Piportil L4 : monographie de produit

INDICATIONS

L’emploi de Piportil L₄ (palmitate de pipotiazine) est indiqué chez les schizophrènes chroniques non agités dans le cadre d’un traitement d'entretien.

CONTRE-INDICATIONS

Piportil L₄ (palmitate de pipotiazine) ne doit pas être administré en présence d’un collapsus circulatoire, d'une altération de la conscience ou d'états comateux, surtout si ces symptômes sont le résultat d'une intoxication causée par des dépresseurs du SNC (alcool, hypnotiques, narcotiques, etc.). Son emploi est contre-indiqué en présence de dyscrasies sanguines, d’affections hépatiques, d'insuffisance rénale, de phéochromocytome et chez les sujets atteints de dépression grave ou de troubles cardiovasculaires graves ou encore ayant des antécédents d'hypersensibilité aux dérivés phénotiaziniques.

L’emploi du palmitate de pipotiazine n’est pas indiqué dans le traitement des sujets psychonévrotiques ni des personnes âgées confuses et/ou agitées.

Comme pour les autres phénothiazines, l’emploi de la pipotiazine est contre-indiqué chez les sujets qui présentent une lésion cérébrale sous-corticale ou chez qui l'on soupçonne la présence d'une telle lésion, accompagnée ou non d'une atteinte hypothalamique, car il peut se produire une réaction hyperthermique faisant s’élever la température corporelle au-delà de 40 °C, et cela aussi tardivement que de 14 à 16 heures après l’administration du médicament.

Les dérivés phénothiaziniques ne doivent pas être administrés aux patients qui reçoivent des doses élevées d'hypnotiques, en raison du risque de potentialisation des effets de ces derniers.

L’innocuité et l'efficacité d’emploi du palmitate de pipotiazine chez les enfants n'ont pas encore été établies. Par conséquent, l'administration de Piportil L₄ n'est pas indiquée chez les enfants.

MISES EN GARDE

Patients âgés atteints de démence

L’analyse des résultats de 13 essais (durée modale de 10 semaines) comparant divers antipsychotiques atypiques à un placebo chez des patients âgés atteints de démence a révélé que le taux de mortalité était 1,6 fois plus élevé chez les sujets traités. Bien que les causes de mortalité aient été variées, la plupart des décès semblaient être d’origine cardiovasculaire (p. ex., insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex., pneumonie). Des études menées par observation indiquent qu’à l’instar du traitement par des antipsychotiques atypiques, l’emploi d’antipsychotiques classiques peut accroître la mortalité. On ne sait pas dans quelle mesure les cas de mortalité signalés durant les études menées par observation peuvent être attribués à l’emploi de l’antipsychotique plutôt qu’à certaines caractéristiques des patients. Piportil L₄ n’est pas indiqué pour le traitement de la démence (voir la section PRÉCAUTIONS, Mortalité chez les patients âgés atteints de psychose attribuable à la démence).

Des effets indésirables graves nécessitant des soins médicaux immédiats peuvent se produire et sont difficiles à prévoir. Par conséquent, Piportil L₄ (palmitate de pipotiazine) doit être utilisé sous la surveillance de médecins expérimentés dans l'administration des psychotropes et ayant à leur disposition les moyens de faire promptement face à toute situation d'urgence.

Ce médicament peut altérer les capacités physiques et mentales nécessaires à l'accomplissement de tâches comportant certains risques, comme conduire une automobile et faire fonctionner des machines. Il peut également entraîner une potentialisation des effets de l'alcool.

Comme c’est le cas pour les autres neuroleptiques, on a signalé de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT faisant suite à l’emploi de Piportil L₄. Les neuroleptiques phénothiaziniques peuvent intensifier l'allongement de l'intervalle QT et ainsi augmenter le risque d'arythmies ventriculaires graves comme les torsades de pointes, qui peuvent être mortelles (mort subite). Le risque d'allongement de l'intervalle QT est surtout accru en présence d'une bradycardie, d'une

