Monographie de produit - PMS-Ciclopirox
ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Le ciclopirox sous forme d'acide libre est un antimycotique qui inhibe la croissance de plusieurs champignons in vitro, notamment Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, Candida albicans, Candida tropicalis et Candida pseudotropicalis.
On a examiné le mode d'action du ciclopirox lors d'études in vitro et in vivo réalisées à l'aide de divers modèles d'infection. Selon une étude in vitro, le ciclopirox agirait par chélation de cations polyvalents (Fe+3 ou Al+3), ce qui donnerait lieu à une inhibition des enzymes métallodépendantes responsables de la dégradation des peroxydes contenus dans la cellule fongique. On ignore toutefois la portée clinique de cette observation.
Paramètres pharmacocinétiques
Lors d'études pharmacocinétiques réalisées chez l'animal et l'être humain, on a démontré que le ciclopirox olamine était absorbé rapidement après son administration orale, pour être ensuite complètement éliminé, chez toutes les espèces, dans les fèces et l'urine. La majeure partie du composé est excrétée sous forme inchangée ou sous forme de glucuronide. Après l'administration par voie orale d'une dose de 10 mg de substance radiomarquée (ciclopirox radiomarqué au carbone 14) à des volontaires sains, environ 96 % de la radioactivité a été excrétée par voie rénale dans un délai de 12 heures. Quatre-vingt-quatorze pour cent de la radioactivité excrétée revêtait la forme de glucuronides. La glucuronidation constitue donc la principale voie métabolique du composé.
On a mesuré l'absorption générale du ciclopirox chez 5 patients atteints d'une onychomycose dermatophytique, qui ont appliqué le VERNIS À ONGLES à base de solution topique de ciclopirox à 8 % p/p, 1 fois par jour pendant 6 mois sur l'ongle de leurs 10 doigts et de leurs 10 orteils de même que sur 5 mm de peau au pourtour de l'ongle. Les concentrations sériques du ciclopirox au hasard, et l'élimination urinaire du ciclopirox sur une période de 24 heures, ont été évaluées après 2 semaines, après 1, 2, 4 et 6 mois de traitement, puis 4 semaines après l'arrêt du traitement. Au cours de cette étude, le taux sérique de ciclopirox a varié entre 12 et 80 ng/mL. À en juger par les valeurs urinaires, l'absorption moyenne du ciclopirox s'est établie à moins de 5 % de la dose de vernis à ongles appliquée. Un mois après la fin du traitement, les concentrations sérique et urinaire du ciclopirox étaient inférieures au seuil de détection.
Lors de 2 essais avec excipient comparatif, des patients ont appliqué le VERNIS À ONGLES à base de solution topique de ciclopirox à 8 % p/p, sur tous les ongles de leurs orteils et sur les ongles atteints de leurs doigts. Sur 66 sujets utilisant le traitement actif choisis au hasard, 24 ont présenté une concentration sérique décelable de ciclopirox à un moment donné de l'intervalle posologique (éventail : 10,0 à 24,6 ng/mL). Il importe toutefois de préciser que 11 de ces 24 patients utilisaient en concomitance un médicament à base de ciclopirox sous forme de ciclopirox olamine (crème).
La pénétration du VERNIS À ONGLES à base de solution topique de ciclopirox à 8 % p/p, a été évaluée dans le cadre d'une étude in vitro. Après avoir appliqué du ciclopirox radiomarqué 1 fois sur des ongles d'orteils atteints d'une onychomycose et ayant fait l'objet d'une avulsion, on a constaté que le produit pénétrait jusqu'à une profondeur d'environ 0,4 mm. La concentration dans la tablette unguéale diminuait en fonction de la profondeur de l'ongle, constatation dont on ignore la portée clinique. On n'a pas mesuré la concentration du produit dans le lit de l'ongle.
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
Veuillez lire toute cette section attentivement afin de bien comprendre l'indication du produit.
Le recours au traitement topique à l'aide du VERNIS À ONGLES pms-CICLOPIROX (solution topique de ciclopirox à 8 % p/p) est indiqué dans le cadre d'un programme de prise en charge complète des troubles unguéaux chez les patients immunocompétents aux prises avec une onychomycose légère ou modérée (causée par Trichophyton rubrum) des ongles de doigts et des ongles d'orteils, sans atteinte de la lunule. Ce programme de prise en charge comprend l'élimination fréquente (p. ex., 1 fois par mois) des parties libres de l'ongle infecté par un professionnel de la santé possédant des compétences particulières dans le diagnostic ainsi que le traitement des troubles unguéaux et capable d'effectuer des interventions unguéales mineures. Ainsi, pms-CICLOPIROX ne doit être utilisé que sous surveillance médicale. On n'a pas établi l'innocuité ni l'efficacité d'une utilisation quotidienne du produit pendant plus de 48 semaines (voir la section PRÉCAUTIONS).
