Pemetrexed Disodium for Injection USP : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

*Pour la liste complète, voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Mésothéliome pleural malin

Pemetrexed disodique pour injection USP (Pemetrexed disodique) en association avec le cisplatine est indiqué comme traitement de première intention du mésothéliome pleural malin chez les sujets qui ont une tumeur non résécable ou qui ne peuvent subir une chirurgie à visée curative.

Première intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde – association avec le cisplatine

Pemetrexed disodique pour injection USP (Pemetrexed disodique) en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement initial des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde au stade local avancé ou métastatique qui présentent une bonne capacité fonctionnelle. Voir la partie II : ESSAIS CLINIQUES.

Traitement d’entretien – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde - monothérapie

Pemetrexed disodique pour injection USP (Pemetrexed disodique) en monothérapie est indiqué pour le traitement d’entretien des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde au stade local avancé ou métastatique qui présentent une bonne capacité fonctionnelle sans évolution de la maladie immédiatement après 4 cycles d’une chimiothérapie de première intention avec un doublet à base de platine. Voir la partie II : ESSAIS CLINIQUES.

Deuxième intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde - monothérapie

Pemetrexed disodique pour injection USP (Pemetrexed disodique) en monothérapie est indiqué comme option thérapeutique chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde au stade local avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure. L’approbation est fondée sur la similarité du taux de réponse, du taux médian de survie et du taux de survie à 1 an entre Pemetrexed disodique pour injection USP et le docétaxel pour l’ensemble de la population à l’étude. Voir la partie II : ESSAIS CLINIQUES.

Gériatrie (> 65 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de Pemetrexed disodique pour injection USP chez les personnes âgées ont été établies (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et la partie II

• ESSAIS CLINIQUES).

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de Pemetrexed disodique pour injection USP chez les enfants n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité au pemetrexed ou à l’un des ingrédients du produit. Pour la liste complète, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Vaccin concomitant contre la fièvre jaune (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Carcinogenèse et mutagenèse

Le pemetrexed n’a pas fait l’objet d’études de carcinogénicité. Le pemetrexed s’est révélé clastogène au cours de tests in vivo sur des micronoyaux réalisés sur des cellules de moelle osseuse de souris, mais n’a pas exercé d’effet mutagène dans une batterie de tests in vitro (test d’Ames, test sur des cellules ovariennes de hamster chinois). L’administration de doses i.v. ≥ 0,1 mg/kg/jour à des souris mâles (environ 1/1 666 de la dose recommandée en mg/m² chez l’humain) a entraîné une baisse de la fertilité, une hypospermie et une atrophie testiculaire. Étant donné que le pemetrexed peut entraîner une infertilité irréversible, on recommande aux hommes de demander des conseils sur le stockage de sperme avant de commencer le traitement. Voir la partie II : section TOXICOLOGIE.

Cardiovasculaire

Aucune étude clinique approfondie de l’intervalle QT/QTc n’a été menée afin d’exclure l’effet de pemetrexed sur l’allongement de l’intervalle QT. Les ECG réalisés régulièrement durant les essais cliniques n’ont pas mis en évidence de problèmes particuliers relatifs à un allongement de l’intervalle QT. Des événements cardiovasculaires et vasculaires cérébraux graves, notamment infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire, ont été signalés peu souvent lors des essais cliniques portant sur pemetrexed et habituellement lorsque ce produit est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez qui ces effets ont été signalés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants.

Gastro-intestinale

Les stomatites, les nausées, les vomissements et la diarrhée sont courants chez les patients qui reçoivent pemetrexed disodique pour injection avec ou sans cisplatine. Dans de rares cas, les effets toxiques gastro-intestinaux peuvent entraîner une déshydratation grave. Les toxicités gastro-intestinales devraient être traitées énergiquement (voir EFFETS INDÉSIRABLES : Effets indésirables du Mises en garde et précautions importantes

• Pemetrexed disodique pour injection USP (Pemetrexed disodique) doit être administré seulement par un médecin expérimenté dans la chimiothérapie du cancer et la prise en charge des effets toxiques qui y sont associés ou sous la supervision d’un tel médecin.
• Hépatotoxicité : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hépatique/biliaire. médicament observés au cours des essais cliniques et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Toxicités non hématologiques).

Hépatique/biliaire

Une toxicité hépatobiliaire grave et de rares cas d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort ont été signalés avec pemetrexed en monothérapie ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques lors des essais cliniques. Dans certains cas, des facteurs de risque sous-jacents de survenue d’une toxicité hépatique comprenant des métastases hépatiques ou une hépatopathie étaient présents. Aucun lien de causalité n’a été établi entre pemetrexed disodique pour injection et ces effets.

Hématologique

Pemetrexed peut causer une myélosuppression, se traduisant par une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (ou pancytopénie) (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES); la myélosuppression est habituellement la toxicité limitant la dose (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Surveillance et examens de laboratoire et réductions posologiques recommandées). Dans les essais cliniques, le sepsis, qui dans certains cas était mortel, est survenu chez environ 1 % des patients. Les réductions de la dose pour les cycles subséquents dépendront du nombre absolu de neutrophiles (NAN) le plus bas (nadir), de la numération plaquettaire et de la toxicité non hématologique maximale observés au cours du cycle précédent (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Réductions posologiques recommandées).

Au cours de l’essai clinique de phase 3 sur le mésothéliome, la toxicité globale et les effets toxiques hématologiques et non hématologiques de grade 3 ou 4 – neutropénie, neutropénie fébrile et infection accompagnée de neutropénie de grade 3 ou 4 – étaient moins marqués si une prémédication par acide folique et vitamine B₁₂ avait été administrée. Avant leur traitement par pemetrexed disodique pour injection USP, les patients doivent recevoir des suppléments d’acide folique et de la vitamine B₁₂ par voie intramusculaire comme mesure préventive pour réduire les effets toxiques inhérents à la chimiothérapie (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il ne faut pas remplacer la vitamine B₁₂ par voie intramusculaire par une vitamine B₁₂ par voie orale.

Immunologique

Des cas d’hypersensibilité, y compris d’anaphylaxie, ont été signalés chez des patients traités par pemetrexed.

Rénale

Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été signalés lors de traitement par pemetrexed en monothérapie ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. La plupart des patients chez qui des effets rénaux graves ont été observés présentaient des facteurs de risque sous- jacents de survenue de manifestations rénales, y compris une déshydratation et une hypertension ou un diabète préexistants. Aucun lien de causalité n’a été établi entre pemetrexed et ces effets.

Respiratoire

Des cas de pneumonie interstitielle accompagnée d’insuffisance respiratoire, ayant parfois entraîné la mort, ont été signalés lors des essais cliniques. Il faut interrompre le traitement par Pemetrexed disodique pour injection USP et entreprendre une évaluation rapidement chez les patients ayant une dyspnée progressive et de la toux.

Des cas de pneumonie radiothérapique ont été signalés avant, pendant ou après le traitement par pemetrexed.

Peau

De rares cas d’épidermolyse bulleuse congénitale, ayant parfois entraîné la mort, ont été signalés notamment le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique

Les effets indésirables liés à pemetrexed observés lors des essais cliniques étaient réversibles. Une éruption cutanée a été signalée chez des patients n’ayant pas été prétraités par un corticostéroïde. Une prémédication par la dexaméthasone (ou un produit équivalent) réduit l’incidence et la sévérité des réactions cutanées (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Une dermatite de rappel a été signalée chez des patients sous pemetrexed ayant déjà reçu une radiothérapie. La gravité des symptômes peut aller de la dermatite légère à la nécrose (voir Barlesi et al, Hureaux et al dans la BIBLIOGRAPHIE).

Troisième secteur liquidien

L’effet sur pemetrexed disodique pour injection d’un troisième secteur liquidien, constitué par un épanchement pleural ou ascitique, n’est pas bien défini. Une étude de phase 2 portant sur l’emploi de pemetrexed chez 31 patients ayant des tumeurs solides et présentant un troisième secteur liquidien stable suggère qu’il n’y a pas de différence entre les concentrations plasmatiques normalisées selon la dose ni la clairance de pemetrexed chez ces patients et chez ceux pour qui aucun épanchement n’a été prélevé. De faibles taux de pemetrexed pouvaient être décelés dans le troisième secteur liquidien après plusieurs cycles. Un drainage du troisième secteur liquidien devrait être envisagé, bien qu’il puisse ne pas être nécessaire, avant l’administration de pemetrexed disodique pour injection USP.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Pemetrexed disodique pour injection USP peut causer des anomalies fœtales s’il est administré à une femme enceinte. Voir la partie II : section TOXICOLOGIE. Les femmes enceintes étaient exclues des études cliniques sur pemetrexed. Les femmes en âge de procréer devraient passer un test de grossesse sanguin dont le résultat devra être négatif avant le traitement par pemetrexed disodique pour injection USP et il faut leur conseiller d’éviter de devenir enceintes durant le traitement. Il convient de recommander aux femmes d’utiliser une méthode de contraception efficace pour éviter de devenir enceintes pendant le traitement par pemetrexed disodique pour injection USP. Si pemetrexed disodique pour injection USP est utilisé pendant la grossesse ou que la patiente devient enceinte durant le traitement, il faut informer la patiente des risques possibles pour le fœtus.

Femmes qui allaitent :

On ne sait pas si le pemetrexed ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Comme c’est le cas d’un grand nombre de médicaments et que le pemetrexed peut occasionner des effets indésirables graves chez le nourrisson, les femmes devraient cesser d’allaiter pendant qu’elles sont sous pemetrexed disodique pour injection USP.

Hommes :

L’administration de doses i.v. de 0,1 mg/kg/jour ou plus de pemetrexed à des souris mâles (environ 1/1 666 de la dose recommandée en mg/m² chez l’humain) a entraîné une baisse de la fertilité, une hypospermie et une atrophie testiculaire. Étant donné que le pemetrexed peut entraîner une infertilité irréversible, on recommande aux hommes de demander des conseils sur le stockage de sperme avant de commencer le traitement. Voir la partie II : section TOXICOLOGIE.

Le pemetrexed s’est révélé clastogène au cours de tests in vivo sur des micronoyaux réalisés sur des cellules de moelle osseuse de souris et il peut avoir des effets génétiquement nuisibles. On recommande aux hommes d’utiliser une méthode de contraception efficace afin d’éviter de concevoir un enfant durant le traitement par pemetrexed disodique pour injection USP et jusqu’à 6 mois après.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de pemetrexed chez les enfants n’ont pas été établies.

Gériatrie (> 65 ans) :

Aucun ajustement posologique autre que ceux recommandés pour tous les patients n’a été nécessaire, en fonction de l’âge. Toutefois, étant donné que la fonction rénale décline avec l’âge et qu’une diminution de la fonction rénale réduit la clairance de pemetrexed disodique pour injection USP, les patients plus âgés devraient être suivis de près pour déceler tout signe d’effets toxiques.

Insuffisants hépatiques

Le pemetrexed subit un métabolisme hépatique négligeable. Toutefois, les patients atteints d’insuffisance hépatique, par exemple ceux dont la bilirubinémie dépassait 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou dont le taux d’aminotransférases était > 3 fois la LSN (sans métastases hépatiques) ou > 5 fois la LSN (avec métastases hépatiques), n’ont pas été étudiés en particulier.

Pour des ajustements posologiques en fonction du degré d’insuffisance hépatique, se reporter à la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Surveillance et examens de laboratoire et réductions posologiques recommandées.

Insuffisants rénaux

Pemetrexed est éliminé essentiellement par les reins. L’expérience clinique concernant l’administration de pemetrexed disodique pour injection USP en présence d’une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min est limitée. Par conséquent, il ne faut pas administrer pemetrexed aux patients qui ont une clairance de la créatinine < 45 mL/min. Une diminution de la fonction rénale réduit la clairance de pemetrexed disodique pour injection par rapport à celle chez les patients dont la fonction rénale est normale.

Pour des ajustements posologiques en fonction du degré d’insuffisance rénale, se reporter à la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Surveillance et examens de laboratoire et réductions posologiques recommandées.

Emploi des anti-inflammatoires non stéroïdiens en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée

La prudence s’impose lorsque l’ibuprofène est administré en concomitance avec pemetrexed disodique pour injection USP en présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 45 et 79 ml/min). Les autres AINS devraient aussi être administrés avec prudence (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Surveillance et examens de laboratoire

Il faut effectuer de fréquentes analyses sanguines avec numération, y compris des formules leucocytaires et des numérations plaquettaires, ainsi que des tests de chimie sanguine périodiques, y compris les mesures de la créatinine, chez tout patient qui reçoit pemetrexed disodique pour injection USP. Un nouveau cycle de chimiothérapie ne devrait être entrepris que si le nombre absolu de neutrophiles est

≥ 1 500 cellules/mm³, la numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm³ et la clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Dans les essais cliniques, les effets indésirables le plus souvent signalés (incidence ≥ 10 %) pendant le traitement par pemetrexed en monothérapie étaient fatigue, nausées, anorexie, anémie, vomissements, stomatite/pharyngite, éruption cutanée/desquamation, diarrhée, leucopénie et neutropénie. D’autres effets indésirables qui ont été observés couramment (incidence ≥ 10 %) lors du traitement par pemetrexed en association avec le cisplatine comprenaient thrombocytopénie, diminution de la clairance de la créatinine, constipation, alopécie, hausse de la créatininémie et neuropathie sensitive.

Dans les essais cliniques, le sepsis, qui dans certains cas était mortel, est survenu chez environ 1 % des patients.

Des cas d’hémorragie gastro-intestinale, d’ulcération, de perforation et de nécrose, ayant parfois entraînés la mort, ainsi que d’œsophagite/œsophagite radiothérapique ont été signalés peu souvent lors des essais cliniques. La prise de suppléments d’acide folique et de vitamine B₁₂ au cours du traitement par pemetrexed réduit la fréquence et la gravité des toxicités hématologiques et non hématologiques.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Mésothéliome pleural malin

Traitement d’association avec le cisplatine

Les tableaux suivants donnent la liste des effets indésirables jugés liés à pemetrexed, qui ont été signalés lors des essais cliniques chez les patients atteints d’un MPM recevant 500 mg/m² de pemetrexed et 75 mg/m² de cisplatine.