hypokaliémie ou d'un allongement congénital ou acquis (c.-à-d. d'origine médicamenteuse) de l'intervalle QT. Avant d'amorcer un traitement neuroleptique, on devrait, si le contexte clinique le permet, procéder à un examen médical et aux examens de laboratoire appropriés pour exclure les facteurs de risque éventuels et répéter cette évaluation au besoin pendant le traitement (voir aussi les sections PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Dyskinésie tardive : Comme c’est le cas pour tous les antipsychotiques, une dyskinésie tardive peut survenir au cours d’un traitement prolongé, voire une fois le traitement terminé. Ce syndrome se caractérise principalement par des mouvements rythmiques involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou des maxillaires. Ces manifestations peuvent être permanentes chez certains patients. La reprise du traitement, l’augmentation de la posologie ou le recours à un antipsychotique différent peuvent masquer ce syndrome. Lorsqu’on prescrit Piportil L₄, il faut viser à réduire au minimum le risque de dyskinésie tardive en employant la dose efficace la plus faible et en limitant le plus possible la durée du traitement; on doit interrompre ce dernier à la première occasion ou si l’on n’obtient pas de réponse satisfaisante. Il faut envisager de mettre fin au traitement par Piportil L₄ dès l’apparition de signes ou de symptômes de dyskinésie tardive.

Syndrome malin des neuroleptiques : Le syndrome malin des neuroleptiques peut survenir chez les patients traités par des antipsychotiques. Il se caractérise par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une altération de la conscience et des signes d’instabilité du système nerveux autonome (tels que : irrégularité de la tension artérielle, tachycardie, arythmies et diaphorèse). À cela peuvent s’ajouter une élévation du taux sérique de la créatine-kinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse), une insuffisance rénale aiguë et une leucocytose. L’hyperthermie est souvent un signe précoce de ce syndrome. La survenue de ce syndrome commande l’arrêt immédiat du traitement antipsychotique, la mise en place d’un traitement de soutien et une étroite surveillance de l’état du patient.

Des rares cas de priapisme ont été rapportés chez des personnes sous antipsychotique, tel que Piportil L₄. Cette réaction indésirable, à l’instar de l’emploi d’autres antipsychotiques, ne semblait pas être en corrélation avec la dose administrée ni la durée du traitement. Le priapisme serait vraisemblablement dû à une réduction relative du tonus sympathique.

Des cas de thromboembolie veineuse, parfois mortelle, ont été associés à l’emploi d’antipsychotiques. Par conséquent, Piportil L₄ doit être employé avec prudence chez les patients qui présentent des facteurs de risque de thromboembolie (voir également la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Femmes enceintes

Effets non tératogènes :

Les nouveau-nés qui ont été exposés à des antipsychotiques, y compris Piportil L₄, au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage à la suite de l’accouchement. On signale des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de troubles respiratoires à divers degrés, allant de la tachypnée à la détresse respiratoire et à la bradycardie. Bien que ces effets soient survenus le plus souvent lorsque d’autres médicaments, tels que des psychotropes et des antimuscariniques, ont été administrés en

concomitance avec Piportil L₄, ils peuvent également être associés à des antipsychotiques employés seuls. Des signes liés aux propriétés atropiniques des phénothiazines : iléus méconial, retard à l’émission du méconium, ballonnements, tachycardie et des troubles de l’alimentation chez le nouveau-né, peuvent également survenir. La gravité de ces complications varie : dans certains cas, les symptômes ont été spontanément résolutifs, alors que dans d’autres cas, les nouveau-nés ont dû recevoir des soins intensifs de soutien ou être hospitalisés durant une période prolongée. On recommande d’assurer le suivi et le traitement adéquats des nouveau-nés dont la mère reçoit Piportil L₄.

Étant donné que l’innocuité de Piportil L₄ durant la grossesse n’a pas été établie, on ne doit pas employer ce médicament chez les femmes enceintes ou aptes à procréer, à moins que les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent de façon marquée sur les risques pour le fœtus.

PRÉCAUTIONS

Les phénothiazines, surtout celles qui ont une longue durée d'action, doivent être prescrites avec prudence chez les sujets ayant des antécédents de troubles convulsifs; il ne faut amorcer le traitement que si ces sujets reçoivent un anticonvulsivant approprié.