Résultats des essais cliniques repères
On a utilisé le VERNIS À ONGLES à base de solution topique de ciclopirox à 8 % p/p, pour le traitement d’une onychomycose siégeant au gros orteil (sans atteinte de la lunule) lors de 2 essais repères réalisés à double insu avec placebo. Les patients ont été traités 1 fois par jour pendant une période allant jusqu'à 48 semaines et se faisaient enlever, 1 fois par mois, la partie libre de l'ongle infecté par l'investigateur. Au début de l'essai, de 20 % à 65 % de la tablette unguéale cible était atteinte.
Critères d'évaluation (population admise au début de l'essai)
| Variable d'efficacité | Essai 312‡ | Essai 313‡ | ||
|---|---|---|---|---|
| Ciclopirox | Placebo | Ciclopirox | Placebo | |
| Réussite thérapeutique1 | 8/107 (8 %) | 1/107 (1 %) | 13/115 (11 %) | 1/115 (1 %) |
| Guérison clinique2 | 6/110 (6 %)† | 1/109 (1 %) | 10/118 (9 %) | 0/117 (0 %) |
| Guérison mycologique3 | 30/105 (29 %) | 14/105 (13 %) | 39/113 (35 %) | 10/114 (9 %) |
1 Réussite thérapeutique : culture négative, épreuve avec KOH négative, atteinte de # 10 % de l'ongle cible
2 Guérison clinique : culture et épreuve avec KOH négatives, score d'évaluation global = ongle sain
3 Guérison mycologique : culture et épreuve avec KOH négatives
‡ Le dénominateur diffère d'une variable à l'autre, car certaines données n'étaient pas disponibles.
† p = 0,055. Toutes les autres valeurs sont significatives sur le plan statistique (valeur CMH # 0,02, répartition par établissement)
On a évalué l'efficacité du traitement après la fin de l'essai uniquement chez les patients qui avaient obtenu une guérison clinique. Ainsi, on a recueilli des données post-thérapeutiques sur 12 sujets. Douze semaines après la fin du traitement par le ciclopirox, la réussite thérapeutique se maintenait chez 3 patients sur 6, et les épreuves mycologiques demeuraient négatives chez 6 sujets sur 9.
CONTRE-INDICATIONS
L'emploi de pms-CICLOPIROX est contre-indiqué chez les personnes présentant une hypersensibilité à l'un ou l’autre de ses ingrédients.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
pms-CICLOPIROX n'est pas destiné à un usage ophtalmique, oral ni intravaginal. Elle doit être utilisée uniquement sur les ongles et sur la peau qui entoure immédiatement les ongles.
PRÉCAUTIONS
On n'a réalisé aucune étude permettant de déterminer si le ciclopirox pourrait atténuer l'efficacité des antifongiques administrés par voie générale indiqués pour le traitement des onychomycoses. Par conséquent, l'utilisation concomitante de pms-CICLOPIROX et d'antifongiques administrés par voie générale indiqués pour le traitement des onychomycoses n'est pas recommandée (voir la section INDICATION ET USAGE CLINIQUE).
L'efficacité et l'innocuité du VERNIS À ONGLES à base de la solution topique de ciclopirox à 8 % p/p, n'ont pas été étudiées dans les populations énumérées ci-après, celles-ci ayant été exclues des essais cliniques : femmes enceintes, qui allaitent ou qui planifient une grossesse, personnes ayant des antécédents de déficit immunitaire (p. ex., dermatomycoses étendues, persistantes ou de siège inusité, dermatite séborrhéique étendue, zona [herpes zoster] récent ou récidivant, ou herpès [herpes simplex] persistant), porteurs du VIH, receveurs de greffe, personnes qui doivent prendre des médicaments pour maîtriser l’épilepsie, et diabétiques insulinodépendants ou atteints d'une neuropathie diabétique. Ont également été exclus des essais cliniques les patients souffrant d'un pied d'athlète grave siégeant à la plante du pied (de type mocassin).
