Prograf : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancérogenèse et génotoxicité 2025-12 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.1 Grossesse 2025-12

TABLEAU DES MATIÈRES

Certaines sections (tel qu’indiqué dans la section 2.1 de la ligne directrice des monographies de produit) ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

PARTIE 1 : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Transplantation

Prograf® (tacrolimus) est indiqué pour :

• la prophylaxie du rejet d’organe chez les receveurs d’allogreffe hépatique, rénale ou cardiaque.
• le traitement du rejet réfractaire chez les receveurs d’allogreffe hépatique ou rénale.

Prograf doit s’utiliser en concomitance avec des corticostéroïdes adrénaux et d’autres agents immunosuppresseurs. L’innocuité et l’efficacité de l’usage concomitant de Prograf avec le sirolimus n’ont pas été établies.

Seuls les médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur et la prise en charge des receveurs d’organes doivent prescrire Prograf (tacrolimus). Les patients qui reçoivent le médicament doivent être traités dans un centre doté des ressources médicales de soutien et de l’équipement de laboratoire adéquats ainsi que du personnel nécessaire. Le médecin chargé du traitement d’entretien doit disposer de toute l’information nécessaire au suivi du patient.

Polyarthrite rhumatoïde

Prograf (tacrolimus encapsulé à libération immédiate, USP) est indiqué pour :

• le traitement de la polyarthrite rhumatoïde évolutive chez les patients adultes pour qui un agent antirhumatismal modificateur de la maladie, ou ARMM, est inefficace ou non indiqué.

Prograf peut s’employer en monothérapie ou en association avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des stéroïdes, bien que la possibilité de toxicité accrue n’ait pas été étudiée à fond (voir 7 Mises en garde et précautions et 9 Interactions médicamenteuses). L’utilisation de Prograf en concomitance avec l’or, la pénicillamine, l’hydroxychloroquine, la sulfasalazine ou l’azathioprine n’a pas été étudiée.

À l’heure actuelle, on ne dispose pas de données suffisantes permettant d’appuyer l’utilisation de Prograf en concomitance avec le méthotrexate.

Une surveillance attentive des patients traités par Prograf s’impose. Prograf ne doit être prescrit que pour traiter la polyarthrite rhumatoïde par des médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (moins de 18 ans) : L’expérience acquise avec Prograf chez les greffés du rein et du cœur en pédiatrie est limitée. Des transplantations hépatiques ont été réalisées avec succès chez des patients pédiatriques (dont l’âge variait entre 4 mois et 16 ans) qui ont reçu Prograf, la majorité de ces patients ayant alors moins de 5 ans (voir 7 Mises en garde et précautions).

Prograf n’est pas indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez les enfants de moins de 18 ans.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité de Prograf chez les patients âgés de plus de 65 ans n’ont pas encore été établies.

2 CONTRE-INDICATIONS

• Prograf (tacrolimus) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients du produit, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant de son contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
• Prograf (tacrolimus pour injection) est contre-indiqué dans les cas d’hypersensibilité à l’huile dericin hydrogénée de polyoxyl 60 (HCO-60).

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

• L’immunosuppression peut entraîner une diminution de la résistance aux infections ainsi que la formation éventuelle de lymphomes et d’un cancer de la peau (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancérogenèse et génotoxicité et Système immunitaire).

• Greffés

  Prograf (tacrolimus) ne doit être prescrit que par des médecins spécialistes en traitement immunosuppressif et en transplantation d’organes. Les patients qui reçoivent le médicament doivent être traités dans un centre doté de l’équipement médical de soutien, de l’équipement de laboratoire et d’un personnel adéquats. Le médecin responsable du traitement d’entretien doit avoir en main toute l’information nécessaire au suivi du patient et doit être consulté si un patient passe à une préparation de rechange afin que la surveillance thérapeutique puisse être instaurée.

• Polyarthrite rhumatoïde

  Une surveillance attentive des patients traités par Prograf s’impose. Seuls les médecins ayant de l’expérience avec les traitements immunosuppresseurs doivent prescrire Prograf dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Prograf est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde évolutive chez les patients adultes pour qui le traitement par antirhumatismal modifiant la maladie (ARMM) est inefficace ou inadéquat.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

En raison de la variabilité interindividuelle suivant l’administration du tacrolimus, l’optimisation du traitement demande la personnalisation du schéma posologique.

D’autres facteurs peuvent influer sur le dosage, notamment certaines affectations préexistantes comme l’insuffisance rénale ou hépatique, la race, l’administration en pédiatrie et l’utilisation concomitante d’autres médicaments.

Prograf a été utilisé en association avec l’azathioprine. Il a également été utilisé en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) chez des receveurs de greffons rénal et cardiaque prélevés sur donneur décédé. En raison du risque d’anaphylaxie, le traitement intraveineux avec Prograf injectable devrait être réservé aux patients qui ne peuvent recevoir le traitement per os avec Prograf encapsulé.

Des erreurs de médication, notamment la substitution accidentelle, intentionnelle ou non supervisée, ont été signalées en rapport avec les préparations de tacrolimus Prograf (à

libération immédiate) ou Advagraf (à libération prolongée). De telles erreurs ont donné lieu à des événements indésirables graves, y compris le rejet de greffon, ou à d’autres effets secondaires susceptibles d’entraîner une surexposition ou une sous-exposition au tacrolimus. En traitement d’entretien, les patients devraient recevoir une même et unique préparation de tacrolimus et ce, à raison du schéma posologique quotidien homologué qui correspond à la formulation reçue; les changements de formulation comme les modifications apportées au schéma posologique ne doivent s’effectuer que sous l’étroite supervision d’un spécialiste de la transplantation.

Après le passage à une autre formulation, quelle qu’elle soit, il faut en assurer la surveillance thérapeutique et apporter les ajustements posologiques qui s’imposent pour veiller à ce que l’exposition générale au tacrolimus soit maintenue dans les valeurs thérapeutiques.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Prograf (tacrolimus pour injection) est réservé à l’administration par voie intraveineuse (i.v.) et uniquement chez des receveurs de transplantation. Des réactions anaphylactiques sont survenues en lien avec des produits injectables renfermant des dérivés d’huile de ricin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Chez les patients qui ne peuvent prendre la présentation à prise par voie orale de Prograf (tacrolimus encapsulé à libération immédiate, USP), il convient d’instituer le traitement avec la préparation i.v. de Prograf (tacrolimus pour injection). On ne doit pas administrer la dose initiale de Prograf moins de 6 heures après la transplantation. La dose initiale recommandée de Prograf administré par voie intraveineuse est de 0,01 mg/kg/jour (cardiaque) ou de 0,03 à 0,05 mg/kg/jour (hépatique, rénale) par perfusion intraveineuse continue (voir Tableau 1). Les patients adultes doivent recevoir une dose comprise dans les valeurs inférieures de la gamme posologique. Tôt après la transplantation, on recommande l’administration concomitante d’un corticostéroïde adrénal.

On doit poursuivre l’administration par perfusion intraveineuse continue de Prograf (tacrolimus pour injection) jusqu’à ce que le patient soit en mesure de recevoir la présentation encapsulée de Prograf (tacrolimus encapsulé à libération immédiate, USP).

Transplantation rénale

La dose orale de départ recommandée avec Prograf est de 0,2 à 0,3 mg/kg/jour en deux doses fractionnées administrées toutes les 12 heures. La dose initiale de Prograf peut être administrée dans les 24 heures de la transplantation, mais elle devrait être reportée jusqu’à ce que la fonction rénale se soit rétablie (comme en fait foi une créatinine sérique ≤ 4 mg/dl). Les patients de race noire peuvent nécessiter des doses plus élevées pour l’obtention de concentrations sanguines comparables. Le tableau ci-dessous présente la posologie et les concentrations minimales typiques de tacrolimus obtenues dans le sang entier; les détails relatifs à ces concentrations sanguines sont présentés dans les rubriques 7 Mises en garde et précautions – Surveillance et tests de laboratoire – Surveillance des concentrations sanguines.

Tableau 1 : Posologie recommandée du tacrolimus oral chez les greffés du rein

Transplantation hépatique

On recommande de faire passer les patients du traitement i.v. au traitement oral avec Prograf dès qu’ils peuvent tolérer le traitement par voie orale, soit habituellement en l’espace de 2 ou 3 jours. La première dose du traitement par voie orale doit être administrée de 8 à 12 heures suivant l’arrêt du traitement par perfusion i.v. La posologie initiale recommandée du traitement par voie orale à l’aide de capsules Prograf est de 0,1 à 0,15 mg/kg/jour fractionné en deux doses journalières administrées aux 12 heures. On ne doit pas administrer la dose initiale de Prograf moins de 6 heures après la transplantation. Les patients adultes doivent recevoir une dose comprise dans les valeurs inférieures de la gamme posologique.

Dans certains centres, on a même recours à de plus faibles doses de Prograf dans le traitement d’entretien post-transplantation. La posologie doit être adaptée selon l’évaluation clinique du rejet et la tolérance du patient au traitement. Peu après la transplantation, on recommande d’instituer une corticothérapie adrénale d’appoint.

Transplantation cardiaque

La dose initiale recommandée de Prograf encapsulé est de 0,075 mg/kg/jour en deux doses fractionnées administrées toutes les 12 heures. On recommande que le traitement par voie orale au moyen de Prograf encapsulé soit amorcé initialement, si possible. Si le traitement par la forme i.v. s’impose, on recommande de passer de la forme i.v. à la forme orale de Prograf dès que le traitement per os peut être toléré. Cela se produit en général dans un délai de 2 à 3 jours. On ne doit pas administrer la dose initiale de Prograf moins de 6 heures après la transplantation. Chez un patient sous perfusion i.v., la première dose du traitement par voie orale doit être administrée de 8 à 12 heures après l’arrêt de la perfusion i.v.

La posologie doit être adaptée en fonction des évaluations cliniques du rejet et de tolérance du patient au traitement. Une posologie du bas de la gamme posologique peut s’avérer suffisante comme traitement d’entretien. Peu après la transplantation, on recommande d’instituer une corticothérapie d’appoint.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose orale recommandée de Prograf chez l’adulte est de 3 mg administrée une fois par jour. Il est impératif de surveiller régulièrement les patients traités avec Prograf en cas de survenue du moindre effet indésirable.

Dysfonction hépatique ou rénale

En raison du risque de néphrotoxicité, les insuffisants rénaux ou hépatiques devraient recevoir des doses comprises dans les valeurs les plus basses de la gamme posologique recommandée pour le traitement par voie intraveineuse ou par voie orale. Des réductions posologiques sous ces valeurs peuvent parfois s’avérer nécessaires.

Passage de la cyclosporine à Prograf

Le tacrolimus ne doit pas être utilisé simultanément avec la cyclosporine. Les patients que l’on fait passer de la cyclosporine au traitement avec Prograf ne devraient pas recevoir la première dose de Prograf moins de 24 heures après la dernière dose de cyclosporine. En présence de taux élevés de cyclosporine, il convient de retarder davantage l’administration de Prograf.

Passage de Prograf à la cyclosporine

De même, les patients que l’on fait passer de Prograf à un traitement à la cyclosporine ne devraient pas recevoir la première dose de cyclosporine moins de 24 heures après la dernière dose de Prograf. En présence de taux élevés de tacrolimus, il convient de retarder davantage l’administration de la cyclosporine.

Patients pédiatriques

Afin d’obtenir des concentrations sanguines voisines de celles chez les adultes, il a fallu administrer à des enfants receveurs d’une transplantation hépatique, n’accusant aucune dysfonction rénale ou hépatique préexistante, de plus fortes doses qu’ils ont bien tolérées. Par conséquent, il est recommandé chez les enfants d’instituer le traitement par voie i.v. à la dose de 0,03 à 0,05 mg/kg/jour et le traitement par voie orale à la dose de 0,15 à 0,20 mg/kg/jour. Des modifications de la posologie peuvent se révéler nécessaires. L’expérience que l’on a acquise auprès de patients pédiatriques greffés du rein ou du cœur est limitée.

Race

Bien qu’aucune étude systématique n’ait été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique du tacrolimus chez des greffés de race noire, une étude rétrospective comparative opposant des greffés du rein de race noire et des greffés du rein de race blanche a révélé que les sujets de race noire nécessitent de plus fortes doses pour l’atteinte de concentrations minimales similaires.

4.3 Reconstitution

Tableau 2 : Reconstitution de Prograf injectable 5 mg/ml

Prograf (tacrolimus pour injection) doit être dilué au moyen de chlorure de sodium injectable à 0,9 % ou de dextrose injectable à 5 % pour obtenir une concentration comprise entre 0,004 mg/ml et 0,02 mg/ml avant de l’administrer. La solution diluée à perfuser doit être conservée dans des récipients en verre ou en polyéthylène et toute portion inutilisée doit être jetée au bout de 24 heures. Il ne faut pas conserver la solution diluée à perfuser dans un contenant en chlorure de polyvinyle (CPV), en raison de la pauvre stabilité du médicament et du risque que des phthalates du CPV passent dans la solution. Dans les situations où des solutions diluées davantage doivent être utilisées (p. ex., administration pédiatrique, etc.), il convient d’utiliser une tubulure exempte de CPV afin de réduire à un minimum le risque d’une absorption importante du médicament dans la tubulure. Les médicaments à usage parentéral doivent, dans la mesure où la solution et le contenant le permettent, être examinés visuellement afin de déceler des particules ou une coloration anormale avant l’administration. En raison de l’instabilité chimique du tacrolimus dans un milieu alcalin, Prograf injectable ne doit pas être mélangé ou injecté avec des solutions ayant un pH de 9 ou plus (p. ex., ganciclovir ou acyclovir). Prograf injectable s’administre sous forme de perfusion intraveineuse continue.

4.4 Administration

Prograf (tacrolimus pour injection) – Administration intraveineuse

Les patients recevant la présentation intraveineuse de Prograf (tacrolimus pour injection) doivent être gardés sous surveillance continue pendant les 30 premières minutes au moins de la perfusion et être surveillés à intervalles fréquents par la suite. Il faut cesser la perfusion intraveineuse du médicament au moindre signe ou symptôme d’anaphylaxie. Au chevet du patient, il convient d’avoir à sa disposition de l’épinéphrine en solution aqueuse d’une dilution de 1:1000 ainsi qu’une source d’oxygène.

Prograf (tacrolimus encapsulé à libération immédiate, USP) – Administration orale

Les capsules de Prograf (tacrolimus encapsulé à libération immédiate, USP) doivent être avalées en entier et ne pas être fractionnées, écrasées ou croquées. Prograf peut se prendre avec ou sans nourriture, toutefois, il convient de l’administrer de la même manière et de distancer les prises également tout au long de la journée.

En raison des effets immunosuppresseurs du tacrolimus, il faut éviter, lors de la préparation, d’inhaler la poudre contenue ou les solutions injectables dans les produits contenant du

tacrolimus ainsi que tout contact direct entre celle-ci et la peau ou les muqueuses. Si un tel contact se produit, laver la peau et les yeux.

4.5 Dose oubliée

Transplantation et polyarthrite rhumatoïde

En cas d’omission d’une dose, consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

5 SURDOSE

On ne dispose que d’une expérience minime de cas de surdosage. Des surdoses aiguës allant jusqu’à 30 fois la dose voulue ont été signalées. Tous les patients s’en sont rétablis sans séquelles. Le surdosage aigu a donné lieu à des effets indésirables analogues à ceux énumérés dans la section Effets indésirables (voir 8 Effets indésirables), notamment de légères élévations des marqueurs de la fonction rénale (créatinine), des nausées, des céphalées, de l’hyperréflexie, de l’oligurie, de l’hypotension, des tremblements et des élévations des enzymes hépatiques. On a observé un cas d’urticaire et de léthargie transitoires, ainsi qu’un cas aigu d’insuffisance rénale anurique. Vu la masse moléculaire élevée du médicament, sa faible solubilité aqueuse et sa grande affinité de fixation aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, le tacrolimus serait donc peu dialysable, et l’on ne dispose d’aucune expérience d’hémoperfusion au charbon. Dans le traitement de cas aigus de surdosage, on a fait état de l’administration orale de charbon activé, mais nous ne pouvons formuler aucune recommandation quant à son utilisation étant donné que l’expérience avec ce traitement demeure insuffisante. Dans tous les cas de surdosage, il faut prodiguer des mesures d’appoint générales et administrer un traitement général.