Dans l’ensemble, les effets indésirables graves (EIG) ont été significativement plus fréquents chez les patients sous pemetrexed-cisplatine, indépendamment du lien de causalité. C’est normal puisque ce protocole comprend un médicament de plus (pemetrexed) que le protocole témoin (cisplatine). Parmi le sous-groupe ayant reçu le plein supplément vitaminique, on n’a observé aucun EIG lié ou non au traitement à une incidence dépassant 5 %. Dans la majorité des cas, les EIG étaient d’ordre hématologique ou gastro-intestinal et cadraient avec les effets attendus d’une chimiothérapie cytotoxique.

Le tableau 1 illustre l’incidence (pourcentage de patients) d’effets toxiques de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité courants (CTC) chez les patients dans le volet pemetrexed -cisplatine ayant reçu un supplément vitaminique quotidien (acide folique et vitamine B₁₂) à partir du moment de leur admission à l’étude (plein supplément) par rapport à l’incidence chez les patients qui n’ont pas reçu de supplément vitaminique (aucun supplément) durant l’étude. Les toxicités sur les valeurs biologiques et sur les paramètres autres que les valeurs biologiques étaient beaucoup moins marquées chez les patients ayant reçu un supplément dès le premier jour de traitement que chez les patients qui n’avaient jamais reçu de supplément.

Tableau 1 : Incidence (%) d’effets indésirables choisis de grade 3 ou 4 dans le volet pemetrexed- cisplatine – Comparaison entre les sujets ayant reçu le plein supplément et les sujets n’ayant reçu aucun supplément

*Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) pour les valeurs de laboratoire correspondant à chaque grade de toxicité (version 2.0).

Le tableau 2 donne la fréquence et la sévérité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 168 patients ayant un MPM qui ont été assignés de façon aléatoire au traitement d’association (cisplatine + pemetrexed) et des 163 patients assignés au cisplatine seul. Dans les deux groupes, les patients qui en étaient à leur première chimiothérapie ont reçu le plein supplément d’acide folique et de vitamine B₁₂.

Tableau 2 : Incidence (%) d’effets indésirables* chez les sujets atteints d’un MPM assignés au protocole pemetrexed-cisplatine et ayant reçu le plein supplément, selon les grades du CTC

* Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) (version 2.0).

Les effets toxiques cliniquement importants survenus chez ≥ 1 % et ≤ 5 % (fréquents) des patients assignés de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed comprenaient : hausse des taux d’AST, d’ALT et de GGT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, douleur thoracique, pyrexie et urticaire.

Les effets toxiques cliniquement importants signalés à une incidence < 1 % (rares) dans le groupe assigné de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed comprenaient : arythmies et neuropathie motrice.

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)

Traitement d’association avec le cisplatine

Le tableau 3 donne la fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 839 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir pemetrexed plus le cisplatine et les 830 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir la gemcitabine plus le cisplatine. Tous les patients ont reçu le traitement à l’étude comme traitement initial du CPNPC au stade local avancé ou métastatique et les patients dans les deux groupes de traitement ont reçu le plein supplément d’acide folique et de vitamine B₁₂.

Tableau 3 : Effets indésirables chez les patients atteints de CPNPC assignés au protocole pemetrexed disodique plus le cisplatine et ayant reçu le plein supplément vitaminique^a

^a Pour les besoins de ce tableau, le seuil de 5 % a été utilisé pour l’inclusion de tous les effets considérés par le déclarant comme ayant un lien possible avec l’association pemetrexed disodique pour injection-cisplatine. ^b Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) version 2.0 pour chaque grade de toxicité.

^c p < 0,05 pour les toxicités de grades 3/4.

d p < 0,05 pour les toxicités quel qu’en soit le grade.

e Selon les critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) (version 2.0), cet effet indésirable devrait seulement être signalé comme un effet de grade 1 ou 2.

Les effets toxiques liés au médicament cliniquement importants survenus chez ≥ 1 % et ≤ 5 % (fréquents) des patients assignés de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed comprenaient : hausse des taux d’AST, hausse des taux d’ALT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, pyrexie, déshydratation, conjonctivite et baisse de la clairance de la créatinine.

L’incidence de neutropénie fébrile était de 1,7 % dans le groupe pemetrexed -cisplatine par rapport à 4,1 % dans le groupe gemcitabine-cisplatine. Il y a eu 4 décès dus au sepsis dans le groupe pemetrexed-cisplatine par rapport à 1 dans le groupe gemcitabine-cisplatine.

Les effets toxiques cliniquement importants liés au médicament signalés à une incidence < 1 % (peu courants) dans le groupe assigné de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed comprenaient : augmentation des taux de GGT, douleurs thoraciques, arythmies et neuropathie motrice.

Il n’y avait pas de différences cliniquement significatives pour ce qui est des effets indésirables dans les sous-populations en fonction du sexe, de l’ethnicité ni de l’histologie. En règle générale, les patients âgés de ≥ 65 ans ont présenté plus d’effets toxiques (par ex., neutropénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie, nausées, insuffisance rénale) que ceux âgés de < 65 ans, sans égard au groupe de traitement.

Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine n’incluant pas pemetrexed Le tableau 4 donne la fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 441 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir pemetrexed disodique pour injection et les 222 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir un placebo. Tous les patients sans évolution de la maladie ont reçu le traitement à l’étude immédiatement après 4 cycles d’une thérapie à base de sels de platine pour le traitement du CPNPC au stade local avancé ou métastatique. Les patients des deux groupes ont reçu le plein supplément d’acide folique et de vitamine B₁₂.

Tableau 4 : Effets indésirables chez les patients atteints de CPNPC répartis au hasard pour recevoir pemetrexed ou un placebo après un traitement d’induction à base de platine n’incluant pas pemetrexed ^a

^a Pour les besoins de ce tableau, le seuil de 5 % a été utilisé pour l’inclusion de tous les effets considérés par le déclarant comme ayant un lien possible avec pemetrexed.

^b Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) version 3.0 pour chaque grade de toxicité.

Les effets rénaux de tous les grades étaient plus fréquents chez les patients de ≥ 65 ans que chez ceux de < 65 ans (12,2 % par rapport à 6,8 %). La myélosuppression de tous les grades était plus fréquente chez les patients de ≥ 65 ans que chez ceux de < 65 ans (24,5 % par rapport à 16,7 %).

Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes pour ce qui est des effets indésirables de grades 3/4 entre les patients en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique ou de l’histologie sauf pour une incidence plus élevée d’effets gastro-intestinaux de grades 3/4 chez les patients de ≥ 65 ans par rapport à ceux de < 65 ans (7,5 % par rapport à 2,4 %) et de fatigue chez les patients de race blanche par rapport aux patients d’autres races (6,5 % par rapport à 0,6 %).

L’innocuité a été évaluée en fonction de l’exposition pour les patients qui avaient été randomisés et avaient reçu au moins une dose de pemetrexed (N = 434). L’incidence d’effets indésirables a été évaluée pour les patients qui avaient reçu ≤ 6 cycles de pemetrexed et comparée à celle pour les patients qui avaient reçu > 6 cycles de pemetrexed. Des augmentations de l’incidence des effets indésirables (tous les grades) ont été observées avec une exposition plus longue; toutefois, il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes pour ce qui est des effets indésirables de grades 3/4.

En concordance avec l’incidence accrue d’anémie (tous les grades) dans le groupe pemetrexed, le recours aux transfusions (principalement de globules rouges) et aux agents stimulant l’érythropoïèse (agents stimulant l’érythropoïèse; érythropoïétine et darbépoétine) était significativement plus élevé dans le groupe pemetrexed par rapport au groupe placebo (transfusions : 9,5 % par rapport à 3,2 %, p = 0,003; agents stimulant l’érythropoïèse : 5,9 % par rapport à 1,8 %, p = 0,017).

Les effets toxiques cliniquement significatifs survenus chez ≥ 1 % et ≤ 5 % (fréquents) des patients répartis au hasard dans le groupe pemetrexed d comprenaient : œdème, fièvre (sans neutropénie), constipation, thrombocytopénie, diminution de la clairance de la créatinine, augmentation de la créatinine, diminution du taux de filtration glomérulaire, alopécie, prurit/démangeaisons, maladies de la surface oculaire (dont la conjonctivite) et larmoiements accrus.

Les effets toxiques cliniquement significatifs survenus chez < 1 % (peu fréquents) des patients répartis au hasard dans le groupe pemetrexed comprenaient : neutropénie fébrile, réaction allergique/hypersensibilité, neuropathie motrice, insuffisance rénale, arythmie supraventriculaire et érythème multiforme.

Inclusion de pemetrexed dans le traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine en association avec pemetrexed

La fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 359 patients atteints de CPNCP qui ont été répartis au hasard pour recevoir pemetrexed et des 180 patients atteints de CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo sont présentées au tableau 5. Tous les patients sans évolution de la maladie ont reçu immédiatement le traitement à l’étude après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine pour un CPNPC au stade local avancé ou métastatique. Les patients des deux groupes de l’étude ont reçu un plein supplément d’acide folique et de vitamine B12.

Tableau 5 : Effets indésirables chez les patients atteints de CPNPC non épidermoïde répartis au hasard pour recevoir pemetrexed ou un placebo après un traitement d’induction comprenant pemetrexed en association avec le cisplatinea

^a Pour les besoins de ce tableau, le seuil de 5 % a été utilisé pour l’inclusion de tous les effets considérés comme ayant un lien possible avec pemetrexed.

^b Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables du National Cancer Institute (NCI 2006) version 3.0 pour chaque grade de toxicité.

^c Aucun effet toxique de grade 5, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables, n’a été signalé pour les effets toxiques particuliers présentés dans ce tableau.

La fréquence des effets indésirables a été évaluée chez les patients qui ont reçu ≤ 6 cycles de pemetrexed en traitement d’entretien comparativement à ceux qui ont reçu > 6 cycles de pemetrexed en traitement d’entretien. Une augmentation de la fréquence des effets indésirables (de tous les grades) a été observée lors d’une exposition plus longue (effets toxiques, évalués en laboratoire, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 45,1 % comparativement à ≤ 6 cycles = 27,9 %; effets toxiques, non évalués en laboratoire, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 61,7 % comparativement à ≤ 6 cycles = 43,4 %). La fréquence des effets indésirables de grade 3, 4 ou 5 observée lors d’une exposition de plus longue durée a été la suivante : effets toxiques, évalués en laboratoire, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 16,5 % comparativement à ≤ 6 cycles = 11,1 %; effets toxiques, non évalués en laboratoire, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 11,3 % comparativement à ≤ 6 cycles = 12,4 %. L’incidence de neutropénie de grade 3, 4 ou 5 observée lors de l’exposition de plus longue durée a été la suivante : > 6 cycles = 9,8 % comparativement à ≤ 6 cycles = 4,0 %. Cette fréquence accrue de neutropénie n’a pas entraîné d’augmentation de la fréquence des infections de grade 3, 4 ou 5.

En concordance avec l’incidence accrue d’anémie (tous les grades) dans le groupe pemetrexed, le recours aux transfusions (principalement de globules rouges) et aux agents stimulant l’érythropoïèse (agents stimulant l’érythropoïèse; érythropoïétine et darbépoétine) était plus élevé dans le groupe pemetrexed par rapport au groupe placebo (transfusions : 18,4 % par rapport à 6,1 %; agents stimulant l’érythropoïèse : 12,3 % par rapport à 7,2 %; anti-infectieux : 33,7 % par rapport à 21,1 % et facteur stimulant la formation de colonies : 7,0 % par rapport à 0,6 %).

Les effets toxiques suivants cliniquement importants (tous les grades des CTC) ont été signalés chez ≥ 1 % à ≤ 5 % des patients dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien : infection, faible numération plaquettaire, diarrhée, élévation de l’alanine aminotransférase, larmoiements accrus, constipation, fièvre (sans neutropénie), élévation de l’aspartate aminotransférase, neutropénie fébrile, diminution du taux de filtration glomérulaire, érythème/desquamation, diminution de la clairance de la créatinine, étourdissements, neuropathie motrice, maladies de la surface oculaire (dont la conjonctivite).

Les effets toxiques suivants, cliniquement importants (tous les grades des CTC), ont été signalés chez < 1 % (peu fréquents) des patients du groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien : alopécie, embolie pulmonaire, réaction allergique/hypersensibilité, prurit/démangeaisons, effets rénaux et génito-urinaires autres, insuffisance rénale et arythmies supraventriculaires.

Dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien, 11,4 % des patients ont présenté des effets indésirables graves liés au médicament à l’étude comparativement à 3,3 % des patients du groupe placebo. Dans le groupe pemetrexed, le décès dû aux effets indésirables (en cours d’étude et dans les 30 jours suivant l’administration du dernier traitement d’entretien, sans égard à la cause) est survenu chez 6 patients (1,7 %) comparativement à 3 patients (1,7 %) dans le groupe placebo. Les effets indésirables de grade 5 qui pouvaient être liés au pemetrexed, selon l’évaluation de l’investigateur, ont été la pneumonie chez un patient et l’endocardite chez un autre.

Dans les deux groupes, le conflit d’horaire a été la raison la plus souvent donnée pour le report du traitement (83,7 % des patients du groupe pemetrexed et 76,8 % de ceux du groupe placebo). Dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien, une dose a été reportée en raison d’un effet indésirable chez 40,5 % des patients comparativement à 32,3 % des patients du groupe placebo. Toute diminution de la dose dans l’un ou l’autre des groupes a été dictée par la présence d’effets indésirables. Dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien, la dose a été réduite chez 6,1 % des patients à cause d’un effet indésirable comparativement à 0,6 % des patients du groupe placebo.

