les crampes, la sensation de plénitude et le grossissement, le syndrome d’hyperstimulation ovarienne, la nausée et les réactions au site d’injection. De plus, les effets indésirables liés au site d’administration étaient similaires dans les trois études.
Dans les trois études (0399E, 2000-01 et 2000-02) où la grossesse était un résultat majeur, il n’y avait aucune différence dans les divers groupes de traitement en ce qui concerne le pourcentage de patientes faisant une fausse couche, ayant une grossesse extra-utérine (tous < 2 %) ou subissant une interruption volontaire de grossesse (tous < 3 %). Il n’y avait également aucune différence notable dans le pourcentage des patientes ayant une gestation multiple. Le nombre de patientes sans cycle, dû à une mauvaise réponse, était faible. La réaction indésirable grave la plus couramment signalée était le syndrome d’hyperstimulation ovarienne. Le nombre de patientes atteintes de cas de syndrome d’hyperstimulation ovarienne grave était d’environ 3 % dans tous les groupes de traitement (voir aussi la section Hyperstimulation des ovaires au cours du traitement par MENOPUR pour savoir comment réduire le risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne).
Aucun changement marquant des paramètres cliniques de laboratoire ou des résultats d’examen physique et des signes vitaux n’a été observé lors du traitement par MENOPUR dans le cadre des études où ces paramètres ont été évalués.
Le pourcentage de patientes ayant des RI ou des RI attendus n’a pas augmenté en fonction de la dose totale moyenne de MENOPUR SC.
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.
L’innocuité de MENOPUR a été examinée dans trois études cliniques réunissant un total de 575 patientes recevant MENOPUR dans le cadre d’études sur la FIV et sur l’induction de l’ovulation (IO). Toutes les RI (sans tenir compte de l’évaluation de la causalité) survenant avec une incidence > 1 % chez les femmes traitées par MENOPUR et participant à un programme de FIV ou de IO sont énumérées dans le Tableau 3 et le Tableau 4.
Tableau 3 – Réactions indésirables, liées à l’administration sous-cutanée (SC) et intramusculaire (IM) de MENOPUR chez des patientes participant à un programme de FIV, ayant débuté lors de l’administration ou après l’administration de gonadolibérine, classification COSTART (avec une incidence de 1 % ou plus)
| Gonadotrophines humaines pour injection | ||||
| FIV * | ||||
| n = 499 | ||||
| Classification par système et organe / Terme privilégié | n | % | ||
| Ensemble du corps | ||||
| Céphalées | 170 | 34 | ||
| Douleurs abdominales | 88 | 18 | ||
| Réaction au site d’injection | 48 | 10 | ||
| Crampes abdominales | 30 | 6 | ||
| Douleur au site d’injection | 27 | 5 | ||
| Plénitude abdominale | 16 | 3 | ||
| Maux de dos | 16 | 3 | ||
| Douleur | 16 | 3 | ||
| Malaise | 14 | 3 | ||
| Syndrome grippal | 13 | 3 | ||
| Grossissement de l’abdomen | 12 | 2 | ||
| Taux d’œstradiol élevé | 12 | 2 | ||
| Bouffées vasomotrices | 12 | 2 | ||
| Fièvre | 7 | 1 | ||
| Cardiovasculaire | ||||
| Gonadotrophines humaines pour injection | ||||
| FIV * | ||||
| n = 499 | ||||
| Migraine | 12 | 2 | ||
| Digestif | ||||
| Nausée | 60 | 12 | ||
| Vomissements | 21 | 4 | ||
| Diarrhée | 14 | 3 | ||
| Constipation | 8 | 2 | ||
| Musculosquelettique | ||||
| Trouble articulaire | 6 | 1 | ||
| Nerveux | ||||
| Étourdissements | 13 | 3 | ||
| Labilité émotionnelle | 4 | 1 | ||
| Dépression | 3 | 1 | ||
| Respiratoire | ||||
| Trouble respiratoire | 29 | 6 | ||
| Augmentation de la toux | 8 | 2 | ||
| Pharyngite | 7 | 1 | ||
| Sinusite | 6 | 1 | ||
| Peau et phanères | ||||
| Prurit | 5 | 1 | ||
| Éruption cutanée | 5 | 1 | ||
| Transpiration | 5 | 1 | ||
| Urogénital | ||||
| Douleur post-extraction | 32 | 6 | ||
| Syndrome d’hyperstimulation ovarienne | 19 | 4 | ||
| Saignement vaginal minime | 18 | 4 | ||
| Trouble de la menstruation | 16 | 3 | ||
| Hémorragie vaginale | 15 | 3 | ||
| Sensibilité des seins au toucher | 9 | 2 | ||
| Gonadotrophines humaines pour injection | ||||
| FIV * | ||||
| n = 499 | ||||
| Spasmes utérins | 8 | 2 | ||
| Kyste ovarien | 7 | 1 | ||
| Avortement spontané | 7 | 1 | ||
| Infection des voies urinaires | 7 | 1 | ||
| Avortement | 5 | 1 | ||