L'accroissement de la fréquence des convulsions, parfois observé chez les épileptiques lorsqu’ils amorcent un traitement antipsychotique, peut être maîtrisé par l’augmentation de la dose d’anticonvulsivant. Les convulsions sont plus susceptibles de survenir chez les sujets ayant des antécédents familiaux d'épilepsie ou de convulsions fébriles.

Des phénomènes d’hypotension peuvent se produire chez les patients traités par les phénothiazines qui subissent une intervention chirurgicale. L’étroite surveillance de leur état s’impose, et il peut être nécessaire de réduire les doses d’anesthésiques ou de dépresseurs du SNC. Chez les patients ayant à subir une anesthésie rachidienne ou péridurale, on doit, dans la mesure du possible, interrompre temporairement l’administration des antipsychotiques, afin de permettre la métabolisation du médicament résiduel.

Surtout au cours des 2 ou 3 premiers mois de traitement, il est recommandé de réaliser périodiquement des tests de l’exploration fonctionnelle du foie et des numérations globulaires, car un ictère cholostatique ou des dyscrasies sanguines peuvent survenir, commandant l’interruption du traitement. Au cours d’un traitement prolongé, il faut surveiller de près la fonction rénale et, si le taux d’azote uréique du sang devient anormal, interrompre le traitement.

Les effets des anticholinergiques peuvent être potentialisés par le palmitate de pipotiazine. Un iléus paralytique, parfois fatal, peut se produire, surtout chez les personnes âgées. Il faut donc surveiller de près tout début de constipation.

On a observé des changements rétiniens, des dépôts sur la cornée et le cristallin ainsi qu’une pigmentation cutanée anormale à la suite de l’administration d’autres phénothiazines, phénomènes qui peuvent se produire après un traitement prolongé. Il faut aussi envisager la survenue d’une dyskinésie tardive persistante au cours d’un traitement de longue durée.

Il faut prévenir les patients recevant du palmitate de pipotiazine qu’ils ne doivent s’exposer ni à une chaleur intense ni à des insecticides organophosphorés.

Des tests de grossesse faussement positifs ou faussement négatifs se sont produits chez des femmes traitées par des phénothiazines.

De l’hypotension et des modifications électrocardiographiques, surtout des distorsions non spécifiques et en général réversibles des ondes Q et T, ont été observées à la suite de l’administration de phénothiazines. Par conséquent, le palmitate de pipotiazine devrait être utilisé avec prudence chez les sujets présentant des troubles cardiovasculaires ou vasculaires cérébraux compensés.

Les neuroleptiques phénothiaziniques peuvent intensifier l'allongement de l'intervalle QT. Le risque d'allongement de l'intervalle QT est surtout accru en présence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie ou d'un allongement congénital ou acquis (c.-à-d. d'origine médicamenteuse) de l'intervalle QT (voir les sections MISES EN GARDE et EFFETS INDÉSIRABLES).

Les effets antiémétiques de la plupart des phénothiazines peuvent cacher les manifestations toxiques d’un surdosage par d’autres médicaments ou masquer les symptômes de pathologies telles que tumeur cérébrale ou occlusion intestinale.

On a signalé la mort subite et imprévisible de patients hospitalisés recevant des phénothiazines. Des lésions cérébrales ou des convulsions antérieures peuvent être des facteurs prédisposants. L’administration de fortes doses est à éviter chez les épileptiques connus. Des aggravations soudaines du comportement psychotique étaient survenues chez plusieurs patients peu de temps avant leur décès. Des pneumonites ou des pneumonies aiguës foudroyantes et l’aspiration du contenu gastrique ont également été observées. Par conséquent, le médecin doit faire preuve de vigilance et envisager la survenue d’une pneumonie silencieuse.

Manifestations neurologiques de sevrage : Après une administration de courte durée d’antipsychotiques, l'interruption soudaine du traitement ne pose généralement pas de problème. Toutefois, chez certains patients recevant un traitement d'entretien, on a observé des signes transitoires de dyskinésie après l’arrêt brusque de l'administration du médicament. Sauf en ce qui a trait à leur durée, ces signes sont très semblables à ceux qui sont décrits sous la section Dyskinésie tardive. Bien qu'on ne sache pas si l'interruption graduelle de l’administration des antipsychotiques peut diminuer la fréquence des manifestations neurologiques de sevrage, une telle pratique semble recommandable.