Dans le groupe pemetrexed, 12 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables ayant un lien possible avec le médicament à l’étude comparativement à 4,4 % des patients du groupe placebo. Les effets indésirables suivants sont les effets ayant un lien possible avec le médicament à l’étude signalés chez > 1 % des patients recevant le pemetrexed en traitement d’entretien et ayant mené à l’abandon du traitement : insuffisance rénale, asthénie, augmentation de la créatininémie et fatigue.

Après une chimiothérapie antérieure

L’innocuité de pemetrexed a été évaluée chez 265 patients assignés de manière aléatoire au traitement par pemetrexed en monothérapie associé à un supplément d’acide folique et de vitamine B₁₂ et chez 276 patients assignés de manière aléatoire au traitement par le docétaxel en monothérapie. Tous les patients avaient fait l’objet d’un diagnostic de CPNPC au stade local avancé ou métastatique et avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les effets indésirables liés au médicament qui ont été observés chez > 1 % des patients sont énumérés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Effets indésirables choisis (> 1 %) chez les patients atteints de CPNPC – Comparaison entre les patients recevant pemetrexed et ceux recevant le docétaxel

*Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) pour les valeurs de laboratoire correspondant à chaque grade de toxicité (version 2.0).

**Selon les critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) (version 2.0), les cas d’alopécie doivent être signalés comme des effets de grade 1 ou 2.

^a p < 0,001 pour les toxicités de grades 3/4.

^b p = 0,028 pour les toxicités de grades 3/4.

En ce qui concerne l’incidence des effets toxiques de grade 3 ou 4 (grades CTC) sur les paramètres biologiques, une différence significative sur le plan statistique a été observée entre le groupe traité par pemetrexed et le groupe recevant du docétaxel (12,8 % par rapport à 46,4 %; p < 0,001). Ceci était dû en grande partie à un taux significativement plus élevé de neutropénie dans le groupe docétaxel. Le pourcentage de patients hospitalisés à cause d’un effet indésirable, quel qu’il soit, était significativement plus faible dans le groupe pemetrexed que dans le groupe docétaxel (31,7 % par rapport à 40,6 %; p = 0,032), en particulier pour la neutropénie fébrile liée au médicament (1,5 % par rapport à 13,4 %; p < 0,001). Cependant, le nombre total de jours d’hospitalisation, toutes causes confondues (c.-à-d. pour l’administration du médicament, en raison d’effets indésirables, pour la réalisation des tests du protocole ou pour des raisons sociales), était plus élevé dans le groupe pemetrexed que dans le groupe docétaxel (1 722 par rapport à 1 410 jours).

Les effets toxiques (CTC) liés au médicament cliniquement significatifs survenus chez < 1 % (rares) des patients assignés de manière aléatoire au pemetrexed comprenaient des arythmies supraventriculaires.

Les effets toxiques liés au médicament cliniquement significatifs de grade 3 et 4 sur les paramètres biologiques étaient similaires entre les résultats de l’ensemble des trois études de phase 2 portant sur le pemetrexed en monothérapie (n = 164, patients ayant reçu des suppléments vitaminiques) et de l’étude de phase 3 portant sur le pemetrexed en monothérapie décrite ci-dessus, à l’exception de la neutropénie (12,8 % par rapport à 5,3 %, respectivement) et de l’élévation de l’alanine aminotransférase (15,2 % par rapport à 1,9 %, respectivement). Ces différences étaient probablement dues aux différences existantes au sein de la population de patients puisque les études de phase 2 comprenaient des patients atteints de cancer du sein n’ayant jamais reçu de chimiothérapie et des patients lourdement prétraités avec des métastases hépatiques préexistantes ou des résultats anormaux des tests de la fonction hépatique.

Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes entre les différents sous-groupes histologiques pour ce qui est du profil d’innocuité de pemetrexed.

Effets indésirables du médicament signalés au cours du programme de pharmacovigilance

Gastro-intestinaux – De rares cas de colite ont été signalés chez des patients traités par pemetrexed disodique pour injection.

Troubles généraux et réactions au point d’administration – De rares cas d’œdème ont été signalés chez des patients traités par pemetrexed.

Hépatobiliaires – De très rares cas d’insuffisance hépatobiliaire ayant parfois entraîné la mort ont été signalés.

Immunitaires – De rares cas d’anémie hémolytique ont été signalés chez des patients traités par pemetrexed.

Blessures, empoisonnement et complications dues aux interventions – De rares cas de réactivation d’une zone irradiée ont été signalés chez des patients ayant déjà reçu une radiothérapie.

Des cas d’ischémie périphérique entraînant une nécrose des extrémités ont été signalés.

Rénaux – De rares cas graves d’insuffisance rénale aiguë ont été signalés.

Respiratoires – De rares cas de pneumonie interstitielle ont été signalés chez des patients traités par pemetrexed.

Peau – De rares cas de troubles bulleux, ayant parfois entraîné la mort, ont été signalés notamment le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Le pemetrexed est éliminé essentiellement sous forme inchangée par voie rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Les études in vitro indiquent que le pemetrexed est sécrété activement par le OAT3 (transporteur d’anions organiques 3). La coadministration de médicaments néphrotoxiques pourrait retarder la clairance du pemetrexed. L’emploi concomitant de substances également éliminées par sécrétion tubulaire (p. ex. probénécide) peut en principe ralentir la clairance du pemetrexed.

AINS

Patients ayant une fonction rénale normale : L’ibuprofène (400 mg quatre fois par jour), ainsi que les autres AINS, peut être administré avec pemetrexed disodique pour injection USP aux patients qui ont une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 mL/min) bien qu’il puisse réduire la clairance du pemetrexed.

Patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée : La prudence s’impose lorsqu’un AINS est administré concomitamment avec pemetrexed disodique pour injection USP à des patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 45 et 79 mL/min). Les essais cliniques indiquent une réduction de la clairance du pemetrexed après coadministration d’ibuprofène. Il est recommandé que les patients qui ont une insuffisance rénale légère ou modérée doivent éviter de prendre des AINS à demi-vie d’élimination courte au moins 2 jours avant, le jour même et au moins 2 jours après l’administration de pemetrexed disodique pour injection USP. Faute de données concernant les interactions possibles entre le pemetrexed et les AINS dotés d’une demi-vie plus longue, les patients devront s’abstenir de prendre des AINS pendant au moins 5 jours avant, le jour même et au moins 2 jours après l’administration de pemetrexed disodique pour injection USP. Si le patient doit absolument prendre un AINS, il faudra le suivre de près pour déceler tout signe d’effets toxiques, surtout de myélosuppression, de toxicités rénale et gastro-intestinale.

Acide acétylsalicylique :

L’acide acétylsalicylique (AAS) ne modifie pas la pharmacocinétique du pemetrexed s’il est pris à des doses faibles à modérées (325 mg par voie orale toutes les 6 heures).

Produits de chimiothérapie :

La pharmacocinétique du pemetrexed n’est pas influencée par l’administration concomitante de cisplatine ou de carboplatine. De même, le pemetrexed n’influe pas sur les paramètres pharmacocinétiques du platine total.

Vitamines :

Les suppléments d’acide folique par voie orale et de vitamine B₁₂ par voie intramusculaire ne modifient pas la pharmacocinétique du pemetrexed.

Médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 :

Le pemetrexed est peu métabolisé dans le foie. D’après les résultats des études in vitro sur les microsomes hépatiques humains, le pemetrexed ne devrait pas inhiber de façon cliniquement significative la clairance des médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2. Aucune étude visant à déterminer l’effet inducteur possible du pemetrexed sur les isoenzymes du CYP450 n’a été effectuée, car pemetrexed disodique pour injection USP utilisé à la posologie recommandée (une fois tous les 21 jours) ne devrait pas occasionner une induction enzymatique significative.

Vaccins

L’administration concomitante d’un vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée en raison du risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’administration concomitante de vaccins vivants atténués (autre que le vaccin contre la fièvre jaune qui est contre-indiqué) n’est pas recommandée en raison du risque de maladie systémique, possiblement mortelle. Le risque est encore plus grand chez les sujets immunodéprimés par une maladie sous-jacente. Il y a lieu d’utiliser un vaccin inactivé s’il existe (par ex., poliomyélite).

Interactions médicament-aliments

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

Interactions médicament-herbes médicinales

Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies.

Interactions avec les examens de laboratoire

Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Pemetrexed disodique pour injection (Pemetrexed disodique) USP est réservé à l’administration par perfusion intraveineuse. La perfusion doit se faire sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation des agents antinéoplasiques.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Mésothéliome pleural malin (MPM)

En association avec le cisplatine : La dose recommandée de pemetrexed disodique pour injection USP est de 500 mg/m² par perfusion intraveineuse de 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m² par perfusion de 2 heures débutant environ 30 minutes après l’administration de pemetrexed disodique pour injection USP. Une hydratation appropriée doit être assurée avant et après l’administration du cisplatine. Dans les essais cliniques, le nombre médian de cycles était de 6 (fourchette de 1 à 12 cycles). La section ESSAIS CLINIQUES de la partie II contient plus de renseignements.

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)

En association avec le cisplatine : La dose recommandée de pemetrexed disodique pour injection USP est de 500 mg/m² par perfusion intraveineuse de 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m² par perfusion de 2 heures débutant environ 30 minutes après l’administration de pemetrexed disodique pour injection USP. Une hydratation appropriée doit être assurée avant et après l’administration du cisplatine. Dans les essais cliniques, le traitement a été administré pendant un total de 6 cycles maximum, et le nombre médian de cycles était de 5 (fourchette de 1 à 7 cycles). Voir la section ESSAIS CLINIQUES de la partie II pour plus de renseignements.

Utilisation en monothérapie : La dose recommandée de pemetrexed disodique pour injection USP est de 500 mg/m² administrée par perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours, jusqu’à l’évolution de la maladie, pour le traitement d’entretien et de deuxième intention. Le nombre médian de cycles était de 5 (fourchette de 1 à 55 cycles) pour le traitement d’entretien et de 4 (fourchette de 1 à 20 cycles) pour le traitement de deuxième intention.

Prémédication pour toutes les indications :

Corticostéroïde : Une éruption cutanée a été signalée chez les patients qui n’avaient pas été prétraités par un corticostéroïde. La prémédication par la dexaméthasone (ou un produit équivalent) réduit l’incidence et la sévérité des réactions cutanées. Dans les essais cliniques, on a fait prendre aux patients 4 mg de dexaméthasone par voie orale deux fois par jour la veille, le jour même et le lendemain de l’administration de pemetrexed disodique pour injection USP.

Supplément vitaminique : Afin de réduire le risque de toxicité, on demande aux patients traités par pemetrexed disodique pour injection USP de prendre une préparation à faible dose d’acide folique ou une préparation de multivitamines contenant de l’acide folique tous les jours (voir tableau 7). Les patients devront prendre 400 µg/jour d’acide folique pendant au moins 5 des 7 jours précédant la première dose de pemetrexed disodique pour injection, pendant toute la durée du traitement et pendant les 21 jours qui suivent la dernière dose de pemetrexed disodique pour injection USP. Ils recevront également une (1) injection intramusculaire de vitamine B₁₂ (1 000 µg) au cours de la semaine précédant la première dose de pemetrexed disodique pour injection USP et tous les 3 cycles par la suite. Les injections subséquentes de vitamine B₁₂ pourront se faire le même jour que les injections de pemetrexed disodique pour injection USP. Dans les essais cliniques, la dose d’acide folique était de 350 à 1 000 µg et la dose de vitamine B₁₂ de 1 000 µg. La dose d’acide folique le plus souvent utilisée dans les essais cliniques était de 400 µg (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tableau 7 : Supplément vitaminique

Surveillance et examens de laboratoire et réductions posologiques recommandées : Surveillance : Des hémogrammes incluant des numérations plaquettaires ainsi que des analyses de chimie sanguine doivent être effectués chez tout patient recevant pemetrexed disodique pour injection USP. On surveillera le nadir et la récupération aux jours 8 et 15 de chaque cycle. Un nouveau cycle de chimiothérapie ne sera entrepris que si le NAN est ≥ 1 500 cellules/mm³, la numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm³ et la clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min. On procédera à des analyses périodiques de la chimie sanguine pour évaluer les fonctions rénales et hépatiques.

Réductions posologiques généralement recommandées : Au début d’un cycle, les doses seront ajustées en fonction des numérations globulaires minimales ou de la toxicité non hématologique maximale observée au cours du cycle précédent. Le traitement pourra être différé pour permettre suffisamment de temps pour la récupération. Après récupération, on répétera le traitement conformément aux lignes directrices des tableaux 8 à 10 qui conviennent à l’emploi de pemetrexed disodique pour injection USP en monothérapie ou en association avec le cisplatine. Advenant tout effet toxique de grades 3 ou 4 après 2 réductions de dose, le traitement par pemetrexed disodique pour injection USP doit être interrompu.

Toxicité hématologique : Advenant des effets hématotoxiques, on ajustera la dose recommandée de pemetrexed disodique et du cisplatine conformément aux lignes directrices décrites dans le tableau 8.

Tableau 8 : Réduction des doses de pemetrexed disodique en monothérapie ou en association avec du cisplatine – Toxicités hématologiques

^a Correspond à la définition d’un saignement de grade ≥ 2 selon la version 2.0 des critères de toxicité courants (NCI 1998).

Toxicités non hématologiques : En cas d’effets toxiques non hématologiques (neurotoxicité exclue) de grade 3 ou plus, le traitement par pemetrexed disodique pour injection USP devrait être suspendu jusqu’à ce que la valeur soit inférieure ou égale à la valeur préthérapeutique. Le traitement sera repris conformément aux lignes directrices du tableau 9.

Tableau 9 : Réduction des doses de pemetrexed disodique en monothérapie ou en association avec du cisplatine – Toxicités non hématologiques^{a, b}

^a Critères de toxicité courants (CTC) du NCI

^b Voir le tableau 10 ci-dessous pour les lignes directrices sur la neurotoxicité.

Neurotoxicité : Les ajustements recommandés des doses de pemetrexed disodique pour injection USP et de cisplatine en cas de neurotoxicité sont indiqués au tableau 10. Advenant une neurotoxicité de grades 3 ou 4, le traitement devra être suspendu immédiatement.