| Dysménorrhée | 5 | 1 | ||
| Grossesse extra-utérine | 5 | 1 | ||
| Douleurs mammaires | 4 | 1 | ||
| Infection fongique | 5 | 1 | ||
| Écoulement vaginal | 5 | 1 | ||
| Bouffées de chaleur | 3 | 1 | ||
* Comprend les patientes recevant le médicament par voie IM et SC selon le protocole MFK/IVF/0399E et MENOPUR 2000-02
** Comprend les patientes recevant le médicament par voie IM et SC selon le protocole MENOPUR 2000-01
Tableau 4 – Réactions indésirables, liées à l’administration sous-cutanée (SC) et intramusculaire (IM) de MENOPUR chez des patientes participant à un programme de IO, ayant débuté lors de l’administration ou après l’administration de gonadolibérine, classification COSTART (avec une incidence de 1 % ou plus)
| Gonadotrophines humaines pour injection | ||||
| IO * | ||||
| N = 76 | ||||
| Classification par système et organe / Terme privilégié | n | % | ||
| Ensemble du corps | ||||
| Céphalées | 12 | 16 | ||
| Réaction au site d’injection | 9 | 12 | ||
| Plénitude abdominale | 7 | 9 | ||
| Douleurs abdominales | 7 | 9 | ||
| Crampes abdominales | 5 | 7 | ||
| Malaise | 2 | 3 | ||
| Douleur | 2 | 3 | ||
| Gonadotrophines humaines pour injection | ||||
| IO * | ||||
| N = 76 | ||||
| Syndrome grippal | 1 | 1 | ||
| Digestif | ||||
| Nausée | 6 | 8 | ||
| Diarrhée | 2 | 3 | ||
| Vomissements | 2 | 3 | ||
| Hémorroïdes | 1 | 1 | ||
| Métabolique/nutritionnel | ||||
| Œdème périphérique | 1 | 1 | ||
| Nerveux | ||||
| Anxiété | 1 | 1 | ||
| Dépression | 1 | 1 | ||
| Labilité émotionnelle | 1 | 1 | ||
| Respiratoire | ||||
| Trouble respiratoire | 3 | 4 | ||
| Augmentation de la toux | 2 | 3 | ||
| Congestion nasale | 1 | 1 | ||
| Pharyngite | 1 | 1 | ||
| Rhinorrhée | 1 | 1 | ||
| Angine à streptocoques | 1 | 1 | ||
| Urogénital | ||||
| Syndrome d’hyperstimulation ovarienne | 10 | 13 | ||
| Crampes pelviennes | 3 | 4 | ||
| Spasmes utérins | 3 | 4 | ||
| Hémorragie vaginale | 3 | 4 | ||
| Sensibilité des seins au toucher | 2 | 3 | ||
| Bouffées de chaleur | 2 | 3 | ||
| Gêne pelvienne | 2 | 3 | ||
| Saignement vaginal minime | 2 | 3 | ||
| Gonadotrophines humaines pour injection | ||||
| IO * | ||||
| N = 76 | ||||
| Douleurs mammaires | 1 | 1 | ||
| Infection fongique | 1 | 1 | ||
| Grossissement ovarien | 1 | 1 | ||
| Grossesse chimique persistante | 1 | 1 | ||
| Avortement spontané | 1 | 1 | ||
| Miction fréquente | 1 | 1 | ||
| Infection des voies urinaires | 1 | 1 | ||
* Comprend les patientes recevant le médicament par voie IM et SC selon le protocole MFK/IVF/0399E et MENOPUR 2000-02
** Comprend les patientes recevant le médicament par voie IM et SC selon le protocole MENOPUR 2000-01
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques
Les réactions indésirables suivantes sont survenues chez < 1 % des 575 patientes traitées par MENOPUR :
Ensemble du corps : ascites, frissons et œdème facial
Cardio-vasculaire : hypotension orthostatique, palpitations et thrombose Digestif : diminution de l’appétit, duodénite, flatulence, gastroentérite, gingivite, brûlures d’estomac, augmentation de l’appétit, douleur rectale, troubles dentaires, maux d’estomac
Hématologique-
lymphatique :
hématome
Métabolique/nutritionnel : prise de poids
Musculo-squelettique : douleur osseuse, douleur dans la jambe, douleur musculaire et secousses musculaires
Nerveux : troubles du sommeil, anomalie de la pensée et vertiges Respiratoire : bronchite, dyspnée, épistaxis, hyperventilation, épanchement pleural et amygdalite
Sens particuliers : maux d’oreille, troubles de la vue, douleur oculaire, et perversion gustative
Urogénital : anomalie mammaire, polype du col de l’utérus, cystite, hématurie, dysurie, douleur rénale, douleur ovarienne, oligurie, trouble de la miction, trouble utérin, fibrome utérin, hémorragie utérine, érythème vaginal et génital, œdème vaginal et génital
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Au moment de la présentation initiale de MENOPUR aux fins d’examen en 2004, en tout, soixante-treize (73) réactions indésirables avaient été signalées. Quarante et un (41) cas ont été signalés spontanément, treize (13) cas ont été rapportés par les autorités réglementaires et dix-neuf (19) cas étaient des cas graves liés aux essais cliniques.
