Paclitaxel Injection, USP : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Le paclitaxel injectable, USP est indiqué, en monothérapie ou en association avec un autre médicament, dans :

• le traitement du cancer de l’ovaire, du sein, ou du poumon.
• le sarcome de Kaposi associé au sida

Cancer de l’ovaire

• Traitement de première intention, en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. • Traitement de deuxième intention du cancer métastatique de l’ovaire, après échec du traitement standard.

Cancer du sein

• Traitement adjuvant du cancer du sein avec atteinte des ganglions administré après le traitement d’association standard. Lors de l’étude clinique, on a observé un effet favorable global sur la survie en l’absence de maladie et sur la survie, toutes causes confondues, dans la population totale de sujets atteints d’une tumeur positive ou négative en récepteurs. Toutefois, les données disponibles (suivi médian de 30 mois) ont démontré spécifiquement un effet bénéfique seulement chez les sujets présentant une tumeur négative en récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone. (Voir RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES -Études cliniques).

• Traitement de deuxième intention du cancer métastatique du sein, après échec du traitement standard.

  Page 4 de 60 Cancer du poumon

• Traitement de première intention du cancer avancé du poumon non à petites cellules.

Sarcome de Kaposi

• Traitement du sarcome de Kaposi associé au sida, au stade avancé, qui est réfractaire au traitement par une anthracycline liposomiale.

CONTRE-INDICATIONS

• Chez les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves au paclitaxel ou aux formulations contenant du Cremophor® EL (huile de ricin polyoxyéthylique). • Chez les patients présentant initialement une neutropénie grave (<1 500 cellules/mm³) et chez ceux présentant un sarcome de Kaposi associé au sida, qui présentent, initialement et par la suite, un taux de polynucléaires neutrophiles inférieur à 1 000 cellules/mm³.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Paclitaxel doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans les agents chimiothérapeutiques anticancéreux.

Il faut éviter tout contact du concentré non dilué avec des dispositifs ou du matériel en PVC plastifié destinés à la préparation des solutions de perfusion. Afin de réduire l'exposition du patient au plastifiant DEHP [di-(2-éthylhexyl)phtalate] qui peut provenir de tubulures ou d'un sac de perfusion en PVC, il faudrait de préférence entreposer les solutions diluées de PACLITAXEL INJECTABLE, USP dans des flacons (de verre ou de polypropylène) ou dans

Mises en garde et précautions graves

• Doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la chimiothérapie des néoplasies (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).
• Le paclitaxel injectable devrait être administré sous forme de perfusion diluée. • Les patients devraient être prétraités par des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes H₂ (voir la rubrique Sensibilité/résistance ci-dessous)

• Il ne faut pas administrer ce médicament aux patients dont le taux initial des

  polynucléaires neutrophiles est inférieur à 1 500 cellules/mm³ (voir la rubrique Hématologie ci-dessous).

  Page 5 de 60 des sacs en plastique (de polypropylène ou de polyoléfine) et les administrer par des tubulures à revêtement de polyéthylène.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir la section TOXICOLOGIE sous RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES.

Seconds cancers primitifs : Des cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et de syndrome myélodysplasique ont été signalés dans des rapports de pharmacovigilance.

Appareil cardiovasculaire

On a signalé des cas d’hypotension, d'hypertension et de bradycardie au cours de l'administration de paclitaxel; les patients sont habituellement asymptomatiques et leur état ne nécessite généralement pas de traitement. Dans les cas graves, le médecin traitant peut décider d'interrompre ou d'abandonner les perfusions de paclitaxel. Il est conseillé de surveiller fréquemment les signes vitaux, particulièrement pendant la première heure de perfusion de PACLITAXEL INJECTABLE, USP. La surveillance cardiaque continue n'est pas nécessaire, sauf pour les patients qui présentent des anomalies de conduction graves (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Des anomalies graves de la conduction cardiaque ont été signalées chez moins de 1 % des patients, au cours du traitement par le paclitaxel. Si un patient présente des anomalies importantes de la conduction pendant l'administration de l'agent, on devrait lui administrer le traitement approprié et exercer une surveillance continue par électrocardiographie au cours d'un traitement ultérieur par le PACLITAXEL INJECTABLE, USP.

Conduite et utilisation de machines

Étant donné que le PACLITAXEL INJECTABLE, USP contient de l'éthanol (alcool absolu), il faudrait tenir compte de ses effets possibles, y compris ceux sur le SNC.

Appareil digestif

On a signalé des cas de mucosite sévère, lesquels ont commandé une réduction de la dose administrée (voir les sections EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Des cas de colite pseudomembraneuse ont été signalés chez des patients qui ne suivaient pas d’antibiothérapie concomitante. Une telle réaction doit être prise en compte dans l’établissement du diagnostic différentiel en cas de diarrhée sévère ou persistante survenant pendant ou peu après le traitement par le paclitaxel (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Système endocrinien/métabolisme

On a signalé des cas de syndrome de lyse tumorale dans des rapports de pharmacovigilance.

Hématologie

Page 6 de 60 Le PACLITAXEL INJECTABLE, USP ne doit pas être administré aux patients dont le taux initial des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 1 500 cellules/mm³ (voir CONTRE-INDICATIONS). La myélosuppression (qui se manifeste principalement par une neutropénie) est fonction de la dose et du schéma d’administration; cette toxicité limite la dose utilisée. Les taux de neutrophiles atteignent leurs nadirs après un médian de 11 jours. Afin de surveiller l'apparition d'une toxicité médullaire, on recommande d'effectuer des numérations globulaires périphériques fréquentes chez tous les patients qui reçoivent du PACLITAXEL INJECTABLE, USP. Il ne faut pas administrer d'autres cures de PACLITAXEL INJECTABLE, USP avant que les polynucléaires neutrophiles et les plaquettes ne reviennent à des taux > 1 500 cellules/mm³ et > 100 000 cellules/mm³, respectivement. Si une neutropénie grave (< 500 cellules/mm³) se manifeste pendant une cure par le PACLITAXEL INJECTABLE, USP, on recommande de réduire de 20 % la dose des cures suivantes. Chez les patients atteints d’une infection au VIH avancée et exposés à un mauvais risque de présenter un sarcome de Kaposi associé au sida, on peut amorcer le traitement par le PACLITAXEL INJECTABLE, USP, à la dose recommandée pour cette maladie, et le répéter si le taux de polynucléaires neutrophiles est d’au moins 1 000 cellules/mm³. (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Certaines données révèlent une augmentation de la toxicité du paclitaxel lorsqu’il est administré à des patients présentant des taux d’enzymes hépatiques élevés. Le risque de toxicité, en particulier de myélosuppression de grade III ou IV, peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il faut administrer le PACLITAXEL INJECTABLE, USP avec prudence aux patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré à grave; dans ces cas, il faudrait adapter les doses (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Réactions au point d’injection

Les réactions au point d’injection, incluant des réactions secondaires à l’extravasation, ont été habituellement bénignes et ont inclus la douleur, l’érythème, la sensibilité, une coloration anormale de la peau ou l’œdème. Ces réactions ont été observées plus fréquemment lors de la perfusion de 24 heures que lors de celle de trois heures. La récurrence des réactions cutanées là où une extravasation s’est déjà produite, c’est-à-dire une « rechute » lors de l’administration du paclitaxel à un point d’injection différent, a été rarement signalée.

On a rarement observé des épisodes plus graves tels que la phlébite, la cellulite, l’induration, l’exfoliation cutanée, la nécrose et la fibrose lors du suivi continu sur l’innocuité après la commercialisation du paclitaxel. Dans certains cas, une réaction au point d’injection s’est manifestée au moment d’une perfusion prolongée ou de sept à dix jours plus tard.

Présentement, il n’existe pas de traitement particulier pour les réactions d’extravasation. Étant donné le risque d’extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le point de perfusion pour déceler toute infiltration au cours de l’administration du médicament.

Page 7 de 60 Système nerveux :

Bien que la neuropathie périphérique soit fréquente, l'apparition d'une symptomatologie grave est inhabituelle. On recommande, dans les cas de neuropathie grave, une réduction de 20 % de la dose de PACLITAXEL INJECTABLE, USP pendant tous les traitements ultérieurs (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé et traitées en première intention, l’administration de paclitaxel en perfusion sur 3 heures en association avec le cisplatine pourrait entraîner une fréquence plus élevée de neurotoxicité sévère par comparaison aux patientes recevant le paclitaxel suivi du cisplatine. Lors de l’administration concomitante de paclitaxel et d’un composé de platine, p. ex., le cisplatine, le paclitaxel doit être administré en premier.

Le paclitaxel injectable contient 396 mg/mL d’éthanol (alcool absolu); il faudrait donc tenir compte des effets possibles de l’éthanol (alcool absolu), y compris ceux sur le SNC. Les enfants peuvent être plus sensibles que les adultes aux effets de l’éthanol (alcool absolu); voir Populations particulières - Enfants).

Yeux

On a signalé des cas de réduction de l’acuité visuelle des suites d’un œdème maculaire cystoïde (OMC) pendant le traitement par le paclitaxel tout comme avec d’autres taxanes (voir Effets indésirables observés après la commercialisation). La plupart des cas d’OMC se sont résorbés après l’arrêt du traitement par le taxane. Les patients atteints d’une déficience visuelle pendant le traitement par le paclitaxel devraient subir un examen ophtalmologique complet. On doit cesser le traitement par le paclitaxel si le diagnostic d’OMC est confirmé.