Tableau 10 : Réduction des doses de pemetrexed disodique en monothérapie ou en association avec du cisplatine – Neurotoxicité

Populations et situations particulières

Gériatrie : Dans les essais cliniques, aucune réduction de la dose autre que celle recommandée pour tous les patients ne s’appliquait spécifiquement à la population gériatrique. Toutefois, dans l’étude comparant le traitement de première intention par pemetrexed disodique pour injection-cisplatine au traitement par gemcitabine-cisplatine chez les patients atteints de CPNPC, les patients âgés de 65 ans et plus ont généralement présenté plus de toxicités (p. ex., neutropénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie, nausées, insuffisance rénale) que les patients âgés de moins de 65 ans, peu importe le groupe de traitement. Dans l’essai sur le traitement d’entretien du CPNP, la myélosuppression et les effets indésirables rénaux ont été plus fréquents chez les patients de 65 ans et plus. Étant donné que la fonction rénale décline avec l’âge et qu’une diminution de la fonction rénale réduit la clairance de pemetrexed disodique, les patients plus âgés devraient être suivis de près pour déceler tout signe d’effets toxiques.

Pédiatrie : pemetrexed disodique pour injection USP n’est pas recommandé chez les enfants puisque son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies chez cette population.

Insuffisants rénaux : Au cours des essais cliniques, il n’a pas été nécessaire de faire des ajustements posologiques autres que ceux recommandés pour tous les patients pour les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure ou égale à 45 mL/min. Le nombre insuffisant de patients traités qui avaient une clairance de la créatinine au-dessous de 45 mL/min ne permet pas de formuler des recommandations pour ce groupe. Par conséquent, pemetrexed disodique pour injection USP ne devrait pas être administré aux patients qui ont une clairance de la créatinine < 45 mL/min, déterminée par la formule standard de Cockcroft et Gault (ci-dessous) ou la mesure de la filtration glomérulaire d’après la clairance plasmatique du pentétate (DPTA) marqué au ⁹⁹Tc :

^a Pour convertir en mL/min, multiplier la valeur en mL/sec par 60.

Il faut être vigilant si pemetrexed disodique est administré à un patient qui prend des AINS et dont la clairance de la créatinine est inférieure à 80 mL/min (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Insuffisants hépatiques : pemetrexed disodique subit un métabolisme hépatique négligeable. Les ajustements posologiques à apporter en fonction de l’insuffisance hépatique manifestée durant le traitement par le pemetrexed sont indiqués au tableau 9 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hépatique/biliaire et Populations particulières, Insuffisants hépatiques).

Dose oubliée

Le patient devra communiquer avec son médecin s’il a manqué une séance de chimiothérapie pour recevoir des instructions concernant la prise d’acide folique et de vitamine B₁₂ par voie intramusculaire (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Administration

Pemetrexed disodique pour injection USP (Pemetrexed disodique) est destiné exclusivement à l’administration par perfusion intraveineuse.

PRÉCAUTIONS LORS DE LA PRÉPARATION ET DE L’ADMINISTRATION :

À l’instar d’autres agents antinéoplasiques potentiellement toxiques, les solutions pour perfusion de pemetrexed disodique pour injection USP doivent être manipulées et préparées avec soin. Il est recommandé de porter des gants. En cas de contact avec la peau, laver immédiatement et soigneusement la peau à l’eau savonneuse. Si les muqueuses sont touchées, rincer à grande eau. Plusieurs guides sur la manipulation et l’élimination des anticancéreux ont été publiés (voir PARTIE II : BIBLIOGRAPHIE). Il n’y a pas unanimité quant à la nécessité ou à la pertinence d’appliquer toutes les mesures mentionnées.

Pemetrexed disodique n’est pas un vésicant. Il n’existe pas d’antidote pour neutraliser les effets d’une extravasation de pemetrexed disodique. Quelques cas seulement d’extravasation ont été signalés jusqu’à présent et aucun n’a été jugé sérieux par le chercheur. Advenant une extravasation de pemetrexed disodique, prendre les mesures locales standards qui s’appliquent aux autres agents non vésicants.

Reconstitution:

Le volume approprié de solution reconstituée de pemetrexed disodique pour injection USP doit être dilué jusqu’à un volume total de 100 mL avec une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation) et administré par perfusion intraveineuse sur une période de 10 minutes.

PRÉPARATION EN VUE DE LA PERFUSION INTRAVEINEUSE :

1. 1. Utiliser une technique aseptique durant la reconstitution et la dilution de pemetrexed disodique pour injection USP pour administration par perfusion intraveineuse.
2. 2. Calculer la dose et le nombre de fioles de pemetrexed disodique pour injection USP nécessaires. Chaque fiole contient 100 mg de pemetrexed. Les fioles renferment en fait un peu plus de pemetrexed disodique pour injection USP ; ce qui permet d’administrer la quantité indiquée sur l’étiquette.
3. 3. Reconstituer les fioles de 100 mg avec 4.2 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation) pour obtenir une solution de 25 mg/mL de pemetrexed. Agiter doucement la fiole dans un mouvement circulaire jusqu’à dissolution complète de la poudre. La solution obtenue est claire, mais sa couleur varie de transparente à jaune ou jaune-vert sans affecter la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée se situe entre 6,6 et 7,8. IL FAUT DILUER DAVANTAGE LA SOLUTION.
4. 4. Comme pour tout produit destiné à un usage parentéral, il faut examiner visuellement les solutions reconstituées et diluées pour s’assurer de la limpidité du produit et déceler toute particule ou précipité, toute coloration anormale et toute fuite avant l’administration. La solution ne sera pas utilisée si elle est trouble, si elle contient des particules ou un précipité, si elle a une couleur anormale ou si on observe une fuite. Jeter toute portion inutilisée.
5. 5. Le volume approprié de solution reconstituée de pemetrexed disodique pour injection USP doit être dilué davantage avec du chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation) jusqu’à obtention d’un volume de 100 mL et doit être administré par perfusion intraveineuse sur 10 minutes.
6. 6. Étant donné que le pemetrexed disodique pour injection USP et que ses diluants recommandés ne contiennent aucun agent de conservation antimicrobien, les solutions reconstituées et diluées de pemetrexed disodique pour injection USP doivent être utilisées immédiatement. La stabilité physico-chimique des solutions reconstituées et diluées de pemetrexed disodique pour injection USP a été démontrée jusqu’à 24 heures après la reconstitution du contenu de la fiole originale, si la solution est conservée au réfrigérateur à une température entre 2° et 8 °C. Jeter toute portion inutilisée.

La seule solution recommandée pour la reconstitution et la dilution précédant la perfusion intraveineuse est le chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation), USP. Pemetrexed disodique pour injection USP est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, y compris le soluté de Ringer au lactate, USP et la solution de Ringer, USP; ces solutions sont à éviter. La coadministration de pemetrexed disodique pour injection USP et d’autres médicaments et diluants n’a pas été évaluée et n’est donc pas recommandée.

SURDOSAGE

Peu de cas de surdosage par pemetrexed disodique pour injection (Pemetrexed disodique) ont été rapportés. Les toxicités signalées incluaient neutropénie, anémie, thrombocytopénie, mucite et éruption cutanée. Les complications anticipées du surdosage comprennent la myélosuppression et ses manifestations (neutropénie, thrombocytopénie et anémie). On peut également observer une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et une mucite. Il n’y a pas d’antidote connu du surdosage par pemetrexed disodique pour injection USP. Advenant un surdosage, le médecin traitant prendra les mesures de soutien jugées nécessaires.

On ignore si le pemetrexed est dialysable. Dans le cadre des essais cliniques, l’administration de leucovorine était autorisée en présence d’une leucopénie de grade 4 (CTC) durant ≥ 3 jours et d’une neutropénie de grade 4 durant ≥ 3 jours; la leucovorine était administrée d’emblée en cas de thrombocytopénie de grade 4 (CTC), d’hémorragie associée à une thrombocytopénie de grade 3 ou de mucite de grade 3 ou 4. Voici le schéma posologique de leucovorine recommandé : une dose de 100 mg/m² par voie intraveineuse, suivie de 50 mg/m² par voie intraveineuse à intervalles de 6 heures pendant 8 jours.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Pemetrexed disodique est un antinéoplasique de la classe des antagonistes des folates qui agit en entravant les processus métaboliques clés tributaires des folates essentiels à la réplication cellulaire.

Pharmacodynamie

Le pemetrexed est un antifolique renfermant le noyau de structure nouvelle pyrrolopyrimidinique qui exerce son activité antinéoplasique en entravant les processus métaboliques clés tributaires des folates essentiels à la réplication cellulaire. Les études in vitro ont montré que le pemetrexed se comporte comme un antifolate multicible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), enzymes dépendantes des folates qui sont essentielles à la biosynthèse de novo de nucléotides contenant la thymidine ou une base purique. Le pemetrexed pénètre dans les cellules par l’intermédiaire du transporteur des folates réduits et d’une protéine de fixation des folates transmembranaire. Une fois dans la cellule, il est transformé rapidement et efficacement en polyglutamate par la folylpolyglutamate-synthétase. Les dérivés polyglutamylés sont retenus dans les cellules et constituent des inhibiteurs encore plus puissants des enzymes TS et GARFT. La polyglutamation est un processus temps et concentration dépendant qui se produit dans les cellules tumorales, et à un degré moindre, dans les tissus sains. Les métabolites polyglutamylés ont une demi-vie intracellulaire plus longue, ce qui prolonge l’action du médicament dans les cellules malignes. Des données indiquent qu’il y a corrélation entre une surexpression de la thymidylate synthétase (TS) et une diminution de la sensibilité au pemetrexed dans les lignées cellulaires résistantes aux antifolates. Les résultats d’une récente étude menée sur des échantillons prélevés chez des patients atteints d’un CPNPC n’ayant jamais reçu de chimiothérapie ont démontré que l’expression de la TS était moins forte dans les échantillons des patients atteints d’un

Pour connaître le traitement d’un surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

adénocarcinome par comparaison à ceux des patients atteints d’un carcinome épidermoïde. Bien que ces données suggèrent que le pemetrexed soit possiblement plus efficace chez les patients atteints d’un adénocarcinome que chez ceux qui ont un carcinome épidermoïde, cette hypothèse doit être confirmée par d’autres études évaluant la valeur prédictive et pronostique de l’expression de la TS chez les patients atteints de CPNPC.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du pemetrexed administré en monothérapie à raison de 0,2 à 838 mg/m² par perfusion pendant 10 minutes a été évaluée chez 426 personnes porteuses de diverses formes de tumeurs solides.

Absorption :

Le degré d’exposition de l’organisme au pemetrexed (ASC) et la concentration plasmatique maximale (C_max) augmentent proportionnellement à la dose. La pharmacocinétique du pemetrexed est constante au cours des cycles répétés de chimiothérapie.

Distribution :

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du pemetrexed est de 16,1 litres. Les études in vitro indiquent que le pemetrexed est lié aux protéines plasmatiques à environ 81 %. Le taux de liaison aux protéines n’est pas influencé par une dysfonction rénale.

Métabolisme :

La métabolisation du pemetrexed est négligeable.

Élimination :

Le pemetrexed est éliminé essentiellement par les reins, 70 à 90 % de la dose administrée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine au bout de 24 heures. La clairance totale du pemetrexed est de 91,8 mL/min et la demi-vie d’élimination plasmatique est de 3,5 heures chez les sujets qui ont une fonction rénale normale (Cl_Cr 90 mL/min [calculée par la formule standard de Cockcroft et Gault ou la mesure de la filtration glomérulaire d’après la clairance plasmatique du pantétate marqué au ⁹⁹Tc]). La variabilité interpatients de la clairance est modérée (19,3 %).

Des analyses pharmacodynamiques de population ont permis de caractériser le nombre absolu de neutrophiles après l’administration du pemetrexed seul à des patients ne recevant pas de supplément d’acide folique et de vitamine B₁₂. La gravité de l’hématotoxicité, déterminée par la profondeur du nadir des neutrophiles, est inversement proportionnelle à l’exposition systémique à pemetrexed disodique pour injection. On a également observé que le nadir de neutrophiles était plus bas chez les patients ayant des concentrations élevées de cystathionine ou d’homocystéine avant le début du traitement. Un supplément d’acide folique et de vitamine B₁₂ permet de réduire les concentrations de ces substances. Il n’y a pas d’effet cumulatif de l’exposition au pemetrexed sur le nadir de neutrophiles au cours de cycles de traitement multiples.

Le nadir de neutrophiles a été observé 8 à 9,6 jours après l’administration du pemetrexed pour des ASC de 38,3 à 316,8 μg·h/mL. Le nombre absolu de neutrophiles était revenu à la valeur préthérapeutique 4,2 à 7,5 jours après le nadir pour la même gamme d’expositions.

Populations et situations particulières

On a étudié les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed chez des populations particulières dans le cadre d’études contrôlées et d’études non contrôlées regroupant quelque 400 sujets.

Pédiatrie :

L’innocuité et l’efficacité de pemetrexed disodique pour injection USP chez les enfants n’ont pas été établies.

Gériatrie :

On n’a relevé aucun effet de l’âge sur la pharmacocinétique du pemetrexed de 26 à 80 ans.

Sexe :

La pharmacocinétique du pemetrexed n’est pas influencée par le sexe.

Race :

La pharmacocinétique du pemetrexed était similaire chez les sujets de race blanche et les sujets de race noire. On ne possède pas suffisamment de données pour comparer les paramètres pharmacocinétiques dans le cas des autres groupes ethniques.

Insuffisance hépatique :

Les taux élevés d’AST (SGOT), d’ALT (SGPT) et de bilirubine totale n’ont pas influencé la pharmacocinétique du pemetrexed. Toutefois, on n’a pas effectué d’études chez les sujets présentant une insuffisance hépatique (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale :

Les analyses pharmacocinétiques sur le pemetrexed ont inclus 127 insuffisants rénaux. La clairance plasmatique du pemetrexed en présence de cisplatine diminue en fonction du degré de dysfonction rénale, avec augmentation correspondante de l’exposition systémique. Des valeurs de la Cl_Cr de 45, 50 et 80 mL/min ont été associées à des augmentations respectives de l’exposition systémique totale au pemetrexed (ASC) de 65, 54 et 13 %, par rapport à une valeur de 100 mL/min (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Pemetrexed disodique pour injection USP doit être conservé à une température ambiante contrôlée entre 20 et 25 °C.