Dans les études de toxicité aiguë du médicament sous forme orale et intraveineuse, on a signalé des décès parmi les animaux qui avaient reçu des doses équivalentes ou supérieures aux doses suivantes : rats adultes, 52 fois la dose orale recommandée chez l’humain; ratons, 16 fois la dose orale recommandée chez l’humain; et, rats adultes, 16 fois la dose intraveineuse recommandée chez l’humain (dans tous les cas, après corrections pour tenir compte de la surface corporelle).

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 3 : Formes posologiques, teneurs et composition

Prograf est également présenté sous forme de solution stérile (tacrolimus pour injection) contenant l’équivalent de 5 mg de tacrolimus anhydre dans 1 ml de solution pour administration par perfusion intraveineuse seulement. Chaque ml contient 200 mg d’huile de ricin hydrogénée polyoxyl-60 (HCO-60) et de l’alcool déshydraté, USP, à 80 % v/v. Avant d’administrer Prograf pour injection, il faut le diluer à une concentration comprise entre 0,004 mg/ml et 0,02 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9 % ou de dextrose injectable à 5 %. La solution diluée à perfuser doit être conservée, à une température de 15 à 25 °C, dans des contenants en verre ou en polyéthylène et toute portion inutilisée doit être jetée au bout de 24 heures. Il ne faut pas conserver la solution diluée à perfuser dans un contenant en chlorure de polyvinyle (CPV), en raison de la piètre stabilité du médicament et du risque que des phthalates du CPV passent dans la solution. Les médicaments à usage parentéral doivent, dans la mesure où la solution et le contenant le permettent, être examinés visuellement afin de déceler des particules ou une coloration anormale avant l’administration.

Prograf (tacrolimus encapsulé à libération immédiate, USP) à 0,5 mg

Capsules de couleur jaune pâle et de forme oblongue portant l’inscription « 0,5 mg » en rouge sur la coiffe et le logo « f 607 » sur le corps de la capsule. Flacons de 100 capsules et boîtes de plaquettes alvéolées de 100 capsules (10 capsules par plaquette).

Prograf (tacrolimus encapsulé à libération immédiate, USP) à 1 mg

Capsules de couleur blanche et de forme oblongue portant l’inscription « 1 mg » en rouge sur la coiffe et le logo « f 617 » sur le corps de la capsule. Flacons de 100 capsules et boîtes de plaquettes alvéolées de 100 capsules (10 capsules par plaquette).

Prograf (tacrolimus encapsulé à libération immédiate, USP) à 5 mg

Capsules de couleur rouge grisâtre et de forme oblongue portant l’inscription « 5 mg » en blanc sur la coiffe et le logo « f 657 » sur le corps de la capsule. Flacons de 100 capsules et boîtes de plaquettes alvéolées de 100 capsules (10 capsules par plaquette).

Prograf (tacrolimus pour injection) à 5 mg (pour perfusion intraveineuse)

Solution incolore et stérile, présentée en ampoules de 1 ml, contenant l’équivalent de 5 mg de tacrolimus anhydre par ml. Boîtes de 10 ampoules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter l’Encadré « Mises en garde et précautions importantes » présenté au début de la PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ.

Généralités

Le tacrolimus subit un métabolisme important par le système enzymatique des oxydases à fonction mixte, notamment le cytochrome P450 (CYP3A). Étant donné que le tacrolimus est métabolisé principalement par les systèmes enzymatiques du CYP3A, les substances exerçant des effets inhibiteurs connus sur ces enzymes peuvent donc ralentir le métabolisme du tacrolimus ou en augmenter la biodisponibilité, avec comme résultat, une augmentation des concentrations médicamenteuses dans le sang entier ou le plasma. Inversement, les médicaments exerçant des effets inducteurs connus sur ces systèmes enzymatiques risquent d’intensifier le métabolisme du tacrolimus ou d’en réduire la biodisponibilité, et ainsi, d’en réduire les concentrations dans le sang entier ou le plasma. La surveillance des concentrations sanguines et l’apport de modifications appropriées à la posologie s’imposent donc chez les greffés lorsqu’on administre ces médicaments en concomitance (voir 4 POSOLOGIE ET

, 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, et

).

Prograf contient du lactose; il n’est donc pas recommandé dans les cas de galactosémie, un trouble héréditaire rare, de déficit en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose.

Pour les greffés

Les patients recevant Prograf pour injection devraient être mis sous surveillance continue pendant au moins les 30 premières minutes de la perfusion et être surveillés à intervalles fréquents par la suite. Il faut cesser la perfusion du médicament au moindre signe ou symptôme d’anaphylaxie. Au chevet du patient, il convient d’avoir à sa disposition de l’épinéphrine en solution aqueuse d’une dilution de 1:1000 ainsi qu’une source d’oxygène.

Prograf, sous sa forme s’administrant par voie orale, est une formulation de tacrolimus à prise

deux fois par jour. Le traitement avec Prograf exige une surveillance attentive assurée par un personnel qualifié dans un établissement doté des équipements nécessaires. Le médicament doit être prescrit uniquement par des médecins familiarisés avec les traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des transplantés, et seuls des médecins de ce calibre sont habilités à modifier le schema immunosuppresseur de ce produit.

Le passage de Prograf (formulation de tacrolimus à libération immédiate) à Advagraf (formulation de tacrolimus à libération prolongée) doit être effectué sous la supervision d’un spécialiste de la transplantation. Le passage accidentel, involontaire ou non supervisé des formulations de tacrolimus Prograf à Advagraf pose un grave danger. Cela peut occasionner le rejet du greffon ou entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris une sur- ou sous-immunosuppression, à cause de différences cliniquement pertinentes en termes d’exposition systémique au tacrolimus. En traitement d’entretien, les patients devraient recevoir une même et unique formulation de tacrolimus et ce, à raison du schéma posologique quotidien homologué pour ladite préparation; les changements de formulation comme les modifications apportées au schéma posologique ne doivent s’effectuer que sous l’étroite supervision d’un spécialiste de la transplantation (voir 4 Posologie et administration).

Après le passage à une autre formulation, quelle qu’elle soit, il faut en assurer la surveillance thérapeutique et apporter les ajustements posologiques qui s’imposent pour veiller à ce que l’exposition générale au tacrolimus soit maintenue dans les valeurs thérapeutiques.

Appareil cardiovasculaire

L’hypertension est un effet secondaire commun du traitement avec Prograf (tacrolimus) (voir 8 Effets indésirables). On a signalé plus fréquemment des cas d’hypertension légère ou modérée que d’hypertension grave. L’incidence de l’hypertension diminue au fil du temps. Cependant, si un traitement antihypertenseur s’impose, l’administration de n’importe quel antihypertenseur d’usage courant convient pour maîtriser la tension artérielle. Étant donné que le tacrolimus peut entraîner l’hyperkaliémie, il faut éviter les diurétiques d’épargne potassique.

Bien que les inhibiteurs calciques puissent se révéler efficaces pour traiter l’hypertension associée au traitement avec Prograf, il faut user de prudence car une interférence avec le métabolisme du tacrolimus peut exiger une réduction de la posologie (voir 9 Interactions médicamenteuses). On a également noté des cas d’hypertension et d’hyperkaliémie chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il faudrait cesser le traitement au tacrolimus chez les patients chez qui on ne peut maîtriser l’hypertension et l’hyperkaliémie.

On a fait état de cas d’insuffisance cardiaque, d’hypertrophie myocardique et d’arythmie en lien avec l’administration de Prograf. En général, l’hypertrophie du myocarde se manifeste par des augmentations concentriques, confirmées par échocardiographie, de la paroi postérieure du ventricule gauche et de l’épaisseur du septum interventriculaire. On a observé ce phénomène d’hypertrophie chez des nourrissons et des enfants aussi bien que chez des adultes. Dans la plupart des cas, cette affection semble réversible suivant la réduction de la dose ou la cessation du traitement. Chez un groupe de 20 patients où des échocardiogrammes pré- et post-thérapeutiques ont révélé des signes d’hypertrophie myocardique, les

concentrations moyennes de tacrolimus dans le sang entier, avant que ne soit posé le diagnostic d’hypertrophie myocardique, se situaient entre 11 et 53 ng/ml chez les nourrissons (n = 10; âgés de 0,4 à 2 ans), entre 4 et 46 ng/ml chez les enfants (n = 7; âgés de 2 à 15 ans) et entre 11 et 24 ng/ml chez les adultes (n = 3; âgés de 37 à 53 ans).

Le tacrolimus peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et causer la Torsade de pointes. La prudence est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque connus d’allongement de l’intervalle QT (y compris, sans toutefois s’y limiter, un allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT et l’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou pour augmenter l’exposition du tacrolimus) (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Appareil digestif

La perforation gastro-intestinale a été signalée chez les patients traités avec le tacrolimus, bien que tous les cas aient été considérés comme une complication de la chirurgie de transplantation ou qu’ils soient accompagnés par une infection, un diverticule ou une néoplasie maligne. Puisque la perforation gastro-intestinale peut être grave, voire mortelle, un traitement médical/chirurgical approprié doit être mis en œuvre immédiatement (voir 8 Effets indésirables).

Cancérogenèse et génotoxicité

Une incidence accrue de malignités est une complication reconnue du traitement immunosuppressif chez les receveurs de transplantation d’organe. Parmi les formes les plus courantes de néoplasie, on retrouve les lymphomes non hodgkiniens, les carcinomes de la peau et le sarcome de Kaposi. Comme pour les autres traitements immunosuppresseurs, le risque de lymphomes et autres malignités, plus particulièrement celles de la peau ou le sarcome de Kaposi, chez les patients traités avec Prograf peut être plus grand que parmi la population normale en bonne santé. Ce risque semble être relié à l’intensité et à la durée du traitement immunosuppresseur plutôt qu’à l’usage d’un agent particulier.

Des troubles lymphoprolifératifs associés à l’infection par le virus Epstein-Barr ont été observés. On a par ailleurs fait état du fait qu’une diminution de la posologie du traitement immunosuppressif ou l’abandon d’un tel traitement peut avoir pour effet de faire régresser les lésions (voir 16 Toxicologie Non Clinique).

Le sarcome de Kaposi, y compris les formes agressives de la maladie et les issues fatales, a été signalé chez des patients recevant du tacrolimus. Dans certains cas, une régression du sarcome de Kaposi a été observée après une réduction de l’intensité de l’immunosuppression.

Conduite et utilisation de machines

Le tacrolimus peut causer des troubles visuels et neurologiques. Aucune étude n’a été effectuée pour déterminer les effets de tacrolimus sur la capacité de conduire un véhicule et d’utiliser des machines.

Fonction rénale

Prograf peut entraîner une néphrotoxicité, dont le risque s’accroît proportionnellement avec l’augmentation des concentrations sanguines du médicament.

Lors des essais cliniques randomisés réalisés aux É.-U. et en Europe, on a observé des cas de néphrotoxicité chez environ 52 et 57 % respectivement des greffés du rein, chez 40 et 36 % respectivement des greffés du foie recevant Prograf, et lors d’un essai randomisé mené en Europe, chez 59 % des greffés du cœur (voir 8 Effets indésirables). Le tacrolimus peut provoquer une insuffisance de la fonction rénale chez les patients ayant subi une transplantation. Sans mesure d’intervention, une insuffisance rénale aiguë peut se transformer en insuffisance rénale chronique. Il faut surveiller étroitement les patients qui présentent une altération de la fonction rénale, car une diminution de la posologie du tacrolimus peut s’imposer. Le risque de néphrotoxicité peut augmenter lorsque le tacrolimus est administré conjointement à des médicaments associés à la néphrotoxicité (voir 9 Interactions médicamenteuses). Lorsque l’utilisation concomitante du tacrolimus et d’autres médicaments néphrotoxiques connus est nécessaire, il convient de surveiller fréquemment la fonction rénale et les concentrations sanguines de tacrolimus, et d’envisager des ajustements de dose du tacrolimus et/ou des médicaments concomitants au début du traitement concomitant, tout au long de celui-ci et au moment de son arrêt. Plus particulièrement, afin d’éviter un surcroît de néphrotoxicité lorsqu’on fait passer un patient d’un traitement à base de cyclosporine à un traitement avec Prograf, il faut cesser le traitement à la cyclosporine au moins 24 heures avant d’instaurer le traitement avec Prograf. En présence de taux élevés de cyclosporine, on peut retarder davantage l’administration de Prograf (voir 9 Interactions médicamenteuses). Inversement, lorsqu’on fait passer un patient du tacrolimus à la cyclosporine, il faut interrompre le tacrolimus pendant au moins 24 heures.

Selon certaines données, il serait justifié d’administrer de plus faibles doses du médicament chez les insuffisants rénaux. (Voir 10 Pharmacologie clinique, et 4 Posologie et administration.)

Lors des essais randomisés réalisés aux É.-U. et en Europe, on a observé des cas d’hyperkaliémie légère à sévère chez 31 et 21 % respectivement des greffés du rein et chez 45 et 13 % respectivement des greffés du foie recevant Prograf, tandis qu’au cours d’un essai randomisé mené en Europe, on a noté une hyperkaliémie pouvant nécessiter un traitement chez 8 % des greffés du cœur (voir 8 Effets indésirables). Il faut aussi surveiller les taux sériques de potassium. Par conséquent durant le traitement avec Prograf, il faut n’administrer aucun diurétique d’épargne potassique et éviter la consommation élevée de potassium (voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).

On a également fait état de cas d’hyperkaliémie chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il faudrait cesser le traitement au tacrolimus chez les patients chez qui on ne peut maîtriser l’hypertension et l’hyperkaliémie. Les effets indésirables en lien avec Prograf dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde se sont produits à raison d’un moindre taux d’incidence que chez les greffés sous Prograf. La majorité des effets indésirables étaient d’intensité faible ou modérée, d’une durée limitée, et n’ont pas entraîné l’abandon du médicament à l’étude.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

L’utilisation de Prograf chez les greffés du foie aux prises avec une anomalie hépatique post- transplantation serait associée à un risque accru d’insuffisance rénale liée à la présence de fortes concentrations de tacrolimus dans le sang entier. Il faut donc surveiller étroitement ces patients et même envisager d’apporter des modifications à la posologie. Selon certaines données, il serait également justifié d’administrer de plus faibles doses du médicament chez ces patients. (Voir 4 Posologie et administration.)

Dans des études cliniques chez les patients ayant subi une transplantation rénale, hépatique et cardiaque, il a été démontré que Prograf causait des cas de diabète sucré d’apparition récente. Le diabète sucré d’apparition récente peut être réversible chez certains patients. Les greffés rénaux de race noire ou d’origine hispanique présentent un risque accru. Les concentrations glycémiques doivent être surveillées fréquemment chez les patients traités avec Prograf (voir 8 Effets indésirables).

On a également noté hyperglycémie, augmentation de l’HbA_1c et diabète patent chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous traitement par tacrolimus. Il faudrait cesser le traitement au tacrolimus chez les patients chez qui on ne peut maîtriser les taux de sucre sanguins.

Santé reproductive

• Fertilité

Dans les études de la reproduction chez des rates et des lapines, des effets indésirables sur les fœtus ont été observés essentiellement aux doses toxiques pour les mères. Chez les rates qui avaient reçu le médicament durant l’organogenèse, des effets embryotoxiques (exprimés en tant que poids réduit des ratons) ont été observés à une dose correspondant au tiers de la dose toxique pour les mères. Lorsqu’on a administré la même dose du médicament avant la période d’accouplement et durant la période de gestation, le tacrolimus fut associé à des effets indésirables sur les paramètres de la fonction de reproduction des femelles ainsi qu’à des effets embryolétaux. Cette dose équivalait à 0,5 fois la dose clinique. (Voir 7 Mises en garde et précautions.)