Troubles hématologiques

On a signalé des cas de neutropénie, de granulocytopénie et d'agranulocytose au cours de l'utilisation d'antipsychotiques. Il est donc recommandé d'effectuer un hémogramme avant la mise en route du traitement par Piportil L₄, puis périodiquement au cours du traitement.

Populations particulières

Patients âgés : Comme la demi-vie des antipsychotiques peut être prolongée chez les patients de plus de 55 ans, la fréquence des réactions indésirables peut être plus élevée dans ce groupe d'âge. Afin de diminuer cette possibilité, il faut réduire, dès que possible après l’adaptation posologique initiale, la dose d'entretien jusqu’à l’obtention de la dose efficace la plus faible et revoir périodiquement la posologie.

Comme un syndrome psychiatrique peut être causé chez les patients âgés par l’emploi de médicaments ou une maladie organique, on ne doit pas entreprendre de traitement antipsychotique avant d’avoir interrompu l’administration du médicament responsable de l’affection ou d’avoir traité la maladie sous-jacente. Les antipsychotiques ne doivent pas être utilisés dans le traitement de maladies non psychiatriques pour lesquelles l’emploi d’autres médicaments est indiqué, car des réactions indésirables secondaires à l’administration d’antipsychotiques sont particulièrement susceptibles de survenir chez les patients âgés.

Mortalité chez les patients âgés atteints de psychose attribuable à la démence

L’efficacité et l’innocuité de Piportil L₄ n’ont pas été évaluées chez les patients âgés atteints de psychose attribuable à la démence. D’après des études menées par observation, l’emploi d’antipsychotiques pourrait accroître le risque de mortalité chez cette population. Piportil L₄ n’est pas indiqué chez les patients atteints de psychose attribuable à la démence.

Effets indésirables vasculaires cérébraux (AVC, etc.) chez les patients âgés atteints de démence

Lors d’études cliniques, on a observé un risque accru d’effets indésirables vasculaires cérébraux chez les patients atteints de démence qui ont reçu un traitement par certains antipsychotiques atypiques. On ne connaît pas le phénomène à l’origine de cette élévation du risque. Les données ne sont pas suffisantes pour déterminer si le risque est plus grand avec Piportil L₄, mais cette éventualité ne peut être exclue. Piportil L₄ n’est donc pas indiqué chez les patients atteints de démence.

Troubles vasculaires

Piportil L₄ doit être employé avec prudence chez les patients qui ont des facteurs de risque ou des antécédents d’AVC.

Système endocrinien et métabolisme

Des cas d’hyperglycémie ou d’intolérance au glucose ont été signalés chez des patients traités par Piportil L₄. Une acidocétose diabétique est survenue chez des patients qui ne présentaient pas d'antécédents connus d'hyperglycémie. On doit mesurer la glycémie et le poids corporel des patients avant la mise en route du traitement, puis périodiquement par la suite (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Les patients qui ont reçu un diagnostic de diabète ou qui présentent des facteurs de risque de diabète avant d’entreprendre un traitement par Piportil L₄ doivent faire l’objet d’une surveillance adéquate de la glycémie au cours du traitement (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Hyperprolactinémie

L’emploi des neuroleptiques accroît les taux de prolactine, et cette augmentation persiste lorsque les médicaments sont administrés de façon prolongée. In vitro, les résultats d’expériences effectuées sur des cultures de tissu indiquent qu’environ le tiers des cancers du sein chez l’humain sont liés à la prolactine; ce facteur peut se révéler important lorsque l’on songe à prescrire ces médicaments en présence d’un cancer du sein préalablement diagnostiqué. Bien que des perturbations telles que galactorrhée, aménorrhée, gynécomastie et impuissance aient été signalées, la signification clinique de taux élevés de prolactine sérique est inconnue dans la majorité des cas. Une augmentation de néoplasmes mammaires a été observée chez les rongeurs après l’administration prolongée de neuroleptiques. Toutefois, ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées à ce jour n’ont révélé d’association entre l’administration au long cours de ces médicaments et la formation de tumeurs mammaires; on juge que les données dont on dispose actuellement sont trop limitées pour être concluantes.