Sensibilité/résistance

Le paclitaxel injectable devrait être administré sous forme de solution diluée pour perfusion. Avant d'administrer le paclitaxel injectable, il faudrait traiter les patients avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H₂ (comme la dexaméthasone, la diphenhydramine et la cimétidine ou la ranitidine) pour réduire au minimum les réactions d'hypersensibilité (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’anaphylaxie et des réactions graves d’hypersensibilité, caractérisées par la dyspnée et l’hypotension nécessitant un traitement, l’angio-œdème ou l’urticaire généralisée, se sont manifestées chez environ 2 % des patients qui ont reçu du paclitaxel injectable. Ces réactions sont probablement à médiation histaminique. Bien que rares, des réactions d’issue fatale sont survenues malgré l’administration d’une prémédication. En présence d’une réaction d’hypersensibilité grave, il faut interrompre immédiatement la perfusion de paclitaxel; le patient ne doit plus recevoir d’autres cures par ce médicament (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Page 8 de 60 Le PACLITAXEL INJECTABLE, USP ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves aux produits contenant du Cremophor^® EL (voir CONTRE-INDICATIONS). Des symptômes bénins comme les bouffées vasomotrices, les réactions cutanées, la dyspnée, l'hypotension ou la tachycardie ne dictent pas l'interruption du traitement. Toutefois, en cas de réactions graves comme l'hypotension nécessitant un traitement, la dyspnée nécessitant l'administration de bronchodilatateurs, l'angio-œdème ou l'urticaire généralisée, il faut arrêter immédiatement l'administration de PACLITAXEL INJECTABLE, USP et assurer un traitement symptomatique vigoureux.

Santé sexuelle

Fertilité : Les hommes doivent demander conseil sur la cryoconservation de sperme avant d’entreprendre un traitement par le paclitaxel en raison d’un risque d’infertilité.

Populations particulières

Femmes enceintes : Le PACLITAXEL INJECTABLE, USP peut s’avérer nocif pour le fœtus, s’il est administré à une femme enceinte. Le paclitaxel a été embryotoxique et fœtotoxique chez les lapines et a diminué la fertilité chez les rates. On n'a effectué aucune étude chez la femme enceinte. On devrait recommander aux femmes en âge de procréer d’éviter la grossesse pendant le traitement par le PACLITAXEL INJECTABLE, USP. Si le PACLITAXEL INJECTABLE, USP est administré pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant son traitement par ce médicament, on devrait informer la patiente des risques possibles.

Femmes qui allaitent : On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait humain. On devrait interrompre l'allaitement pendant toute la durée du traitement par le PACLITAXEL INJECTABLE, USP.

Enfants : L'innocuité et l'efficacité du paclitaxel chez les enfants n'ont pas été établies. Au cours d'une étude clinique, on a signalé des cas de toxicité du système nerveux central (SNC) (rarement d'issue fatale) chez des enfants ayant reçu le paclitaxel par perfusion intraveineuse pendant trois heures, à des doses allant de 350 mg/m² à 420 mg/m². La toxicité est vraisemblablement attribuable à la dose élevée d'éthanol contenu dans l'excipient du paclitaxel injectable, administré en perfusion de courte durée. L'utilisation concomitante d'antihistaminiques peut exacerber cet effet. Bien qu'un lien direct avec le paclitaxel ne puisse être écarté, lorsqu'on évalue l'innocuité du paclitaxel chez cette population de patients, on doit tenir compte du fait que des doses élevées ont été administrées lors de cette étude (plus du double de la dose recommandée chez l'adulte).

Personnes âgées : Aucune donnée n’est disponible.

Surveillance et tests de laboratoire

Il ne faut pas administrer le PACLITAXEL INJECTABLE, USP aux patients dont le taux initial des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 1 500 cellules/mm³ (<1 000 cellules/mm³

Page 9 de 60 dans le cas des patients atteints du sarcome de Kaposi). La myélodépression (surtout la neutropénie) dépend de la dose et des intervalles posologiques et représente la toxicité limitant la dose dans le cadre d’un traitement. La médiane d’atteinte du nadir des polynucléaires neutrophiles a été de 11 jours. Il faut évaluer fréquemment les numérations globulaires tout au long du traitement par le PACLITAXEL INJECTABLE, USP. Il ne faut pas entreprendre des cures ultérieures de PACLITAXEL INJECTABLE, USP avant que les polynucléaires neutrophiles et les plaquettes ne reviennent à des taux >1 500 cellules/mm³ (>1 000 cellules/mm³ dans le cas des patients présentant un sarcome de Kaposi) et > 100 000 cellules/mm³, respectivement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

La fréquence et la gravité des réactions indésirables sont généralement similaires chez les patients recevant le paclitaxel pour le traitement du cancer de l'ovaire, du sein ou du poumon non à petites cellules. La myélosuppression a été l'effet indésirable le plus fréquent et le plus important du paclitaxel. La neutropénie a été dépendante de la dose et du schéma posologique et a été, en général, rapidement réversible.

Les cas de fièvre ont été fréquents (12 % de toutes les cures). Des épisodes d'infection sont survenus chez 30 % de tous les patients et dans 9 % de toutes les cures; ces épisodes (incluant la septicémie, la pneumonie et la péritonite) ont été d'issue fatale chez 1 % de tous les patients. On a observé chez 20 % des patients une chute de la numération plaquettaire (< 100 000 cellules/mm³) au moins une fois pendant la durée du traitement. L'anémie (hémoglobine < 11 g/dL) a été observée chez 78 % de tous les patients, mais elle n'a été grave (hémoglobine < 8 g/dL) que chez 16 % d'entre eux. On n'a observé aucun lien constant entre la dose ou l'intervalle posologique et la fréquence d'anémie.

On a observé des réactions d'hypersensibilité dans 20 % de toutes les cures et chez 41 % de tous les patients. Ces réactions ont été graves chez moins de 2 % des patients et dans 1 % des cures et sont généralement survenues au cours de la première heure de perfusion du paclitaxel. Les symptômes le plus fréquemment observés lors de ces réactions graves étaient la dyspnée, les bouffées vasomotrices, les douleurs thoraciques et la tachycardie.

Au cours des trois premières heures de perfusion, on a noté une hypotension chez 12 % de tous les patients et dans 3 % de toutes les cures administrées. On a observé une neuropathie périphérique chez 60 % de tous les patients (3 % des cas étaient graves) et chez 52 % (2 % des cas étaient graves) des patients n'ayant pas de neuropathie antérieure. La neuropathie périphérique a entraîné l'abandon du traitement par le paclitaxel chez 1 % de tous les patients.

Page 10 de 60 Soixante pour cent de tous les patients traités par un seul agent ont manifesté de l'arthralgie ou de la myalgie; 8 % d'entre eux ont connu des symptômes graves. L’alopécie a été observée chez presque tous les patients. On a signalé des cas de nausées et de vomissements, de diarrhée et de mucosite chez 52, 38 et 31 % de tous les patients, respectivement. Ces manifestations ont habituellement été de légères à modérées. Chez les patients présentant au départ une fonction hépatique normale, on a noté une élévation de 7, 22 et 19 %, respectivement, des concentrations de bilirubine, de phosphatase alcaline et d'AST (SGOT).

Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques d’un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques permettent de déterminer le type d’effets indésirables liés au médicament et d’établir des taux approximatifs.

La fréquence et la gravité des effets secondaires entre les patients recevant le paclitaxel pour le traitement du cancer de l’ovaire, le cancer du sein, le cancer des poumons non à petites cellules ou un sarcome de Kaposi étaient généralement semblables, mais il est possible que les patients atteints d’un sarcome de Kaposi associé au sida présentent plus souvent une grave toxicité hématologique, des infections ou une neutropénie fébrile. On doit réduire l’intensité de la dose chez ces patients et fournir des soins de soutien. (Voir ESSAIS CLINIQUES : Sarcome de Kaposi associé au sida).

La fréquence des réactions indésirables, indiquées dans le tableau ci-dessous, provient de dix études cliniques sur le cancer de l'ovaire et le cancer du sein, menées chez 812 patientes traitées par le paclitaxel en monothérapie à des doses se situant entre 135 et 300 mg/m²/jour, administrées en perfusion pendant 3 ou 24 heures. Les données provenant d'un sous-groupe de 181 patientes ayant reçu la dose recommandée de 175 mg/m² en perfusion pendant 3 heures paraissent aussi dans ce tableau.

Tableau 1 - La fréquence des réactions indésirables provenant d’études cliniques sur le cancer de l'ovaire et le cancer du sein menées chez des patientes traitées par le paclitaxel en monothérapie à des doses se situant entre 135 et 300 mg/m²/jour en perfusion pendant 3 ou 24 heures.

Lors d'une vaste étude randomisée, on a comparé l'innocuité de l'association paclitaxel (135 mg/m² pendant 24 heures)/cisplatine (75 mg/m²) à celle de l'association cyclophosphamide / cisplatine chez 410 patients (dont 196 ont reçu du paclitaxel). L'association du paclitaxel avec une platine n'a entraîné aucune modification d’importance clinique du profil d'innocuité du médicament lorsqu'on administre les doses recommandées.

Les données sur l'innocuité ont été recueillies chez 3 121 patientes participant à l'étude de phase III portant sur le traitement adjuvant du cancer du sein. Les effets indésirables qu'ont manifestés les patientes ayant reçu le paclitaxel, après le cyclophosphamide et la doxorubicine, a été similaire à celui observé dans l'analyse des données regroupées provenant de 812 patientes traitées par le paclitaxel en monothérapie dans le cadre de dix études cliniques.

Sommaire des données de perfusion de 3 heures à une dose de 175 mg/m²

Sauf indication contraire, les données suivantes sur l'innocuité proviennent d'études cliniques de phase III menées chez 62 patientes souffrant d'un cancer de l'ovaire et chez 119 souffrant d'un cancer du sein, qui recevaient une dose de 175 mg/m², administrée en perfusion pendant trois heures. Tous les sujets ont reçu une prémédication visant à réduire les risques de réactions d'hypersensibilité. Les données provenant de ces études cliniques montrent que le paclitaxel, administré à cette dose et selon ce schéma, est bien toléré. La myélosuppression et la neuropathie périphérique ont été les principaux effets indésirables du paclitaxel, liés à la dose. La neutropénie a été moins fréquente lorsque le paclitaxel a été administré en perfusion sur trois heures plutôt que sur 24 heures. En général, elle a été rapidement réversible et ne s'est pas aggravée lors des expositions cumulatives. Quant aux symptômes neurologiques, leur fréquence augmente avec les expositions répétées.