Surveillance et examens de laboratoire

Il faut doser régulièrement les taux sériques de créatinine et de potassium, ainsi que la glycémie à jeun. Il convient, aussi souvent que l’état clinique le justifie, de surveiller les systèmes métabolique et hématologique.

Surveillance des taux sanguins chez les transplantés

La surveillance des taux sanguins de tacrolimus et d’autres paramètres de laboratoire et paramètres cliniques est considérée comme un auxiliaire essentiel à la prise en charge des patients. Au cours de la période postopératoire immédiate, les concentrations sanguines minimales doivent être évaluées tous les 1 à 3 jours. La dose de tacrolimus est normalement réduite durant la période suivant la transplantation. Chez les insuffisants hépatiques ou rénaux

et chez les patients qui reçoivent ou cessent de recevoir des médicaments concomitants avec lesquels le tacrolimus entre en interaction, une surveillance plus étroite peut s’imposer puisque la clairance du tacrolimus risque d’être affectée dans de telles circonstances. Une surveillance plus fréquente peut également s’imposer dans les premiers temps après la transplantation, puisque c’est durant cette période que les patients sont exposés au plus haut risque de rejet. La surveillance des concentrations sanguines ne remplace pas la surveillance de la fonction rénale et hépatique et les biopsies de tissus. À la sortie de l’hôpital, la surveillance postopératoire du patient se fera graduellement moins fréquente au fil du temps.

Malgré l’absence de corrélation directe entre les concentrations de tacrolimus et l’efficacité médicamenteuse, les données des études de phases II et III auprès de greffés du rein et hépatiques ont mis en évidence une augmentation de l’incidence d’effets indésirables proportionnelle à l’accentuation du creux des concentrations sanguines. Chez la plupart des patients dont l’état clinique est stabilisé, le traitement vise à maintenir des concentrations minimales de 5 à 20 ng/ml dans le sang entier sur une période de 12 heures. Dans le cas des transplantés de longue date, le traitement d’entretien consistera à maintenir des concentrations voisines des valeurs inférieures de cette gamme thérapeutique.

Il existe deux méthodes de dosages du tacrolimus : 1) l’immunodosage enzymatique des microparticules (MEIA) et 2) la technique de titrage avec immuno-absorbant lié à une enzyme (ou test ELISA). Les deux méthodes utilisent le même anticorps monoclonal pour le composé mère du tacrolimus. Le meilleur choix pour les dosages est le sang entier. On doit recueillir les échantillons dans des éprouvettes contenant l’anticoagulant acide édétique (EDTA). L’héparine n’est pas recommandée, car des caillots ont tendance à se former lors de la conservation. Les échantillons non destinés à un dosage immédiat doivent être conservés au réfrigérateur et analysés dans un délai de 3 jours; si on souhaite les conserver plus longtemps, on peut les congeler à -20 °C pendant un maximum de 12 mois.

Transplantation rénale

Les données émanant des études menées aux É.-U. et en Europe indiquent que les concentrations minimales de tacrolimus mesurées selon la méthode IMx® dans le sang entier étaient les plus variables durant la première semaine d’administration du médicament. Au cours des trois premiers mois, les concentrations minimales du médicament chez 80 % des patients se maintenaient entre 7 et 20 ng/ml; ces taux ont par la suite diminué pour se situer entre 5 et 15 ng/ml durant la période subséquente jusqu’au-delà d’un an.

Le risque relatif d’effets toxiques s’accroît avec les concentrations minimales plus élevées. Par conséquent, on recommande la surveillance des concentrations minimales du médicament dans le sang entier pour faciliter l’évaluation clinique des effets toxiques.

Transplantation hépatique

Les données émanant de l’étude clinique menée aux É.-U. montrent que les concentrations de tacrolimus dans le sang entier, mesurées selon la méthode ELISA, étaient davantage variables au cours de la première semaine post-transplantation. Après cette période initiale, les concentrations minimales médianes du médicament dans le sang entier, mesurées à intervalles

réguliers entre les deuxième et cinquante-deuxième semaines post-transplantation, étaient comprises entre 9,8 ng/ml et 19,4 ng/ml.

Transplantation cardiaque

Selon les données d’une étude de phase III réalisée en Europe, les concentrations minimales de tacrolimus mesurées selon la méthode IMx® dans le sang entier étaient les plus variables durant la première semaine d’administration du médicament. De la semaine 1 au mois 3, 80 % des patients ont continué de présenter des concentrations minimales comprises entre 8 et 20 ng/ml, tandis que du mois 3 au mois 18 inclusivement, les concentrations minimales relevées chez 80 % des patients se situaient entre 6 et 18 ng/ml.

Le risque relatif d’effets toxiques s’accroît avec les concentrations minimales plus élevées. Par conséquent, on recommande la surveillance des concentrations minimales du médicament dans le sang entier pour faciliter l’évaluation clinique des effets toxiques.

Surveillance des taux sanguins dans la polyarthrite rhumatoïde

L’utilisation de Prograf dans le traitement de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a donné lieu à une incidence plus faible d’effets indésirables que chez les patients greffés. Il a été démontré que les concentrations sanguines minimales de tacrolimus chez cette population de patients sont très près de la limite inférieure de quantification dans les dosages utilisés pour évaluer les taux de tacrolimus. Les taux inférieurs d’incidence d’effets indésirables, ainsi que les concentrations inférieures de tacrolimus décelées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pourraient être attribuables à la dose quotidienne moins élevée de Prograf administrée chez ces patients. Par conséquent, la surveillance des concentrations minimales de tacrolimus chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde n’a pas été confirmée comme étant le moyen le plus efficace dans le contexte de la prise en charge de ces patients. Il a été démontré que la prise en charge efficace de ces patients est fondée sur l’incidence des effets indésirables et sur la surveillance des concentrations sériques de créatinine. Selon les données actuelles, la néphrotoxicité associée avec Prograf est prévisible et peut être gérée par le biais d’une surveillance étroite des concentrations de créatinine sérique et par l’ajustement de la dose des médicaments concomitants et, au besoin, l’arrêt du traitement. Puisque Prograf peut altérer la fonction rénale, il convient d’établir une valeur de référence fiable au départ pour ce qui est de la créatinine sérique en mesurant celle-ci au moins deux fois avant d’entreprendre le traitement. On devrait mesurer la créatinine sérique toutes les deux semaines pendant le premier mois de traitement et toutes les quatre semaines pendant les trois mois subséquents, puis tous les trois mois par la suite.

Si le taux de créatinine sérique augmente de plus de 40 % par rapport à la valeur de départ, il faut répéter l’analyse au bout d’une semaine. Si la créatinine sérique demeure à plus de 40 % au-dessus de la valeur initiale, il faudrait interrompre l’administration de Prograf pendant 14 jours, puis mesurer de nouveau la créatinine sérique. Si la créatinine sérique revient à une valeur inférieure à l’augmentation de 40 % par rapport à la valeur de départ, on peut alors reprendre l’administration de Prograf. Si la créatinine sérique demeure élevée à plus de 40 % au-dessus de la valeur initiale, on devrait cesser d’utiliser Prograf. Ces recommandations

s’appliquent même si les valeurs du patient se situent encore dans les valeurs normales pour le laboratoire.

Système immunitaire

On a fait état de trouble lymphoprolifératif (TLP) lié à l’infection par le virus Epstein-Barr (VEB) chez des receveurs d’organe sous traitement immunosuppressif. Le risque de TLP semble être le plus marqué chez les jeunes enfants immunodéprimés prédisposés à une primo-infection par le VEB ou à qui l’on administre Prograf après un traitement immunosuppressif prolongé. On a peu d’expérience de l’administration de Prograf en concomitance avec des immunosuppresseurs autres que les corticoïdes, l’azathioprine et le mycophénolate mofétil en raison de la puissance de Prograf, du risque d’une surinhibition du système immunitaire et du fait que le recours à de telles associations n’est pas recommandé.

Les patients immunodéprimés courent un risque accru de développer des infections bactériennes, virales, fongiques et protozoaires, incluant la réactivation d’infections (p. ex., la réactivation de l’hépatite B), ainsi qu’un risque accru d’infections opportunistes, incluant l’activation d’infections virales latentes. Celles-ci comprennent le virus BK associé à la néphropathie et le virus JC associé à la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) lesquels ont été observés chez des patients recevant le tacrolimus. Ces infections, souvent liées à un fardeau immunosuppressif important, peuvent entraîner des complications graves, voire mortelles, dont les médecins devraient tenir compte dans le diagnostic différentiel de patients immunodéprimés dont la fonction rénale se détériore ou en présence de symptômes neurologiques.

Infections à cytomégalovirus (CMV)

L’infection à cytomégalovirus (CMV) est l’infection opportuniste la plus fréquente rapportée à la suite de l’utilisation du tacrolimus. Les greffés séronégatifs pour le CMV qui reçoivent un organe d’un donneur séropositif pour le CMV présentent un risque plus élevé de contracter une virémie et une infection à CMV.

Des réactions anaphylactiques se sont produites chez quelques patients recevant Prograf injectable. Bien qu’on ignore la cause précise de ces réactions, d’autres médicaments renfermant des dérivés d’huile de ricin ont également été associés à des réactions anaphylactiques chez une faible proportion de patients. En raison du risque possible d’anaphylaxie, Prograf injectable est réservé aux patients qui ne peuvent recevoir le traitement per os avec Prograf encapsulé.

Système nerveux

Prograf peut entraîner une neurotoxicité, plus particulièrement lorsqu’on l’administre à de fortes doses.

Dans les deux études randomisées, on a fait état de symptômes de neurotoxicité, incluant tremblements et céphalées, ainsi que d’altération de la fonction motrice, de l’état mental et de la fonction sensorielle chez environ 55 % des receveurs de greffe hépatique. Comparativement aux patients traités à la cyclosporine dans les études réalisées aux É.-U. et en Europe, les

tremblements se sont produits plus fréquemment chez les transplantés du rein (54 et 35 % respectivement) et chez les transplantés du cœur (15 %) traités avec Prograf. L’incidence des autres événements d’ordre neurologique a été semblable pour les deux groupes de traitement dans le cadre des études de transplantations rénales et de transplantations cardiaques. Les tremblements et les céphalées associés à la présence de fortes concentrations de tacrolimus dans le sang entier peuvent répondre à un ajustement de la posologie. Par ailleurs, des crises épileptiques se sont produites chez des patients adultes et des patients pédiatriques recevant Prograf. Des états comateux et des délires ont été associés à des concentrations plasmatiques élevées de tacrolimus.

On a fait état que des patients traités par tacrolimus ont développé un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR). Parmi les symptômes évocateurs d’un SEPR, mentionnons les suivants : céphalées, altération de l’état mental, convulsions et troubles visuels. Le diagnostic doit être confirmé par examen en radiologie (p. ex., une IRM). Lorsqu’un SEPR est présumé ou diagnostiqué, prendre les mesures qui s’imposent pour maîtriser la tension artérielle et enrayer les convulsions, et cesser immédiatement le traitement immunosuppressif. La plupart des patients se rétablissent complètement une fois que les mesures appropriées ont été prises.

Système sanguin et lymphatique

Des cas d’anémie hypoplasique congénitale (PRCA) ont été signalés chez les patients traités au tacrolimus. Le mécanisme du PRCA induit par le tacrolimus n’a pas été élucidé. Tous les patients ont signalé des facteurs de risque pour le PRCA, tels qu’une infection au parvovirus B19, une affection sous-jacente ou les médications concomitantes reliées au PRCA. En cas de diagnostic de PRCA, l’arrêt du traitement au tacrolimus devrait être considéré.

La microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris le syndrome hémolytique et urémique (SHU) et le purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT))

L’utilisation concomitante de tacrolimus et d’inhibiteurs de mTOR peut contribuer au risque de microangiopathies thrombotiques (MAT), notamment le syndrome hémolytique et urémique (SHU) et le purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Prograf ne doit être administré pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes. Le tacrolimus traverse la barrière placentaire; les bébés exposés au tacrolimus in utero risquent de naître prématurément et de présenter des anomalies/malformations congénitales, un faible poids à la naissance et une souffrance fœtale. Son administration durant la grossesse a été associée à des cas d’accouchement avant terme, d’hyperkaliémie néonatale et de dysfonction rénale. Le tacrolimus peut aggraver l’hyperglycémie chez les femmes enceintes atteintes de diabète (y compris de diabète gestationnel). Surveiller régulièrement la glycémie maternelle.

Le tacrolimus peut exacerber l’hypertension chez les femmes enceintes et accentuer la prééclampsie. Surveiller et maîtriser la tension artérielle. Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent envisager l’utilisation d’une méthode contraceptive appropriée avant l’instauration du traitement par le tacrolimus.

Le tacrolimus, à raison de doses per os de 0,32 et de 1,0 mg/kg durant l’organogenèse chez des lapines, a été lié à des effets toxiques chez les mères ainsi qu’à une augmentation de l’incidence d’avortements; ces doses équivalent à 0,33 fois et 1,0 fois (après corrections pour tenir compte de la surface corporelle) la dose clinique recommandée (0,3 mg/kg). On a également noté une augmentation de l’incidence de malformations et d’anomalies de développement, mais seulement aux doses plus élevées. Le tacrolimus, à raison de doses per os de 3,2 mg/kg durant l’organogenèse chez des rates, a été associé à des effets toxiques chez les mères, en plus d’entraîner une augmentation des résorptions fœtales tardives, une diminution du nombre de naissances vivantes ainsi qu’une diminution du poids et de la vitalité des ratons.

L’administration par voie orale de tacrolimus, à raison de 1,0 et de 3,2 mg/kg (ce qui correspond à 0,5 fois et 1,5 fois la dose clinique recommandée après corrections pour tenir compte de la surface corporelle) à des rates gravides après l’organogenèse et durant la lactation, a été associée à une réduction du poids des ratons.

L’administration par voie orale de tacrolimus, à la posologie de 1,0 mg/kg (soit 0,5 fois la dose clinique recommandée après corrections pour tenir compte de la surface corporelle), à des rats et à des rates avant et durant la période d’accouplement, ainsi qu’à des mères en période de gestation et de lactation, a été reliée à des effets indésirables sur la fonction de reproduction des femelles ainsi qu’à des effets embryolétaux. Les effets sur la fonction de reproduction des femelles (parturition) et les effets embryolétaux se sont soldés par un taux plus élevé de perte en phase prénidation et par un nombre accru de non-mises bas et de ratons non viables. Administré à raison de 3,2 mg/kg (1,5 fois la dose clinique recommandée après corrections pour tenir compte de la surface corporelle), le tacrolimus a été associé à des effets toxiques maternels et paternels, notamment des effets indésirables marqués sur les cycles de rut, la mise bas, la vitalité des ratons et les malformations congénitales. Les effets toxiques parentaux chez les rats se sont traduits par des tremblements et des tournoiements, par une réduction du gain de poids et de la consommation alimentaire chez les mâles ainsi que par une réduction de la consommation alimentaire durant la gestation et la lactation chez les femelles. Les effets indésirables sur les paramètres de la fonction de reproduction comprenaient : 1) une prolongation des intervalles de copulation; 2) une augmentation de la perte fœtale prénidation et postnidation (se soldant par des portées moins nombreuses); et 3) une diminution du nombre de mères mettant bas. On n’a noté cependant aucune réduction manifeste de la fécondité chez les rats et les rates. Les effets indésirables observés chez les ratons incluaient une diminution de la viabilité et une légère augmentation de l’incidence de malformations (3 ratons issus de 3 rates).