L’évènement le plus souvent signalé était le syndrome d’hyperstimulation ovarienne, qui a été mentionné dans dix-neuf (19) cas (deux (2) spontanément, un (1) par les autorités réglementaires et seize (16) au cours des essais cliniques). Deux (2) des cas de syndrome d’hyperstimulation ovarienne comprenaient aussi une thrombose veineuse. Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne et les complications qui y sont associées, comme la thromboembolie, sont bien connus et liés au traitement par gonadotrophines.
Un cas d’embolie pulmonaire sans syndrome d’hyperstimulation ovarienne a aussi été signalé. D’après les données de la littérature médicale, il existe un risque connu d’évènement thromboembolique, sans la présence de signes de syndrome d’hyperstimulation ovarienne, lié aux techniques de reproduction assistée.
Un (1) cas de cancer de l’ovaire à la limite de la malignité a été signalé. La patiente concernée avait suivi plusieurs cycles de traitement à l’aide de différentes gonadotrophines et de citrate de clomiphène, qui ont été rapportés tous les deux (2) comme étant les médicaments soupçonnés. Plusieurs études épidémiologiques ont montré que les médicaments entraînant le déclenchement de l’ovulation pouvaient être liés à des tumeurs de l’ovaire à la limite de la malignité.
On a signalé deux (2) évènements d’anaphylaxie et un évènement de réaction allergique (hypersensibilité). Les réactions allergiques, aussi bien locales que généralisées, sont des réactions indésirables connues qui peuvent être associées à l’administration de préparations de gonadotrophines.
Trois (3) cas de réaction au site d’injection ont été décrits.
9 Interactions médicamenteuses
9.3 Interactions médicament-comportement
L’interaction de MENOPUR avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.
9.4 Interactions médicament-médicament
Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.
9.5 Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire
Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.
10 Pharmacologie clinique
10.1 Mode d’action
Les gonadotrophines humaines, administrées pendant 7 à 20 jours, produisent une croissance et une maturation folliculaire ovarienne chez les femmes qui ne sont pas atteintes d’une défaillance ovarienne primitive. Afin de produire une maturation folliculaire finale et une ovulation en l’absence d’un afflux d’hormone lutéinisante endogène, les gonadotrophines chorioniques humaines pour déclencher la maturation folliculaire finale doivent être administrées après le traitement par des gonadotrophines, à un moment où la surveillance de la patiente indique qu’un développement folliculaire suffisant s’est produit.
10.2 Pharmacodynamie
Les gonadotrophines humaines, qui comportent à la fois une bioactivité de la FSH et une bioactivité de la LH, déclenchent une croissance et un développement folliculaire ovarien, ainsi qu’une production de stéroïde gonadique chez les femmes qui ne sont pas atteintes d’une défaillance ovarienne primitive. La bioactivité de la FSH est l’élément principal de la mobilisation et de la croissance folliculaire au début de la genèse folliculaire. La bioactivité de la LH, à laquelle contribuent la LH et les gonadotrophines chorioniques humaines, est importante pour la stéroïdogenèse ovarienne et participe aux évènements physiologiques menant au développement d’un follicule préovulatoire de qualité. La croissance folliculaire peut être stimulée par la bioactivité de la FSH en l’absence totale de bioactivité de la LH, mais les follicules qui en résultent se développent de façon anormale et sont associés à un faible taux d’œstradiol et à l’incapacité d’obtenir une lutéinisation avec un stimulus ovulatoire normal. Conformément à l’action de la bioactivité de la LH, qui est d’améliorer la stéroïdogenèse, les taux d’œstradiol associés au traitement par des gonadotrophines sont plus élevés qu’avec les préparations de FSH recombinante dans les cycles de FIV/IICS régulés à la baisse. Cette question doit être prise en compte lors de la surveillance de la réponse des patientes fondée sur le taux d’œstradiol.
10.3 Pharmacocinétique
Absorption
La voie d’administration sous-cutanée a tendance à offrir une plus grande biodisponibilité que la voie IM pour les doses uniques et multiples de gonadotrophines humaines.
Distribution
La distribution de l’hormone folliculo-stimulante et de l’hormone lutéinisante dans les tissus et les organes humains n’a pas encore été étudiée pour les gonadotrophines humaines.
Métabolisme
Le métabolisme de l’hormone folliculo-stimulante et de l’hormone lutéinisante n’a pas été étudié chez l’humain pour les gonadotrophines humaines.