Aucune des toxicités observées n'a été reliée à l'âge.

SARCOME DE KAPOSI associé au SIDA

Au tableau suivant, on indique la fréquence des réactions indésirables graves chez 85 patients présentant un sarcome de Kaposi, qui ont été traités par le paclitaxel en monothérapie, selon deux régimes posologiques différents.

Page 13 de 60 Fréquence^a des réactions indésirables graves* lors des études portant sur le sarcome de Kaposi associé au sida

^a D’après l’analyse de la cure qui a été la plus mal tolérée.

^b Dose de paclitaxel en mg/m²/durée de perfusion en heures.

^c Tous les patients ont reçu une prémédication.

* Pertinent sur le plan clinique et (ou) probablement relié

** Pour que l’épisode soit considéré comme grave, la toxicité doit être de stade III, au minimum.

Comme le montre le tableau ci-dessus, la toxicité a été plus prononcée lors de l’étude portant sur le paclitaxel à 135 mg/m², administré toutes les 3 semaines, que lors de celle portant sur le paclitaxel à 100 mg/m², administré toutes les 2 semaines. Notamment, la neutropénie grave (76 % vs 35 %), la neutropénie fébrile (55 % vs 9 %) et les infections opportunistes (76 % vs 54 %) ont été plus fréquentes lors de l’administration de la première dose, du premier schéma posologique. On devrait prendre en considération les différences entre les deux études sur le plan de la majoration des doses et de l’usage de facteurs de croissance hématopoïétiques, tels que décrits ci-dessous. (Voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ÉTUDES CLINIQUES : Sarcome de Kaposi associé au sida).

Réactions indésirables selon l’appareil ou le système

Sauf indication contraire, les renseignements qui suivent portent sur une base de données globale sur l’innocuité regroupant dix études cliniques auxquelles ont participé 812 patients présentant des tumeurs solides et qui ont été traités par un seul agent, le paclitaxel. On y décrit également les toxicités plus graves ou celles qui se sont manifestées plus fréquemment chez des patients souffrant d’un cancer de l’ovaire ou d’un cancer du poumon non à petites cellules n’ayant pas reçu de traitement antérieur, et qui ont pris le paclitaxel en association avec le cisplatine ou chez des patients atteints d’un cancer du sein qui ont reçu le paclitaxel après un traitement adjuvant par la doxorubicine et le cyclophosphamide ou chez les patients présentant un sarcome de Kaposi associé au sida. La manifestation de ces toxicités revêtait une différence importante sur le plan clinique chez ces populations. De plus, on a signalé de rares épisodes après la commercialisation

Page 15 de 60 de cet agent ou lors d’autres études cliniques.

La fréquence et la gravité des réactions indésirables ont été généralement les mêmes que celles observées chez tous les patients recevant du paclitaxel injectable. Toutefois, chez les patients présentant un sarcome de Kaposi associé au sida, la toxicité hématologique, les infections et la neutropénie fébrile peuvent être plus fréquentes et plus graves. Ces patients doivent recevoir un traitement à une plus faible dose et des soins de soutien. On ne décrit plus loin que les toxicités observées chez les patients présentant un sarcome de Kaposi ou dont la gravité a été plus grande chez cette population de patients, ainsi que celles s’étant révélées bien plus différentes sur le plan clinique chez ces patients.

Réactions hématologiques

La myélosuppression a été l'effet indésirable le plus fréquent et le plus important du paclitaxel. La neutropénie a été dépendante de la dose et de l’intervalle posologique et a été, en général, rapidement réversible. Une neutropénie grave (<500 cellules/mm³) s'est manifestée chez 27% des patients recevant une dose de 175 mg/m², mais elle n'a pas été associée à des épisodes fébriles. On n'a signalé de neutropénie grave d'une durée de sept jours ou plus que chez 1 % des patients. La neutropénie n’a pas été plus fréquente ni plus grave chez les patients qui avaient reçu une radiothérapie et n’a pas semblé être influencée par la durée du traitement ou par les expositions cumulatives.

Lorsque le paclitaxel a été administré à des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, à une dose de 175 mg/m², pendant trois heures, en association avec le cisplatine, comparativement au groupe témoin recevant le cyclophosphamide et le cisplatine, l’incidence de neutropénie grave ou de neutropénie fébrile a été similaire dans les deux groupes.

Dans le cadre de l’étude Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), l’administration concomitante du paclitaxel et du cisplatine à des patients souffrant d’un cancer du poumon non à petites cellules, a été associée à une incidence de neutropénie (grade IV) de 74 % (paclitaxel à 135 mg/m², pendant 24 heures plus le cisplatine) et de 65 % (paclitaxel à 250 mg/m², pendant 24 heures plus le cisplatine et le G-CSF) comparativement à une incidence de 55% chez les patients qui ont reçu l’association cisplatine/étoposide. On a observé beaucoup moins de cas de neutropénie de grade IV lors des études European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (28 %) et CA139-208 (45 %) chez les patients recevant le paclitaxel à 175 mg/m², pendant trois heures plus le cisplatine (sans G-CSF).

Les cas de fièvre ont été fréquents (12 % de toutes les cures de traitement). Des épisodes d’infection sont survenus chez 30 % de tous les patients et dans 9 % de toutes les cures; ces épisodes (incluant la septicémie, la pneumonie et la péritonite) ont été d’issue fatale chez 1 % de tous les patients. Lors d’une étude de seconde intention de phase III portant sur le cancer de l’ovaire, on a signalé des épisodes d’infection chez 20 % des patientes ayant reçu une dose de

Page 16 de 60 135 mg/m² et chez 26 % de celles ayant reçu une dose de 175 mg/m² en perfusion, pendant trois heures. Les infections des voies urinaires et les infections des voies respiratoires supérieures ont été les complications infectieuses le plus fréquemment signalées. Parmi les patients immunodéprimés, atteints d’une infection avancée au VIH et qui sont exposés à un mauvais risque de présenter un sarcome de Kaposi associé au sida, 61 % ont signalé au moins une infection opportuniste. On recommande d’administrer un traitement de soutien, incluant un G-CSF, aux patients ayant des antécédents de neutropénie grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On a observé chez 20 % des patients une chute de la numération plaquettaire (< 100 000 cellules/mm³), au moins une fois pendant la durée du traitement; 7 % ont présenté une numération plaquettaire < 50 000 cellules/mm³, au moment où leur nadir était au plus bas. On a signalé des épisodes d’hémorragie dans 4 % de toutes les cures et chez 14 % de tous les patients, mais la plupart des épisodes hémorragiques étaient localisés et leur fréquence n’a pas été reliée à la dose ou l’intervalle posologique du paclitaxel. Lors de l’étude de seconde intention de phase III portant sur le cancer de l’ovaire, on a signalé des épisodes d’hémorragie chez 10 % des patientes qui avaient reçu le médicament à l’étude; toutefois, aucune des patientes traitées par une perfusion de trois heures n’a reçu de transfusions de plaquettes. Lors de l’étude auxiliaire portant sur le cancer du sein, l’incidence de thrombocytopénie grave et de transfusions de plaquettes a augmenté en fonction des doses plus élevées de doxorubicine.

L'anémie (hémoglobine < 11 g/dL) a été observée chez 78 % de tous les patients, mais elle n'a été grave (hémoglobine < 8 g/dL) que chez 16 % d’entre eux. On n’a observé aucun lien constant entre la dose ou l’intervalle posologique et la fréquence d’anémie. Parmi les patients présentant au départ des taux normaux d’hémoglobine, 69 % sont devenus anémiques au cours de l’étude, mais seulement 7 % étaient gravement atteints. Des transfusions de culots globulaires ont été nécessaires chez 25 % de tous les patients et chez 12 % de ceux qui avaient initialement des taux normaux d’hémoglobine.

Réactions d’hypersensibilité

Tous les patients ont reçu une prémédication avant de prendre le paclitaxel (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La fréquence et la gravité des réactions d’hypersensibilité n’ont pas été modifiées par la dose ou l’intervalle posologique du paclitaxel. Lors de l’étude de seconde intention de phase III, portant sur le cancer de l’ovaire, la perfusion d’une durée de trois heures n’a pas été associée à une hausse accrue des réactions d’hypersensibilité par rapport à la perfusion d’une durée de 24 heures. On a observé des réactions d’hypersensibilité dans 20 % de toutes les cures et chez 41 % de toutes les patientes. Ces réactions ont été graves chez moins de 2 % des patientes et dans 1 % des cures. Aucune réaction grave n’a été observée après la troisième cure et les symptômes graves sont généralement survenus au cours de la première heure de perfusion du paclitaxel. Les symptômes le plus fréquemment observés lors de ces réactions graves étaient la dyspnée, les bouffées vasomotrices, les douleurs thoraciques et la tachycardie. Les réactions d’hypersensibilité mineures les plus fréquentes étaient les bouffées

Page 17 de 60 vasomotrices (28 %), le rash (12 %), l’hypotension (4 %), la dyspnée (2 %), la tachycardie (2 %) et l’hypertension (1 %). La fréquence des réactions d’hypersensibilité est restée relativement stable au cours de toute la durée du traitement.

Appareil cardiovasculaire

Au cours des trois premières heures de perfusion, on a noté l’hypotension chez 12 % de tous les patients et dans 3 % de toutes les cures administrées. Une bradycardie s’est aussi manifestée chez 3 % de tous les patients et dans 1 % de toutes les cures. Lors de l’étude de seconde intention de phase III portant sur le cancer de l’ovaire, ni la dose ni l’intervalle posologique n’ont eu d’effet sur la fréquence de l’hypotension et de la bradycardie. Ces modifications des signes vitaux n’ont entraîné la plupart du temps aucun symptôme et n’ont pas dicté de traitement particulier ni l’arrêt du traitement. La fréquence de l’hypotension et de la bradycardie n’a pas été influencée par un traitement préalable à l’anthracycline.