Dans un essai de l’Université de Pittsburgh, onze receveuses de transplantation qui avaient fait l’objet d’un traitement d’entretien au tacrolimus en période de grossesse ont accouché de douze bébés, l’une d’entre elles ayant conçu deux fois. Ces patientes avaient reçu du tacrolimus d’une semaine à 20 mois avant de concevoir. Dix des grossesses ont été menées à terme,

quatre naissances ayant eu lieu par césarienne. Les nouveau-nés n’ont accusé aucun retard de croissance ou anomalies congénitales, mais la majorité d’entre eux souffraient d’hyperkaliémie, problème qui s’est résorbé au bout de 24 à 48 heures, et ce, sans effets indésirables. Deux bébés (prématurés de 22 et de 24 semaines) sont décédés peu après la naissance. Dans un cas, diabète, hypertension et protéinurie avaient compliqué la grossesse, alors que dans l’autre, une infection à CMV avait nécessité un traitement au ganciclovir. On a par ailleurs fait état d’un nouveau-né atteint d’anurie passagère associée à une forte concentration sanguine de tacrolimus dans le cordon ombilical, bien que la fonction rénale soit revenue à la normale en l’espace d’une semaine. On a rapporté également le cas d’une femme de 28 ans, mère d’un garçon en bonne santé, qui avait dû recevoir une corticothérapie par injections bolus ainsi que de plus fortes doses de tacrolimus en raison d’un rejet de greffon hépatique. Dans ce cas, la concentration plasmatique du médicament relevée dans le cordon ombilical était à peu près moitié moindre que celle mesurée dans le plasma de la mère.

Une étude sur l’innocuité menée après l’autorisation a analysé 2 905 grossesses provenant du Transplant Pregnancy Registry International (TPRI), évaluant les issues de grossesses chez des femmes traitées avec des schémas comprenant du tacrolimus (nombre de grossesses = 1 299) ou d’autres immunosuppresseurs (nombre de grossesses = 1 606). Les résultats de l’étude n’ont pas indiqué de risque accru de malformations majeures. Une tendance vers une prévalence plus élevée des avortements spontanés a été observée chez les femmes traitées par tacrolimus comparativement à d’autres immunosuppresseurs. Chez les patientes ayant reçu une greffe rénale, on a également observé une tendance vers une prévalence plus élevée de prééclampsie chez les femmes traitées par tacrolimus. Parmi les patientes ayant reçu une greffe rénale ou hépatique exposées au tacrolimus, 45 % à 55 % des naissances vivantes étaient prématurées, et 75 % à 85 % présentaient un poids de naissance normal pour l’âge gestationnel. Des résultats similaires ont été observés avec les autres immunosuppresseurs.

7.1.2 Allaitement

Le tacrolimus passe dans le lait maternel. Les effets du tacrolimus sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait n’ont pas été évalués. Étant donné que les effets nocifs sur le nouveau-né ne peuvent pas être écartés, les femmes qui reçoivent le tacrolimus ne devraient pas allaiter.

7.1.3 Enfants et adolescents

On a signalé des cas d’insuffisance cardiaque, de cardiomégalie et d’augmentation de l’épaisseur du myocarde chez des patients prenant Prograf. Les patients particulièrement susceptibles à ces effets sont les enfants âgés de moins de cinq ans qui reçoivent un greffon hépatique d’urgence, un greffon d’intestin grêle ou une transplantation multiviscérale, et chez lesquels les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang entier dépassent 25 ng/ml. De même, chez ces patients à risque recevant une corticothérapie à fortes doses en concomitance avec d’autres médicaments, on a fréquemment observé des cas de surcharge liquidienne, d’insuffisance rénale et/ou hépatique, ou encore, d’hypertension. Chez ces patients, il faut donc surveiller étroitement la fonction cardiovasculaire et veiller à ce que les concentrations

minimales de tacrolimus dans le sang entier soient maintenues au-dessous de 25 ng/ml. En cas d’anomalie cardiaque, il convient de réduire la posologie de Prograf et même d’abandonner le traitement, lorsque les risques escomptés pour le patient dépassent les bienfaits possibles.

Les deux essais répartis aléatoirement et activement contrôlés de Prograf administré dans le cadre d’une première transplantation de foie regroupaient 56 patients pédiatriques, dont 31 ont reçu au hasard Prograf et 25, l’un des traitements à base de cyclosporine. De plus, un minimum de 120 enfants (âge moyen de 22,5 mois) receveurs de 122 greffons hépatiques provenant d’un donneur apparenté vivant ont fait l’objet d’un essai non contrôlé du tacrolimus. De façon générale, les patients pédiatriques ont dû recevoir de plus fortes doses de Prograf, afin de maintenir les concentrations sanguines minimales à des valeurs voisines de celles chez les adultes (voir 4 Posologie et administration). On pense que ce phénomène est attribuable à des différences liées à l’âge dans la capacité oxydative du cytochrome P450 (CYP3A) qui intervient dans le métabolisme du tacrolimus.

7.1.4 Personnes âgées

Aucune étude systématique n’a été menée afin d’évaluer l’effet de Prograf spécifiquement en gériatrie.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Transplantation rénale

Les effets indésirables les plus fréquents que l’on a signalés sont les suivants : infection, tremblements, hypertension, diminution de la fonction rénale, constipation, diarrhée, céphalées, douleur abdominale et insomnie. Un bon nombre de ces effets sont légers et répondent à une diminution de la posologie. Les cas de diabète sucré insulinodépendant post-transplantation (DSPT) qui se sont produits ont été associés à l’augmentation des concentrations minimales de tacrolimus dans le sang entier ainsi qu’à des doses plus élevées de corticostéroïdes. Il s’était écoulé un temps médian de 68 jours avant la survenue du DSPT.

Transplantation hépatique

Tremblements, céphalées, diarrhée, hypertension, nausées et dysfonction rénale sont les principaux effets indésirables de Prograf (tacrolimus). Ces effets, qui se sont produits suivant l’administration par voie orale et intraveineuse de Prograf, peuvent répondre à une diminution de la posologie. La diarrhée a parfois été associée à d’autres symptômes gastro-intestinaux, tels que nausées et vomissements.

Des cas d’hyperkaliémie et d’hypomagnésémie ont été signalés chez des patients recevant Prograf. L’hyperglycémie a été observée chez de nombreux patients, certains d’entre eux ayant même nécessité une insulinothérapie.

Transplantation cardiaque

Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les greffés du cœur sous traitement par Prograf étaient les suivants : anomalie de la fonction rénale, hypertension, diabète sucré, infection à CMV, tremblements, hyperglycémie, leucopénie, infection et hyperlipémie.

Polyarthrite rhumatoïde

Les effets indésirables en lien avec Prograf dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde se sont produits à raison d’un moindre taux d’incidence que chez les greffés sous Prograf. La majorité des effets indésirables étaient d’intensité faible ou modérée, d’une durée limitée, et n’ont pas entraîné l’abandon du médicament à l’étude.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés lors des essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des évènements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Transplantation rénale

L’incidence d’effets indésirables a été déterminée dans deux études comparatives et randomisées de phase III menées auprès de 508 greffés du rein recevant Prograf et 352 patients recevant la cyclosporine. Le tableau qui suit présente les effets indésirables qui se sont produits chez ≥ 15 % des patients sous Prograf (résultats des études combinés) lors de ces deux études contrôlées :

Tableau 4 : Transplantation rénale : effets indésirables apparus en cours de traitement et qui sont survenus chez ≥ 15 % des patients sous Prograf

*Voir Mises en garde et précautions **Traitement immunosuppressif à base de cyclosporine.

Le tacrolimus en association avec l’azathioprine et un corticostéroïde (trithérapie) a fait l’objet d’une étude chez des receveurs de greffe rénale. Dans un essai européen de phase II, la trithérapie au tacrolimus a été administrée à 31 receveurs adultes de greffon rénal prélevé sur donneur décédé. Six semaines après la transplantation, aucun décès ni perte de greffon n’avaient été signalés. Six patients (19,4 %) ont accusé un rejet aigu, l’un d’entre eux attribuable à une résistance à la corticothérapie. Trois patients (9,7 %) ont présenté une hyperglycémie transitoire, aucun d’entre eux n’ayant nécessité un traitement antidiabétique prolongé. Parmi les autres effets indésirables fréquemment signalés, mentionnons des cas d’infection (51,6 %), de troubles neurologiques mineurs (54,8 %) et d’hypertension (48,8 %) (Transpl Int 1995;8:86-90). Dans une étude menée à l’Université de Pittsburgh, les chercheurs ont comparé une bithérapie (tacrolimus et corticostéroïde) à une trithérapie chez 204 receveurs adultes d’une greffe rénale entre les mois d’août 1991 et d’octobre 1992. (Clin Transplantation 1994;8:508-515). Les taux actuariels de survie à un an du patient et du greffon étaient de 95 et 90 % pour la bithérapie contre 91 et 82 % pour la trithérapie (p = NS). L’incidence des cas de rejet, qui était nettement plus basse avec la trithérapie chez les receveurs d’un greffon prélevé sur donneur décédé (39 % vs 58 %), n’était pas significativement différente chez les receveurs d’un greffon d’un donneur vivant apparenté. On a observé l’installation du diabète chez 20,2 % des patients traités par bithérapie contre 7,7 % chez les patients traités par trithérapie. Dans un essai clinique américain de phase II, 92 receveurs adultes de greffon rénal prélevé sur donneur décédé ont été répartis au hasard en trois groupes

de traitement, chacun visant l’atteinte d’une gamme ciblée de concentrations de tacrolimus dans le sang entier. Tous les patients ont reçu un traitement inducteur par globuline antilymphoblaste à l’aide d’azathioprine et d’un corticostéroïde, suivi d’une trithérapie au tacrolimus instituée moins de 2 semaines après la transplantation. Au cours du suivi de six semaines suivant la transplantation, aucun décès n’a été signalé et une perte de greffon est survenue. L’incidence des cas de rejet fut de 14 % pour tous les groupes de traitement combinés au tacrolimus. Les effets indésirables ayant nécessité une réduction posologique étaient nettement reliés aux concentrations sanguines cibles de tacrolimus (36 % - 62 %).

On ne dispose actuellement que de peu de données sur l’innocuité et l’efficacité du tacrolimus administré en association avec des immunosuppresseurs autres qu’un corticostéroïde chez les greffés du foie. Dans une étude multicentrique européenne de transplantations hépatiques, de nombreux patients reçurent une thérapie à l’azathioprine ou à l’ATG/ALG quand le traitement au tacrolimus leur avait été retiré. Sept patients avaient reçu de l’azathioprine en association avec du tacrolimus et un corticostéroïde. Parmi ces derniers, on a signalé un cas de décès et un cas de perte de greffon dans l’année qui a suivi la transplantation.

Transplantation hépatique

L’incidence des effets indésirables rapportés dans deux essais comparatifs randomisés de transplantations hépatiques a été déterminée auprès de 514 patients recevant du tacrolimus et un corticostéroïde et auprès de 515 patients recevant un traitement immunosuppressif à base de cyclosporine (TIBC). La proportion des patients ayant signalé plus d’un effet indésirable était de 99,8 % dans le groupe tacrolimus et de 99,6 % dans le groupe TIBC. Il faut cependant se garder d’établir, sans tenir compte de certains facteurs, des comparaisons entre l’incidence d’effets indésirables de l’étude américaine et l’incidence d’effets indésirables de l’étude européenne. Les données recueillies 12 mois après transplantation dans l’étude américaine et dans l’étude européenne sont présentées ci-dessous. Les études réalisées dans ces deux régions portent, en effet, sur des sujets de populations distinctes et les patients sont soumis à des traitements immunosuppressifs d’intensité différente. Le tableau qui suit présente les effets indésirables que ≥ 15 % des patients traités avec le tacrolimus (résultats des études combinés) ont signalés dans les deux études contrôlées de transplantations hépatiques.

Tableau 5: Transplantation hépatique : effets indésirables apparus en cours de traitement et qui sont survenus chez ≥ 15 % des patients sous Prograf

*Traitement immunosuppressif à base de cyclosporine.

Transplantation cardiaque

Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les greffés du cœur sous traitement par Prograf étaient les suivants : anomalie de la fonction rénale, hypertension, diabète sucré, infection à CMV, tremblements, hyperglycémie, leucopénie, infection et hyperlipémie.

Les effets indésirables notés chez les transplantés du cœur dans le cadre de l’essai européen, sont présentés dans le tableau ci-après.

Tableau 6 : Transplantation cardiaque : effets indésirables apparus en cours de traitement et qui sont survenus chez ≥ 15 % des patients sous Prograf

L’incidence d’hyperlipidémie ou d’hypercholestérolémie au titre des effets indésirables survenus à n’importe quel moment durant les 18 mois de l’étude était significativement moindre dans le groupe tacrolimus (45/157; 28,7 %) que dans le groupe cyclosporine (63/157; 40,1 %) (p = 0,043 selon la méthode exacte de Fisher).

Dans l’étude américaine, les taux moyens de créatinine sérique 1 an après la transplantation étaient significativement moindres dans le groupe tacrolimus/MMF comparativement à ceux notés dans le groupe cyclosporine/MMF [p = 0,002; analyse unidirectionnelle de contraste entre les moindres carrés (ANOVA)] ou dans le groupe tacrolimus/sirolimus (p = 0,020; analyse unidirectionnelle de contraste entre les moindres carrés (ANOVA)].

Polyarthrite rhumatoïde

Dans une étude à long terme portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et qui recevaient un traitement avec Prograf, les effets indésirables observés chez cette population de patients étaient de nature semblable à ceux observés auparavant chez des greffés du rein ou du foie. Dans cette étude, ainsi que dans deux autres études, l’incidence des effets indésirables apparus en cours de traitement et observés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde s’est produite à raison d’une fréquence plus faible que celle observée chez les patients transplantés.

Les tableaux suivants résument les effets indésirables apparus en cours de traitement chez au moins 5 % des patients dans n’importe quel groupe de traitement.

Tableau 7 : Résumé des effets indésirables fréquents apparus en cours de traitement

(≥ 5 %) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

Tableau 8 : Études de phase III : Résumé des effets indésirables fréquents apparus en cours de traitement (≥ 5 %) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

L’incidence globale des effets indésirables apparus en cours de traitement pour n’importe quel groupe thérapeutique dans le cadre des trois études (RA-001, 049 et 051) a varié de 72,0 % à 90,6 %. Dans les études contrôlées contre placebo (RA-001 et 049), l’incidence globale des effets indésirables apparus en cours de traitement pour les groupes sous tacrolimus était significativement différente du placebo. Dans les groupes sous tacrolimus, les effets indésirables les plus fréquents observés dans les trois études étaient les suivants : syndrome grippal, diarrhée, nausées, douleur abdominale, dyspepsie et tremblements.

Dans le cas des effets indésirables de nature gastro-intestinale, l’incidence de diarrhée chez les groupes traités au tacrolimus dans les trois études a varié de 13,0 % à 28,1 %, et cette incidence s’est accrue avec la dose. Le tacrolimus à 5 mg/jour dans l’étude RA-001 a donné lieu à la plus importante incidence de diarrhée (28,1 %), la deuxième en importance ayant été l’incidence de diarrhée de 19,9 % chez le groupe qui recevait 3 mg/jour dans l’étude 051. L’incidence de diarrhée dans les groupes traités avec le tacrolimus à 5 mg/jour dans l’étude RA-001, et chez les groupes à 2 mg et 3 mg dans l’étude 049, était significativement différente de celle du placebo. On a observé la nausée dans les groupes traités avec le tacrolimus à raison d’une incidence de 10,5 % à 18,8 %. Seule l’incidence de nausée dans le groupe tacrolimus à 3 mg/jour dans l’étude RA-001 était significativement différente de celle du placebo, et cette incidence n’a pas augmenté avec la dose. On a observé la dyspepsie dans les groupes traités avec le tacrolimus à raison d’une incidence de 6,5 % à 20,3 %. Dans les trois études, l’incidence de dyspepsie chez les patients sous 3 mg de tacrolimus/jour était de 6,5 % (049), de 13,1 % (051) et de 20,3 % (RA001). L’incidence de dyspepsie dans le groupe traité avec 2 mg de tacrolimus/jour dans l’étude 049 et dans le groupe recevant 3 mg/jour de tacrolimus dans l’étude RA-001 était significativement différente de celle du placebo. On n’a pas observé d’élévation de l’incidence avec l’augmentation de la dose dans aucune des études. On a rapporté de la douleur abdominale dans les groupes sous tacrolimus à raison d’une incidence de 6,5 % à 13,5 %. Il n’y a pas eu d’élévation de l’incidence correspondant à l’augmentation des doses, et il n’y a pas eu

de différence significative avec le placebo dans l’une ou l’autre des études contrôlées contre placebo.