Lorsqu'elle est associée à un hypogonadisme, une hyperprolactinémie de longue date peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse, tant chez les femmes que chez les hommes.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets neurologiques : Les effets indésirables le plus souvent signalés sont les réactions extrapyramidales (tremblements, rigidité, acathisie, dystonie, dyskinésie, crises oculogyres, opisthotonos, hyperréflexie, sialorrhée), celles-ci se manifestant surtout au cours des premiers jours qui suivent l’injection de Piportil L₄ (palmitate de pipotiazine). La fréquence des réactions extrapyramidales provoquées par Piportil L₄ semble plus élevée que pour certaines autres phénothiazines. Ces réactions peuvent être alarmantes pour le patient; il faut donc l’en prévenir et le rassurer. Ces symptômes extrapyramidaux ont tendance à s’atténuer en cours de traitement, mais il arrive qu’ils dépendent de la dose administrée et peuvent disparaître à la suite d’une réduction de celle-ci. L’emploi d’un antiparkinsonien peut devenir nécessaire pour juguler les réactions graves; en cas d’échec, on peut devoir mettre fin au traitement. Selon les renseignements dont on dispose, il semble que la dyskinésie tardive persistante soit le résultat d’une surcharge importante du produit sur le système extrapyramidal. Par conséquent, il faut user de prudence afin d’éviter un surdosage par Piportil L₄ et ne pas dépasser la dose optimale, par crainte de donner lieu à des réactions extrapyramidales marquées.

Dyskinésie tardive persistante : Comme c’est le cas pour d’autres antipsychotiques, une dyskinésie tardive peut se produire chez les patients recevant un traitement prolongé, voire une fois le traitement terminé. Ce risque semble plus grand chez les patients âgés recevant des doses élevées du médicament, surtout chez les femmes. Les symptômes persistent et semblent irréversibles chez certaines personnes. Ce syndrome se caractérise par des mouvements rythmiques involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou des maxillaires (par exemple, protrusion de la langue, gonflement des joues, plissement de la bouche, mouvement de mastication). Parfois, ces phénomènes s’accompagnent de mouvements involontaires des membres.

Il n’existe pas de traitement efficace de la dyskinésie tardive; les antiparkinsoniens sont habituellement impuissants à atténuer les manifestations de ce syndrome. Si de tels symptômes apparaissent, il est recommandé d’interrompre l’administration de tous les antipsychotiques. La reprise du traitement, l’augmentation de la posologie ou le recours à un antipsychotique différent peuvent masquer ce syndrome. Selon certains auteurs, de menus mouvements vermiculaires de la langue peuvent être un signe précoce du syndrome et, si on arrête l’administration du médicament dès l’apparition de ces mouvements, il se peut que le syndrome n’évolue pas davantage. Le médecin peut réduire le risque de survenue de ce syndrome en restreignant l’administration non nécessaire de médicaments neuroleptiques, en réduisant la dose ou en cessant le traitement, dans la mesure du possible dès qu’il a reconnu les manifestations de ce syndrome, en particulier chez les patients âgés de plus de 50 ans.

Effets sur le comportement : Des effets indésirables tels que troubles du sommeil, somnolence, fatigue, insomnie et dépression ont été signalés; dans les cas graves, ceux-ci peuvent commander une réduction de la posologie. Comme c’est le cas pour d'autres phénothiazines, la réactivation ou l'aggravation des processus psychotiques peut survenir à la suite de l’administration de ce médicament.

Chez certains patients, on a pu observer des effets paradoxaux comme de l'agitation, de l'anxiété, de l’impatience, de l'excitation et des rêves bizarres.

Effets visant le système nerveux autonome : la sécheresse de la bouche et les nausées ont été les effets le plus fréquemment observés au cours du traitement par Piportil L₄. On a également noté les effets indésirables suivants : tachycardie, hypotension, syncope, étourdissements, vision brouillée, vomissements, transpiration, congestion nasale et incontinence urinaire. On doit avertir les patients du risque de constipation grave associé au traitement par Piportil L₄ et leur demander d'aviser leur médecin s'ils sont aux prises avec une constipation ou si cette dernière s'aggrave, car ils pourraient devoir prendre des laxatifs.