Élimination
La demi-vie d’élimination de l’hormone folliculo-stimulante à la phase de dose multiple était la même à 13 heures pour les gonadotrophines humaines SC et les gonadotrophines humaines IM.
Deux études cliniques contrôlées, randomisées et ouvertes, ont été menées pour évaluer la pharmacocinétique des gonadotrophines humaines. L’étude 2003-02 a comparé l’administration SC de doses uniques des formulations américaine (É.-U.) et européenne (UE) de gonadotrophines humaines chez cinquante-sept (57) femmes en bonne santé, en période pré-ménopausique ayant un freinage hypophysaire. L’étude a établi la bioéquivalence des deux formulations. L’étude 2000-03 a évalué des doses uniques et multiples de gonadotrophines humaines en administration SC et IM dans un plan croisé de 3 phases réunissant trente-trois (33) femmes en bonne santé, en période pré-ménopausique ayant un freinage hypophysaire. Les résultats pharmacocinétiques primaires étaient l’aire sous la courbe de l’hormone folliculo-stimulante et les valeurs Cmax. Les résultats sont résumés dans le Tableau 5 et le Tableau 6.
Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la FSH chez des femmes en bonne santé (étude 2003-02)
| Cmax | Tmax | ASC0-120 | |||||||
| (mUI/mL | (h) | (mUI.h/mL) | |||||||
Dose unique SC (400 UI) | 13,8 + 3,0 | 19,6 + 6,3 | 1 040 + 215 | ||||||
Le tableau présente la valeur moyenne ± écart-type
Tableau 6 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la FSH chez des femmes en bonne santé (étude 2000-03)
| Cmax | Tmax | ASC | |||||||
| (mUI/mL) | (h) | (mUI.h/mL) | |||||||
| Dose unique SC (225 UI) | 8,5 | 17,9 | 726,2 | ||||||
| Dose unique IM (225 UI) | 7,8 | 26,8 | 656,1 | ||||||
| Dose multiple SC (225 UI x 1 jour puis 150 UI x 6 jours) | 15,0 | 8 | 622,7 | ||||||
| Dose multiple IM (225 UI x 1 jour puis 150 UI x 6 jours) | 12,5 | 9 | 546,2 | ||||||
Dose unique ASC120 et dose multiple ASCss
11 Conservation, stabilité et mise au rebut
Entreposer la poudre lyophilisée à la température ambiante (15 à 25 °C). Protéger de la lumière. Une fois reconstituée, elle doit être utilisée immédiatement. Toute portion inutilisée doit être jetée.
Élimination
Il faut enseigner aux patientes à jeter de manière sécuritaire toutes les seringues et les aiguilles utilisées dans un contenant prévu à cet effet et pourvu d’un couvercle. Toute solution stérile restante doit être jetée. Lorsque la patiente termine son traitement, il faut lui expliquer la façon adéquate de jeter le contenant rempli d’aiguilles.
Partie 2 : Renseignements scientifiques
13 Renseignements pharmaceutiques
Substance médicamenteuse
Dénomination commune de la ou
des substances médicamenteuses : Gonadotrophines humaines pour injection
Nom chimique : Gonadotrophine humaine ménopausique
Structure : La gonadotrophine humaine renferme l’hormone folliculo-stimulante (FSH), la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) et l’hormone lutéinisante (LH).
Caractéristiques du produit :
Poudre blanchâtre à jaunâtre, soluble dans l’eau jusqu’à des concentrations d’environ 200 mg/mL. Complètement insoluble dans l’éthanol, l’acétone et l’oxyde de diéthyle.
L’hormone folliculo-stimulante, l’hormone lutéinisante et la gonadotrophine chorionique humaine sont des glycoprotéines qui sont acides et solubles dans l’eau.
Les gonadotrophines humaines proviennent de l’urine de femmes post-ménopausiques. L’hCG, une hormone naturellement présente dans l’urine des femmes post-ménopausiques et des femmes enceintes, contribue à la bioactivité de la LH, et l’hCG extraite de l’urine de femmes enceintes peut être utilisée pour équilibrer la bioactivité totale de la LH.