La stabilité physico-chimique des solutions reconstituées et diluées de pemetrexed disodique pour injection a été démontrée jusqu’à 24 heures après la reconstitution du contenu de la fiole originale, si la solution est conservée au réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C. Lorsqu’elles sont préparées conformément aux instructions, les solutions reconstituées et diluées de pemetrexed disodique pour injection USP ne contiennent pas d’agent de conservation antimicrobien et doivent être utilisées immédiatement. Jeter toute portion inutilisée.

Pemetrexed disodique pour injection USP n’est pas sensible à la lumière.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Présentation :

Pemetrexed disodique pour injection USP est offert en 11 mL fioles stériles unidoses contenant 100 mg de pemetrexed sous forme de poudre lyophilisée. La poudre est blanche à jaune pâle ou jaune-vert.

Composition :

Pemetrexed pour injection USP, est offert en fiole de verre stérile unidose sous forme de poudre lyophilisée. Chaque fiole de 11 mL contient du pemetrexed disodique hemipentahydrate équivalant à 100 mg de pemetrexed et 106 mg de mannitol. De l’acide phosphorique ou de l’hydroxyde de sodium, ou les deux, ont pu être ajoutés pour ajuster le pH.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Pemetrexed disodique hemipentahydrate

Nom chimique : sel disodique hemipentahydrate de l’acide N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]phenyl]carbonyl]-L-glutamique

Formule moléculaire et masse

moléculaire :

C₂₀H₁₉N₅Na₂O₆.2,5H₂O (Hemipentahydrate)

516,4 g/mol

C₂₀H₁₉N₅Na₂O₆ (Anhydre)

471,0 g/mol

Formule développée :

Propriétés physico-chimiques : Description :

poudre blanche à gris clair avec teinte de couleurs

Solubilité du Pemetrexed

disodique hemipentahydrate :

pH : Entre 7 et 8,5

pKa : 3,34

ESSAIS CLINIQUES

Mésothéliome pleural malin : pemetrexed -cisplatine par rapport au cisplatine seul

On a évalué l’innocuité et l’efficacité du pemetrexed en association avec le cisplatine chez des sujets porteurs d’un mésothéliome pleural malin (MPM) n’ayant jamais reçu de chimiothérapie.

Données démographiques et plan de l’étude

Tableau 11 : Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité du pemetrexed disodique dans le traitement du mésothéliome pleural malin (MPM)

Essai randomisé

Une étude multicentrique, randomisée, à simple insu de phase 3 menée auprès de 448 sujets porteurs d’un MPM n’ayant jamais subi de chimiothérapie a comparé la médiane de survie obtenue avec l’association pemetrexed -cisplatine et celle avec le cisplatine seul. Pemetrexed (n = 226) a été administré par injection intraveineuse de 500 mg/m² durant 10 minutes et le cisplatine (n = 222) a été administré par injection intraveineuse de 75 mg/m² sur une période de 2 heures débutant 30 minutes environ après la fin de la perfusion de pemetrexed disodique pour injection, les deux au jour 1 d’un cycle de 21 jours. Des suppléments d’acide folique et de vitamine B₁₂ ont été ajoutés aux deux protocoles pour réduire la leucopénie et les effets toxiques gastro-intestinaux observés chez les 117 premiers patients traités. Tous les patients ont reçu de la dexaméthasone en prophylaxie pour prévenir ou réduire les effets toxiques cutanés. Les paramètres démographiques sont résumés au tableau 12.

Tableau 12 : Résumé des caractéristiques des patients

^a Seulement 67 % des sujets avaient un diagnostic histologique de mésothéliome malin confirmé par un groupe indépendant. ^b Selon l’échelle de Karnofsky.

Le tableau 13 résume le nombre de cycles de chimiothérapie complétés par tous les sujets randomisés et traités ayant reçu le plein supplément vitaminique. Les sujets ayant reçu le plein supplément ont suivi un nombre médian de 6 cycles pour le groupe pemetrexed -cisplatine et de 4 cycles pour le groupe cisplatine. Les sujets qui n’ont pas reçu d’acide folique ni de vitamine B₁₂ durant le traitement ont été soumis à 2 cycles (médiane) pour chacun des deux protocoles.

Tableau 13 : Résumé des cycles administrés aux patients randomisés et traités

*Tous les sujets randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (N = 448)

Le tableau 14 indique l’intensité des doses administrées. Les sujets des deux groupes ont reçu plus de 90 % de la dose prévue.

Tableau 14 : Intensité des doses administrées aux sujets atteints de MPM randomisés et traités

* Tous les sujets randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (N = 448)

Résultats de l’étude

Les résultats d’efficacité pour tous les sujets randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non, et pour les sujets ayant reçu le plein supplément vitaminique à compter du premier jour de l’étude sont résumés au tableau 15. Dans la population englobant tous les patients traités qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (analyse principale), la médiane de survie était significativement plus longue avec l’association pemetrexed-cisplatine (12,1 mois) qu’avec la monothérapie par le cisplatine (9,3 mois) (Tableau 15; Figure 1). La différence (2,8 mois) était statistiquement significative (p = 0,020).

Tableau 15 : Efficacité de l’association Pemetrexed -cisplatine par rapport à celle du cisplatine seul chez les sujets randomisés et traités atteints de MPM

* Tous les patients randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (n = 448) ** La valeur p représente la comparaison entre les groupes

1.00

0.75

Survie médiane = 12.1 mos

Rapport des risques 0.77 Valeur P du test log rank 0.020 Pourcentage censuré 32 0.50 Survie médiane

= 9.3 mos

0.25

0.00

0 5 10 15 20 25 30

Temps de survie (Mois)

ALIMTA

+

Cisplatin

(n=226)

Cisplatin

(n=222)

Figure 1 : Courbes de survie (méthode de Kaplan-Meier)

La réponse tumorale objective dans le cas du mésothéliome pleural malin est difficile à évaluer, et il n’existe pas de critères de réponse universels. Toutefois, d’après les critères définis de manière prospective, le taux de réponse objective était plus élevé dans le groupe pemetrexed -cisplatine que dans le groupe cisplatine seul (41,3 % contre 16,7 %; p = 0,001), il en était de même pour le délai d’évolution de la maladie (5,7 contre 3,9 mois) et le délai avant l’échec thérapeutique (4,5 contre 2,7 mois; p = 0,001). Les gains étaient encore plus appréciables en faveur de la bithérapie chez les sujets ayant reçu un supplément vitaminique [taux de réponse objective = 45,5 % contre 19,6 %; délai d’évolution de la maladie = 6,1 contre 3,9 mois (p = 0,008) et délai avant l’échec thérapeutique = 4,7 contre 2,7 mois (p = 0,001)].

La qualité de vie a été évaluée à l’aide de l’échelle LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) mesurant 6 symptômes (anorexie, fatigue, douleur, toux, hémoptysie et dyspnée), de trois échelles abrégées (symptômes de détresse, interférence avec le niveau d’activité et QoL globale) et de la moyenne des échelles individuelles (score total LCSS). Les données LCSS devaient être présentes au point de départ et au moins à une évaluation subséquente entre le cycle 1 et le cycle 6 pour être incluses dans l’analyse; ces données étaient disponibles pour 93,8 % des patients sous pemetrexed -cisplatine et 98,1 % des patients sous cisplatine seul. Au cycle 6, on a noté une différence significative en faveur pemetrexed -cisplatine en ce qui concerne la dyspnée, la fatigue, les symptômes de détresse, l’interférence avec le niveau d’activité et le score total LCSS. Les scores relatifs à la douleur se sont améliorés dans le groupe recevant l’association ; la différence par rapport à la monothérapie était statistiquement significative pour les cycles 3 à 6 [cycle 3 : la moyenne des moindres carrés (moyenne s’appuyant sur des méthodes de modélisation d’après l’analyse en mesures répétées) était de - 3,51 pour l’association pemetrexed -cisplatine et de - 3,27 pour le cisplatine seul (p = 0,005); cycle 6 : la moyenne des moindres carrés était de - 1,23 pour le protocole pemetrexed -cisplatine et de 5,8 pour la monothérapie (p = 0,009)].

Les épreuves fonctionnelles respiratoires ont servi à l’évaluation objective de la fonction pulmonaire. Les mesures de la capacité vitale lente (CVL), de la capacité vitale forcée (CVF) et du volume expiratoire maximal-seconde (VEMS1), exprimés en valeur absolue et en pourcentage de la valeur normale prédite, ont été effectuées avant le début du traitement et répétées jusqu’au cycle 6 chez les sujets de chaque groupe. Pour chaque paramètre (CVL, CVF et VEMS1), les volumes pulmonaires étaient plus élevés dans le groupe pemetrexed -cisplatine que dans le groupe cisplatine au cycle 6 durant tout le traitement. L’analyse de la variation par rapport à la valeur de départ a donné des résultats semblables. La fonction respiratoire moyenne durant le traitement, exprimée en fonction des trois paramètres, était significativement plus élevée d’un point de vue statistique dans le groupe pemetrexed -cisplatine [CVL (p = 0,001), CVF (p = 0,002) et VEMS (p < 0,001)].

Première intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde – pemetrexed -cisplatine par rapport à gemcitabine-cisplatine

Données démographiques et plan de l’étude

Tableau 16 : Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité de l’association pemetrexed -cisplatine par rapport à l’association gemcitabine-cisplatine dans le traitement du CPNPC

L’approbation de pemetrexed en association avec le cisplatine dans le traitement de première intention du CPNPC repose sur un seul essai de non-infériorité.

Une étude multicentrique, randomisée de phase 3 a été menée chez 1 725 patients atteints de CPNPC n’ayant jamais reçu de chimiothérapie afin de comparer la survie globale après un traitement associant pemetrexed et le cisplatine (AC) par rapport à un traitement associant la gemcitabine et le cisplatine (GC). Pemetrexed était administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m². Le cisplatine était administré par voie intraveineuse à une dose de 75 mg/m² après l’administration de pemetrexed, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La gemcitabine était administrée à une dose de 1 250 mg/m² les jours 1 et 8. Le cisplatine était administré par voie intraveineuse à une dose de 75 mg/m² après l’administration de la gemcitabine, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Les patients des deux groupes de traitement recevaient des suppléments d’acide folique, de vitamine B₁₂ et de dexaméthasone. L’étude visait à démontrer la non-infériorité de la survie avec l’association Pemetrexed -cisplatine par rapport à l’association gemcitabine-cisplatine. Les données démographiques de la population en intention de traiter (ITT) sont présentées au tableau 17. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient bien équilibrées. Tous les patients présentaient un bon indice de performance (ECOG 0 ou 1). Les résultats de l’analyse de la population admissible au protocole (N = 1 666) correspondaient à ceux de l’analyse de la population ITT.

Tableau 17 : Résumé des caractéristiques des patients

Abréviations : IP ECOG = indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group; N = nombre total de patients inscrits; n = nombre de patients inscrits dans le groupe.

^a Les antécédents de tabagisme n’ont pas été notés pour tous les patients. Les pourcentages correspondent à N = 757 dans le groupe pemetrexed d -cisplatine et à N = 759 dans le groupe gemcitabine-cisplatine.

^b L’indice de performance ECOG n’a pas été signalé pour tous les patients. Les pourcentages correspondent à N = 861 dans le groupe pemetrexed disodique pour injection-cisplatine et à N = 861 dans le groupe gemcitabine-cisplatine.

Le traitement a été administré pendant jusqu’à 6 cycles en tout conformément au protocole. Le nombre médian de cycles était de 5 pour les deux groupes. L’intensité relative de la dose dans le groupe pemetrexed -cisplatine était de 94,8 % de la dose de pemetrexed prévue dans le protocole et de 95,0 % de la dose de cisplatine prévue dans le protocole. L’intensité relative de la dose dans le groupe gemcitabine-cisplatine était de 85,8 % de la dose de gemcitabine prévue dans le protocole et de 93,5 % de la dose de cisplatine prévue dans le protocole.

Résultats de l’étude

Le critère principal de non-infériorité de la survie globale a été atteint dans la population ITT du groupe pemetrexed -cisplatine par rapport au groupe gemcitabine-cisplatine. La durée médiane de survie était de 10,3 mois dans les deux groupes, avec un rapport de risque ajusté de 0,94 (intervalle de confiance à 95 % de 0,84 à 1,05), d’après une marge de non-infériorité de 1,17647. Cette marge provient d’une seule étude (Sandler 2000). La survie sans évolution (SSÉ) et le taux de réponse objective (TRO) étaient semblables dans les deux groupes. Le tableau 18 contient le sommaire des résultats de l’étude pour l’ensemble de la population de l’étude.

Tableau 18 : Efficacité de l’association pemetrexed-cisplatine (AC) par rapport à l’association gemcitabine-cisplatine (GC) pour le traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules – Population ITT

Abréviations : IC = intervalle de confiance; RR = rapport de risque; ITT = intention de traiter; N = ensemble de la population. ^a Ajusté en fonction du sexe, du stade de la maladie, du diagnostic et de l’indice de performance. ^b Un RR inférieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe AC que dans le groupe GC. Inversement, un rapport de risque supérieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe GC que dans le groupe AC. ^c Non-infériorité statistiquement significative.

^d Nombre de patients ayant répondu aux critères dans le groupe AC (N = 762) et dans le groupe GC (N = 755).

La figure 2 montre la courbe de survie de Kaplan-Meier pour la population ITT.