Les patients atteints de phéochromocytome, d'insuffisance rénale ou vasculaire cérébrale ou encore d'une insuffisance importante de la réserve cardiaque comme l'insuffisance mitrale semblent particulièrement susceptibles de présenter des réactions hypotensives après l’administration de phénothiazines et doivent être surveillés de près s'ils reçoivent Piportil L₄. S'il se produit une hypotension, et qu’il est nécessaire d’administrer un vasopresseur par voie intraveineuse, on devrait utiliser de la norépinéphrine ou de la phényléphrine, mais non de l'épinéphrine, parce que les effets de cette dernière peuvent être inversés par les phénothiazines.

D'autres effets visant le système nerveux autonome ont été observés à la suite de l'administration de phénothiazines : salivation, polyurie, glaucome, paralysie de la vessie, iléus adynamique et fécalome.

Effets visant le métabolisme et les glandes endocrines : anorexie, irrégularité menstruelle, impuissance et augmentation de la soif ont parfois été notées au cours du traitement par Piportil L₄. Des cas d’hyperglycémie ou d’intolérance au glucose ont été signalés chez des patients traités par Piportil L₄ (voir la section PRÉCAUTIONS).

Fluctuations de poids, augmentation de l'appétit, œdème périphérique, galactorrhée, gynécomastie et changements dans la libido peuvent également se produire chez les sujets recevant des phénothiazines.

Réactions allergiques ou toxiques : Les effets observés au cours du traitement par Piportil L₄ comprennent le prurit, la dermatite et les éruptions cutanées. On a également signalé d'autres réactions allergiques à la suite de l’administration de phénothiazines : érythème, urticaire, séborrhée, eczéma, dermatite exfoliative et photosensibilité. Il ne faut pas écarter la possibilité d'une réaction anaphylactoïde.

Des dyscrasies sanguines (leucopénie, granulocytopénie, neutropénie, agranulocytose, pancytopénie, purpura thrombocytopénique ou non, éosinophilie, anémie) ont parfois été liées à un traitement par les phénothiazines. Il est donc recommandé d'effectuer un hémogramme avant la mise en route du traitement par Piportil L₄, puis périodiquement au cours du traitement (voir la section MISES EN GARDE).

Si la bouche, les gencives ou la gorge deviennent douloureuses ou s'il survient tout autre symptôme d'infection des voies respiratoires supérieures et que la numération des leucocytes confirme une dépression cellulaire, il faut mettre fin au traitement et prendre sans tarder les mesures appropriées.

Un ictère cholostatique ou une stase biliaire peuvent se manifester, surtout au cours des premiers mois de l'administration du médicament; ces réactions commandent l’interruption immédiate du traitement.

Effets indésirables divers : Divers autres effets indésirables ont été signalés chez les patients traités par des phénothiazines, soit céphalées, asthme, œdème laryngé ou cérébral, œdème de Quincke, altération des protéines du liquide céphalorachidien, syndrome semblable au lupus érythémateux disséminé, hyperpyrexie, modifications de l'ECG et de l'EEG, ainsi qu’hypotension assez grave pour entraîner un arrêt cardiaque fatal. Une pigmentation cutanée, une kératopathie épithéliale et des dépôts sur la cornée et le cristallin ont également été observés au cours d'un traitement au long cours.

On a signalé de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT et des cas isolés de mort subite pouvant être d'origine cardiaque (voir les sections MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS) ainsi que d'autres cas de mort subite inexpliquée chez des patients recevant des neuroleptiques phénothiaziniques.

Des cas de thromboembolie veineuse, y compris d’embolie pulmonaire, parfois mortelle, et de thrombose veineuse profonde, ont été associés à l’emploi d’antipsychotiques (voir également la section MISES EN GARDE).

On a signalé la mort soudaine, imprévisible et inexplicable de patients psychotiques hospitalisés recevant des phénothiazines. Des lésions cérébrales ou des convulsions antérieures peuvent constituer des facteurs prédisposants; l’administration de fortes doses du médicament est à éviter chez les épileptiques connus. Peu de temps avant leur mort, plusieurs patients avaient présenté des

aggravations de leur comportement psychotique. L'autopsie a généralement révélé dans ces cas une pneumonite ou une pneumonie aiguë foudroyante, l'aspiration du contenu gastrique ou des lésions intramyocardiques.