Des épisodes cardiovasculaires importants, possiblement reliés au paclitaxel, sont survenus chez environ 1 % de tous les patients. Ces épisodes incluaient les syncopes, les anomalies du rythme cardiaque, l’hypertension et la thrombose veineuse. Un patient souffrant d’une syncope et ayant été traité par le paclitaxel à une dose de 175 mg/m² pendant 24 heures a manifesté une hypotension progressive, puis est décédé. Les arythmies ont inclus la tachycardie ventriculaire asymptomatique, le pouls bigéminismé et un bloc auriculoventriculaire total dictant l’installation d’un stimulateur cardiaque. L’incidence d’épisodes de 3^e degré ou plus a été de 13 % (dose de 135 mg/m² de paclitaxel pendant 24 heures plus le cisplatine), de 12 % (dose de 250 mg/m² de paclitaxel pendant 24 heures plus le cisplatine et le G-CSF) et de 6 % (dose de 175 mg/m² de paclitaxel pendant trois heures plus le cisplatine) lorsque le paclitaxel a été administré avant le cisplatine à des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules à un stade avancé. L’incidence a été similaire chez les groupes témoins ne recevant pas le paclitaxel. L’augmentation apparente du nombre d’épisodes cardiovasculaires chez les patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules comparativement aux patientes souffrant d’un cancer du sein ou de l’ovaire est possiblement liée aux différences notées relativement aux facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients atteints d’un cancer du poumon.

Au départ, les anomalies électrocardiographiques étaient courantes chez les patients. Les anomalies de l’ÉCG au cours de l’étude n’ont habituellement pas entraîné de symptômes, n’ont pas limité la dose et n’ont nécessité aucune intervention. On a observé ces anomalies chez 23 % de tous les patients. Chez les patients présentant un ÉCG normal avant l’admission à l’étude, 14 % ont présenté un tracé anormal pendant l’étude. Les modifications électrocardiographiques le plus souvent signalées ont été des anomalies de la repolarisation non spécifique, une bradycardie sinusale, une tachycardie sinusale et des extrasystoles. Chez les patients dont l’ÉCG initial était normal, un traitement antérieur par des anthracyclines n’a pas influencé la fréquence des anomalies.

On a rarement signalé des cas d’infarctus du myocarde. L’insuffisance cardiaque

Page 18 de 60 (dysfonctionnement cardiaque et réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ou insuffisance ventriculaire) a été habituellement observée chez des patients qui avaient reçu d’autres agents chimiothérapeutiques, notamment des anthracyclines (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système nerveux

La fréquence et la gravité des manifestations neurologiques ont été influencées par un traitement antérieur ou concomitant par le cisplatine. En général, ces réactions étaient reliées à la dose chez les patients recevant le paclitaxel en monothérapie. La paresthésie se manifeste généralement sous forme d'hyperesthésie. On a observé la neuropathie périphérique chez 60 % de tous les patients (3 % des cas étaient graves) et chez 52 % (2 % des cas étaient graves) des patients n’ayant pas de neuropathie antérieure.

La fréquence de neuropathie périphérique s’est accrue en fonction des doses cumulatives. Les symptômes neurologiques ont été observés chez 27 % des patients après la première cure de traitement et chez 34 à 51 % des patients de la deuxième à la dixième cure. La neuropathie périphérique a entraîné l’abandon du traitement par le paclitaxel chez 1 % de tous les patients. Les symptômes sensoriels se sont habituellement améliorés ou ont disparu dans les mois qui ont suivi l’abandon du traitement par le paclitaxel injectable. L’incidence des symptômes neurologiques n’a pas augmenté dans le sous-groupe de patients qui avaient reçu un traitement antérieur par le cisplatine. Des neuropathies préexistantes résultant des traitements préalables n’ont pas constitué une contre-indication au traitement par le paclitaxel. Lors de l’étude Intergroup portant sur le traitement de première intention du cancer des ovaires (Intergroup first-line ovarian carcinoma study), le traitement par le paclitaxel à une dose de 175 mg/m² en perfusion sur 3 heures, suivi du cisplatine à 75 mg/m², a entraîné une incidence et une aggravation accrues de la neurotoxicité (qui s’est manifestée par des épisodes neuromoteurs et neurosensoriels) comparativement au traitement comprenant le cyclophosphamide à 750 mg/m², suivi du cisplatine à 75 mg/m², à savoir 87 % (dont 21 % des cas étaient graves) et 52 % (dont 2 % des cas étaient graves), respectivement. Lors de l’étude GOG portant sur le traitement de première intention du cancer des ovaires (GOG first-line ovarian carcinoma study), le traitement par le paclitaxel (135 mg/m² sur 24 heures), suivi du cisplatine à 75 mg/m², a entraîné une incidence de neurotoxicité (qui s’est manifestée par une neuropathie périphérique) similaire à celle observée lors du traitement comprenant le cyclophosphamide à 750 mg/m², suivi du cisplatine à 75 mg/m², à savoir 25 % (dont 3 % des cas étaient graves) et 20 % (aucun cas n’était grave), respectivement. Les résultats d’une étude croisée comparative des études Intergroup et GOG portant sur la neurotoxicité laissent supposer que lorsque le paclitaxel est administré en association avec le cisplatine à 75 mg/m², l’incidence de neurotoxicité grave est plus fréquente à une dose de 175 mg/m² de paclitaxel, perfusée sur 3 heures (21 %) qu’à une dose de 135 mg/m², perfusée sur 24 heures (3 %). L’administration du paclitaxel, suivie de celle du cisplatine, a entraîné une incidence plus élevée de neurotoxicité grave chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules, que chez les patientes atteintes de cancer de l’ovaire ou du sein recevant le paclitaxel en monothérapie. On a noté des symptômes neurosensoriels graves chez

Page 19 de 60 13 % des patients souffrant d’un cancer du poumon non à petites cellules recevant une dose de 135 mg/m² de paclitaxel perfusée pendant 24 heures, suivie du cisplatine à 75 mg/m² et chez 8 % de ceux recevant l’association cisplatine-étoposide.

Arthralgie/myalgie

On n’a observé aucun lien constant entre la dose ou l’intervalle posologique du paclitaxel et la fréquence ou la gravité des cas d’arthralgie et de la myalgie. Soixante pour cent de tous les patients traités par un seul agent ont manifesté de l’arthralgie ou de la myalgie; 8 % d’entre eux ont connu des symptômes graves. Les symptômes ont habituellement été passagers, sont survenus deux ou trois jours après l’administration du paclitaxel et ont disparu dans les jours qui ont suivi. La fréquence et la gravité des symptômes musculosquelettiques ont été les mêmes pendant toute la durée du traitement.

Alopécie

L'alopécie a été observée chez presque tous les patients.

Appareil gastro-intestinal

On a signalé des cas de nausées et de vomissements, de diarrhée et de mucosite chez 52, 38 et 31 % de tous les patients, respectivement. Ces manifestations ont habituellement été de légères à modérées. La mucosite a été dépendante du schéma posologique et elle est survenue plus fréquemment lors de la perfusion d’une durée de 24 heures que lors de celle d’une durée de trois heures.

Lors de l’étude en première intention de phase III portant sur le cancer de l’ovaire, l’incidence de nausées et de vomissements lorsque le paclitaxel a été administré en association avec le cisplatine a semblé plus élevée que lors de l’administration du paclitaxel en monothérapie (selon les données à ce sujet), dans les cas de cancer de l’ovaire et du sein. Lors de la même étude, on a signalé plus fréquemment (16 %) la diarrhée, quelle qu’en ait été la gravité, dans le groupe sous médication que dans le groupe témoin (8 %) (p=0,008), mais il n’y a eu aucune différence dans le cas de la diarrhée grave.

Chez les patients exposés à un mauvais risque de présenter un sarcome de Kaposi associé au sida, respectivement 69 %, 79 % et 28 % ont signalé des nausées et vomissements, de la diarrhée et une inflammation de la muqueuse. Le tiers des patients présentant un sarcome de Kaposi souffraient de diarrhée avant le début de l’étude.

Fonction hépatique

Aucun lien n’a été établi entre les anomalies de la fonction hépatique et la dose ou l’intervalle posologique du paclitaxel. Chez les patients présentant au départ une fonction hépatique normale, on a noté une élévation de 7, 22 et 19 %, respectivement, des concentrations de bilirubine, de phosphatase alcaline et d’AST (TGO). Il n’existe aucune preuve que le paclitaxel, administré en perfusion pendant trois heures à des patients présentant une légère anomalie de la

Page 20 de 60 fonction hépatique, entraîne une exacerbation du dysfonctionnement hépatique. L’exposition prolongée au paclitaxel n’a pas été associée à une toxicité hépatique cumulative.

Fonction rénale

Parmi les patients qui ont reçu le paclitaxel pour traiter un sarcome de Kaposi, cinq présentaient une toxicité rénale de stade III ou IV. Un patient chez lequel on soupçonnait une néphropathie due au VIH de stade IV a dû abandonner le traitement. Les quatre autres ont manifesté une insuffisance rénale accompagnée d’élévations réversibles des taux de créatinine sérique.

Réactions au point d’injection

Les réactions au point d’injection, incluant des réactions secondaires à l’extravasation, ont été habituellement légères et ont inclus la douleur, l’érythème, la sensibilité, une coloration anormale de la peau ou l’œdème. Ces réactions ont été observées plus fréquemment lors de la perfusion de 24 heures que lors de celle de trois heures.

Présentement, il n’existe pas de traitement spécifique pour les réactions d’extravasation. Étant donné le risque d’extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le point de perfusion pour déceler toute infiltration au cours de l’administration du médicament.