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Médiane (95% CI) AC 10.3 (9.8, 11.2) GC 10.3 (9.6, 10.9)

AC vs GC HR adjusté (95% CI)

0.94 (0.84, 1.05)

0 6 12 18 24 30

Temps de survie (mois) Patients à risque AC 862 598 341 146 45 0 GC 863 590 327 139 34 0

Figure 2 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour l’association PEMETREXED-cisplatine (AC) et l’association gemcitabine-cisplatine (GC) dans le cancer du poumon non à petites cellules – Population ITT

Des sous-groupes de patients ont été examinés dans des analyses secondaires planifiées dont les résultats sont présentés à la figure 3.

Figure 3 : Graphique en forêt des rapports de risques ajustés de la survie globale des sous- groupes pemetrexed d -cisplatine contre gemcitabine-cisplatine dans le cancer du poumon non à petites cellules – Population ITT

Les effets de l’association pemetrexed -cisplatine sur la survie étaient semblables, peu importe l’âge, le sexe, l’ethnicité, le tabagisme et l’indice de performance (0 ou 1). Une analyse de sous-groupes prédéterminés des répercussions de l’histologie du CPNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes pour ce qui est de la survie en fonction de l’histologie (voir Tableau 19 ci-dessous). Dans l’analyse du sous-groupe de patients ayant une histologie épidermoïde, la non-infériorité de l’association pemetrexed -cisplatine au comparateur n’a pas été démontrée. Il est donc possible qu’il ne soit pas efficace chez les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules à histologie épidermoïde (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Tableau 19 : Survie globale avec l’association pemetrexed-cisplatine par rapport à l’association gemcitabine-cisplatine dans le cancer du poumon non à petites cellules – Sous- groupes histologiques – Population ITT

^a RR basé sur des analyses non ajustées. Un RR inférieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe AC que dans le groupe GC. Inversement, un rapport de risque supérieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe GC que dans le groupe AC.

^b Valeur p (test de Mantel-Haenzel) < 0,05 non ajustée pour les comparaisons multiples.

La figure 4 montre les courbes de survie de Kaplan-Meier pour les sous-groupes histologiques (adénocarcinome et carcinome épidermoïde) dans la population ITT.

Figure 4 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour pemetrexed-cisplatine (AC) contre gemcitabine-cisplatine (GC) dans le cancer du poumon non à petites cellules – Sous- groupes histologiques : Adénocarcinome et carcinome épidermoïde – Population ITT

Aucune évaluation formelle de la qualité de vie n’a été menée pendant l’étude. Les patients du groupe pemetrexed -cisplatine ont nécessité moins de transfusions (16,4 % contre 28,9 %), de transfusions de globules rouges (16,1 % contre 27,3 %) et de transfusions de plaquettes (1,8 % contre 4,5 %). Ces patients ont également requis moins d’érythropoïétine/darbopoétine (10,4 % contre 18,1 %), de G-CSF/GM-CSF (3,1 % contre 6,1 %) et de préparations de fer (4,3 % contre 7,0 %). L’incidence des hospitalisations en raison d’un effet indésirable lié au traitement était de 17,9 % dans le groupe pemetrexed -cisplatine et de 16,9 % dans le groupe gemcitabine-cisplatine.

Traitement d’entretien – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde - monothérapie

Données démographiques et plan de l’étude

Au cours de 2 essais randomisés et contrôlés, l’innocuité et l’efficacité de pemetrexed en monothérapie ont été évaluées pour le traitement d’entretien du CPNPC au stade local avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV), immédiatement après une chimiothérapie de première intention à base de platine.

Tableau 20 : Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité du pemetrexed dans le traitement d’entretien du CPNPC

H3E-EW-S124 Étude de phase 3

à

pemetrexed à 500 mg/m² le Sujets inscrits : 939 pemetrexed

(PARAMOUNT) double insu, jour 1 d’un cycle de Sujets randomisés : Âge contrôlée par 21 jours plus les MSS 539 médian = 60,9 ans placebo sur le pemetrexed: 359 Plage

traitement (hommes : 201; d’âge = 31,9- d’entretien femmes : 158) 78,7 ans comprenant Placebo : 180 l’inclusion du (hommes : 112; Placebo pemetrexed plus femmes : 68) Âge les MSS en médian = 62,4 ans traitement Plage d’entretien d’âge = 34,9- immédiatement 83,3 ans après un traitement d’induction incluant le pemetrexed et le cisplatine pour un CPNPC de stade IIIb ou IV Abréviation : MSS = meilleurs soins de soutien

JMEN

Un essai multicentrique, à double insu, contrôlé par placebo, randomisé de phase 3 a été mené auprès de 663 patients atteints d’un CPNPC de stade IIIb/IV qui n’avait pas évolué après quatre cycles de chimiothérapie de première intention par un doublet à base de platine (comprenant le cisplatine ou le carboplatine plus la gemcitabine, le paclitaxel ou le docétaxel. Le traitement de première intention par un doublet en association avec pemetrexed disodique pour injection n’était pas inclus. Les patients dont le cancer n’a pas évolué ont été répartis selon un rapport 2:1 pour recevoir pemetrexed ou un placebo immédiatement après une chimiothérapie à base de platine. Le principe de minimisation utilisé pour la randomisation ne tenait pas compte de l’histologie. Pemetrexed était administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m² le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à l’évolution de la maladie. Les patients des deux groupes de traitement recevaient des suppléments d’acide folique, de vitamine B₁₂ et de dexaméthasone.

Cet essai visait à démontrer la prolongation de la survie sans évolution et de la survie globale (SG) avec pemetrexed par rapport au placebo. La survie sans évolution (SSÉ) a été évaluée par un groupe indépendant. Les caractéristiques des patients de la population en intention de traiter (ITT) sont présentées au tableau 21. Les deux groupes étaient bien équilibrés pour ce qui est des caractéristiques de la maladie au départ et des données démographiques.

Tableau 21 : Résumé des caractéristiques des patients dans l’étude sur le traitement d’entretien du CPNPC – Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine n’incluant pas pemetrexed

a Le stade au moment de l’admission n’a pas été indiqué pour tous les patients randomisés. Les pourcentages correspondent à N = 440 pour le groupe pemetrexed et N = 222 pour le groupe placebo.

b Comprend les patients ayant un adénocarcinome, un carcinome à grandes cellules ou une autre histologie. c La sous-catégorie « autre » désigne les patients qui ont reçu à l’origine un diagnostic de CPNPC et dont le cancer n’a pu être qualifié sans équivoque d’adénocarcinome, de carcinome à grandes cellules ou de carcinome épidermoïde.

d Indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (IP ECOG) n’a pas été signalé pour tous les patients randomisés. Les pourcentages correspondent à N = 439 pour le groupe pemetrexed et N = 222 pour le groupe placebo.

e Les antécédents de tabagisme n’ont pas été notés pour tous les patients randomisés. Les pourcentages correspondent à N = 437 pour le groupe pemetrexed et N = 221 pour le groupe placebo.

Les patients ont reçu un nombre médian de 5 cycles de pemetrexed et 3,5 cycles de placebo. L’intensité relative de la dose dans le groupe pemetrexed était de 95,7 %. En tout, 213 patients (48,3 %) ont reçu ≥ 6 cycles et 98 patients (22,6 %), ≥ 10 cycles de traitement par pemetrexed disodique pour injection. Le pourcentage de patients ayant reçu un traitement par voie générale après l’arrêt du traitement a été de 51,5 % dans le groupe pemetrexed et de 67,1 % dans le groupe placebo.

Résultats de l’étude

Pour l’ensemble de la population de l’étude, pemetrexed était supérieur sur le plan statistique au placebo pour ce qui est de la survie globale (SG) (13,4 mois par rapport à 10,6 mois, RR : 0,79; IC à 95 % : 0,65 – 0,95; p = 0,012) et de la SSÉ (4,0 mois par rapport à 2,0 mois, RR = 0,60; IC à 95 % : 0,49 – 0,73, p < 0,00001). Une différence quant aux résultats du traitement a été observée selon la classification histologique. Chez les patients ayant un CPNPC non épidermoïde, pemetrexed était supérieur au placebo pour ce qui est de la SG (15,5 mois par rapport à 10,3 mois, RR = 0,70; IC à 95 % : 0,56 – 0,88, p = 0,002) et de la SSÉ (4,4 mois par rapport à 1,8 mois, RR = 0,47; IC à 95 % : 0,37 – 0,60; p < 0,00001). Chez les patients ayant un CPNPC épidermoïde, pemetrexed n’a pas amélioré la SG par rapport au placebo (médiane de 9,9 mois par rapport à 10,8 mois, RR = 1,07; IC à 95 % : 0,77 – 1,50) ni la SSÉ (médiane de 2,4 mois par rapport à 2,5 mois, RR = 1,03; IC à 95 : 0,71 – 1,49). Les résultats d’efficacité pour l’ensemble des patients sont présentés au tableau 22 et ceux pour les sous-groupes histologiques prédéfinis sont présentés au tableau 23 ci-dessous.

Tableau 22 : Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine n’incluant pas pemetrexed

Efficacité de pemetrexed par rapport au placebo dans le CPNPC – population en intention de traiter (ITT)

a La SSÉ et la SG ont été calculées du moment de la randomisation, après 4 cycles de chimiothérapie d’induction à base de platine. b Les valeurs pour la SSÉ ont été déterminés par un examen indépendant (pemetrexed N = 387, placebo N = 194). c Les RR non ajustés sont fournis. Un RR < 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe pemetrexed que dans le groupe placebo.

Tableau 23 : Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine n’incluant pas pemetrexed

Efficacité de pemetrexed par rapport au placebo dans le CPNPC – sous-groupes histologiques^a

a La SSÉ et la SG ont été calculées du moment de la randomisation, après 4 cycles de chimiothérapie d’induction à base de platine. Les résultats ne sont pas ajustés pour les comparaisons multiples.

b Les valeurs pour la SSÉ ont été déterminées par un examen indépendant (pemetrexed N = 387, placebo N = 194).

c Les RR non ajustés sont fournis. Un RR < 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe pemetrexed que dans le groupe placebo. Un RR > 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe placebo que dans le groupe pemetrexed. d Comprend les patients ayant un adénocarcinome, un carcinome à grandes cellules ou une autre histologie. e p < 0,05 non ajusté pour les comparaisons multiples.

f La sous-catégorie « autre » désigne les patients qui ont reçu à l’origine un diagnostic de CPNPC et dont le cancer n’a pu être qualifié sans équivoque d’adénocarcinome, de carcinome à grandes cellules ou de carcinome épidermoïde.

Les figures 5 et 6 présentent les courbes de survie selon la méthode de Kaplan Meier pour l’ensemble des patients et les sous-groupes histologiques (CPNPC non épidermoïde et CPNPC épidermoïde), respectivement.

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Médiane (95% CI) Pemetrexed disodique pour injection 13.4 (11.9, 15.9) Placebo 10.6 (8.7, 12.0) HR non ajusté (95% CI)

0.79 (0.65, 0.95)

0 6 12 18 24 30 36 42

Temps de survie (mois)

Patients à risque

A 441 340 221 141 63 29 11 0 P 222 160 93 60 29 13 4 0

Figure 5 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour pemetrexed (A) par rapport au placebo (P) dans le CPNPC – Population ITT

CPNPC non

épidermoïde

1.0

CPNPC épidermoïde

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Pemetrexed

disodique pour injection

Placebo

0 6 12 18 24 30 36 42

Temps de survie (mois)

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Pemetrexed disodique pour injection Placebo

0 6 12 18 24 30 36 42

Temps de survie (mois)

Figure 6 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour pemetrexed par rapport au placebo dans le CPNPC - CPNPC non épidermoïde et CPNPC épidermoïde

Des sous-groupes de patients ont été examinés en fonction de leurs caractéristiques au début de l’étude dans des analyses prédéterminées d’efficacité, dont les résultats sont présentés à la figure 7

.

Figure 7 : Graphique en forêt des rapports de risques de la survie globale pour pemetrexed par rapport au placebo – CPNPC non épidermoïde

Les mesures de soutien étaient semblables pour les deux groupes, sauf : transfusions de globules rouges (9,5 % avec pemetrexed disodique pour injection par rapport à 3,2 5 avec le placebo; agents stimulant l’érythropoïèse (5,9 % avec pemetrexed par rapport à 1,8 5 avec le placebo); hospitalisations en raison d’un effet indésirable lié au médicament (5 % avec pemetrexed par rapport à 0 % avec le placebo); soutien nutritionnel entéral/parentéral (5 % avec pemetrexed par rapport à 1 % avec le placebo).

PARAMOUNT

Un essai multicentrique, à double insu, contrôlé par placebo, randomisé de phase 3 a été mené pour évaluer le maintien du traitement par pemetrexed chez des patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde de stade IIIb/IV qui n’avait pas évolué après quatre cycles de chimiothérapie de première intention par un doublet comprenant pemetrexed (500 mg/m2) en association avec le cisplatine (75 mg/m2). Les patients chez lesquels la maladie s’était au moins stabilisée grâce au traitement d’induction et présentant un IP 0/1 étaient admissibles au traitement d’entretien. Des 939 patients ayant reçu le traitement d’induction par pemetrexed en association avec le cisplatine, 539 ont été randomisés (2:1) pour recevoir le traitement d’entretien par pemetrexed ou un placebo. Des patients randomisés, 51,9 % ont présenté une maladie stable, 44,7 %, une réponse partielle et 0,2 %, une réponse complète lors du traitement d’induction par pemetrexed en association avec le cisplatine. Le temps médian écoulé du début du traitement d’induction par pemetrexed en association avec le cisplatine au début du traitement d’entretien a été de 2,96 mois tant dans le groupe pemetrexed et que le groupe placebo. L’efficacité et l’innocuité ont été évaluées dès la randomisation après le traitement de première intention (traitement d’induction). Pemetrexed était administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m2 le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à l’évolution de la maladie ou la survenue d’effets toxiques inacceptables. Les patients des deux groupes de traitement ont reçu des suppléments d’acide folique et de vitamine B12 ainsi que de la dexaméthasone.