Une potentialisation de l'effet des dépresseurs du SNC (barbituriques, narcotiques, analgésiques, alcool, antihistaminiques) peut se produire. La tolérance locale au palmitate de pipotiazine est bonne et les réactions au point d'injection sont rares.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Symptômes : En cas de surdosage, on peut généralement observer des manifestations extrapyramidales graves, de l'hypotension, de la léthargie et de la sédation. L’hospitalisation peut être nécessaire au début, et l'étroite surveillance du patient par le médecin s'impose jusqu'à ce que ces symptômes soient bien maîtrisés.

Traitement : Il s’agit essentiellement d’instaurer un traitement de soutien visant la suppression des symptômes. Pour les réactions extrapyramidales graves, administrer un antiparkinsonien approprié. Maintenir les voies respiratoires libres et, en cas d'hypotension grave, injecter de la norépinéphrine ou de la phényléphrine par voie i.v. (et non de l’épinéphrine qui pourrait abaisser davantage la tension artérielle).

Après une période raisonnable, ou si le patient présente des signes de rechute de son affection, reprendre le traitement, mais à plus faible dose.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Piportil L₄ (palmitate de pipotiazine) ne doit être administré qu'en injection intramusculaire. L’emploi de Piportil L₄, phénothiazine à action prolongée, s'est révélé utile dans le traitement d'entretien de schizophrènes chroniques non agités dont l’état a été stabilisé par l’administration de neuroleptiques de plus courte durée d'action, mais qui pourraient bénéficier de l’adoption d'un traitement par un produit injectable à durée d'action prolongée.

Le passage à Piportil L₄ devrait viser à maintenir des résultats cliniques semblables ou supérieurs à ceux qu’assurait l'antipsychotique antérieur chez les patients auxquels on ne peut se fier en ce qui a trait à la prise régulière de médicament oral. Chez les sujets susceptibles de bénéficier de l’emploi d'un neuroleptique à action prolongée, on recommande, avant de passer à Piportil L₄, de cesser l’administration de l'antipsychotique utilisé antérieurement.

La dose initiale et l’intervalle entre les injections ultérieures doivent être établis de façon individuelle, en tenant compte de facteurs tels que l'âge, l'état physique, les symptômes et la gravité de l'affection, ainsi que des produits prescrits antérieurement. Selon les antécédents médicamenteux et les autres facteurs individuels, la dose initiale peut varier de 50 à 100 mg. S'il devient nécessaire

d'obtenir un effet plus marqué sur les symptômes, on recommande généralement d’augmenter la dose par paliers de 25 mg toutes les 2 ou 3 semaines. La dose optimale et l'intervalle entre les injections seront fonction de la réponse du patient. Une seule injection de Piportil L₄ peut maîtriser les symptômes schizophréniques pendant 3 à 6 semaines. Toutefois, il est souvent possible d'obtenir une réponse thérapeutique suffisante en administrant de 75 à 150 mg toutes les 4 semaines. Certains sujets peuvent ne pas avoir besoin de plus de 25 à 50 mg toutes les 4 semaines alors que, chez d'autres, l’administration d’une dose allant jusqu'à 250 mg peut être nécessaire.

Chez les sujets âgés de plus de 50 ans, on utilisera des doses plus faibles au début du traitement par Piportil L₄.

Il ne faut pas augmenter la posologie pour allonger l'intervalle entre les injections. Certains sujets montrent de bons résultats à des doses plus faibles administrées toutes les 3 semaines. Il est essentiel que le médecin suive l’état de son patient de très près, afin d’administrer la plus faible dose d’entretien efficace et, le cas échéant, d’adapter la posologie pour éviter le surdosage et les effets indésirables incommodants.

Bien que la fréquence des réactions extrapyramidales soit élevée, il ne faut prescrire un antiparkinsonien qu'en présence de symptômes manifestes. Les antiparkinsoniens ne doivent pas être employés à titre prophylactique contre ces réactions.