Autres

On a observé des changements passagers de la peau dus aux réactions d’hypersensibilité reliées au paclitaxel, mais aucune autre toxicité cutanée n’a été associée de façon marquée à l’administration du paclitaxel. Les changements au niveau des ongles (altération de la pigmentation ou couleur anormale du lit unguéal) ont été rares (2 %). On a signalé des cas d’œdème chez 21 % de tous les patients (17 % de ces patients ne présentaient pas d’œdème au départ). Seulement 1 % des patients ont manifesté un œdème grave et aucun de ces patients n’a dû abandonner le traitement. L’œdème a été le plus souvent local et relié à la maladie. On a observé des cas d’œdème dans 5 % de toutes les cures chez les patients dont l’état était normal au départ. De plus, l’incidence d’œdème n’a pas augmenté pendant la durée de l’étude.

Au cours d’une étude de phase III portant sur une dose de 135 mg/m² de paclitaxel, administrée pendant 24 heures, en association avec le cisplatine en traitement de première intention du cancer de l’ovaire, on a signalé l’asthénie chez 17 % des patientes, soit une incidence beaucoup plus élevée que celle de 10 % observée chez le groupe témoin recevant le cyclophosphamide et le cisplatine.

Effets indésirables peu courants (< 1 %) déterminés au cours des essais cliniques Appareil cardiovasculaire : On a rarement signalé des cas d'infarctus du myocarde. Appareil gastro-intestinal : De rares cas d'entérocolite neutropénique (typhlite), malgré l'administration concomitante de G-CSF, ont aussi été notés chez les patients traités par le paclitaxel en monothérapie et en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques.

Page 21 de 60 Réactions au point d'injection : La récurrence des réactions cutanées au point d'une extravasation antérieure, c'est-à-dire une « rechute » lors de l'administration du paclitaxel à un point d'injection différent, a été rarement signalée.

Système nerveux : À l'exclusion de la neuropathie périphérique, on a rarement signalé des épisodes neurologiques graves après l'administration du paclitaxel (< 1 %); il s’agissait de crises épileptiques tonicocloniques, d'ataxie et d'encéphalopathie.

Appareil respiratoire : On a signalé des cas rares de pneumopathie radique chez les patients qui recevaient une radiothérapie concomitante.

Effets indésirables observés après la commercialisation

Carcinogenèse, mutagenèse et seconds cancers primitifs : Des cas de leucémie myéloïde aiguë et de syndrome myélodysplasique ont été signalés.

Appareil cardiovasculaire : On a signalé de rares cas de fibrillation auriculaire et de tachycardie supraventriculaire lors du suivi sur l'innocuité postcommercialisation du paclitaxel. De très rares cas de cardiomyopathie ont été signalés.

Système endocrinien/métabolisme : On a signalé des cas de syndrome de lyse tumorale. Appareil gastro-intestinal : On a également signalé de rares cas d'occlusion intestinale, de perforation de l'intestin, de pancréatite, de colite ischémique et de déshydratation lors du suivi sur l'innocuité postcommercialisation du paclitaxel.

Troubles généraux et affections au point d’administration : Des cas d’asthénie et de malaise ont été signalés lors du suivi continu sur l’innocuité post-commercialisation du paclitaxel. Fonction hépatique : On a signalé de rares cas de nécrose hépatique et d'encéphalopathie hépatique menant à la mort lors du suivi sur l'innocuité postcommercialisation du paclitaxel. Réactions d'hypersensibilité : De rares cas de frissons et de dorsalgies associés aux réactions d'hypersensibilité ont été signalés lors du suivi sur l'innocuité postcommercialisation du paclitaxel.

Infection et infestations : Des cas de colite pseudomembraneuse ont été signalés. Réactions au point d'injection : On a rarement observé des épisodes plus graves, tels que la phlébite, la cellulite, l'induration, l'exfoliation cutanée, la nécrose et la fibrose lors du suivi sur l'innocuité postcommercialisation du paclitaxel. Dans certains cas, une réaction au point d'injection s'est manifestée au moment d'une perfusion prolongée ou une semaine à dix jours plus tard.

Appareil locomoteur et tissu conjonctif : Des cas de lupus érythémateux disséminé et de sclérodermie ont été signalés.

Système nerveux : Lors du suivi sur l'innocuité postcommercialisation du paclitaxel, on a signalé de rares cas de neuropathie autonome entraînant un iléus paralytique et une neuropathie motrice, d'où une faiblesse distale mineure. Des troubles au niveau du nerf optique et (ou) de la vue (scotome scintillant) ont également été signalés, particulièrement chez les patients qui ont reçu des doses dépassant celles recommandées. Ces effets ont généralement été réversibles. Toutefois, on a signalé, dans la documentation portant sur les troubles de la vue, de rares cas évoquant des risques de lésions permanentes au nerf optique. Après la commercialisation du médicament, des cas d'ototoxicité (perte auditive et acouphènes) ont été signalés.

Page 22 de 60 Yeux :^: On a signalé des cas de réduction de l’acuité visuelle des suites d’un œdème maculaire cystoïde (OMC) pendant le traitement par le paclitaxel tout comme avec d’autres taxanes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Selon un certain nombre de cas documentés dans la littérature, une association entre l’OMC et le paclitaxel est considérée comme étant raisonnablement bien établie. Les caractéristiques spécifiques à cette entité clinique comprennent l’absence de perméabilité vasculaire sans autres facteurs de précipitation, et, dans la plupart des cas, un effet positif à l’arrêt du traitement.

Appareil respiratoire, thorax et médiastin : De rares cas d’insuffisance respiratoire, de pneumonie interstitielle, de fibrose pulmonaire et d'embolie pulmonaire ont été signalés en tant qu’effets indésirables dans le cadre de la pharmacovigilance.

Peau et tissus sous-cutanés : De rares cas d’anomalies de la peau, causées par des rechutes liées à la radiothérapie, ainsi que des cas de rash maculopapulaire, de prurit, de syndrome de StevensJohnson, d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, d’érythème polymorphe et de dermatite exfoliatrice ont été signalés lors du suivi sur l’innocuité post-commercialisation du paclitaxel.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Cisplatine

Lors d'une étude de phase I, pendant laquelle on a administré une perfusion de 24 heures de paclitaxel et une perfusion de cisplatine à raison de 1 mg/min, la myélodépression a été plus importante lorsqu'on a administré le paclitaxel après le cisplatine que lorsqu'on a fait l'inverse (paclitaxel avant cisplatine). Lorsqu'on administre le paclitaxel avant le cisplatine, l’innocuité du paclitaxel reste similaire à celle qu’on observe en monothérapie. Les données pharmacocinétiques provenant de ces patients montrent une diminution de la clairance du paclitaxel d'environ 33 %, lorsque celui-ci a été administré après le cisplatine. Par conséquent, dans le cas d’un traitement d'association, on devrait administrer le paclitaxel avant le cisplatine.

Interactions médicamenteuses importantes

• On devrait administrer le paclitaxel pour injection avant le cisplatine lors du traitement d’association (voir la rubrique Interactions avec d’autres médicaments).

• La prudence est de mise si l'on administre le paclitaxel pour injection en concomitance avec des substrats connus, des inducteurs ou des inhibiteurs des isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir la rubrique Interactions avec d’autres médicaments).

  Page 23 de 60 Cimétidine

Les effets de la prémédication de cimétidine sur le métabolisme du paclitaxel ont été étudiés; la clairance du paclitaxel n'a pas été affectée par l'administration préalable de cimétidine.

Substrats, inducteurs, inhibiteurs des isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 Le métabolisme du paclitaxel est catalysé par les isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450. La prudence est de mise si l'on administre le PACLITAXEL INJECTABLE, USP en concomitance avec des substrats connus, des inducteurs ou des inhibiteurs des isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450. In vitro, la métabolisme du paclitaxel en 6α-hydroxypaclitaxel a été inhibée par un certain nombre d’agents (kétoconazole, vérapamil, diazépam, quinidine, dexaméthasone, cyclosporine, teniposide, étoposide, vincristine, déférasirox, triméthoprime et millepertuis), mais les concentrations utilisées ont dépassé celles mesurées in vivo après l’administration de doses thérapeutiques normales. La testostérone, le 17α-éthinylestradiol, l’acide rétinoïque, le montélukast et la quercétine, un inhibiteur spécifique du CYP2C8, ont également inhibé in vitro la formation du 6α-hydroxypaclitaxel. La pharmacocinétique du paclitaxel peut aussi être altérée in vivo par les interactions avec des composés qui sont des substrats, des inducteurs, ou des inhibiteurs du CYP2C8 et/ou du CYP3A4.

Les interactions potentielles entre le paclitaxel, un substrat du CYP3A4, et les inhibiteurs de la protéase (ritonavir, saquinavir, indinavir, et nelfinavir), qui sont soit des substrats et/ou des inhibiteurs du CYP3A4, n’ont pas été évaluées dans le cadre d’études cliniques. Prudence et surveillance étroite de la fonction hépatique sont de mise; de plus, aucun inhibiteur de la protéase non autorisé (p.ex. sous examen) ne doit être administré avec le PACLITAXEL INJECTABLE, USP.

Doxorubicine

Les effets séquentiels caractérisés par des épisodes de neutropénie et de stomatite plus graves ont été observés lors de l'administration concomitante du paclitaxel et de la doxorubicine, lorsque le paclitaxel a été administré AVANT la doxorubicine et lorsque les temps de perfusion ont été plus longs que ceux recommandés (le paclitaxel a été administré pendant 24 heures et la doxorubicine, pendant 48 heures). Les concentrations plasmatiques de la doxorubicine (et de son métabolite actif, le doxorubicinol) peuvent augmenter lorsque paclitaxel et la doxorubicine sont administrés en association. Toutefois, les données d'une étude portant sur l'administration de la doxorubicine en bolus et du paclitaxel en perfusion de 3 heures n'indiquent aucun effet séquentiel sur la toxicité.