Cet essai visait à démontrer la prolongation de la survie sans évolution et de la survie globale lors du traitement d’entretien par pemetrexed (poursuite du traitement) et les meilleurs soins de soutien (MSS) par rapport à celui par le placebo et les MSS. Les caractéristiques des patients de la population en intention de traiter (ITT) sont présentées au tableau 24. Les deux groupes étaient bien équilibrés pour ce qui est des caractéristiques de la maladie au départ et des données démographiques.

Tableau 24 : Résumé des caractéristiques des patients dans l’étude sur le traitement d’entretien du CPNPC non épidermoïde après un traitement d’induction par pemetrexed plus le cisplatine

a Le stade de la maladie à l’admission n’a pas été signalé pour tous les patients randomisés. Les pourcentages sont représentatifs pour N = 359 dans le groupe pemetrexed et N = 180 dans le groupe placebo.

b Le diagnostic histologique ou cytologique de CPNPC défini comme ne présentant pas une histologie épidermoïde prédominante (épidermoïde et/ou cancer mixte à petites cellules; les patients présentant une histologie de cancer à petites cellules n’étaient pas admissibles à cette étude.

c La sous-catégorie « autre » désigne les patients qui ont reçu à l’origine un diagnostic de CPNPC et dont le cancer n’a pu être qualifié sans équivoque d’adénocarcinome ou de carcinome à grandes cellules.

d Les antécédents de tabagisme n’ont pas été signalés pour tous les patients randomisés. Les pourcentages sont représentatifs pour N = 359 dans le groupe pemetrexed et N = 180 dans le groupe placebo.

Les patients ont reçu un nombre médian de 4 cycles de traitement d’entretien par pemetrexed (intervalles de 1 à 44 cycles) et 4 cycles de placebo (intervalles de 1 à 38 cycles). L’intensité relative de la dose chez les patients randomisés pour poursuivre le traitement par pemetrexed était de 93,7 %. En tout, 169 patients (47,1 %) ont reçu ≥ 6 cycles de traitement d’entretien par pemetrexed, soit au moins 10 cycles au total de traitement par pemetrexed. Le pourcentage de patients ayant reçu un traitement après l’étude a été de 64,3 % dans le groupe pemetrexed et de 71,7 % dans le groupe placebo.

Résultats de l’étude

Les résultats d’efficacité sont présentés au tableau 25 et à la figure 8. Le traitement d’entretien par pemetrexed administré après le traitement d’induction par pemetrexed disodique pour injection en association avec le cisplatine (4 cycles) était statistiquement supérieur au placebo pour ce qui est de la survie globale (SG) (durée médiane de 13,9 mois par rapport à 11,0 mois, RR : 0,78 [IC à 95 % : 0,64 – 0,96]; p = 0,0195). L’évaluation par l’investigateur de la SSÉ a montré que pemetrexed a été statistiquement supérieur au placebo (durée médiane de 4,1 mois par rapport à 2,8 mois, RR = 0,62 [IC à 95 % : 0,49 – 0,79], p < 0,0001).

Tableau 25 : Traitement d’entretien après un traitement d’induction par pemetrexed disodique pour injection en association avec le cisplatine :

Efficacité de pemetrexed disodique pour injection par rapport au placebo dans le CPNPC non épidermoïde

a La SSÉ et la SG ont été calculées du moment de la randomisation, après 4 cycles de chimiothérapie d’induction par pemetrexed disodique pour injection en association avec le cisplatine.

b Les valeurs pour la SSÉ sont fondées sur l’évaluation de l’investigateur.

c Les risques relatifs non ajustés sont fournis. Un RR < 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe pemetrexed disodique pour injection que dans le groupe placebo.

Survie sans évolution de la maladie Survie globale

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pemetrexed Placebo

0 3 6 9 12 15

Temps de survie sans évolution (Mois)

0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pemetrexed Placebo 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Temps de survie globale (Mois)

Figure 8 : Traitement d’entretien après un traitement d’induction par pemetrexed disodique pour injection en association avec le cisplatine : Courbe de survie sans évolution de la maladie et de survie globale (méthode de Kaplan-Meier) pour pemetrexed disodique pour injection par rapport au placebo en présence de CPNCP non épidermoïde (valeur mesurée à partir de la randomisation) Chez les patients randomisés, la durée de la SSÉ médiane évaluée par l’investigateur, telle que mesurée depuis le début du traitement d’induction par pemetrexed en association avec le cisplatine, a été de 6,9 mois dans le groupe pemetrexed et de 5,6 mois dans le groupe placebo (RR 0,59, IC à 95 % = 0,47-0,74). La SG médiane a été de 16,9 mois dans le groupe pemetrexed et de 14,0 mois dans le groupe placebo (RR = 0,78, IC à 95 % = 0,64-0,96).

L’effet relatif du traitement par pemetrexed dans tous les sous-groupes (y compris le stade de la maladie, la réponse au traitement d’induction, l’IP ECOG, l’usage du tabac, le sexe, l’histologie et l’âge) est présenté à la figure 9 ci-dessous.

Abréviations : CI = intervalle de confiance; CR = réponse complète; ECOG PS = indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group; N = nombre de patients randomisés; n = nombre de patients dans la catégorie; PR = réponse partielle; SD = maladie stable.

Figure 9 : Risque relatif de la survie globale (pemetrexed par rapport au placebo) dans des sous-groupes établis en fonction des caractéristiques initiales de tous les patients randomisés de l’étude PARAMOUNT

Au total, 25 patients randomisés de cette étude ont reçu une dose réduite de pemetrexed pendant la phase d’induction dont 18 ont continué de recevoir la dose réduite pendant la phase d’entretien. Il n’a pas été possible d’établir clairement l’efficacité et l’innocuité cliniques du traitement d’entretien par le pemetrexed dans ce sous-groupe (analyse ultérieure). Toutefois, il s’agit d’un groupe de petite taille d’où l’impossibilité de tirer une conclusion finale.

Deuxième intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules non épidermoïde - pemetrexed contre le docétaxel

Données démographiques et plan de l’étude

Tableau 26 : Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité du pemetrexed par rapport au docétaxel dans le traitement du CPNPC après une chimiothérapie antérieure

Une seule étude ouverte, multicentrique, randomisée de phase 3 a été menée afin de comparer l’innocuité et l’efficacité du pemetrexed et du docétaxel chez des patients atteints de CPNPC au stade local avancé ou métastatique (stade III ou IV) ayant reçu une chimiothérapie antérieure. L’étude avait pour objectif de démontrer la supériorité du pemetrexed en termes de survie globale ou la non- infériorité du pemetrexed disodique pour injection par rapport au docétaxel. Pemetrexed était administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m². Le docétaxel était administré à la dose de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure. Les deux médicaments étaient administrés le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Tous les patients traités par pemetrexed d recevaient un supplément vitaminique d’acide folique et de vitamine B₁₂. Des résumés des données démographiques et des caractéristiques des patients sont donnés aux tableaux 26 et 27 (respectivement).

Tableau 27 : Résumé des caractéristiques des patients

Abréviations : RC = réponse complète; IP = indice de performance; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; N = nombre de patients; RP = réponse partielle.

^a L’indice de performance n’a pas été signalé pour tous les patients. Les pourcentages correspondent à N = 264 dans le groupe pemetrexed disodique pour injection et à N = 274 dans le groupe docétaxel.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques de départ étaient similaires entre les deux groupes de traitement. Environ trois quarts des patients étaient des hommes, proportion qui reflète le rapport de sexe observé dans la population générale atteinte de cette maladie. L’âge médian de 58 ans avec une plage d’âge étendue (22 à 87 ans) correspond aux données démographiques attendues dans la population générale atteinte de CPNPC. Environ la moitié des patients étaient atteints d’adénocarcinomes et environ 30 % avaient un carcinome épidermoïde. Environ trois quarts des patients avaient une maladie de stade IV au début de l’étude, comme on pourrait s’y attendre chez des patients qui présentaient une rechute d’une maladie antérieurement traitée. Quatre-vingt- huit pour cent des patients présentaient un bon indice de performance. Environ 90 % des patients avaient reçu au préalable des traitements contenant des dérivés du platine.

Le tableau 28 résume les thérapies antérieures déclarées pour les patients en intention de traiter (ITT). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés par rapport à l’ensemble des catégories de thérapies antérieures.

Tableau 28 : Résumé des thérapies antérieures déclarées

Abréviations : n = nombre de patients ayant reçu la thérapie antérieure précisée; N = nombre de patients en intention de traiter (ITT)

Résultats d’étude

La survie globale était le paramètre principal. La durée médiane de survie était de 8,3 mois pour le groupe de patients traités par pemetrexed et de 7,9 mois pour le groupe de patients traités par le docétaxel, avec un rapport des risques de 0,99. L’étude n’a pas réussi à démontrer une supériorité du pemetrexed par rapport au docétaxel en ce qui concerne la survie globale. La non-infériorité du pemetrexed par rapport au docétaxel n’a pas pu être démontrée parce que l’estimation d’un effet fiable et constant du docétaxel sur la survie n’a pas pu être établie à partir d’essais historiques; or cette donnée est nécessaire pour les analyses de non-infériorité. Cependant, les similarités des taux de réponse, des taux médians de survie et de survie à 1 an entre le traitement par pemetrexed et le traitement par le docétaxel étaient des preuves suffisantes pour pouvoir considérer le traitement par pemetrexed comme une option thérapeutique pour les patients atteints de CPNPC ayant reçu une chimiothérapie antérieure. Voir le tableau 29.

Tableau 29 : Efficacité du pemetrexed par rapport au docétaxel dans le CPNPC

Abréviations : IC = Intervalle de confiance; N = nombre de patients en intention de traiter (ITT); * Nombre de patients ayant répondu aux critères dans le groupe PEMETREXED DISODIQUE POUR INJECTION USP (N = 264) et dans le groupe docétaxel (N = 274)

La figure 10 montre un graphique de la durée de survie (méthode de Kaplan-Meier) de la population en intention de traiter. Les courbes de distribution de la survie dans le groupe pemetrexed et dans le groupe docétaxel sont superposables.

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

D o ceta x e l

M é d ia ne de survie : 7 .9 m o s

Pourcentage retenu : 1 0 2 % 95% C I: ( 5 2% , 157 % ) Valeur P non inférieure : 0 .0 4 7

pemetrexed disodique pour

injection

Médiane de survie : 8.3 m o s

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Temps de survie (Mois)

pemetrexed disodique pour injection Docetaxel

Figure 10 : Courbes de survie avec pemetrexed par rapport au docétaxel (méthode de Kaplan-Meier)

Une analyse rétrospective des répercussions de l’histologie du CPNPC sur l’effet thérapeutique sur la survie globale était en faveur du pemetrexed par rapport au docétaxel chez les patients ayant un CPNPC non épidermoïde (n = 399, 9,3 par rapport à 8,0 mois, rapport de risque ajusté = 0,78; IC à 95 % = 0,61-1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel chez ceux ayant un carcinome épidermoïde (n = 172, 6,2 par rapport à 7,4 mois, rapport de risque ajusté = 1,56; IC à 95 % = 1,08-2,26, p = 0,018).

Il n’y a pas eu de différences significatives au niveau des résultats des paramètres secondaires entre les patients du groupe pemetrexed et ceux du groupe docétaxel. Voir le tableau 30.

Tableau 30 : Paramètres secondaires d’efficacité – pemetrexed par rapport au docétaxel dans le cancer du poumon non à petites cellules

pemetrexed Docétaxel

Survie sans évolution (mois)

Nombre de patients évalués 283 288 Médiane

Rapport des risques (IC à 95 %)

2,9

0,97 (0,82–1,16)

2,9

Valeur p (test de Wald) 0,759 Délai avant évolution (mois)

Nombre de patients évalués

283

288 Médiane

Rapport des risques (IC à 95 %)

3,4

0,97 (0,80–1,17)

3,5

Valeur p (test de Wald) 0,721

pemetrexed disodique

pour injection Docétaxel

Délai avant l’échec thérapeutique (mois)

Nombre de patients évalués 282 288 Médiane 2,3 2,1 Rapport des risques (IC à 95 %) 0,84 (0,71–0,997) Valeur p (test de Wald) 0,046 Délai de réponse tumorale (mois)

Nombre de patients évalués

Médiane

24

2,9

24

1,7

Valeur p (test ANOVA) 0,105

Durée de réponse clinique (mois)

Nombre de patients évalués 24 24 Médiane 4,6 5,3 Rapport des risques (IC à 95 %) 0,77 (0,40–1,47) Valeur p (test de Wald) 0,427 Durée du bienfait clinique (mois)

Nombre de patients évalués

145

151

Médiane 5,4 5,2 Rapport des risques (IC à 95 %) 0,91 (0,71–1,16) Valeur p (test de Wald) 0,450

Aucune différence n’a été observée au niveau des scores LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) entre les deux groupes de traitement. Dans les deux groupes de traitement, on a observé initialement une augmentation de l’index moyen du fardeau lié aux symptômes, des symptômes de détresse et de l’interférence avec le niveau d’activité, augmentation qui s’est suivie par la suite d’une stabilisation. Dans les deux groupes de traitement, on a également observé une détérioration de la qualité de vie globale et du score total LCSS, détérioration qui s’est elle aussi suivie d’une stabilisation.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie :

Dans le cadre des études précliniques, le pemetrexed a inhibé, quoiqu’à un degré variable (Tableau 31), la croissance in vitro de multiples lignées cellulaires [MSTO-211H, NCI-H2052 (mésothéliome), A549, LX-1 (CPNPC), MCF7, ZR-75-1 (tumeur mammaire), GC3, HT8, WiDr (tumeur colorectale), CCRF-CEM, L1210 (leucémie) et IGROV-1, SKOV3 (tumeur de l’ovaire), de même que les cellules de ces types de tumeurs provenant de spécimens de patients fraîchement prélevés. De plus, ces études in vitro ont montré que, dans certaines lignées cellulaires, on pourrait obtenir une activité inhibitrice additive ou synergique en combinant de façon optimale le pemetrexed avec la radiothérapie [WiDr (cancer du côlon), MCF7 (cancer du sein), HeLa (cancer du col de l’utérus) et LX1 (cancer du poumon)] et d’autres agents antinéoplasiques, par exemple le cisplatine [NCI-H23 et NCI-H460 (cancer du poumon)], le carboplatine [NCI-H23 (cancer du poumon), SKOV3 (cancer de l’ovaire), HT29 (cancer colorectal)], l’oxaliplatine [HT29 (cancer du côlon)], la doxorubicine [ZR-75-1 (cancer du sein)], la gemcitabine [HCT8 et HT29 (cancer colorectal)] ainsi que le docétaxel et le paclitaxel [NCI-H460 (cancer du poumon)]. Surtout, les études portant sur la lignée cellulaire MSTO-211H de mésothéliome ont mis en évidence des effets synergiques résultant de la coadministration du pemetrexed et du cisplatine. Toutefois, les rapports entre la dose de pemetrexed et la dose de cisplatine dans ces essais étaient différents de ceux utilisés chez l’humain. Les études in vitro indiquent que le pemetrexed pourrait exercer une activité sur certaines cellules tumorales qui résistent au méthotrexate, au 5-fluoro-uracile et au raltitrexed. En outre, des études précliniques menées chez l’animal laissent croire que l’acide folique peut réduire la sévérité des effets toxiques du médicament tout en maintenant l’activité antitumorale du pemetrexed sur plusieurs lignées cellulaires. De plus, l’acide folique et la vitamine B₁₂ n’ont pas eu d’effet négatif sur l’activité antitumorale du pemetrexed chez la souris. Il faut cependant noter qu’aucune de ces études n’a été réalisée chez des animaux porteurs d’un mésothéliome.