L’incidence de vasodilatation chez les groupes sous tacrolimus a varié de 1,6 % à 6,3 %. Il y a eu augmentation de l’incidence de vasodilatation avec les doses plus élevées de tacrolimus. L’incidence de vasodilatation dans le groupe tacrolimus à 3 mg/jour dans le cadre de l’étude 049 et dans le groupe tacrolimus à 5 mg/jour de l’étude RA-001 était significativement différente de celle du placebo.

Des tremblements se sont produits dans les groupes de traitement par tacrolimus et ce, à raison d’une incidence de 3,1 % à 21,9 %. L’incidence des tremblements s’est accrue en fonction de l’augmentation des doses, et chez le groupe traité avec 5 mg/jour de tacrolimus dans l’étude RA001, l’incidence des tremblements (21,9 %) a été de plus du double de l’incidence de tremblements observés avec le tacrolimus à 3 mg/jour dans chacune des trois études. L’incidence de tremblements chez le groupe tacrolimus à 3 mg/jour dans le cadre de l’étude 049 et chez le groupe tacrolimus à 5 mg/jour de l’étude RA-001 était significativement différente de celle du placebo. On a observé de la paresthésie chez les groupes traités avec le tacrolimus à raison d’une incidence de 2,6 % à 9,4 %. L’incidence de paresthésie s’est accrue en fonction de l’augmentation de la dose et chez le groupe traité avec le tacrolimus à 5 mg/jour dans l’étude RA-001, l’incidence de paresthésie (9,4 %) était de plus du double de l’incidence de tremblements observés avec le tacrolimus à 3 mg/jour dans chacune des trois études. L’incidence de paresthésie dans le groupe du tacrolimus 5 mg/jour de l’étude RA-001 était significativement différente de celle du placebo.

L’incidence des infections des voies urinaires chez les groupes sous tacrolimus a varié de 3,2 % à 12,5 %. L’incidence des infections des voies urinaires chez le groupe recevant 3 mg/jour de tacrolimus dans le cadre de l’étude RA-001 était significativement différente de celle du placebo; cependant, l’incidence ne s’est pas accrue en fonction de l’augmentation de la dose. L’incidence du syndrome grippal chez les groupes traités avec le tacrolimus a varié de 15,6 % à 26,2 %. L’incidence n’a pas augmenté avec les doses plus élevées, et aucun des groupes traités avec le tacrolimus ne différait de ceux traités avec le placebo. L’incidence des autres infections était de 1,6 % à 3,3 % chez les groupes sous tacrolimus. Le fait d’augmenter la dose n’a pas influé sur l’incidence d’infection et on n’a pas observé de différences avec le placebo.

On a comparé les sous-populations de patients dans les données des patients de l’étude 051 qui, toutes, avaient reçu 3 mg/jour de tacrolimus. De façon générale, l’incidence des effets indésirables était semblable chez les patients âgés de < 65 ans et de ≥ 65 ans, chez les patients avec et sans hypertension, chez les patients avec et sans hyperlipidémie et chez les patients atteints ou non de diabète.

En tout, 213 patients (23,8 %) étaient âgés d’au moins 65 ans lors de leur inclusion dans l’étude. L’incidence globale d’effets indésirables pour les patients âgés de ≥ 65 ans (86,9 %) était semblable à celle des patients âgés de < 65 ans (88,7 %). Il n’y a pas eu de différences notables entre les patients âgés de ≥ 65 ans et ceux âgés de < 65 ans en ce qui concerne l’incidence d’un quelconque effet indésirable particulier. Les effets indésirables les plus fréquents se produisant chez au moins 10 % des patients âgés de ≥ 65 ans étaient les suivants : syndrome grippal

(18,3 %), diarrhée (16,9 %), tremblements (15,0 %), nausée (13,6 %), céphalée (12,7 %), blessures accidentelles (12,2 %), hypertension (12,2 %), dyspepsie (11,7 %) et douleur abdominale (11,3 %). Chez les patients de < 65 ans, les effets indésirables les plus fréquents se manifestant chez au moins 10 % des patients étaient les suivants : syndrome grippal (28,7 %), diarrhée (20,8 %), céphalée (15,8 %), nausée (14,9 %), douleur abdominale (14,2 %) et dyspepsie (13,5 %). L’incidence de tremblements, de blessures accidentelles et d’hypertension parmi ces patients était respectivement de 9,1 %, de 7,6 % et de 7,3 %.

Trois cent cinquante patients (39,1 %) avaient des antécédents d’hypertension au moment de leur inclusion dans l’étude. L’incidence globale d’effets indésirables chez les patients ayant des antécédents d’hypertension (91,1 %) était semblable à celle des patients sans antécédents d’hypertension (86,4 %). Parmi les effets indésirables rapportés chez au moins 5 % des patients qui avaient des antécédents d’hypertension, l’incidence de bronchite (6,9 %) et d’œdème périphérique (6,0 %) était plus de deux fois plus élevée que l’incidence (3,1 % et 2,4 %, respectivement) rapportée pour les patients sans antécédents d’hypertension. Les effets indésirables les plus fréquents qui se sont produits chez au moins 10 % des patients avec antécédents d’hypertension étaient les suivants : syndrome grippal (26,9 %), diarrhée (18,3 %), nausée (15,7 %), céphalée (13,4 %), dyspepsie (13,1 %), tremblements (13,1 %), douleur abdominale (13,1 %) et hypertension (11,7 %). Pour les patients sans antécédents d’hypertension, les effets indésirables les plus fréquents qui se sont produits chez au moins 10 % des patients étaient les suivants : syndrome grippal (25,8 %), diarrhée (20,9 %), céphalée (16,1 %), nausée (13,9 %), douleur abdominale (13,7 %) et dyspepsie (13,0 %). L’incidence de tremblements et d’hypertension parmi ces patients était respectivement de 8,8 % et de 6,4 %.

En tout, 271 patients (30,2 %) avaient des antécédents d’hyperlipidémie au moment de leur inclusion dans l’étude. L’incidence globale des effets indésirables pour les patients avec antécédents d’hyperlipidémie (92,6 %) était semblable à celle des patients sans antécédents d’hyperlipidémie (86,4 %). Il n’y a pas eu de différences notables entre les patients avec antécédents d’hyperlipidémie et ceux sans antécédents d’hyperlipidémie en ce qui concerne l’incidence d’un quelconque effet indésirable spécifique. Les effets indésirables les plus fréquents qui se sont produits chez au moins 10 % des patients avec antécédents d’hyperlipidémie étaient les suivants : syndrome grippal (26,2 %), diarrhée (18,1 %), nausée (15,9 %), dyspepsie (14,0 %), céphalée (12,9 %), tremblements (12,2 %), douleur abdominale (11,8 %) et asthénie (10,3 %). Chez les patients sans antécédents d’hyperlipidémie, les effets indésirables les plus fréquents qui se sont produits chez au moins 10 % des patients étaient les suivants : syndrome grippal (26,2 %), diarrhée (20,6 %), céphalée (16,0 %), douleur abdominale (14,2 %), nausée (14,1 %) et dyspepsie (12,6 %). L’incidence de tremblements et d’asthénie parmi ces patients était respectivement de 9,8 % et de 7,7 %. On a rapporté de l’hypercholestérolémie et de l’hyperlipidémie comme effets indésirables chez 3,0 % et 2,2 %, respectivement, des patients avec antécédents d’hyperlipidémie et chez 1,4 % et 1,0 %, respectivement, des patients sans antécédents d’hyperlipidémie.

Soixante-quinze patients (8,4 %) avaient des antécédents de diabète au moment de leur inclusion dans l’étude. L’incidence globale d’effets indésirables chez les patients avec antécédents de diabète (89,3 %) était semblable à celle des patients sans antécédents de

diabète (88,2 %). Parmi les effets indésirables rapportés chez au moins 5 % des patients avec antécédents de diabète, l’incidence d’infection des voies urinaires (13,3 %), d’hyperglycémie (9,3 %) et d’infection (8,0 %) était au moins deux fois plus élevée que l’incidence (5,2 %, 1,8 % et 2,9 %, respectivement) rapportée pour les patients sans antécédents de diabète, et l’incidence de céphalée (6,7 %) chez les patients avec antécédents de diabète était de moins de la moitié de l’incidence (15,8 %) rapportée chez les patients sans antécédents de diabète. Les effets indésirables les plus fréquents qui se sont produits chez au moins 10 % des patients avec antécédents de diabète étaient les suivants : syndrome grippal (26,7 %), diarrhée (18,7 %), tremblements (17,3 %), dyspepsie (16,0 %), infection des voies urinaires (13,3 %), nausée (13,3 %) et hypertension (12,0 %). L’incidence de céphalée et de douleur abdominale parmi ces patients était respectivement de 6,7 % et de 8,0 %. Chez les patients sans antécédents de diabète, les effets indésirables les plus fréquents qui se sont produits chez au moins 10 % des patients étaient les suivants : syndrome grippal (26,2 %), diarrhée (20,0 %), céphalée (15,8 %), nausée (14,7 %), douleur abdominale (14,0 %) et dyspepsie (12,8 %). L’incidence de tremblements et d’infection des voies urinaires parmi ces patients était respectivement de 9,9 % et de 5,2 %.

Chez certains patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a décelé une augmentation des concentrations sériques de créatinine. Dans le cadre de l’étude de l’innocuité du produit à long terme (98-0-051), où les patients étaient traités avec Prograf pendant une durée maximale de 1 mois, 65,5 % de tous les patients qui présentaient une élévation de la créatinine sérique de ≥ 30 % à < 40 % au-dessus des valeurs de départ ont vu ces taux revenir aux valeurs initiales au cours de l’étude. Pour le restant des patients, soit que les concentrations de créatinine ne sont pas retournées aux valeurs de départ ou il n’y avait pas de documentation de suivi disponible sur les concentrations subséquentes. Les patients dont les taux de créatinine avaient augmenté de ≥ 40 % au-dessus des valeurs de départ ont vu leurs concentrations redescendre aux valeurs initiales chez 56,3 % de tous les patients. Ils comprenaient des patients qui ont poursuivi leur traitement avec le médicament à l’étude et des patients qui ont abandonné leur traitement avec le médicament à l’étude pendant la période de récupération. Pour les patients dont les taux de créatinine sont revenus aux valeurs de départ, le délai médian de retour aux concentrations initiales de créatinine était de 40,5 jours pour les patients ayant eu une augmentation de ≥ 30 % à < 40 % par rapport à la valeur de départ et de 32,0 jours pour les patients qui accusaient une hausse de ≥ 40 % par rapport à la valeur de départ.

Dans le cadre de l’étude FK506RA-001, les patients qui ont affiché une augmentation des taux sériques de créatinine de ≥ 30 % à < 40 %, au-dessus des valeurs initiales, soit 50 % des patients dans le groupe placebo, 80 % des patients dans le groupe Prograf 1 mg, 89 % de ceux dans le groupe Prograf 3 mg et 78 % des patients dans le groupe Prograf 5 mg, ont connu un retour aux valeurs initiales de la concentration sérique de créatinine en 56 jours ou moins pour les patients sous placebo, en 33 jours pour les patients sous Prograf 1 mg, en 29 jours pour ceux sous Prograf 3 mg et en 57 jours pour ceux sous Prograf 5 mg.

Chez les patients qui ont accusé une augmentation du taux de créatinine sérique ≥ 40 % au- dessus de la valeur de départ, 50 % des patients sous placebo, 20 % des patients sous Prograf 1 mg, 75 % des patients sous Prograf 3 mg et 31 % des patients sous Prograf 5 mg ont, par la

suite, connu un retour aux valeurs initiales des taux de créatinine. Pour cette population de patients, le retour des concentrations de créatinine sérique aux valeurs de départ s’est produit plus tôt que chez les patients dont l’augmentation de créatinine sérique fut ≥ 30 % et < 40 %. Les patients sous placebo ont eu un retour aux valeurs initiales de concentration de créatinine sérique en 28 jours ou moins, ceux sous Prograf 1 mg ont connu ce retour en une moyenne de 6 jours, ceux sous le 3 mg en 20 jours, et ceux sous le 5 mg en 38 jours. Cependant, huit de neuf patients au taux élevé de créatinine (> 40 %) ont abandonné l’étude. Les taux de créatinine de ces patients sont revenus à des valeurs représentant une élévation inférieure à 40 % au-dessus des valeurs initiales, valeurs qui se trouvaient à l’intérieur des limites normales (0,7-1,4 mg/dL) après l’arrêt du traitement, mais l’un de ces patients a été perdu de vue lors du suivi.

Dans l’étude 98-0-049, parmi les patients qui ont présenté une augmentation de la créatinine de ≥ 30 % à < 40 % au-dessus des valeurs de départ, 63,6 % des patients du groupe placebo, 50,0 % de ceux du groupe sous Prograf 2 mg et 77,8 % de ceux du groupe Prograf 3 mg ont, par la suite, connu un retour documenté aux valeurs initiales de créatinine et ce, dans les 36 jours pour les patients sous placebo, dans les 43 jours pour ceux sous Prograf 2 mg et dans les 41 jours pour ceux sous Prograf 3 mg. Chez les patients dont la hausse fut ≥ 40 % au-dessus des valeurs de départ, 33,3 % des patients du groupe placebo, 53,3 % des patients du groupe Prograf 2 mg et 45,5 % des patients du groupe Prograf 3 mg ont, par suite, connu un retour documenté aux valeurs initiales de créatinine. Les concentrations sériques de créatinine chez cette population de patients sont revenues aux taux de départ plus rapidement que chez les patients qui ont connu une augmentation de ≥ 30 % à < 40 % au-dessus des valeurs de départ. Les patients dont la hausse de créatinine sérique fut > 40 % ont affiché un retour aux valeurs de départ en 20 jours en ce qui concerne les patients sous placebo, en 33 jours pour les patients sous Prograf 2 mg et en 38 jours pour les patients sous Prograf 3 mg par jour. Le restant des patients eut soit des taux de créatinine qui ne sont pas revenus aux valeurs initiales pendant la période de suivi ou n’ont pas fait l’objet d’une surveillance pour déceler le retour aux valeurs initiales.

Pour 88,5 % (139/157) des patients sous placebo, 87,0 % (134/154) des patients traités avec 2 mg/jour de Prograf et 86,3 % (132/153) des patients traités avec 3 mg/jour de Prograf, les taux de créatinine se trouvaient dans la plage des valeurs normales au départ et sont restés dans les limites de la normale du début à la fin de l’étude. En tout, quatre patients, tous traités avec 3 mg de Prograf, ont abandonné le traitement en raison d’une réaction indésirable rapportée, à savoir une élévation de la créatinine sérique.

Tableau 9 : Nombre de patients dont la créatinine sérique a augmenté d’au moins 30 % au- dessus des valeurs de départ pour revenir ensuite aux valeurs initiales

Base de patients : Ensemble d’analyse intégral; tous les patients qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude dans le cadre de l’étude 98-0-051. †Tous les patients de novo de l’étude 98-0-051, tous les patients de l’étude FK506RA-001 et tous les patients sous placebo provenant de l’étude 98-0-049. ‡Tous les patients traités avec 2 mg de tacrolimus provenant de l’étude 98-0-049. ††Pourcentage d’augmentation au-dessus des valeurs de départ pendant le traitement. Un patient pourrait avoir été représenté dans les deux groupes de pourcentage d’augmentation si son taux de créatinine a augmenté, s’il est revenu aux valeurs de départ et si, par la suite, il a augmenté jusqu’au niveau de l’autre groupe de pourcentage de hausse. *Tous les patients traités avec 3 mg de tacrolimus provenant de l’étude 98-0-049.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des receveurs de greffe hépatique, rénale et/ou cardiaque sous traitement par tacrolimus lors des essais cliniques.