À ce jour, on n'a pas acquis d'expérience clinique pertinente auprès de patients atteints de diabète insulinodépendant ou d'une neuropathie diabétique. Il convient de soupeser soigneusement les risques associés à l'élimination des parties libres des ongles infectés par un professionnel de la santé et à la taille des ongles par le patient avant de prescrire du vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 % à une personne ayant des antécédents de diabète sucré insulinodépendant ou de neuropathie diabétique.
En cas de réaction évoquant une sensibilité ou une irritation due à un produit chimique pendant l'utilisation de pms-CICLOPIROX, on doit mettre fin au traitement et prendre les mesures thérapeutiques qui s'imposent.
Emploi chez la femme enceinte
On n'a pas observé de malformations fœtales significatives lors des études de tératologie réalisées chez la souris, la rate, la lapine et la guenon à l'aide de doses orales de ciclopirox ayant atteint respectivement 77, 23, 23 et 38,5 mg (ciclopirox olamine/kg/jour), d'une part, de même que chez la rate et la lapine au moyen de doses topiques ayant atteint respectivement 92,4 et 77 mg/kg/jour, d'autre part.
Le ciclopirox sous forme d'acide libre a, lui aussi fait l'objet d'études de tératologie. On a administré à des rates des doses de 20, de 50 ou de 125 mg/kg/jour par voie orale, et à des lapines des doses de 12,5, de 32 ou de 80 mg/kg/jour par voie orale : aucune malformation fœtale significative n'a été observée.
On ne dispose d'aucune étude bien conçue et comportant une comparaison valable sur l'utilisation topique du ciclopirox chez la femme enceinte. pms-CICLOPIROX ne devrait donc être employé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés du traitement en justifient les risques pour le fœtus.
Emploi chez la femme qui allaite
On ignore si le ciclopirox est excrété dans le lait maternel. Toutefois, comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de pms-CICLOPIROX chez une femme qui allaite.
Emploi chez l'enfant
L'innocuité et l'efficacité du produit chez l'enfant n'ont pas été établies.
Emploi chez la personne âgée
Les sujets de 65 ans ou plus n'étaient pas assez nombreux lors des essais cliniques avec excipient comparatif réalisés sur le VERNIS À ONGLES à base de la solution topique de ciclopirox à 8 % p/p, aux États-Unis pour qu'on puisse déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle de sujets plus jeunes. Selon l’expérience clinique dont on a fait état, la réaction au traitement ne diffère pas chez les personnes âgées.
Renseignements à transmettre au patient
On doit transmettre au patient des instructions sur l'emploi de pms-CICLOPIROX (voir la section RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AU PATIENT).
Voici l'information qu'il faut communiquer au patient.
- 1. Éviter tout contact avec les yeux et les muqueuses de même qu'avec la peau, sauf celle qui entoure immédiatement l'ongle à traiter. pms-CICLOPIROX est destiné à un usage externe seulement.
- 2. Appliquer pms-CICLOPIROX uniformément sur toute la tablette unguéale et sur 5 mm de la peau au pourtour de l'ongle. Dans la mesure du possible, appliquer pms-CICLOPIROX sur le lit de l'ongle, sur l'hyponychium et sur la face antérieure de la tablette unguéale, lorsqu'elle se détache du lit unguéal (p. ex., dans un cas d'onycholyse). L'application du produit sur la peau entourant l'ongle peut provoquer une légère irritation transitoire (rougeurs).
- 3. Se limer et se couper les ongles 1 fois par semaine pendant le traitement par pms-CICLOPIROX.
- 4. Pendant le traitement, faire enlever la partie libre de l'ongle infecté tous les mois par un professionnel de la santé.
- 5. En cas de diabète ou d'engourdissement des orteils ou des doigts, aviser un professionnel de la santé, qui devra tenir compte de ces particularités lors de l'élaboration d'un programme d'entretien des ongles.
- 6. Si des signes d'irritation plus marquée apparaissent au lieu d'application (rougeurs, démangeaisons, sensation de brûlure, ampoule, œdème, suintement), en informer un professionnel de la santé.
- 7. Un traitement quotidien par pms-CICLOPIROX et l'élimination, par un professionnel de la santé, de la partie libre de l'ongle infecté tous les mois pendant une période allant jusqu'à 48 semaines constituent habituellement un traitement complet permettant d’obtenir un ongle sain ou presque sain (atteinte unguéale résiduelle d'au plus 10 %).
- 8. Les premiers signes d'amélioration des symptômes peuvent ne se manifester qu'au bout de 6 mois d’un traitement comportant l’élimination des parties libres de l'ongle infecté par un professionnel.