Tableau 31 : CI50 du pemetrexed pour des lignées de cellules tumorales représentatives

Type de tumeur^a CI50 (nM)

Mésothéliome (MSTO-211H) 30

Mésothéliome (NCI-H2052) 209

CPNPC (LX-1) 4

CPNPC (A549) 156

Leucémie (CCRF CEM) 23-54

Leucémie murine (L1210) 14

Cancer du côlon (GC3) 34

Cancer du côlon (HCT8) 220

Cancer mammaire (MCF7) 8,1-31

Cancer mammaire (ZR-75-1) 110

Cancer de l’ovaire (IGROV-1) 44

a Ces exemples s’appliquent à des lignées cellulaires facilement accessibles n’ayant pas été soumises à la pression sélective médicamenteuse et n’ayant pas subi d’altérations génétiques.

Des analyses pharmacodynamiques de population ont permis de caractériser le nombre absolu de neutrophiles suivant l’administration du pemetrexed en monothérapie à des patients n’ayant pas reçu de supplément vitaminique. La gravité de l’hématotoxicité, déterminée par la profondeur du nadir de neutrophiles, est influencée principalement par le degré d’exposition systémique au médicament (ASC). La multiplication de l’ASC par 5 ou 6 entraîne une baisse correspondante du nadir des neutrophiles. On a également relevé une relation inverse, quoique moins marquée, entre les concentrations de cystathionine ou d’homocystéine et le nadir de neutrophiles, ce qui corrobore les bienfaits d’un supplément vitaminique. Il n’y a pas d’effet cumulatif de l’exposition au pemetrexed sur le nadir des neutrophiles au cours de cycles répétés de chimiothérapie.

Le délai d’obtention du nadir est également corrélé avec l’exposition systémique (ASC) au pemetrexed, variant de 8 à 9,6 jours après son administration pour une gamme d’ASC de 38,3 à 316,8 µg·h/mL. Le nombre absolu de neutrophiles retourne à la valeur préthérapeutique 4,2 à 7,5 jours après le nadir pour la même plage d’ASC.

TOXICOLOGIE

Pemetrexed a été évalué dans le cadre d’une série exhaustive d’études de toxicologie (Tableau 32).

Tableau 32 : Études de toxicologie sur le pemetrexed disodique

Type d’étude et durée Voie

d’administration

Espèces

Toxicité à dose unique Intraveineuse Souris, rat, chien Toxicité à doses répétées

2 semaines (1 fois/jour)

6 semaines (1 fois/jour, 2 fois/semaine, 1 fois/semaine)

6 mois (1 fois/semaine)

2 semaines (1 fois/jour, 2 fois/semaine)

6 semaines (1 fois/jour, 2 fois/semaine, 1 fois/semaine)

1 mois (1 fois/semaine), 3 semaines pour réversibilité

6 mois (1 fois/semaine ou 1 fois toutes les 3 semaines)

9 mois (1 fois toutes les 3 semaines)

Génotoxicité

Mutation bactérienne (Ames)

Mutation directe

Aberrations chromosomiques

Micronoyau

Toxicologie de la reproduction et du développement

Fertilité masculine

Embryo-fœtotoxicité

Autres études de toxicologie

Sauvetage par la leucovorine

Sauvetage par la thymidine

Irritation oculaire

Irritation cutanée

Intrapéritonéale Intrapéritonéale Intrapéritonéale Intraveineuse Intraveineuse Intraveineuse Intraveineuse Intraveineuse

In vitro

In vitro

In vitro

Intraveineuse

Intrapéritonéale Intraveineuse

Intraveineuse Intraveineuse Sac conjonctival

Dermique

Souris

Souris

Souris

Chien

Chien

Chien

Chien

Chien

S. typhimurium, E. coli HGPRT + cellules ovariennes de hamster chinois Cellules ovariennes de hamster chinois

Souris

Souris

Souris

Chien

Chien

Lapin

Lapin

Le pemetrexed est administré par voie intraveineuse chez l’humain. Toutes les études de toxicologie menées chez le chien ont porté sur l’administration par voie intraveineuse. La voie intrapéritonéale a été utilisée pour évaluer la toxicité chronique chez la souris. Les études pharmacocinétiques ont indiqué que le pemetrexed est rapidement absorbé quand il est administré par voie intrapéritonéale et que le profil pharmacocinétique global est semblable au profil pour la voie intraveineuse. Dans l’étude d’embryo-fœtotoxicité chez la souris, on a opté pour l’administration intrapéritonéale pour éviter que la ponction i.v. endommage l’utérus gravide.

Les études de toxicité à dose unique ont été réalisées par voie intraveineuse chez la souris, le rat et le chien. Le pemetrexed s’est révélé peu toxique chez la souris à la dose de 4 722 mg/m²; chez le rat, la dose létale minimale (DLM) était de 7 922 mg/m². La DLM chez le chien n’a pas été établie.

Le profil toxicologique du pemetrexed après l’administration répétée chez le chien et la souris concorde avec les activités antiprolifératives connues des antimétabolites de la classe des antifolates. Des lésions des muqueuses, une entéropathie, une hypocellularité lymphoïde et médullaire, ainsi que des effets sur la spermatogenèse sont fréquents avec les antifolates et d’autres oncolytiques. Les principaux effets pathologiques de l’administration du pemetrexed touchaient les voies digestives et les tissus lymphoïdes; l’atteinte médullaire a été minime chez les chiens et les souris ayant reçu des doses multiples pendant ≤ 6 semaines. Toutefois, l’hématotoxicité était la toxicité limitant la dose chez les chiens traités pendant plus de 6 semaines. Les signes cliniques de toxicité se sont manifestés environ une semaine après l’administration, le délai variant d’un animal à l’autre. En général, les signes discrets de toxicité se sont résolus après un traitement de soutien et l’interruption du traitement par le pemetrexed. Les mesures de soutien comprenaient l’administration parentérale de liquides, un supplément nutritionnel et une antibiothérapie, lorsque l’état clinique le justifiait.

Les chiens se sont révélés plus vulnérables aux effets toxiques du pemetrexed que les souris. C’était à prévoir puisque les souris disposent d’un mécanisme de « sauvetage » résidant dans une fraction circulante de thymidine, qui sert de source de recharge en folates intracellulaires à la suite d’un traitement par un antifolate. De plus, le chien constitue un meilleur modèle prédictif de la toxicité chez l’humain que la souris. Les souris ont toléré des doses de 26,2 mg/kg (78,6 mg/m²) par jour pendant 6 semaines et 700 mg/kg une fois par semaine pendant 6 mois sans mortalité causée par le composé ni signes cliniques de toxicité. La plupart des chiens (5 sur 6) ont reçu les doses quotidiennes de 0,11 mg/kg (2,2 mg/m²) jusqu’au terme des 6 semaines de traitement sans effets clinicopathologiques importants. Le seul chien qui n’a pu achever la période de traitement était devenu de plus en plus anorexique, ce qui a amplifié la toxicité intrinsèque des antifolates. Des doses quotidiennes plus élevées n’ont pas été tolérées pendant plus de 3 semaines. Les signes prédominants de toxicité étaient en général plus évidents dans le cas d’une administration quotidienne; il faut toutefois noter que la dose administrée dans le cadre du schéma hebdomadaire était beaucoup plus élevée.

La dose maximale tolérée (DMT) chez les souris recevant une dose de pemetrexed par semaine pendant 6 semaines était de 314,8 mg/kg (944,4 mg/m²). La dose toxique minimale chez le chien après quatre doses de pemetrexed à raison d’une par semaine était de 25 mg/kg (500 mg/m²). Quatre doses de 25 mg/kg (une dose par semaine pendant 4 semaines) ont causé des baisses légères à modérées du nombre de neutrophiles, de lymphocytes, de plaquettes et de réticulocytes. La principale observation histopathologique était une entéropathie minime à légère touchant tout l’appareil digestif. Toutes ces valeurs, sauf le nombre de plaquettes, s’étaient partiellement ou complètement régularisées pendant la période de récupération de 3 semaines.

Une étude à doses répétées de 6 mois a été effectuée chez le chien beagle en vue d’évaluer la toxicité chronique du pemetrexed aux doses de 0, 10 ou 25 mg/kg (0, 200 ou 500 mg/m²) à raison d’une injection intraveineuse par semaine, ce qui fait le lien avec l’étude d’un mois décrite ci-dessus. Toutefois, après environ 3 mois, la fréquence d’administration a été portée à 3 semaines pour les chiens du groupe recevant 10 mg/kg, et l’administration a été interrompue dans le groupe recevant 25 mg/kg à cause d’effets hématotoxiques. L’hématotoxicité était donc l’effet limitant dans cette étude, et la dose de 10 ou 25 mg/kg par semaine était supérieure à la dose tolérée. Les effets hématotoxiques ont été réversibles; en effet, ils avaient disparu après une pause thérapeutique de 3 mois chez les chiens qui avaient reçu 25 mg/kg. De plus, même lorsque le nombre de plaquettes et de neutrophiles était dangereusement bas dans le groupe traité par 10 mg/kg, il a suffi d’une période de 3 semaines sans traitement pour une récupération complète.

Dans une autre étude sur le traitement prolongé chez le chien, on a administré le pemetrexed par voie intraveineuse à des doses de 0, 10 ou 25 mg/kg (0, 200 ou 500 mg/m²) toutes les 3 semaines pendant 9 mois. Les effets observés étaient similaires à ceux notés pendant l’étude à doses répétées de 6 mois chez le chien. L’hémotoxicité n’était toutefois pas aussi grave étant donné que le traitement était administré toutes les semaines dans l’étude de 6 mois par rapport à toutes les 3 semaines dans l’étude de 9 mois. Les autres changements constatés dans l’étude de 9 mois étaient une baisse du poids des testicules avec dégénérescence/nécrose des tubes séminifères et une caryomégalie et une dégénérescence tubulaire rénale minimales à légères sans corrélation au poids des organes ni à une maladie clinique. Ces modifications ont été observées chez les chiens mâles seulement. Bien qu’aucun effet sur les testicules n’ait été observé dans les études précédentes (possiblement en raison de l’âge des chiens), ces effets n’étaient pas étonnants compte tenu des effets constatés chez la souris et de la nature cytotoxique du pemetrexed.

Un test du micronoyau in vivo réalisé sur des cellules de moelle osseuse de souris s’est révélé positif; ce résultat n’est pas étonnant, puisque le pemetrexed entraîne une accumulation de désoxyuridine monophosphate par inhibition de la thymidylate synthétase. Le pemetrexed pourrait donc être clastogène chez l’humain.

Dans les études sur la souris, le pemetrexed s’est révélé embryotoxique à la dose de 30 mg/m² (1/17 de la dose recommandée chez l’humain) et a entraîné une résorption complète des fœtus de toutes les portées à la dose de 150 mg/m² (1/3 de la dose recommandée chez l’humain) lorsqu’il a été administré entre le sixième et le quinzième jour de la gestation. Une ossification incomplète a été observée à 0,6 mg/m² (1/833 de la dose recommandée chez l’humain). La posologie de 15 mg/m²

(1/33 de la dose recommandée chez l’humain) a été fœtotoxique (fente palatine).

L’administration de pemetrexed à des souris gravides a provoqué une diminution du poids des fœtus aux doses ≥ 0,6 mg/m², une ossification incomplète de certaines structures osseuses aux doses ≥ 3 mg/m² et des fentes palatines à 15 mg/m². Ces observations étaient prévisibles pour cette classe de composés (antifolates) et coïncident avec les résultats déjà rapportés avec l’emploi d’antagonistes des folates et un déficit en acide folique. L’administration de pemetrexed à raison de 0,3 à 30 mg/m² a entraîné une toxicité reproductive chez les mâles, caractérisée par une légère diminution du taux de fertilité, une atrophie testiculaire et une hypospermie épididymaire.

Deux études ont été réalisées en vue d’évaluer l’emploi de la leucovorine et de la thymidine comme antidotes possibles, pour contrer les effets toxiques graves du pemetrexed. Or, l’administration concomitante de la leucovorine (forme réduite de l’acide folinique) a neutralisé les signes cliniques de toxicité et les anomalies hématologiques, et l’administration de la thymidine par perfusion continue pendant 3 jours, à la suite du traitement par le pemetrexed, a neutralisé les effets toxiques constituant un danger de mort observés chez le chien.

Le pemetrexed a occasionné une légère irritation oculaire et une irritation cutanée modérée au cours des épreuves menées chez le lapin afin d’assurer la sécurité en milieu de travail. LES RÉFÉRENCES

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