Organisme entier : hypertrophie abdominale, abcès, blessure accidentelle, réaction allergique, dorsalgie, cellulite, frissons, chute, anomalies sensorielles, syndrome grippal, œdème généralisé, hernie, diminution de la mobilité, péritonite, réaction de photosensibilité, septicémie, thermo- intolérance, ulcère, douleur.

Appareil cardiovasculaire : anomalie de l’ECG, angine de poitrine, arythmie, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, fibrillation cardiaque, insuffisance cardio-pulmonaire, désordre cardiovasculaire, douleur thoracique, insuffisance cardiaque congestive, thrombophlébite profonde, anomalie à l’échocardiographie, anomalie du complexe QRS à l’électrocardiographie, anomalie du segment ST à l’électrocardiographie, diminution de la fréquence cardiaque, insuffisance cardiaque, hémorragie, hypotension, hypotension orthostatique, trouble vasculaire périphérique, phlébite, syncope, tachycardie, thrombose, vasodilatation.

Système endocrinien : (voir 7 Mises en garde et précautions) diabète sucré, syndrome de Cushing.

Appareil digestif : anorexie, cholangite, ictère cholostatique, dyspepsie, duodénite, dysphasie, œsophagite, flatulence, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, gastro-œsophagite, élévation de la GGT, trouble g.-i., perforation g.-i., hépatite, hépatite granulomateuse, iléus, augmentation de l’appétit, jaunisse, atteinte hépatique, résultats anormaux des épreuves de la fonction hépatique, œsophagite ulcérative, muguet, pseudokyste du pancréas, trouble rectal, stomatite.

Système sanguin/lymphatique : trouble de la coagulation, ecchymose, élévation de l’hématocrite, anomalie de l’hémoglobine, anémie hypochrome, leucopénie, diminution de la prothrombine, leucocytose, polycythémie, diminution du fer sérique, thrombocytopénie.

Métabolisme et nutrition : acidose, élévation de la phosphatase alcaline, alcalose, élévation de l’AST (SGOT), élévation de l’ALT (SGPT), diminution du bicarbonate, bilirubinémie, élévation de l’azote uréique sanguin, déshydratation, œdème, élévation de GGT, goutte, cicatrisation anormale, hypercalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipémie, hypertriglycéridémie, hyperphosphatémie, hyperuricémie, hypocalcémie, hypervolémie, hypoglycémie, hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypoprotéinémie, augmentation de la lacticodéhydrogénase, gain pondéral.

Appareil locomoteur : arthralgie, spasmes musculaires, spasmes généralisés, trouble des articulations, crampes aux jambes, myalgie, myasthénie, ostéoporose, douleurs dans les membres, y compris le syndrome douloureux provoqué par les inhibiteurs de la calcineurine (SDIC).

Système nerveux : (voir 7 Mises en garde et précautions) rêves anormaux, agitation, amnésie, anxiété, confusion, pleurs, convulsions, dépression, étourdissements, humeur euphorique, labilité émotionnelle, encéphalopathie, AVC hémorragique, hallucinations, hypertonie, trouble

de la coordination, monoparésie, myoclonie, compression nerveuse, nervosité, neuralgie, neuropathie, paralysie flaccide, paresthésie, dysfonction psychomotrice, psychose, quadriparésie, somnolence, pensée anormale, vertiges, trouble de l’écriture.

Appareil respiratoire : asthme, bronchite, augmentation de la toux, emphysème, hoquet, trouble pulmonaire, baisse de la fonction pulmonaire, pharyngite, pneumothorax, pneumonie, œdème pulmonaire, trouble de la respiration, rhinite, sinusite, altération de la voix.

Peau et annexes : acné, alopécie, dermatite exfoliatrice, dermatomycose, herpès simplex, zona, hirsutisme, prurit, éruptions cutanées, néoplasme cutané bénin, coloration anormale de la peau, trouble cutané, ulcère cutané, sudorifaction.

Sens particuliers : vision anormale, amblyopie, otalgie, otite moyenne, acouphène.

Appareil génito-urinaire : (voir 7 Mises en garde et précautions) insuffisance rénale aiguë, albuminurie, néphropathie à BK, spasmes de la vessie, cystite, dysurie, hématurie, hydronéphrose, insuffisance rénale, néphrite tubulaire, nycturie, oligurie, pyurie, néphropathie toxique, incontinence d’urgence, pollakiurie, infection des voies urinaires, incontinence urinaire, rétention urinaire, vaginite.

On a également signalé les effets indésirables suivants touchant le système nerveux qui se sont produits à une fréquence (< 3 %) : syndrome cérébral aigu (0,2 %), coma (2,1 %), délires (1,2 %), dysarthrie (0,4 %), dystonie (0,4 %), encéphalopathie (2,5 %), paralysie flasque (0,4 %), hémiplégie (0,8 %), nystagmus (0,8 %), paralysie (0,4 %) et stupeur (0,2 %).

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Consulter les rubriques 7 Mises en garde et précautions (Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique et Fonction rénale, et Surveillance et examens de laboratoire).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables qui suivent ont été signalés dans le contexte de l’expérience acquise à l’échelle mondiale depuis la commercialisation du tacrolimus. Étant donné que ces effets ont été volontairement déclarés au sein d’une population de taille indéterminée, qu’ils sont associés à des maladies concomitantes, à des traitements associatifs de plusieurs médicaments et à diverses interventions chirurgicales, il est impossible d’en estimer la fréquence avec certitude ou d’établir un lien de causalité avec le médicament. Les décisions d’inclure de tels effets indésirables dans le libellé d’étiquetage se fondent habituellement sur l’un ou plusieurs des facteurs suivants : (1) la gravité de l’effet indésirable; (2) la fréquence de déclaration d’un tel effet; et (3) la force du rapport de causalité avec le médicament.

Troubles cardiaques : arythmie cardiaque, arrêt cardiaque, cardiomyopathie congestive, anomalie de l’onde T à l’électrocardiographie, bouffées vasomotrices, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, allongement du segment QT avec ou sans torsades de pointe, thrombose veineuse profonde au niveau d’un membre, extrasystoles ventriculaires, fibrillation ventriculaire.

Troubles auditifs et labyrinthiques : baisse de l’acuité auditive incluant surdité.

Troubles endocriniens : hypothyroïdie.

Troubles gastro-intestinaux : colite, entérocolite, obstruction gastro-intestinale, reflux gastro-œsopaghagien, lésion hépatocellulaire, perturbation de la vidange gastrique, stéatose hépatique, syndrome de von Mikulicz, ulcération buccale, pancréatite hémorragique, pancréatite nécrosante, ulcère gastrique.

Troubles hépatobiliaires : sténose des voies biliaires, cholestase de grossesse, cytolyse hépatique, nécrose hépatique, hépatotoxicité, maladies veino-occlusives du foie.

Infections et infestations : eczéma infecté, Escherichia.

Lésions, empoisonnement et complications procédurales : erreur d’ordonnance du médicament, erreur de prescription du médicament, exposition de la mère durant la grossesse, erreur de médication, dysfonction de greffon primaire.

Investigations : hausse d’urée dans le sang, médication inférieure au niveau thérapeutique, concentration du médicament fluctuante, fluctuation du niveau médicamenteux, hausse de la numération plaquettaire, hausse des transaminases, diminution du poids.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : agranulocytose, coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie, neutropénie fébrile, anémie hémolytique, syndrome hémolytique- urémique, neutropénie, pancytopénie, anémie hypoplasique congénitale, purpura thrombocytopénique, purpura thrombocytopénique thrombotique, microangiopathie thrombotique.

Troubles métaboliques et nutritionnels : augmentation de l’amylase, hyperammoniémie, acidocétose.

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : maladie sclérosante liée à l’immunoglobuline G4, faiblesse musculaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration: récidive de la maladie, effet tardif du médicament, hausse de l’effet du médicament, inefficacité du médicament, interaction médicamenteuse, intolérance médicamenteuse, fatigue, sensations de variation de la température corporelle, énervement, insuffisance pluriorganique,, soif.

Néoplasmes bénins, malins ou non précisés (y compris kystes et polypes) : cancer du sein, malignité hématologique, néoplasme hépatique malin, sarcome de Kaposi, néoplasme pulmonaire malin, cancers du pharynx à un stade non précisé.

Troubles du système nerveux : aphasie, trouble de l’équilibre, plexopathie brachiale, syndrome du tunnel carpien, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, hémiparésie, incohérence, leucoencéphalopathie, mutisme, neurotoxicité, paresthésie, lésion d’un nerf périphérique, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), quadriplégie, trouble de la parole, polyneuropathie, neuropathie périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, mononeuropathie multiple.

Troubles psychiatriques : mauvaise utilisation intentionnelle des médicaments, trouble mental.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumopathie interstitielle (surtout dans la polyarthrite rhumatoïde), infiltrat pulmonaire, détresse respiratoire, insuffisance respiratoire.

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés : syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse toxique.

Troubles oculaires : cécité, cécité corticale, diplopie, œdème des paupières,neuropathie optique, photophobie.

Troubles rénaux et urinaires : insuffisance rénale aiguë, cystite hémorragique, glycosurie, trouble mictionnel, insuffisance rénale chronique.

Troubles vasculaires : bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur.

Il y a eu de rares rapports spontanés de cas d’hypertrophie du myocarde associée à une dysfonction ventriculaire manifeste en clinique chez des patients recevant un traitement avec Prograf (voir 7 Mises en garde et précautions).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le tacrolimus subit un métabolisme important par le système enzymatique des oxydases à fonction mixte, notamment le cytochrome P450 (CYP3A). Il peut être nécessaire de réduire les doses de tacrolimus et de prolonger les intervalles entre les doses pour assurer une exposition comparable au tacrolimus lorsque celui-ci est coadministré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Inversement, les médicaments exerçant des effets inducteurs connus sur ces systèmes enzymatiques risquent d’accentuer le métabolisme du tacrolimus ou d’en réduire la biodisponibilité, comme en fait foi une baisse des concentrations du médicament dans le sang entier ou le plasma. Par conséquent, une augmentation de la dose pourrait être requise afin d’assurer une exposition comparable au tacrolimus lorsque celui-ci est coadministré avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 10). Il est fortement recommandé de surveiller de près les concentrations de tacrolimus dans le sang, la fonction rénale et d’autres effets secondaires (notamment une surveillance par ECG de l’allongement du QT) lorsque le tacrolimus est administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir

, 4.2 Posologie recommandée et adjustement posologique, et

).

9.3 Interactions médicament-comportement

Comme c’est le cas avec les autres agents immunosuppresseurs, en raison d’un risque possible de dégénérescence néoplasique pour la peau, il convient de limiter son exposition au soleil et aux rayons ultraviolets (UV) par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à indice de protection élevé.

9.4 Interactions médicament-médicament

Interactions médicamenteuses susceptibles d’influer sur la fonction rénale

En raison des effets additifs ou synergiques éventuels sur la fonction rénale, il faut user de prudence lorsqu’on administre Prograf conjointement avec des médicaments associés à une dysfonction rénale. Ces médicaments comprennent, sans toutefois s’y limiter, les aminosides, l’amphotéricine B, le ganciclovir, l’acyclovir et le cisplatine. Les AINS sont susceptibles d’entrer en interaction avec Prograf et d’entraîner une détérioration de la maîtrise de la tension artérielle (TA) et des taux de créatinine sérique. Il a été démontré que la démi-vie de la cyclosporine augmente lorsqu’elle est administrée conjointement avec le tacrolimus. Selon l’expérience clinique préliminaire de l’emploi de Prograf conjointement avec la cyclosporine, des effets néphrotoxiques additifs/synergiques se sont produits lors de l’administration des deux agents en concomitance. Pour ces raisons, il n’est pas recommandé d’administrer la cyclosporine et le tacrolimus en concomitance, et la prudence est de mise lors de l’administration de tacrolimus aux patients qui ont reçu par le passé la cyclosporine. Les patients que l’on fait passer d’un traitement à la cyclosporine à un traitement avec Prograf ne doivent pas recevoir la première dose de Prograf moins de 24 heures après la dernière dose de cyclosporine. En présence de taux élevés de cyclosporine, il convient de retarder davantage l’administration de Prograf.

Interactions médicamenteuses susceptibles d’influer sur les concentrations sanguines de Tacrolimus

Étant donné que le tacrolimus subit un métabolisme important par le système des oxydases à fonction mixte, notamment le cytochrome P450 3A, les substances exerçant des effets inhibiteurs connus sur ces enzymes peuvent donc ralentir le métabolisme du tacrolimus ou en augmenter la biodisponibilité, avec comme résultat, une augmentation des concentrations médicamenteuses dans le sang entier ou le plasma. Inversement, les médicaments exerçant des effets inducteurs connus sur ces systèmes enzymatiques risquent d’intensifier le métabolisme du tacrolimus ou d’en réduire la biodisponibilité, et ainsi, d’en réduire les concentrations dans le sang entier ou le plasma.

Une augmentation rapide des concentrations de tacrolimus peut survenir lorsque le produit est administré en concomitance avec des inhibiteurs du CYP3A4. Il est fortement recommandé d’effectuer un suivi des concentrations de tacrolimus dans le sang, de la fonction rénale, du prolongement de l’intervalle QT par ECG et d’autres effets secondaires, au début du traitement,

au cours des premiers jours de la coadministration, et par la suite sur une base continue et fréquente.

La surveillance des concentrations sanguines et l’apport de modifications appropriées à la posologie s’imposent donc chez les transplantés lorsqu’on administre ces médicaments (Tableau 10) en concomitance avec Prograf.

Tableau 10 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Inhibiteurs de la protéase :

bocéprévir nelfinavir

ritonavir

saquinavir télaprévir

EC ↑ Prograf Aucune étude sur les interactions médicamenteuses avec les agents anti-VIH n’a été réalisée. Cependant, la prudence est de rigueur lorsque des médicaments métabolisés par le CYP3A4 (tels que, entre autres, le bocéprévir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et le télaprévir) sont administrés concomitamment avec le tacrolimus. Dans une étude avec une dose unique chez 9 volontaires sains, la coadministration de tacrolimus (0,5 mg en une dose unique) avec le télaprévir (750 mg trois fois par jour pendant 13 jours) a multiplié d’un facteur 9,3 le C_max du tacrolimus normalisé par rapport à la dose et d’un facteur 70 l’ASC. Dans une étude avec une dose unique chez 12 sujets, la coadministration de tacrolimus (0,5 mg en une dose unique) avec le bocéprévir (800 mg trois fois par jour pendant 11 jours) a multiplié d’un facteur 9,9 le C_max du tacrolimus normalisé par rapport à la dose et d’un facteur 17 l’ASC, par rapport au tacrolimus seul.

Selon une étude clinique auprès de cinq receveurs d’une greffe de foie, la coadministration de tacrolimus (sous forme de Prograf [formulation à libération immédiate]) et de nelfinavir a donné lieu à une augmentation significative des concentrations sanguines de tacrolimus au point que la dose de tacrolimus a dû être réduite de 16 fois en moyenne pour maintenir une concentration sanguine minimale moyenne de 9,7 ng/ml.