14 Études cliniques
14.1 Études cliniques par indication
Fertilisation in vitro
Tableau 7 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur la fertilisation in vitro
| N° de l’essai | Plan de l’essai | Posologie, voie d’administration et durée | Nombre | Âge (tranche) | Sexe | ||
| de sujets | |||||||
| (n) | |||||||
Étude FIV 0399E | ouverte, avec contrôle actif et contrôle parallèle, randomisée, multicentrique. | MENOPUR SC 75-450 UI, chaque jour Follitropine alpha SC 75 -450 UI, chaque jour | 727 | 18-38 | Femmes | ||
Étude FIV 2000-02 | ouverte, avec contrôle actif et contrôle parallèle, randomisée, multicentrique. | MENOPUR SC ou IM 75-450 UI, chaque jour Gonadotrophines SC 75-450 UI, chaque jour | 190 | 18-39 | Femmes | ||
| N° de l’essai | Plan de l’essai | Posologie, voie d’administration et durée | Nombre | Âge (tranche) | Sexe | ||
| de sujets | |||||||
| (n) | |||||||
Étude PK 2000-03 | randomisée, ouverte, croisée, avec contrôle parallèle, multicentrique. | Deux groupes de dosage (SC et IM) Trois phases : (I, II et III) à sept jours d’intervalle. Phase I et II : Dose unique de MENOPUR SC ou IM 225 UI. Phase I et II : Dose unique de gonadotrophines 225 UI SC et IM Phase III : Dose unique de MENOPUR SC ou IM 225 UI. 225 UI le premier jour, suivi par 150 UI, chaque jour x 6 jours | 33 | 18-39 | Femmes | ||
Étude BE 2003-02 | Multicentrique, ouverte, randomisée, à dose unique, étude croisée à deux périodes. | MENOPUR É.-U., SC 400 UI MENOPUR UE, SC 400 UI Dose unique; deux périodes de tests de six jours chacune, précédées par une période de pré-traitement de 15 à 28 jours par acétate de leuprolide à 3,75 mg IM. | 57 | 18- 39 | Femmes | ||
L’efficacité et l’innocuité de MENOPUR ont été établies dans le cadre de deux études cliniques randomisées et contrôlées, 0399E et 2000-02, réunissant des femmes participant à un programme de fertilisation in vitro (FIV) ou à un programme de FIV combiné à une injection intracytoplasmique, pour obtenir une grossesse.
Le premier essai (Étude FIV 0399E) visait à comparer l’innocuité et l’efficacité de la formulation européenne de MENOPUR, administrée par voie SC, à l’hormone folliculo-stimulante recombinante (follitropine alpha) chez des femmes atteintes d’infertilité participant à un cycle de FIV. La deuxième étude, FIV 2000-02, a comparé l’innocuité et l’efficacité de MENOPUR, administré par voie SC ou IM, à la génération antérieure du produit, les gonadotrophines, administrées par voie SC, à des femmes atteintes d’infertilité et participant à un cycle de FIV.
Résultats de l’étude
Étude 0399E
L’étude 0399E était une étude de phase 3, randomisée, ouverte, multicentrique, multinationale (menée en Europe et en Israël); un essai clinique comparé de femmes ovulant, atteintes d’infertilité, subissant une stimulation ovarienne visant à produire de multiples follicules pour la FIV et la transplantation d’embryon (FIV/TE), après freinage hypophysaire à l’aide d’un agoniste de la gonadolibérine. Un total de sept cent vingt-sept (727) patientes y ont participé. Trois cent soixante-treize (373) patientes ont été randomisées dans le groupe de MENOPUR et trois cent cinquante-quatre (354) patientes ont été randomisées dans le groupe de la follitropine alpha. La randomisation a été stratifiée par technique d’insémination [une fertilisation in vitro conventionnelle (FIV) par rapport à une injection intracytoplasmique de sperme (IICS)]. L’efficacité a été évaluée en se fondant sur le paramètre d’efficacité primaire de la continuation de la grossesse. La dose initiale quotidienne de MENOPUR était de 225 UI SC pendant cinq jours. Par la suite, la dose était individualisée selon la réponse de chaque patiente, jusqu’à un maximum de 450 UI/jour jusqu’à une durée maximale totale de stimulation de 20 jours. Les résultats du traitement sont résumés dans le Tableau 8.
| Tableau 8 | ||||
| Résultats de l’efficacité de l’étude FIV 0399E | ||||
| (un cycle de traitement) | ||||
| Paramètre | MENOPUR SC n = 373 | Follitropine alpha SC n = 354 | ||
| Nombre moyen de jours de stimulation | 11,5 | 11,5 | ||
| Nombre moyen de fioles utilisées | 37 | 37 | ||
| Pic sérique E2 (pg/mL) moyen | 2213 | 1700 | ||
| Moyenne totale d’ovocytes prélevés par patiente | 13 | 14 | ||
| Prélèvement d’ovocytes (%) | 361 (97) | 339 (96) | ||
| Transplantation d’embryon (%) | 336 (90) | 316 (89) | ||
| Grossesse chimique (%) | 119 (32) | 101 (29) | ||
| Grossesse clinique (%) | 98 (26) | 78 (22) | ||
| Continuation de la grossesse (%) | 87 (23) | 73 (20) | ||
E2 = estradiol
Dans l’étude FIV 0399E, MENOPUR n’était pas inférieure à la follitropine alpha du point de vue du pourcentage de patientes avec une grossesse en cours pendant le traitement de femmes participant à un programme FIV/IICS. Cela était vrai à la fois pour la population qu’on avait l’intention de traiter et pour la population conforme au protocole.