- 9. Il est possible que l’utilisation de ce médicament ne permette pas à l'ongle de retrouver une apparence parfaitement saine. En effet, moins de 12 % des patients avaient un ongle d'orteil sain ou presque sain à la fin des essais cliniques.
- 10. Ne pas appliquer de vernis à ongles ordinaire ni d'autres produits cosmétiques sur les ongles traités.
- 11. N'utiliser le médicament que pour le trouble de santé pour lequel il a été prescrit.
- 12. Ne pas utiliser le médicament près d'une source de chaleur ou de flammes nues, car il est inflammable.
EFFETS INDÉSIRABLES
Lors des essais cliniques avec excipient comparatif réalisés aux États-Unis, 9 % (30/327) des patients traités par le VERNIS À ONGLES à base de la solution topique de ciclopirox à 8 % p/p, et 7 % (23/328) des sujets qui recevaient l'excipient ont fait état d’effets indésirables survenus en cours de traitement (EISCT) qui, selon l'investigateur, étaient liés aux substances étudiées. L'incidence de ces effets indésirables, inférieure à 1 %, était semblable dans les 2 groupes de sujets pour tous les systèmes ou appareils, sauf la peau et les annexes. Au total, 8 % (27/327) des patients traités par le ciclopirox et 4 % (14/328) des sujets du groupe excipient ont signalé la survenue d'au moins 1 effet indésirable touchant la peau ou les annexes.
L'érythème péri-unguéal et l'érythème de la partie proximale du repli cutané de l'ongle ont été les EISCT liés au médicament à l'étude les plus fréquents. Ces réactions (considérées comme des éruptions cutanées) se sont produites chez 5 % (16/327) des patients traités par le VERNIS À ONGLES à base de la solution topique de ciclopirox à 8 % p/p, et chez 1 % (3/328) des sujets du groupe excipient.
Parmi les autres EISCT qui pourraient avoir été causés par les substances à l'étude lors des essais avec excipient comparatif réalisés aux États-Unis, on note les troubles unguéaux, tels que l'altération de la morphologie ou de la couleur, l'irritation et l'ongle incarné. L'incidence de ces troubles unguéaux était comparable dans chacun des groupes, soit 2 % (6/327) dans le groupe VERNIS À ONGLES à base de la solution topique de ciclopirox à 8 % p/p et 2 % (7/328) dans le groupe excipient.
Les réactions au lieu d'application et/ou les sensations de brûlure à la peau ont été considérées comme liées au médicament à l'étude chez 1 % des sujets, tant dans le groupe VERNIS À ONGLES à base de la solution topique de ciclopirox à 8 % p/p que dans le groupe excipient (3/327 et 4/328, respectivement).
On trouve dans le tableau ci-après un résumé des EISCT considérés comme liés au médicament à l'étude et signalés le plus souvent lors des essais de phase II et III avec excipient comparatif, réalisés aux États-Unis.
Système ou appareil EISCT | Ciclopirox n (%) | Excipient n (%) |
| Nombre de patients traités | 327 (100,00) | 328 (100,0) |
| Patients avec EISCT liés au traitement | 30 (9,2) | 23 (7,0) |
| Peau et annexes | 27 (8,3) | 14 (4,3) |
Érythème péri-unguéal / Érythème de la partie proximale du repli cutané de l'ongle | 16 (4,9) | 3 (0,9) |
| Troubles unguéaux† | 6 (1,8) | 7 (2,1) |
| Réaction au lieu d'application / Sensation de brûlure | 3 (0,9) | 4 (1,2) |
| Autres‡ | 2 (0,6) | 0 (0,0) |
| Tous les autres systèmes ou appareils | 0 – 1 (0,0 – 0,3) | 0 – 3 (0 – 0,9) |
†Par exemple, altération de la morphologie ou de la couleur, irritation et ongle incarné
‡Autres : Sécheresse de la peau, prurit
On a évalué l'emploi d u VERNIS À ONGLES à base de la solution topique de ciclopirox à 8 % p/p, pendant 48 autres semaines dans le cadre d'un essai de prolongation ouvert auquel prenaient part des sujets traités antérieurement lors des essais avec excipient comparatif. Trois pour cent (9/281) des patients traités par le VERNIS À ONGLES à base de la solution topique de ciclopirox à 8 % p/p ont éprouvé au moins 1 EISCT qui, selon l'investigateur, était lié aux substances étudiées. Les réactions signalées le plus souvent ont été une légère éruption cutanée – plus précisément un érythème péri-unguéal (1 % [2/281]) – et des troubles unguéaux (1 % [4/281]). Les autres EISCT considérés comme liés au médicament à l'étude sont survenus suivant une incidence inférieure à 1 %.