Par conséquent, une surveillance fréquente des concentrations

*Produit qui n’est plus commercialisé au Canada EC = essai clinique T = risque théorique

Absence d’interactions médicamenteuses avec Prograf

À une dose donnée de mycophénolate mofétil (MMF), l’administration concomitante de Prograf donne lieu à une exposition plus marquée à l’acide mycophénolique (AMP) que ce que l’on observe suivant la co-administration de cyclosporine, et ce, en raison de l’action inhibitrice de la cyclosporine sur l’excrétion biliaire de l’AMP-glucuronide par le MRP-2 et de la diminution

consécutive de la recirculation entéro-hépatique de l’AMP. Par conséquent, l’exposition à l’AMP lorsque le mycophénolate mofétil est administré en association avec la cyclosporine est d’environ 30 à 40 % inférieure à celle observée lorsqu’il est administré seul ou avec le tacrolimus. Puisque le tacrolimus n’exerce aucun effet sur la recirculation entéro-hépatique de l’AMP-glucuronide, les cliniciens devraient être conscients du risque d’augmentation de l’exposition à l’AMP que pose le passage de la cyclosporine au tacrolimus chez les patients recevant concomitamment du MMF ou du mycophénolate sodique (MPS). Inversement, il existe un risque de diminution de l’exposition à l’AMP suivant le passage du tacrolimus à la cyclosporine chez les patients recevant concomitamment du MMF ou du MPS. Il est recommandé d’assurer une surveillance thérapeutique de l’AMP.

Prograf et les vaccins

Les immunosuppresseurs peuvent entraver l’efficacité des vaccins. Par conséquent, un vaccin administré durant le traitement avec Prograf peut se révéler moins efficace. Il faut également éviter d’administrer des vaccins atténués vivants, lesquels peuvent comprendre, mais sans s’y limiter, les vaccins antirougeoleux, antiourlien, antirubelleux, antipolyomyélitique oral, BCG, antiamaril et antithyphoïque de type 21a.

9.5 Interactions médicament-aliment

Il faut éviter le jus de pamplemousse en raison de ses effets inhibiteurs sur le métabolisme à médiation par le cytochrome P450 3A.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Le millepertuis (Hypericum perforatum) induit le CYP3A4 et la glycoprotéine P. Étant donné que le tacrolimus est un substrat du CYP3A4, il est possible que l’usage du millepertuis par les patients sous Prograf ait pour effet de réduire les concentrations de tacrolimus.

Les extraits de Schisandra sphenanthera inhibent le CYP3A4 et la glycoprotéine P, et peuvent augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction avec des épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d'action

Le tacrolimus, principe actif de Prograf, est un macrolide immunosuppresseur produit par Streptomyces tsukubaensis.

Le tacrolimus prolonge la survie de l’hôte et du greffon transplanté dans les modèles animaux de transplantation de foie, de rein, de cœur, de moelle osseuse, d’intestin grêle et pancréas, de poumon et trachée, de peau, de cornée et de membre.

On a démontré l’aptitude du tacrolimus à inhiber certaines réactions de l’immunité humorale

et, dans une plus grande mesure, de l’immunité cellulaire, telles que le rejet d’allogreffe, les hypersensibilités du type retardé, la polyarthrite à adjuvant de Freund, l’encéphalomyélite allergique expérimentale et le rejet du greffon contre l’hôte chez plusieurs espèces animales.

Le tacrolimus inhibe l’activation des lymphocytes T, bien que son mécanisme d’action n’ait pas encore été élucidé. Dans les cultures de tissus, la concentration minimale inhibitrice du tacrolimus apte à empêcher la stimulation antigénique des lymphocytes T se situe entre 0,1 nM et 0,3 nM. Selon les données expérimentales, le tacrolimus se fixe à une protéine intracellulaire, la FKBP-12. Il se forme ensuite un complexe de tacrolimus-FKBP-12, de calcium, de calmoduline et de calcineurine, puis il y a inhibition de l’activité de la phosphatase de la calcineurine. Cet effet peut empêcher la génération du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NF-AT), composante nucléaire qui donnerait lieu à la transcription génétique nécessaire à la formation des lymphokines (interleukine-2, interféron gamma). Ce phénomène résulte en une nette inhibition de l’activation des lymphocytes T, c’est-à-dire, une immunosuppression.

10.2 Pharmacodynamie

Voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.1 Mode d’action.

10.3 Pharmacocinétique

L’activité du tacrolimus est surtout attribuable au composé-mère du médicament. Après l’administration par voie orale, l’absorption dans la grande circulation du tacrolimus à partir du tractus gastro-intestinal est incomplète et elle peut être variable. L’élimination du tacrolimus s’effectue par métabolisme hépatique à raison d’une demi-vie d’élimination terminale moyenne de 18,8 heures chez le greffé rénal, de 11,7 heures chez le greffé hépatique, de 23,6 heures chez le greffé cardiaque recevant une dose intraveineuse unique de Prograf et de 34,2 heures chez le volontaire en santé suivant l’administration par voie intraveineuse. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’administration d’une dose unique de Prograf par voie intraveineuse et par voie orale a donné lieu à une demi-vie d’élimination terminale moyenne respectivement de 34,9 et de 35,2 heures.

Chez les patients greffés, la variabilité inter-sujets de la pharmacocinétique du tacrolimus est à l’origine de la nécessité d’individualiser le schéma posologique selon les besoins particuliers de chaque patient. L’individualisation de la posologie du tacrolimus exige la surveillance des concentrations sanguines thérapeutiques du médicament ainsi que des évaluations de l’état clinique du patient (voir 4 Posologie et administration). Selon les données pharmacocinétiques, le sang entier constitue un milieu plus approprié aux fins des dosages pour la description des caractéristiques pharmacocinétiques du tacrolimus que le plasma.

Absorption

Suivant l’administration par voie orale, l’absorption du tacrolimus par l’appareil digestif est incomplète et elle peut être variable. Le tableau suivant présente les paramètres pharmacocinétiques moyens (± É.-T.) du tacrolimus dans le sang entier suivant son administration par voie orale relevés chez des volontaires lors de deux études.

Tableau 11 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (± É.-T) du tacrolimus dans le sang entier après l’administration orale

Les teneurs posologiques de 1 mg et de 5 mg du tacrolimus encapsulé sont bioéquivalentes, comme l’indique le tableau ci-dessus.

Étude de bioéquivalence de la présentation en capsules à 0,5 mg

Une étude ouverte, randomisée avec permutation, réalisée sur quatre périodes et en quatre séquences a été menée afin d’évaluer la bioéquivalence de Prograf en capsules à 0,5 mg comparativement à Prograf en capsules à 1 mg. Au cours de deux périodes de l’étude, des volontaires sains ont reçu une dose unique de 6 capsules à 0,5 mg, tandis que dans les deux autres périodes de l’étude, les sujets ont reçu une dose unique de 3 capsules à 1,0 mg. Les paramètres pharmaceutiques dérivés de cette étude de bioéquivalence sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 12 : Bioéquivalence de Prograf (tacrolimus) en capsules de 0,5 mg comparativement

à Prograf (tacrolimus) en capsules de 1 mg chez des volontaires sains : d’après la moyenne géométrique et la moyenne arithmétique (% CV), non corrigées pour la puissance, des données mesurées et transformées en logs

* Exprimé en moyenne arithmétique (CV %) seulement. A1 et A2 se rapportent aux données de deux périodes d’étude différentes du médicament à l’essai. B1 et B2 se rapportent aux données de deux périodes d’étude différentes pour le médicament de référence.

Tableau 13 : Bioéquivalence de Prograf (tacrolimus) en capsules à 0,5 mg comparativement à

Prograf (tacrolimus) en capsules à 1 mg chez des volontaires sains : moyenne géométrique corrigée pour la puissance

Les corrections pour la puissance ont été effectuées à partir d’une puissance de 100,8 % pour les capsules de 0,5 mg et de 102,3 % pour les capsules de 1,0 mg.

^a Valeurs calculées, selon la moyenne des moindres carrés, des données transformées en logs.

Chez 26 greffés du rein, les concentrations de pointe (C_max) ont été atteintes en 1 à 3 heures environ. La demi-vie d’absorption du tacrolimus chez 17 greffés du foie s’est établie en moyenne à 0,6 heure (É.-T. de 1,0 heure) et les concentrations de pointe (C_max) dans le sang et le plasma ont été atteintes au bout d’environ 1,5 à 3,5 heures. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les concentrations de pointe (C_max) ont été atteintes en 1,3 heures. Le tableau qui suit présente les paramètres pharmacocinétiques moyens (± É.-T.) du tacrolimus dans le sang entier après l’administration d’une dose initiale chez des greffés du rein et du foie, et chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Tableau 14 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (± É.-T.) du tacrolimus dans le sang entier après l’administration d’une dose initiale chez des greffés du rein et du foie, et chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

P.O. : voie orale; i.v.; voie intraveineuse; S.O. : sans objet. §ASCo-inf; ¶ASC_0-t;††ASC_0-12

La biodisponibilité absolue du tacrolimus est d’environ 17 % chez les greffés du rein, 22 % chez les greffés adultes du foie, 34 % chez les greffés pédiatriques du foie et d’environ 25 % chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. On a constaté que chez les volontaires sains, la biodisponibilité absolue du tacrolimus était d’environ 18 % (tableau précédent).

Effets de l’ingestion de nourriture : Le tacrolimus est absorbé le plus rapidement et dans la proportion la plus grande lorsqu’il est administré à jeun. La présence de nourriture et sa composition ont eu pour effet de réduire la vitesse et l’ampleur de l’absorption du tacrolimus administré chez des volontaires sains.

Tableau 15 : Effets de l’ingestion de nourriture sur la vitesse et l’ampleur d’absorption du tacrolimus chez des volontaires sains

*668 kcal (4 % lipides; 85 % glucides) **848 kcal (46 % lipides, 39 % glucides) †ASC (0-96)

L’effet le plus prononcé a été observé suivant l’ingestion d’un repas à teneur élevée en lipides; on a noté une baisse de l’aire moyenne sous la courbe (ASC_0-96) et de la C_max de 37 % et 77 % respectivement, alors que le T_max a quintuplé. Le repas à haute teneur en glucides a donné lieu à une diminution de l’ASC_0-96 et de la C_max de 28 % et 65 % respectivement.

On a également étudié l’effet de la nourriture chez 11 transplantés du foie. Les sujets ont reçu Prograf soit à jeun soit 15 minutes après un petit déjeuner à teneur connue en lipides (représentant 34 % des 400 calories totales du repas). Les résultats montrent que la présence de nourriture a réduit l’absorption du tacrolimus chez ces patients (diminution de l’ASC et de la C_max, et augmentation du T_max). La biodisponibilité relative du médicament après son administration par voie orale (sang entier) était réduite de 27,0 (± 18,2) % par comparaison avec son administration chez les sujets à jeun.

Chez les volontaires sains, l’heure des repas a également eu un effet sur la biodisponibilité du tacrolimus. Relativement à l’administration à jeun, on a noté peu d’effet sur la biodisponibilité du tacrolimus administré une heure avant l’ingestion d’un petit déjeuner à haute teneur en lipides, alors que la biodisponibilité (importance et vitesse d’absorption) était considérablement réduite lorsque le médicament était administré immédiatement ou 1,5 heure après le repas. Lorsque le médicament fut administré immédiatement après un repas, on a noté une diminution de 71 % de la C_max et de 39 % de l’ASC_0-96, tandis que le T_max a été atteint 1,6 heure plus tard comparativement à son administration à jeun. Lorsqu’on l’a administré 1,5 heure après un repas, la réduction de la C_max fut de 63 % et celle de l’ASC_0-96 de 39 %, tandis que le T_max fut retardé de 1,4 heure comparativement au temps obtenu à jeun.

Chez les volontaires sains à jeun ayant reçu une dose unique de tacrolimus, l’absorption du médicament s’est révélée proportionnelle à la dose reçue; voir le tableau qui suit.

Tableau 16 : Absorption du tacrolimus chez des volontaires sains à jeun

*Après ajustement pour la dose de 3 mg

Distribution

Chez les transplantés du rein, les volontaires sains, les greffés adultes du foie et les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le volume apparent de distribution du tacrolimus (d’après les concentrations dans le sang entier) est environ, respectivement, de 1,41, de 1,91, de 0,85 et de 2,37 L/kg (voir le tableau ci-dessous).

Tableau 17 : Volume de distribution et clairance chez les greffés et les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

S.O. : sans objet

La fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques est d’environ 99 % et elle est indépendante de la concentration sur une plage de valeurs comprises entre 5 et 50 ng/ml. Parmi les protéines, le tacrolimus se lie surtout à l’albumine et à la glycoprotéine alpha-1-acide, et il a une forte affinité d’association avec les érythrocytes. La distribution du tacrolimus entre le sang entier et le plasma dépend de plusieurs facteurs tels que l’hématocrite, la température à la séparation du plasma, la concentration médicamenteuse et la concentration de protéines

dans le plasma. Dans une étude américaine, le rapport entre la concentration dans le sang entier et celle dans le plasma a varié de 12 à 67 (moyenne de 35).

Chez 18 greffés du rein, les concentrations minimales de tacrolimus mesurées 10 à 12 heures après l’administration de la dose (C_min) se situaient entre 3 et 30 ng/ml et présentaient une bonne corrélation avec les valeurs de l’ASC_0-12 (coefficient de corrélation de 0,93). Chez 24 transplantés du foie où les concentrations variaient entre 10 et 60 ng/ml, le coefficient de corrélation était de 0,94. Chez 25 transplantés du cœur, le coefficient de corrélation était de 0,89 après une dose orale de 0,075 ou 0,15 mg/kg/jour à l’état d’équilibre.

Métabolisme

Le tacrolimus subit un métabolisme important dans le foie par les systèmes enzymatique des oxydases à fonction mixte, notamment les cytochromes P-450 3A4 (CYP3A4) et 3A5 (CYP3A5). Une voie métabolique menant à la formation de 8 métabolites possibles a été évoquée. Il a été établi que la déméthylation et l’hydroxylation sont les principaux mécanismes de biotransformation in vitro. L’incubation de microsomes de foies humains a révélé que le principal métabolite est le 13- déméthyle tacrolimus. On a signalé, dans les études in vitro, que le métabolite 31-déméthyle exerce la même activité que le tacrolimus. On a par ailleurs établi que l’activité des métabolites 13-déméthyle, 15-déméthyle ainsi que 15- et 31-doubles déméthylés était inférieure à 10 % de celle du tacrolimus.

Élimination

La clairance du tacrolimus est de 0,040, de 0,083, de 0,042 et de 0,049 L/h/kg respectivement chez les volontaires sains, les greffés adultes du rein, les greffés adultes du rein et les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Chez l’humain, moins de 1 % de la dose administrée est excrétée sous forme non métabolisée dans les urines.

Études chez l’humain

In vitro, plusieurs médicaments se sont révélés aptes à inhiber le métabolisme du tacrolimus par les microsomes du foie. Inversement, il a été démontré que le tacrolimus a la faculté d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments (p. ex., la CyA). In vivo, le tacrolimus est métabolisé en toute probabilité par le P4503A4 hépatique. Il existe donc un risque d’interactions médicamenteuses entre le tacrolimus et d’autres médicaments substrats de cette iso-enzyme P450.

Cinq volontaires sains ont reçu une perfusion intraveineuse unique de tacrolimus à raison de 0,03 mg/kg. Les paramètres pharmacocinétiques moyens (É.T.) pour les concentrations dans le sang entier étaient les suivants : demi-vie, 17,6 (4,6) h; volume de distribution, 0,63 (0,15) L/kg; et, clairance, 0,032 (0,008) L/h/kg. Les paramètres moyens pour les concentrations dans le plasma étaient : demi-vie, 43,4 (14,7) h; volume de distribution, 16,9 (6,7) L/kg; et clairance, 0,43 (0,15) L/h/kg.