Tableau 9 – Résultats du paramètre d’efficacité primaire chez les sujets ayant une grossesse en cours
- Patientes qu’on avait l’intention de traiter dans l’étude FIV 0399E
| Étude 0399E | |||||||
| Paramètre | MENOPUR n = 373 | Follitropine alpha n = 354 | Différence entre les traitements non corrigéea (IC à 95 %) | ||||
| Nomb. | % | Nomb. | % | ||||
| Grossesse en cours | 87 | 23,3 | 73 | 20,6 | -3,3; 8,7b | ||
a Sur la base d’une approximation normale (non ajustée)
b Non significatif sur le plan statistique pour la comparaison entre MENOPUR et la follitropine alfa (p = 0,42) Tableau 10 – Résultats du paramètre d’efficacité primaire chez les sujets ayant une grossesse en cours – Population conforme au protocole dans l’étude FIV 0399E
| Étude 0399E | |||||||
| Paramètre | MENOPUR n = 357 | Follitropine alpha n = 336 | Différence entre les traitements non corrigéea (IC à 95 %) | ||||
| Nomb. | % | Nomb. | % | ||||
| Grossesse en cours | 85 | 23,8 | 71 | 21,1 | -3,5; 7,9b | ||
a Sur la base d’une approximation normale (non ajustée )
b Non significatif sur le plan statistique pour la comparaison entre MENOPUR et la follitropine alfa (p = 0,41)
Étude 2000-02
L’étude 2000-02 était une étude ouverte, randomisée, avec contrôle parallèle, menée chez des femmes participant à un programme de fertilisation in vitro. Au total, cent quatre-vingt-dix (190) patientes ont été randomisées, et parmi ces dernières, cent vingt-six (126) ont reçu MENOPUR (MENOPUR SC n = 61 et MENOPUR IM n = 65). Toutes les patientes ont reçu, en phase lutéinique, de la gonadolibérine comme freinage hypophysaire et ont subi une stimulation ovarienne contrôlée à une dose initiale quotidienne de 225 UI, pendant cinq jours. Par la suite, la dose était individualisée selon la réponse individuelle de chaque patiente, jusqu’à un maximum de 450 UI/jour pendant une durée maximale totale de stimulation de 12 jours. Lorsque l’échographie transvaginale a montré ≥ 3 follicules d’un diamètre ≥ 16 mm et un niveau sérique E2 cliniquement approprié, des gonadotrophines chorioniques humaines pour déclencher la maturation folliculaire finale ont été administrées (10 000 UI) et des ovocytes ont été prélevés environ 36 heures plus tard. Un à quatre embryons ont été transférés.
Les résultats d’efficacité primaire correspondaient au nombre total d’ovocytes prélevés suite à l’administration de gonadotrophines chorioniques humaines pour déclencher la maturation folliculaire finale. Les résultats du traitement sont résumés dans le Tableau 11.
| Tableau 11 | |||
| Résultats d’efficacité pour l’étude FIV 2000-02 | |||
| (un cycle de traitement) | |||
| Paramètre | MENOPUR SC n = 61 | ||
| Nombre moyen de jours de stimulation | 9,6 | ||
| Nombre moyen de fioles utilisées | 35 | ||
| Pic sérique E2 (pg/mL) moyen | 2007 | ||
| Moyenne totale d’ovocytes prélevés par patiente | 13 | ||
| Moyenne d’ovocytes mûrs prélevés par patiente | 10 | ||
| Prélèvement d’ovocytes (%) | 61 (100) | ||
| Transplantation d’embryon (%) | 57 (93) | ||
| Grossesse chimique (%) | 24 (39) | ||
| Grossesse clinique (%) | 18 (30) | ||
| Continuation de la grossesse (%) | 18 (30) | ||
| Patientes donnant naissance à un enfant vivant (%) | 12 (20) | ||
Calculés à partir d’une dose totale moyenne / 75 UI (MENOPUR SC=2625/75 UI) Dans l’étude FIV 2000-02, MENOPUR, en termes du paramètre d’efficacité primaire – nombre d’ovocytes prélevés par cycle (patiente) – n’a montré aucune différence significative du point de vue statistique par rapport aux gonadotrophines SC, aussi bien dans le groupe qu’on avait l’intention de traiter que dans la population ayant obtenu une efficacité primaire (ayant reçu des gonadotrophines chorioniques humaines pour déclencher la maturation folliculaire finale), comme indiqué ci-dessous.