Interactions avec d’autres médicaments

L’inclusion des médicaments dans le tableau ci-dessous se fonde sur des études ou des rapports d’interactions médicamenteuses, ou sur des possibilités d’interactions en raison de l’ampleur et de la gravité prévues de l’interaction (c’est-à-dire, les médicaments contre-indiqués).

Page 24 de 60 Tableau 2 – Interactions avec d’autres médicaments établies ou possibles Paclitaxel

Commentaire clinique

Cisplatine

On devrait administrer le paclitaxel avant le cisplatine.

Cimétidine

La clairance du paclitaxel n'a pas été affectée par l'administration préalable de cimétidine. Kétoconazole, vérapamil, diazépam, quinidine, dexaméthasone,

cyclosporine, téniposide, étoposide, vincristine, testostérone, 17α-éthinyl œstradiol, acide

rétinoïque, quercétine, déférasirox et

triméthoprime

La prudence est de mise si l'on administre le paclitaxel pour injection en concomitance avec des substrats connus, des inducteurs ou des inhibiteurs des isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450.

Doxorubicine

Les concentrations plasmatiques de la doxorubicine (et de son métabolite actif, le doxorubicinol) peuvent augmenter lorsque le paclitaxel pour injection et la doxorubicine sont administrés en association.

Légende : É = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

Interactions avec des aliments

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

Interactions avec des herbes médicinales

Les interactions potentielles ou établies avec les herbes médicinales comprennent le millepertuis.

Interactions avec des analyses de laboratoire

Les interactions avec les analyses de laboratoire n’ont pas été établies.

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et réglage posologique

Chez les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109 /L pendant au moins 7 jours), une neuropathie périphérique sévère ou une mucosite sévère, la dose doit être réduite de 20 % (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Cancer métastatique de l'ovaire

L'administration de PACLITAXEL INJECTABLE, USP à une dose de 175 mg/m² pendant trois heures en association avec le cisplatine à 75 mg/m², toutes les trois semaines, est recommandée comme traitement principal des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire à un stade avancé. En association, le PACLITAXEL INJECTABLE, USP devrait être administré avant le cisplatine.

Chez les patientes ayant reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée est de 175 mg/m², administrée par voie intraveineuse pendant trois heures, toutes les trois semaines.

Cancer du sein

Le traitement adjuvant recommandé pour le cancer du sein avec atteinte des ganglions est le suivant : Le PACLITAXEL INJECTABLE, USP est administré à une dose de 175 mg/m² par voie intraveineuse, sur une période de trois heures, toutes les trois semaines, à raison de quatre cures administrées après le traitement d’association standard.

Après l’échec d’une chimiothérapie initiale dans les cas de maladie métastatique ou de rechute dans les six mois suivant une chimiothérapie adjuvante, le paclitaxel, administré par voie intraveineuse à une dose de 175 mg/m², pendant trois heures, toutes les trois semaines, s’est avéré efficace.

Cancer du poumon non à petites cellules

Le traitement recommandé toutes les trois semaines consiste à administrer le PACLITAXEL INJECTABLE, USP par voie intraveineuse pendant trois heures à une dose de 175 mg/m², suivi du cisplatine.

Il ne faut pas entreprendre les cures ultérieures de PACLITAXEL INJECTABLE, USP avant le rétablissement des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes à des taux d’au moins 1 500 cellules/mm³ et 100 000 cellules/mm³, respectivement. Il faut réduire la posologie de PACLITAXEL INJECTABLE, USP de 20 % pendant les cures ultérieures chez les patients qui présentent une neutropénie grave (neutrophiles < 500 cellules/mm³) ou une neuropathie périphérique pendant le traitement.

Page 26 de 60 Sarcome de Kaposi associé au sida

On a administré le paclitaxel à 135 mg/m², par voie intraveineuse, pendant 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cures ou à 100 mg/m², par voie intraveineuse, pendant 3 heures, avec un intervalle de 2 semaines entre les cures (posologie : de 45 à 50 mg/m²/semaine). Lors de deux études cliniques évaluant ces schémas posologiques (voir ÉTUDES CLINIQUES : Sarcome de Kaposi associé au sida), le premier schéma posologique (135 mg/m², toutes les 3 semaines) s’est avéré plus toxique que le deuxième. De plus, tous les patients présentant un faible indice fonctionnel ont été traités par le dernier schéma posologique (100 mg/m², toutes les 2 semaines).

Selon la gravité de l’immunosuppression observée chez les patients atteints d’une infection au VIH au stade avancé, il est recommandé d’apporter les modifications suivantes chez ces patients.

1. 1) la dose de dexaméthasone par voie orale, qui est l’un des trois médicaments administrés en prétraitement, devrait être réduite à 10 mg
2. 2) le traitement par le PACLITAXEL INJECTABLE, USP devrait être initié ou répété seulement si le taux de polynucléaires neutrophiles est d’au moins 1 000 cellules/mm³
3. 3) la dose de PACLITAXEL INJECTABLE, USP lors des cures suivantes devrait être réduite de 20 %, dans le cas des patients qui ont présenté une neutropénie grave (<500 cellules/mm³, pendant au moins une semaine)
4. 4)

   le traitement concomitant par un facteur stimulant des colonies granulocytaires (G-CSF)

   devrait être instauré s’il est indiqué sur le plan clinique.

Dose oubliée

Dans le cas où une dose serait oubliée, on doit demander l’avis d’un oncologue.

Administration

Remarque : Il faut éviter tout contact du liquide concentré non dilué avec du matériel en PVC plastifié. Afin de réduire l'exposition du patient au plastifiant DEHP [di-(2-éthylhexyl)phtalate] qui peut être extrait au contact d'un dispositif ou d'un sac de perfusion en PVC, il faudrait de préférence entreposer les solutions diluées de paclitaxel pour injection dans des flacons (de verre ou de polypropylène) ou dans des sacs en plastique (de polypropylène ou de polyoléfine) et les administrer par des tubulures revêtues de polyéthylène.

Il faudrait administrer le PACLITAXEL INJECTABLE, USP par une tubulure à filtre intégré, ayant une membrane microporeuse de 0,22 micron au plus. L'utilisation de dispositifs de filtrage comme les filtres IVEX-2^® munis de tubulures d'entrée et de sortie courtes revêtues de PVC n'a pas entraîné d'extraction notable de DEHP.

Afin de réduire le risque de réactions graves d'hypersensibilité, tous les patients devraient recevoir une prémédication avant l'administration de paclitaxel pour injection. Cette

Page 27 de 60 prémédication peut être de la dexaméthasone (ou son équivalent) à 20 mg, par voie orale, administrée environ 12 et 6 heures avant le paclitaxel injectable, de la diphénhydramine (ou son équivalent) à 50 mg, par voie intraveineuse, de 30 à 60 minutes avant le paclitaxel pour injection, et de la cimétidine à 300 mg ou de la ranitidine à 50 mg, par voie intraveineuse, de 30 à 60 minutes avant le paclitaxel pour injection.

Précautions à prendre pendant la préparation et l’administration

Le paclitaxel injectable est un médicament anticancéreux cytotoxique et, comme tous les autres composés qui peuvent être toxiques, il doit être manipulé avec prudence. Le port de gants est recommandé. Après une exposition topique, on a noté la manifestation de picotements, de brûlures et de rougeurs. En cas de contact de la solution de paclitaxel injectable avec la peau, il faut laver immédiatement et vigoureusement la région avec de l'eau et du savon.

En cas de contact du paclitaxel injectable avec une muqueuse, il faut bien la rincer à l'eau. On a signalé les symptômes suivants après l'inhalation de la solution : dyspnée, douleurs thoraciques, sensation de brûlures aux yeux, maux de gorge et nausées. Étant donné le risque d'extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le point de perfusion pour déceler toute infiltration au cours de l'administration du médicament (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Reconstitution :

Produits parentéraux :

Avant l’ajout du médicament, calculer le volume approprié de diluant à retirer du conditionnement pour tenir compte de l’excédent de diluant dans le conditionnement et du volume de médicament à ajouter.

La solution de PACLITAXEL INJECTABLE, USP doit être diluée avant la perfusion. Le PACLITAXEL INJECTABLE, USP doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium pour injection à 0,9 %, une solution de dextrose pour injection à 5 %, une solution de dextrose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou une solution de dextrose à 5 % dans une

Page 28 de 60 solution de Ringer pour injection, jusqu'à l'obtention d'une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/mL.

Les solutions sont stables du point de vue chimique et physique pendant jusqu'à 27 heures à la température ambiante (de 15 à 30°C) et à l’éclairage de la pièce; les perfusions doivent être terminées avant que ce laps de temps soit écoulé. On a signalé de rares cas de précipitation lorsque la perfusion se prolongeait au-delà de la période de trois heures recommandée. L’agitation, les vibrations ou un secouage excessifs peuvent déclencher la précipitation, il faut donc éviter ce type de manipulation. Les dispositifs de perfusion doivent être bien rincés avec un diluant compatible avant leur utilisation.

Après la préparation, la solution peut être trouble, caractéristique qu'on attribue à la formule du véhicule. On n'a noté aucune perte significative de la puissance au cours de la simulation d'une administration par une tubulure intraveineuse munie d'un filtre intégré (0,22 micron).

Les données recueillies sur la présence du plastifiant extractible DEHP [di-(2éthylhéxyl)phthalate] montrent que son taux augmente avec le temps et la concentration lorsque les dilutions sont préparées dans des contenants de chlorure de polyvinyle (CPV). Par conséquent, l’emploi de contenants et de dispositifs d'administration en CPV plastifié n'est pas recommandé. Il faut préparer et entreposer les solutions de PACLITAXEL INJECTABLE, USP dans des récipients de verre, de polypropylène ou de polyoléfine. Il faut utiliser des dispositifs d'administration qui ne contiennent pas de CPV, comme ceux revêtus de polyéthylène.

On ne devrait pas utiliser de dispositifs à larges bouts pointus avec les fioles de PACLITAXEL INJECTABLE, USP, car ils pourraient causer l’écrasement du bouchon entraînant la perte de la stérilité de la solution de PACLITAXEL INJECTABLE, USP.