Pour injecter Piportil L₄, il faut utiliser une seringue sèche et une aiguille dont le calibre est d’au moins 21. L’emploi d’une aiguille ou d’une seringue humide peut brouiller la solution.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

La dénomination chimique du palmitate de pipotiazine est le 3-diméthylsulfamoyl-10-[3-(4-palmitoyloxyéthylpipéridino)propyl]phénothiazine

Formule développée :

Formule moléculaire : C₄₀H₆₃N₃O₄S₂

Masse moléculaire : 714,1

Conservation : Conserver à une température ambiante se situant entre 15 et 30 ^oC, à l’abri de la lumière.

PRÉSENTATIONS

Solution injectable par voie intramusculaire dosée à 25 mg/mL : Chaque mL contient 25 mg de palmitate de pipotiazine. Ingrédients non médicinaux : huile de sésame. Ampoule de 1 mL, boîte de 5.

Solution injectable par voie intramusculaire dosée à 50 mg/mL : Chaque mL contient 50 mg de palmitate de pipotiazine. Ingrédients non médicinaux : huile de sésame. Ampoule de 1 mL, boîte de 5; ampoule de 2 mL, boîte de 5.

PHARMACOLOGIE

Dans des études comparatives menées sur la thiopropérazine et la fluphénazine, la pipotiazine base a exercé les actions suivantes sur le SNC :

Chez le chien, l’administration d’une dose unique de palmitate de pipotiazine (0,320 mg/kg par voie s.-c.) a entraîné une diminution des vomissements provoqués par l'apomorphine pendant des périodes allant jusqu'à 56 jours.

Chez la souris, le palmitate de pipotiazine administré à raison de 25 mg/kg par voie s.-c. a exercé un effet protecteur contre la toxicité de la dextroamphétamine jusqu'à 14 jours après l'emploi.

L’administration d’une seule dose de palmitate de pipotiazine chez le rat a inhibé le comportement stéréotypé (lèchement, rongement) provoqué par l'amphétamine pendant une période allant jusqu'à 49 jours. La DE₅₀ minimale dans ce test était de 4,3 mg/kg et l'effet maximal a été observé après 2 ou 3 jours. Les mouvements stéréotypés de la bouche provoqués par l'apomorphine chez le rat ont été inhibés pendant environ 13 jours après l'injection du palmitate de pipotiazine (5 et 10 mg/kg par voie s.-c.).

Chez le chien anesthésié par le pentobarbital, l’administration du palmitate de pipotiazine (10 mg/kg par voie i.m.) n'a entraîné aucun effet notable sur les appareils cardiovasculaire et respiratoire. Le produit s’est révélé dénué de tout effet anticholinergique et n’a manifesté que de faibles propriétés antiadrénergiques.

La pharmacocinétique du palmitate de pipotiazine a été étudiée chez le rat et le chien au moyen du produit marqué au tritium. On a constaté que le produit s’éliminait très lentement, 50 % de la radioactivité totale étant encore présente dans l’organisme de 20 à 30 jours après l’injection, et 10 %, après 80 jours. La demi-vie du palmitate de pipotiazine était d’environ 15 jours, les taux sanguins demeurant en général constants de 6 à 25 jours après l’injection. Toutefois, il convient de souligner que pendant toute la durée de la période d’observation, 95 % de la radioactivité totale se retrouvait au point d’injection, surtout sous forme de palmitate de pipotiazine. Le produit est hydrolysé par les estérases du sang et des tissus et libère la pipotiazine, qu’on retrouve en faibles concentrations dans le sang, les tissus cérébraux, les viscères et la peau. Le produit subit une recirculation entérohépatique et est excrété principalement dans les fèces, l’élimination urinaire ne représentant que 10 % de l’excrétion totale. Le palmitate de pipotiazine, la pipotiazine base et le sulfoxyde de pipotiazine ne représentent que 2 % à 7 % de l’excrétion urinaire totale, ce qui semble indiquer que, comme pour les autres phénothiazines, les dérivés hydroxylés et glycuroconjugués sont les principaux métabolites qu’on peut retrouver dans l’urine.

TOXICITÉ

Études de toxicité aiguë

Aux doses employées, on a observé les symptômes suivants : sédation marquée, dépression neuromusculaire et retard de croissance.

Études de toxicité subaiguë et chronique

Études de reproduction

Études du pouvoir carcinogène

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