| Tableau 12 | ||||||||
| Paramètre d’efficacité primaire : Nombre d’ovocytes prélevés – Patientes qu’on avait | ||||||||
| l’intention de traiter | ||||||||
| Étude FIV 2000-02 | ||||||||
| Paramètre | MENOPUR SC N = 61 | Gonadotrophines SC N = 64 | 95 % IC | VP | ||||
| Moyenne | ET | Moyenne | ET | |||||
| Nombre d’ovocytes prélevés | 13,1 | ± 7,2 | 14,4 | ± 7,7 | -4,0 | 0,341 | ||
| Nombre d’ovocytes mûrs prélevés | 9,9 | ± 4,8 | 10,9 | ± 7,0 | 0,621 | |||
| Tableau 13 | ||||||||
| Paramètre d’efficacité primaire : Nombre d’ovocytes prélevés – Population ayant obtenu une | ||||||||
| efficacité primaire (ayant reçu des gonadotrophines chorioniques humaines supplémentaires) | ||||||||
| Étude FIV 2000-02 | ||||||||
| Paramètre | MENOPUR SC N = 61 | Gonadotrophines SC N = 62 | 95 % IC | VP | ||||
| Moyenne | ET | Moyenne | ET | |||||
| Nombre d’ovocytes prélevés | 13,1 | ± 7,2 | 14,9 | ± 7,4 | -4,3 | 0,188 | ||
| Nombre d’ovocytes mûrs prélevés | 9,9 | ± 4,8 | 11,2 | ± 6,8 | 0,209 | |||
Comparaisons entre les études 0330E et 2000-02
Une comparaison en ce qui concerne le nombre d’ovocytes prélevés au cours des études FIV 0399E et 2000-02 entre MENOPUR SC et les gonadotrophines SC est expliquée dans le Tableau 14.
| Tableau 14 | |||||
| Nombre moyen d’ovocytes prélevés | |||||
| Patientes qu’on avait l’intention de traiter | |||||
| Étude contrôlée | MENOPUR SC n = 61 | Gonadotrophines SC n = 64 | VP | ||
| Étude FIV 2000-02 | 13,1 | 14,4 | 0,341 | ||
| n = 373 | Follitropine alpha SC n = 354 | ||||
| Étude FIV 0399E | 12,4 | 13,4 | 0,1261 | ||
1 À partir du test t
Les comparaisons en ce qui concerne le pourcentage de patientes (cycles) ayant une grossesse chimique, clinique et une continuation de grossesse dans le cadre des études FIV 0399E et 2000-02, entre MENOPUR SC et les gonadotrophines SC, sont expliquées dans le Tableau 15, le Tableau 16 et le Tableau 17.
| Tableau 15 | ||||||||||
| Patientes ayant une grossesse chimique1 | ||||||||||
| Patientes qu’on avait l’intention de traiter | ||||||||||
| Étude contrôlée | n | MENOPUR SC | Gonadotrophines SC | VP2 | ||||||
| Nomb. | % | Nomb. | % | |||||||
| Étude FIV 2000-02 | 190 | 24 | 39,3 | 32 | 50 | 0,231 | ||||
| Follitropine alpha SC | ||||||||||
| Étude FIV 0399E | 727 | 119 | 31,9 | 101 | 28,5 | 0,320 | ||||
1 Sérum positif βhCG
2 À partir des groupes ANOVA pour les études 2000-01 et 2000-02, et à partir du test X2 pour MKF/IVF/0399E
| Tableau 16 | ||||||||||
| Patientes ayant une grossesse clinique1 | ||||||||||
| Patientes qu’on avait l’intention de traiter | ||||||||||
| Étude contrôlée | n | MENOPUR SC | Gonadotrophines SC | VP2 | ||||||
| Nomb. | % | Nomb. | % | |||||||
| Étude FIV 2000-02 | 190 | 18 | 29,5 | 26 | 40,6 | 0,193 | ||||
| Follitropine alpha SC | ||||||||||
| Étude FIV 0399E | 727 | 98 | 26,3 | 78 | 22,0 | 0,190 | ||||
1 Échographie montrant le sac intra-utérin
2 À partir des groupes ANOVA pour les études 2000-01 et 2000-02, et à partir du test X2 pour MKF/IVF/0399E
| Tableau 17 | ||||||||||
| Patientes ayant une continuation de grossesse1 | ||||||||||
| Patientes qu’on avait l’intention de traiter | ||||||||||
| Étude contrôlée | n | MENOPUR SC | Gonadotrophines SC | VP2 | ||||||
| Nomb. | % | Nomb. | % | |||||||
| Étude FIV 2000-02 | 190 | 18 | 29,5 | 24 | 37,5 | 0,344 | ||||
| Follitropine alpha SC | ||||||||||
| Étude FIV 0399E | 727 | 87 | 23,3 | 73 | 20,6 | 0,42 | ||||
1 Échographie montrant le sac intra-utérin et les mouvements cardiaques du fœtus 2 À partir des groupes ANOVA pour les études 2000-01 et 2000-02, et à partir du test X2 pour MKF/IVF/0399E
La comparaison entre MENOPUR, les gonadotrophines et la follitropine alpha en ce qui concerne le principal résultat secondaire du taux d’œstradiol sérique, est illustrée au Tableau 18.