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

On ne connaît pas d'antidote au surdosage par le paclitaxel. Les principales complications prévisibles du surdosage sont la myélosuppression, la neurotoxicité périphérique et l’inflammation des muqueuses. Les surdoses administrées à des enfants peuvent être associées à une toxicité aiguë par l’éthanol (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Page 29 de 60 En cas de surdosage soupçonné, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le PACLITAXEL INJECTABLE, USP (paclitaxel) est un antinéoplasique appartenant à la classe des antimicrotubules. Il favorise l’assemblage des microtubules en renforçant la polymérisation de la tubuline, protéine qui constitue la sous-unité des microtubules du fuseau mitotique. Cette action s’exerce même en l’absence de médiateurs normalement requis pour l’assemblage des microtubules (p. ex., l’acide guanosine triphosphorique [GTP]), donnant lieu alors à la formation de microtubules stables et non fonctionnels. Bien que le mode d’action précis du médicament ne soit pas tout à fait élucidé, on sait que le paclitaxel perturbe l’équilibre dynamique au sein du système microtubulaire et bloque le cycle cellulaire à la fin de la phase G2 et à la phase M, inhibant ainsi la réplication cellulaire et altérant le fonctionnement du tissu nerveux.

Le paclitaxel exerce, in vitro, une activité cytotoxique contre une vaste gamme de lignées cellulaires tumorales chez l'humain et chez les rongeurs, dont la leucémie, le cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules, le cancer du côlon, le cancer du SNC, le mélanome, le cancer du rein, le cancer de l'ovaire et le cancer du sein (voir la section PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Pharmacocinétique

Tableau 3 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel chez les patients ayant reçu des doses allant de 135 à 175 mg/m², administrées en perfusion de 3 et 24 heures.

Absorption : La pharmacocinétique du paclitaxel a été évaluée en fonction d’un vaste éventail de doses, allant jusqu’à 300 mg/m², et d’intervalles de perfusion se situant entre 3 et 24 heures. Par suite de l'administration intraveineuse de paclitaxel, les concentrations plasmatiques ont présenté un déclin biphasique. Le déclin initial rapide correspond à une répartition dans les compartiments périphériques et à l'élimination du médicament. La seconde phase est due, en partie, à un écoulement relativement lent du paclitaxel des compartiments périphériques. Chez les patients ayant reçu des doses allant de 135 à 175 mg/m², administrées en perfusion de 3 et 24 heures, les valeurs moyennes de la demi-vie terminale se sont situées entre 3 et 52,7 heures et

Page 30 de 60 celles de la clearance corporelle totale, entre 11,6 et 24 L/h/m². Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre s'est situé entre 198 et 688 L/m², ce qui indique une importante répartition extravasculaire ou une liaison tissulaire marquée du médicament ou les deux à la fois.

Après la perfusion d’une dose de 175 mg/m² pendant 3 heures, la demi-vie terminale moyenne a été évaluée à 9,9 heures; la clairance corporelle totale moyenne a été de 12,4 L/h/m².

Les variations du temps d’exposition systémique au paclitaxel, selon l’ASC_0-

∝

(aire sous la courbe), dans les cures successives ont été minimes; on n’a relevé aucune preuve d’accumulation de paclitaxel à la suite de plusieurs cures.

La pharmacocinétique du paclitaxel n'est pas linéaire. On a observé une augmentation disproportionnellement notable de la C_max et de l’ASC lorsque la dose est accrue, accompagnée d’une diminution apparente de la clearance corporelle totale, liée à la dose. Ces résultats sont le plus souvent observés chez les patients qui présentent des concentrations plasmatiques élevées de paclitaxel. Le processus de saturation pendant la distribution et l’élimination/le métabolisme pourrait expliquer ces résultats.

Distribution : Les études in vitro sur la liaison aux protéines sériques chez l'humain, à des concentrations de paclitaxel se situant entre 0,1 et 50 mcg/mL, nous indiquent qu'en moyenne, le médicament se lie à 89 %; la présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphénhydramine n'a pas affecté la liaison du paclitaxel aux protéines.

Métabolisme : Des études in vitro portant sur des microsomes hépatiques humains et des coupes biologiques ont montré que le paclitaxel a été métabolisé principalement en 6α-hydroxypaclitaxel par l’isoenzyme CYP2C8 du cytochrome P450 et en deux métabolites mineurs, le 3-p-hydroxypaclitaxel et le 6α, 3'-p-dihydroxypaclitaxel, par le CYP3A4. In vitro, le métabolisme du paclitaxel en 6α-hydroxypaclitaxel a été inhibé par un certain nombre d’agents (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Les effets d’un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur l’élimination du paclitaxel n’ont pas été étudiés.

Excrétion : Le mode d'élimination du paclitaxel chez l'humain n'a pas été entièrement élucidé. Après l’administration par voie intraveineuse de paclitaxel, les valeurs moyennes cumulatives du médicament excrété sous forme inchangée dans l'urine se sont situées entre 1,3 et 12,7 % de la dose, ce qui indique une importante clairance non rénale. Chez cinq patients, qui ont reçu en perfusion pendant 3 heures une dose de 225 ou de 250 mg/m² de paclitaxel marqué, 14 % de la radioactivité a été récupérée dans l’urine et 71 % a été excrétée dans les fèces dans les 120 heures qui ont suivi. La récupération totale de la radioactivité s’est située entre 56 et 101 % de la dose. En moyenne, 5 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces sous forme de paclitaxel et le reste, sous forme de métabolites, principalement de 6α-hydroxypaclitaxel.

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CONSERVATION ET STABILITÉ

Le PACLITAXEL INJECTABLE, USP doit être entreposé à la température ambiante (de 15 à 30°C). Garder le produit dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Une fois les fioles perforées, la solution de PACLITAXEL INJECTABLE, USP dans les fioles de 5 mL et de 16,7 mL demeure stable pendant 28 jours à la température ambiante. La fiole de 50 mL destinée aux pharmacies doit être utilisée dans les 24 heures suivant la ponction initiale. Les solutions (mélange) sont physiquement et chimiquement stables pendant jusqu’à 27 heures à la température ambiante (15-30°) et dans des conditions d’éclairage normales; les perfusions devraient être complétées à l’intérieur de ce délai.

Les solutions pour perfusion, préparées selon les recommandations, doivent être entreposées à la température ambiante (de 15 à 30°C), au besoin seulement. Toutefois, on devrait amorcer la perfusion dans les 24 heures suivant la reconstitution.

Dans des fioles intactes réfrigérées, il peut se former un précipité qui se dissoudra si on agite légèrement la fiole ou même sans aucune agitation lorsque la solution atteint la température ambiante. La qualité du produit n’en sera pas altérée. Si la solution demeure trouble ou s’il y a présence d’un précipité insoluble, la fiole devrait être mise au rebut.

Comme dans le cas de tous les médicaments administrés par voie parentérale, il faut, lorsque les circonstances s’y prêtent, inspecter à l’œil nu les solutions intraveineuses afin de s’assurer de leur transparence et de déceler les particules, les précipités, les changements de couleur et les fuites avant l’administration. Ne pas utiliser une solution si elle est trouble ni en présence de particules, d’un précipité, d’un changement de couleur ou de fuite. Jeter toute portion inutilisée.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il faut éviter tout contact du paclitaxel pour injection non dilué avec des dispositifs ou du matériel en PVC plastifié destinés à la préparation des solutions de perfusion (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Avant la perfusion, diluer le paclitaxel pour injection dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % injectable, une solution de dextrose à 5 % injectable, une solution de dextrose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,9 % injectable ou une solution de dextrose à 5 % et Ringer-Lactate injectables, jusqu'à l'obtention d'une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/mL.

Page 32 de 60 Comme dans le cas de tous les médicaments administrés par voie parentérale, il faut, lorsque les circonstances s'y prêtent, inspecter à l'œil nu les solutions intraveineuses afin de s'assurer de leur transparence et de déceler les particules, les précipités, les changements de couleur et les fuites avant l'administration.

Il faut administrer le paclitaxel pour injection à l’aide d’un dispositif à filtre intégré ayant une membrane microporeuse de 0,22 micron au plus.

Préparer le PACLITAXEL INJECTABLE, USP sous une hotte à flux laminaire vertical (enceinte de biosécurité de classe II).

Le personnel qui prépare le PACLITAXEL INJECTABLE, USP doit porter des gants en chlorure de polyvinyle, des lunettes de protection, des masques et des blouses jetables.

Toutes les aiguilles, seringues, fioles et tout autre matériel ayant pu être en contact avec le PACLITAXEL INJECTABLE, USP doivent être isolés et incinérés à 1 000°C ou plus. Les contenants scellés peuvent exploser. Les fioles intactes doivent être retournées au fabricant pour destruction. Il faut prendre les précautions qui s'imposent au moment où l'on emballe le matériel pour le transport.

Le personnel régulièrement affecté à la préparation et à la manipulation de PACLITAXEL INJECTABLE, USP doit subir des analyses de sang tous les six mois.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Le PACLITAXEL INJECTABLE, USP est présenté en fioles multidoses de 5 mL et de 16,7 mL et en fioles de solution en vrac de 50 mL destinées aux pharmacies, contenant 30 mg, 100 mg et 300 mg de paclitaxel, respectivement, à une concentration de 6 mg/mL. Le bouchon-pression des formats de 5 mL et 50 mL est jaune pâle, et le bouchon-pression du format de 16,7 mL est bleu pâle.

Chaque mL de PACLITAXEL INJECTABLE, USP renferme 6 mg de paclitaxel, 2 mg d’acide citrique anhydre, 527 mg d’huile de ricin de Polyoxyl 35 et 49,7 % v/v d’alcool déshydraté.