Les effets indésirables signalés lors des essais cliniques comparatifs et ouverts sur le vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 % réalisés ailleurs qu'aux États-Unis étaient similaires à ceux des essais réalisés dans ce pays.
Expérience post-commercialisation
Les données de pharmacovigilance relatives aux produits contenant du ciclopirox, y compris le vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 %, font état de dermatite de contact.
DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES SOUPÇONNÉS Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à l’utilisation des produits de santé au Programme Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes : --------------------------------------------------------------------------
Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada à www.santecanada.gc.ca/medeffet. REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux. |
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Le risque de surdosage pendant un traitement topique par le vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 % est extrêmement faible.
Lors d'une épreuve de toxicité orale aiguë réalisée chez le rat, la DL50 a été supérieure à 10 ml/kg de vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 %. Cette dose correspond, chez un adulte pesant 60 kg, à 600 ml, soit plus de 1 000 flacons de 3 ml. Par ailleurs, comme le vernis à ongles a mauvais goût, il est improbable qu'un surdosage se produise par suite de son ingestion.
| Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région. |
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Le recours à pms-CICLOPIROX (VERNIS À ONGLES à base de solution topique de ciclopirox à 8 % p/p) est indiqué dans le cadre d'une prise en charge unguéale complète chez les patients aux prises avec une onychomycose. Cette prise en charge comprend l'élimination mensuelle des parties libres de l'ongle infecté par un professionnel de la santé, une taille hebdomadaire effectuée par le patient et l'application quotidienne du médicament. On devra élaborer avec soin le programme d'entretien des ongles chez le patient diabétique (voir la section PRÉCAUTIONS).
Soins unguéaux relevant d'un professionnel de la santé
Un professionnel expérimenté dans le traitement des troubles unguéaux doit procéder à l'élimination mensuelle des parties libres de l'ongle infecté, à la taille de l'ongle onycholytique et au limage des tissus cornés excédentaires.
Soins unguéaux relevant du patient
Le patient doit éliminer les parties libres de l'ongle à l'aide d'une lime émeri, puis se couper les ongles tous les 7 jours après avoir enlevé le vernis à ongles pms-CICLOPIROX avec de l'alcool isopropylique, le tout conformément aux instructions d'un professionnel de la santé.
Le patient doit appliquer pms-CICLOPIROX sur tous les ongles infectés 1 fois par jour, à l'aide du pinceau applicateur, de préférence au coucher ou 8 heures avant de se laver.
pms-CICLOPIROX doit être appliqué uniformément sur toute la tablette unguéale.
Dans la mesure du possible, pms-CICLOPIROX doit être appliqué sur le lit de l'ongle, sur l'hyponychium et sur la face antérieure de la tablette unguéale, lorsqu'elle se détache du lit unguéal (p. ex., dans un cas d'onycholyse).
Le patient ne doit pas enlever pms-CICLOPIROX tous les jours. En effet, le vernis doit être appliqué chaque jour sur la couche précédente, puis enlevé tous les 7 jours à l'aide d'alcool isopropylique. Ce cycle se répétera tout au long du traitement.
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre : Ciclopirox
Nom chimique : 6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-méthylpyridin-2(1H)-one
Formule moléculaire : C12H17NO2
Formule développée :
Masse moléculaire : 207,27 g/mol
pH : 5,0
pKa : 7,2
Description : Le ciclopirox est une poudre cristalline blanche ou blanc jaunâtre dont le point de fusion se situe entre 140°C et 145°C. Il est peu soluble dans l'eau, très soluble dans le chloroforme, facilement soluble dans le dichlorométhane et l'éthanol à 96 %, et soluble dans l'éther.
Composition
Chaque gramme de pms-CICLOPIROX (solution topique de ciclopirox à 8 % p/p, VERNIS À ONGLES) contient 80 mg de ciclopirox dans une base constituée d'acétate d'éthyle, d'alcool isopropylique et d'ester monobutylique du poly(oxyde de méthyle et de vinyle/acide maléique) dans de l'alcool isopropylique. L'acétate d'éthyle et l'alcool isopropylique sont des solvants qui se vaporisent après l'application.