| Tableau 18 | |||||||||||
| Pic des niveaux sériques E2 pg/mL moyens | |||||||||||
| (Population qu’on avait l’intention de traiter) | |||||||||||
| Étude contrôlée | n | MENOPUR SC | Gonadotrophines SC | VP1 | |||||||
| Moyenne | ET | Moyenne | ET | ||||||||
Gonadotrophines purifiées 2000-02 | 190 | 2007,1 | 1008,3 | 2462,8 | 1483,1 | 0,053 | |||||
| Follitropine alpha SC | |||||||||||
| MFK/IVF/0399E | 6792 | 2213,03 | 1614,5 | 1700,0 | 1203,8 | 0,001 | |||||
1 Pour l’étude américaine unidimensionnelle ANOVA. Pour l’étude multinationale de Wilcoxon Rank Sum Test 2 Quarante-huit patientes appartenant au groupe qu’on avait l’intention de traiter n’avaient aucune donnée disponible sur l’œstradiol le jour de l’administration des gonadotrophines chorioniques humaines pour déclencher la maturation folliculaire finale; par conséquent le n a été réduit à 679 3 Un facteur de conversion de 3,671 a été utilisé pour convertir les pmol/mL en pg/mL
Le nombre de jours de stimulation nécessaire pour atteindre les critères d’administration des gonadotrophines chorioniques humaines supplémentaires et la dose totale de gonadotrophine administrée dans les études FIV 0399E et 2000-02 entre MENOPUR SC et les gonadotrophines SC sont représentés dans le Tableau 19 et le Tableau 20.
| Tableau 19 | |||||||||
| Nombre de jours nécessaires pour répondre aux critères d’administration des | |||||||||
| gonadotrophines chorioniques humaines supplémentaires | |||||||||
| Étude contrôlée | n | MENOPUR SC | Gonadotrophines SC | VP1 | |||||
| Moyenne | ET | Moyenne | ET | ||||||
Gonadotrophines purifiées 2000-02 | 190 | 9,60 | 1,40 | 9,4 | 1,40 | 0,356 | |||
| Follitropine alpha SC | |||||||||
| MFK/IVF/0399E | 727 | 11,54 | 1,91 | 11,52 | 2,0 | 0,860 | |||
1 À partir de l’étude unidimensionnelle ANOVA
| Tableau 20 | ||||||||||
| Dose moyenne totale de gonadotrophines | ||||||||||
| Étude contrôlée | n | MENOPUR SC | Gonadotrophines SC | VP1 | ||||||
| Moyenne | ET | Moyenne | ET | |||||||
Gonadotrophines purifiées 2000-02 | 190 | 2625,0 | 847,7 | 2463,3 | 831,3 | 0,297 | ||||
| Follitropine alpha SC | ||||||||||
| MFK/IVF/0399E | 727 | 2767,52 | --- | 2775,03 | --- | 0,850 | ||||
1 Pour l’étude américaine unidimensionnelle ANOVA. Pour l’étude multinationale de Wilcoxon Rank Sum Test 2 Calculée à partir du nombre moyen de fioles utilisées - 36 x 75 UI/fiole
3 Calculée à partir du nombre moyen de fioles utilisées - 37 x 75 UI/fiole
14.2 Études de biodisponibilité comparatives
Étude 2003-02
L’étude 2003-02 a été menée pour évaluer la bioéquivalence entre la formulation américaine et la formulation européenne de MENOPUR après l’avoir administré par injection sous-cutanée à des sujets femmes. Les données de cette étude ont montré que le profil pharmacocinétique de la formulation américaine de MENOPUR était similaire à la formulation européenne de MENOPUR. Les paramètres sériques moyens d’hormone folliculo-stimulante des 52 sujets (Cmax, ASC0-120 et Tmax) après une administration sous-cutanée de la formulation américaine et de la formulation européenne de MENOPUR sont présentés dans le Tableau 21 ci-dessous.
Tableau 21 – Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparatives (étude 2003-02)
| FSH sérique corrigée par rapport à la valeur de référence | ||||||||
| (MENOPUR É.-U. vs MENOPUR EU) | ||||||||
| Moyennes des moindres carrés ± ET | ||||||||
| Paramètre | Test1 | Référence2 | Rapport des | Intervalle de confiance à 90 % | ||||
| moyennes des | ||||||||
| moindres carrés | ||||||||
| (%) | ||||||||
ASC0-120 (mUI•h/mL) | 651,65 + 182,89 | 675,70 + 162,53 | 96,4 % | 84,9 à 109,5 % | ||||
CMAX (mUI/mL) | 10,59 + 3,07 | 11,43 + 2,31 | 92,7 % | 83,2 à 103,3 % | ||||
TMAX (h) | 19,32 + 6,27 | 18,85 + 6,96 | 86,5 à 118,4 % | |||||
1 MENOPUR É.-U., gonadotrophines, injection sous-cutanée, 75 UI/FIOLE, FDA.
2 MENOPUR EU, gonadotrophines, injection sous-cutanée, 75 UI/FIOLE, EMA
16 Toxicologie non clinique
Aucune étude à long terme n’a été menée chez les animaux en vue d’évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène ou de déterminer si les gonadotrophines humaines pour injection ont des répercussions sur la fertilité chez les mâles ou les femelles.