Page 33 de 60 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Paclitaxel

Nom chimique :

5β,20-époxy-1,2α,4,7β,10β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-one 4,10-diacétate 2-benzoate 13-ester avec (2R,3S)-N-benzoyl-3-phénylisosérine

Formule moléculaire : C₄₇H₅₁NO₁₄

Masse moléculaire : 854

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le paclitaxel est une poudre cristalline de blanc à blanc cassé dont le point de fusion est de 213,5 à 223°C. Il est très lipophile et insoluble dans l'eau.

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ÉTUDES CLINIQUES

Études cliniques

Cancer de l’ovaire

Page 36 de 60 Données - traitement de première intention : Le dossier d’effets indésirables des patientes recevant le paclitaxel en association avec le cisplatine a été similaire à celui observé lors d’études cliniques antérieures (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Données - traitement de deuxième intention : En plus des résultats de l’étude de phase III décrite ci-dessus, on a utilisé les données provenant de cinq études cliniques de phases I et II et une analyse intérimaire des données provenant de plus de 300 patientes participant à un programme dans un centre spécialisé pour établir l’utilité de paclitaxel chez les patientes qui n’ont pas répondu à une chimiothérapie initiale ou ultérieure d’un cancer métastatique de l’ovaire. Le paclitaxel a été actif chez les patientes qui ont manifesté une résistance au traitement à base de platine (qui se définit par l’évolution de la tumeur en cours de traitement ou une récidive dans les six mois suivant la fin d’un traitement à base de platine); le taux de réponse a été de 14 % lors de l’étude de phase III et de 31 % lors des études cliniques de phases I et II. Le dossier des réactions indésirables pour cette étude de phase III a été similaire à celui observé lors d’études cliniques antérieures (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Les résultats de cette étude à répartition aléatoire justifient l’administration de paclitaxel à des doses de 135 à 175 mg/m², en perfusion intraveineuse de trois heures. Les mêmes doses administrées en perfusion de 24 heures ont été plus toxiques.

Page 37 de 60 Cancer du sein

Étude sur le traitement adjuvant du cancer du sein : Le dossier des effets indésirables des sujets recevant le paclitaxel à la suite de l’association AC a été similaire à celui observé lors d’études cliniques antérieures (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Après l’échec d’une chimiothérapie initiale : En plus des résultats de l’étude de phase III décrite ci-dessus, on a utilisé les données provenant de trois études cliniques de phase II pour établir l’utilité du paclitaxel chez des sujets atteints d’un cancer métastatique du sein. Le dossier des réactions indésirables notées au cours de cette étude de phase III a été similaire à celui observé au cours d’études cliniques antérieures (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Page 39 de 60 Cancer du poumon non à petites cellules

Le dossier des effets indésirables des patients recevant le paclitaxel en association avec le cisplatine a été similaire à celui observé lors d’études cliniques antérieures (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Page 40 de 60 Sarcome de Kaposi associé au sida

Page 41 de 60 Chez tous les patients la maladie s’était étendue ou ils étaient exposés à un mauvais risque de sarcome de Kaposi. Selon les critères de détermination du stade de l’ACTG (Groupe de recherche clinique sur le sida) s’appliquant aux patients ayant reçu au préalable un traitement systémique, 93 % des sujets étaient exposés à un mauvais risque d’évolution de la maladie (T1), 88 % ont présenté un nombre de CD4 inférieur à 200 cellules/mm³ (l1) et 97 % ont présenté un mauvais risque en raison de la maladie qui s’était généralisée (S1).

Tous les patients ayant participé à l’étude CA139-174 présentaient initialement un indice de Karnofsky de 80 ou de 90. Lors de l’étude CA139-281, 26 patients (46 %) présentaient initialement un indice de Karnofsky de 70 ou même inférieur.

Bien que la posologie prévue au cours des deux études ait été légèrement différente (45 mg/m²/semaine pour l’étude CA139-174 et 50 mg/m²/semaine pour l’étude CA139-281), la dose administrée a été de 38 à 39 mg/m²/semaine, lors des deux études, avec un écart similaire (de 20-24 à 51-61).

Efficacité : On a évalué l’efficacité du paclitaxel par la réponse tumorale cutanée selon les critères modifiés de l’ACTG et par des preuves de bienfaits cliniques chez les patients présentant six types de symptômes ou d’affections, qui sont couramment liés au sarcome de Kaposi associé au sida.

Réponse tumorale cutanée (selon les critères modifiés de l’ACTG) : Le taux de réponse objective a été de 63 % (IC de 95 % : de 49 % à 75 %) (37 des 59 patients) chez les patients ayant déjà reçu un traitement systémique. On a considéré qu’il y avait une réponse cutanée dès que plus de 50 % des lésions, soulevées auparavant, s’étaient aplaties.

Chez les patients ayant déjà reçu un traitement systémique, le temps médian de réponse a été de 8,1 semaines et la durée médiane de la réponse, mesurée à partir du premier jour de traitement, a été de 9,1 mois (IC de 95 % : de 6,9 à 11 mois). Le temps médian d’évolution a été de 6,2 mois (IC de 95 % : de 4,6 à 8,7 mois).

Autres bienfaits cliniques : La plupart des données portant sur les bienfaits ont été évaluées rétrospectivement (de telles analyses n’avaient pas été prévues dans les protocoles d’étude). Néanmoins, des descriptions cliniques et des photographies ont indiqué un effet bénéfique net chez certains patients, dont l’amélioration de la fonction pulmonaire chez les sujets ayant connu des troubles pulmonaires, une plus grande facilité de marche, la guérison des ulcères et la diminution des besoins en analgésiques chez les patients dont le sarcome de Kaposi avait touché les pieds, la cicatrisation des lésions du visage et la résorption de l’œdème chez les patients dont le sarcome de Kaposi avait touché le visage, les membres et les organes génitaux.

Innocuité : Les effets indésirables de paclitaxel, administré à des patients atteints d’une infection avancée au VIH et exposés à un mauvais risque de sarcome de Kaposi associé au sida, ont été

Page 42 de 60 généralement similaires à ceux observés lors d’une analyse regroupée de données provenant de 812 patients présentant des tumeurs solides (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Toutefois, chez cette population de patients immunosupprimés, on recommande l’administration d’une plus faible dose de paclitaxel et, en plus, un traitement de soutien incluant des facteurs de croissance hématopoïétiques chez les patients présentant une neutropénie grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les patients présentant un sarcome de Kaposi associé au sida peuvent présenter des toxicités hématologiques plus graves que celles notées chez des patients ayant des tumeurs solides (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

In vitro

Le paclitaxel exerce in vitro une activité cytotoxique contre une vaste gamme de lignées cellulaires tumorales chez les humains et les rongeurs comprenant la leucémie, le cancer du poumon à petites cellules et autre qu'à petites cellules, le cancer du côlon, le cancer du système nerveux central, le mélanome, le cancer du rein, le cancer de l’ovaire et le cancer du sein à une CI₅₀ de l'ordre nM (définie comme la concentration nécessaire pour inhiber la prolifération cellulaire à 50 % de celle de cellules témoins non traitées). Le paclitaxel bloque la réplication cellulaire vers la fin de la phase G2 ou de la phase M ou lors de ces deux phases du cycle cellulaire. De plus, le paclitaxel produit des cytosquelettes inhabituels caractérisés par des faisceaux discrets ou des microtubules et par la formation d'asters fusiformes anormaux pendant la mitose. Comme conséquence de la perturbation des microtubules cytosquelettiques, le paclitaxel inhibe un certain nombre de fonctions cellulaires comme le chimiotactisme, la migration, la prolifération, la polarisation, la formation de peroxyde d'hydrogène et l'élimination des microorganismes phagocytés.

Outre sa capacité d'induire la polymérisation des microtubules, l'exposition au paclitaxel de macrophages d'origine murine a entraîné la libération du facteur nécrosant-α des tumeurs (TNF-α) accompagnée d'une régulation négative des récepteurs.

In Vivo

Le paclitaxel a montré une activité antitumorale contre un grand nombre de modèles tumoraux y compris les leucémies et les tumeurs solides ainsi que les xénogreffes solides chez l'humain. Le tableau qui suit présente le sommaire de l’activité du paclitaxel.

* Suspension dans de l'hydroxypropylcellulose

** Paclitaxel dans un mélange d'éthanol et de Cremophor® dilué dans une solution salée

TOXICOLOGIE

TOXICITÉ AIGUË

^a Phase d'exploration de la plage posologique

^b Phase de détermination de la dose létale

Les signes de toxicité chez les rats comprenaient : léthargie, pelage rugueux, maigreur, dos voûté, abcès cervicaux, selles molles, perte pondérale, strabisme et alopécie.

Les signes de toxicité chez les chiens ont été la perte pondérale.

Page 44 de 60 TOXICITÉ SUBAIGUË

* Phase d'exploration de la plage posologique

** Phase de détermination de la dose létale

^a Paclitaxel dissous dans du Cremophor EL (50 %): éthanol (50 %) puis dissous dans une solution salée ^b Sans traitement

Page 47 de 60 TOXICITÉ CHRONIQUE

* Paclitaxel dissous dans du Cremophor EL (50 %): éthanol (50 %) puis dissous dans une solution salée

Page 49 de 60 REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE

* Paclitaxel dissous dans du Cremophor EL (50 %): éthanol (50 %), puis dissous dans une solution salée.

Page 51 de 60 ÉTUDES DE MUTAGÉNICITÉ ET DE GÉNOTOXICITÉ

Le paclitaxel ne s'est pas montré mutagène lors des tests de mutation inverses d'Ames sur Salmonella WP2 et sur Escherichia coli WP2, mais s'est montré clastogène, in vitro, lors du test cytogénétique sur des lymphocytes primaires humains.

Le paclitaxel a exercé un effet génotoxique, in vivo, sur le système érythropoïétique de la souris lors du test du micronoyau mené sur des érythrocytes de la moelle osseuse de souris.

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    Numéro de contrôle: 235717, Date of révision: Le 06 mai, 2020.