Tableau 18 : Paramètres pharmacocinétiques moyens des concentrations de tacrolimus dans le sang entier chez des volontaires sains

L’administration de tacrolimus n’a pas donné lieu à une immunosuppression cliniquement significative chez les sujets. Quatre des 5 sujets ont accusé une réduction de la clairance de la créatinine, qui est revenue à la normale dans les 2 à 9 jours suivant l’administration de la dose. La clairance de la créatinine est passée de 110 ml/min au départ à 90 ml/min dans les 12 à 48 heures après l’administration de la dose. Aucune modification cliniquement significative n’a été observée lors de la surveillance électrocardiographique des sujets sur une période de 24 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été calculés après l’administration de la première dose intraveineuse de FK506 chez des greffés du rein : demi-vie d’élimination (T_½), aire sous la courbe concentrations-temps de 0 à 12 heures (ASC_0-12), aire sous la courbe concentrations-temps de 0 à l’infini (ASC_0-∞), clairance totale de l’organisme (Cl) et volume de distribution à l’état d’équilibre des concentrations (V_ss).

Tableau 19 : Paramètres pharmacocinétiques moyens des concentrations de tacrolimus dans le sang entier suivant la dose initiale par voie i.v. de FK506 dans la transplantation rénale

Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été calculés après l’administration de la dose d’entretien du FK506 chez des greffés du rein : biodisponibilité (BD), délai avant l’atteinte de la concentration maximale (T_max), concentration sanguine/plasmatique maximale (C_max), concentration plasmatique/sanguine avant l’administration de la dose (C_0h) et concentration plasmatique/sanguine 12 heures après la dose (C_12h).

Tableau 20 : Paramètres pharmacocinétiques moyens des concentrations de tacrolimus dans le sang entier suivant l’administration d’une dose orale d’entretien de FK506 chez des greffés du rein

D’importantes différences individuelles ont été notées dans les paramètres pharmacocinétiques entre la formulation i.v. et la formulation orale du médicament. Cependant, la C_0h et la C_12h mesurées dans le sang entier et le plasma chez chaque patient suivant l’administration par voie orale étaient presque identiques. On en a conclu que l’état d’équilibre dynamique des concentrations avait été atteint par suite de l’administration répétée du médicament.

Dans une étude multicentrique prospective, 37 greffés du rein ont reçu 0,075 mg/kg de tacrolimus i.v. par perfusion pré-greffe sur une période de 4 heures, deux fois par jour. Après quoi, ils ont reçu du tacrolimus par voie orale à raison de 0,3 mg/kg/jour en deux doses fractionnées dès qu’ils ont pu tolérer le traitement per os. Selon les résultats de cette étude, l’incidence d’effets indésirables est moindre lorsque les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang entier sont maintenues entre 15 et 20 ng/ml. Le maintien de concentrations thérapeutiques optimales peut également contribuer à réduire l’incidence de rejet. Les résultats indiquent également qu’il est préférable de surveiller les concentrations de tacrolimus dans le sang entier que dans le plasma, et que les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang entier devraient être maintenues à 20 ng/ml durant les 2 premières semaines après la transplantation, puis être ramenées à 15 ng/ml au cours des 12 semaines subséquentes.

Dans une étude ouverte visant à évaluer l’effet de la dysfonction hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du tacrolimus, des patients atteints et non atteints de dysfonction hépatique ont reçu 0,15 mg/kg de tacrolimus par voie intraveineuse sur une période de 1 à 2 heures et 0,15 mg/kg de tacrolimus per os. L’effet du clampage de raccord en T sur l’absorption du tacrolimus per os à raison de 0,15 mg/kg a fait l’objet d’une étude chez 5 greffés du foie qui avaient dû subir une chirurgie reconstructive des canaux biliaires avec un drain tuteur de raccord en T. Chez les patients atteints de dysfonction hépatique modérée à grave, on a noté une augmentation de la demi-vie d’élimination du tacrolimus et une diminution de la clairance totale de l’organisme, avec comme résultat, de plus fortes concentrations minimales quotidiennes dans le plasma. Par ailleurs, on a observé une augmentation de la biodisponibilité suivant l’administration par voie orale chez les patients atteints de dysfonction hépatique, la bile n’ayant pas altéré l’absorption du tacrolimus. Il peut donc se révéler nécessaire d’apporter des modifications de la posologie dans les cas de dysfonction hépatique grave, mais pas dans les cas de dysfonction hépatique légère.

La clairance du tacrolimus est indépendante de la fonction rénale, puisque moins de 1 % du

médicament est récupéré dans les urines sous forme inchangée. Toutefois, il peut être nécessaire de diminuer la dose de tacrolimus en présence d’une détérioration de la fonction rénale afin d’atténuer les effets néphrotoxiques possibles du médicament.

Les études ont par ailleurs mis en évidence une augmentation proportionnelle à la dose de l’ASC et de la C_max à mesure que la dose de tacrolimus est accrue, bien qu’on ait observé une importante variabilité d’un patient à l’autre. Les concentrations minimales (C_min) dans le sang entier et le plasma relevées 10 à 12 heures après l’administration orale de tacrolimus présentaient une bonne corrélation avec l’ASC_0-12h (r = 0,93-0,98), ce qui démontre que la C_min est un indicateur précis de l’exposition globale du patient au médicament.

Des enfants âgés ≤ 12 ans sortant d’une transplantation du foie ont dû recevoir des doses intraveineuses et orales presque deux fois supérieures à celles administrées aux adultes pour atteindre des concentrations minimales plasmatiques voisines de celles des adultes.

Il a été démontré que les concentrations de tacrolimus mesurées selon la technique EIA présentent une bonne corrélation avec celles mesurées selon la technique HPLC-MS de dosage spécifique pour le composé-mère, (r = 0,86 - 0,93), ce qui démontre que la technique EIA est une méthode de mesure fiable des concentrations de tacrolimus.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents :

Une étude de transplantations de foie a été menée auprès de seize patients en pédiatrie (âges variant de 0,7 à 13,2 ans). Suivant l’administration d’une dose intraveineuse de 0,037 mg/kg/jour chez douze patients, on a déterminé que la demi-vie d’élimination terminale est de 11,5 heures, le volume de distribution de 2,6 L/kg et la clairance de 0,135 L/h/kg. Chez neuf patients qui avaient reçu le médicament sous forme de capsules, une C_max moyenne de 48,4 ng/ml fut mesurée après un T_max moyen de 2,7 heures suivant l’administration per os d’une dose de 0,152 mg/kg de capsules Prograf. L’ASC (0-72 h) était de 337 ng•h/ml. La biodisponibilité absolue était de 31 %.

Les concentrations minimales mesurées dans le sang entier chez 31 patients (de moins de 12 ans) en pédiatrie montrent que les enfants requièrent des doses plus élevées que les adultes pour l’atteinte de concentrations minimales semblables de tacrolimus, ce qui signifie que les caractéristiques pharmacocinétiques du tacrolimus chez l’enfant diffèrent de celles chez l’adulte (voir 4 Posologie et administration).

• Personnes âgées :

La pharmacocinétique du tacrolimus n’a pas été établie en gériatrie.

• Sexe :

Bien qu’aucune étude systématique n’ait été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique du tacrolimus en fonction du sexe des sujets, on n’a noté aucune différence sur le plan du dosage quel que soit le sexe des sujets lors des essais auprès de greffés du rein. Une étude

rétrospective de la pharmacocinétique du médicament auprès de volontaires sains par rapport à des greffés du rein et des greffés du foie n’a révélé aucune différence liée au sexe des sujets.

• Origine ethnique :

Bien qu’aucune étude systématique n’ait été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique du tacrolimus chez des greffés de race noire, une étude rétrospective comparative opposant des greffés du rein de race noire et des greffés du rein de race blanche a révélé que les sujets de race noire nécessitent de plus fortes doses pour l’atteinte de concentrations minimales similaires. (Voir 4 Posologie et administration.)

• Insuffisance hépatique :

Après l’administration par voie intraveineuse et par voie orale d’une dose unique du médicament, on a analysé la pharmacocinétique du tacrolimus chez six patients présentant une légère dysfunction hépatique (score moyen de Pugh : 6,2). Les paramètres pharmacocinétiques obtenus étaient les suivants :

Tableau 21 : Paramètres pharmacocinétiques chez des patients présentant une légère insuffisance hépatique

*Après correction pour la biodisponibilité.

Le sort du tacrolimus chez les patients ayant une légère dysfonction hépatique n’a pas différé substantiellement de celui chez les volontaires normaux (voir tableaux précédents). En général, la demi-vie d’élimination du tacrolimus s’est avérée plus longue et le volume de distribution plus important chez les patients accusant une légère dysfonction hépatique que chez les volontaires normaux. La clairance s’étant révélée semblable dans les deux populations, les patients atteints d’une légère dysfonction hépatique pourraient ne pas requérir de moindres doses d’entretien de tacrolimus que les patients dont la fonction hépatique est normale, étant donné que le tacrolimus subit un métabolisme important à plusieurs sites.

On a analysé la pharmacocinétique du tacrolimus chez 6 patients atteints de dysfonction hépatique sévère (score moyen de Pugh > 10). La clairance moyenne du médicament s’est révélée substantiellement moins importante dans les cas de dysfonction hépatique sévère, et ce, indépendamment de la voie d’administration.

Tableau 22 : Pharmacocinétique du tacrolimus dans l’insuffisance hépatique sévère

† 1 patient n’a pas reçu la dose p.o.

• Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique du tacrolimus après l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse a été déterminée chez 12 patients (7 non dialysés et 5 dialysés) avant qu’ils ne subissent leur transplantation rénale. Le tableau suivant présente les paramètres pharmacocinétiques relevés :

Tableau 23 : Pharmacocinétique du tacrolimus chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Le sort du tacrolimus, chez les insuffisants rénaux, ne différait pas de celui chez les volontaires normaux (voir les tableaux précédents). La clairance était semblable, mais le volume de distribution était moindre et la demi-vie moyenne d’élimination terminale était plus brève que chez les volontaires normaux.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Prograf (tacrolimus encapsulé à libération immédiate, USP) : Conserver le médicament et le dispenser à la température ambiante contrôlée, soit à une température entre 15 et 30 °C. Prograf (tacrolimus pour injection) : Conserver le médicament dans sa boîte et le protéger de la lumière. Dispenser Prograf en ampoule à une température entre 15 et 25 °C.

Avant d’administrer Prograf (tacrolimus pour injection), il faut le diluer à une concentration comprise entre 0,004 mg/ml et 0,02 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9 % ou de dextrose injectable à 5 %. La solution diluée à perfuser doit être conservée à une température comprise entre 15 et 25 °C dans des contenants en verre ou en polyéthylène et toute portion inutilisée devrait être jetée après 24 heures. Il ne faut pas conserver la solution diluée à perfuser dans un contenant en chlorure de polyvinyle (CPV), en raison de la pauvre stabilité du médicament et du risque que des phthalates du CPV passent dans la solution. Les médicaments à usage parentéral doivent, dans la mesure où la solution et le contenant le permettent, être examinés visuellement afin de déceler des particules ou une coloration anormale avant l’administration.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

En raison des effets immunosuppresseurs du tacrolimus, il faut éviter, lors de la préparation, d’inhaler la poudre contenue ou les solutions injectables dans les produits contenant du tacrolimus ainsi que tout contact direct entre celle-ci et la peau ou les muqueuses. Si un tel

contact se produit, laver la peau et les yeux.

PARTIE 2 : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : tacrolimus

Nom chimique : [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*, 19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-méthoxycyclohexyl)-1-méthylethényl]-14,16-diméthoxy-4,10,12,18-tétraméthyl- 8-(2-propenyl)-15,19-époxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4] oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)- tétrone, monohydrate.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₄₄H₆₉NO₁₂•H₂O et 822,03

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le tacrolimus se présente sous forme de cristaux blancs ou de poudre cristalline.

Solubilité : Pratiquement insoluble dans l’eau, il est aisément soluble dans l’éthanol et très soluble dans le méthanol et le chloroforme.

Point de fusion : entre 124,9 et 126,8 °C, déterminé par analyse thermique.

Coefficient de partage : > 1 000 (dans le n-octanol/l’eau).

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Transplantation rénale

Tableau 24 : Résumé des données d’ordre démographique des essais de Prograf

(tacrolimus) dans la transplantation rénale

Transplantation hépatique

Tableau 25 : Résumé des données d’ordre démographique des essais de Prograf

(tacrolimus) dans la transplantation hépatique

*CyA : Cyclosporine A

Transplantation cardiaque

Tableau 26 : Résumé des données d’ordre démographique des essais de Prograf (tacrolimus)

dans la transplantation cardiaque

Polyarthrite rhumatoïde

Tableau 27 : Résumé des données d’ordre démographique des essais cliniques de Prograf

(tacrolimus) dans la polyarthrite rhumatoïde

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Transplantation rénale

Dans deux études multicentriques, randomisées et ouvertes de phase III, on a évalué l’innocuité et l’efficacité de l’immunosuppression post-transplantation rénale à base de Prograf®. L’immunosuppression chez les groupes témoins actifs avait été réalisée à base de cyclosporine. Ces études visaient à évaluer l’équivalence thérapeutique des deux schémas de traitement quant à la survie à un an des patients et des greffons. Les résultats de ces deux études ont démontré l’équivalence thérapeutique du schéma à base de Prograf au schéma à base de cyclosporine.

Pour la première étude (Étude 93-0006), on avait recruté 412 greffés du rein dans 19 centres cliniques aux États-Unis, dont 205 patients ont reçu au hasard le schéma immunosuppresseur à base de Prograf et les 207 autres, celui à base de cyclosporine. Tous les patients avaient fait l’objet d’une prophylaxie thérapeutique d’induction consistant en une préparation d’anticorps antilymphocytaires, de corticostéroïdes et d’azathioprine. Le traitement avec Prograf ne fut entrepris qu’une fois la fonction rénale stabilisée, comme en fit foi un taux de créatinine sérique ≤ 4 mg/dL (353,6 µmol/L). Une période médiane de 4 jours après la transplantation s’était écoulée avant l’instauration de Prograf. Les patients de moins de 6 ans étaient exclus de cet essai clinique.

Pour la deuxième étude (Étude FG-02-02), on avait recruté 448 greffés du rein dans 15 centres cliniques en Europe, dont 303 patients ont reçu au hasard le schéma immunosuppresseur à base de Prograf et les 145 autres, celui à base de cyclosporine. Le traitement avec Prograf que l’on a entrepris dans les 24 heures de la transplantation fut administré simultanément avec des corticostéroïdes et l’azathioprine. Les patients de moins de 18 ans étaient exclus de cet essai clinique.

Les taux de survie à un an des patients et des greffons dans les groupes de traitement à base de Prograf équivalaient à ceux observés dans les groupes de traitement à base de cyclosporine. Le taux global de survie à un an des patients (Prograf et cyclosporine combinés) fut de 96,1 % dans l’étude américaine et de 94,2 % dans l’étude européenne, tandis que le taux global de survie à un an des greffons fut de 89,6 % dans l’étude américaine et de 83,7 % dans l’étude européenne.

Ces deux études cliniques, randomisées et de grande envergure ont démontré qu’une proportion significativement moindre de patients traités par tacrolimus (environ 16 % de moins) ont accusé un épisode de rejet aigu durant la période de traitement d’un an, comparativement aux patients traités par cyclosporine (p < 0,001).

Une proportion nettement moindre de patients traités par tacrolimus a dû passer au traitement à la cyclosporine pour cause d’effets indésirables ou de rejet aigu, par comparaison aux patients traités à la cyclosporine que l’on a dû transférer au traitement par tacrolimus (p = 0,007). La majorité des transferts de patients traités à la cyclosporine au traitement avec le tacrolimus étaient attribuables à des rejets (n = 27), alors que la majorité des transferts du traitement par tacrolimus au traitement par cyclosporine étaient imputables à des réactions indésirables (n =

1. 13) et rarement à un phénomène de rejet (n = 2). Parmi les 27 patients traités à la cyclosporine

et accusant des épisodes de rejet aigu que l’on a transférés au traitement avec le tacrolimus, 21 d’entre eux ont bénéficié d’une résolution de leurs épisodes de rejet (77,8 %). Des 2 sujets traités au tacrolimus que l’on a dû faire passer au traitement à base de cyclosporine, un seul a bénéficié d’une résolution des épisodes de rejet.

Dans une étude en mode ouvert du traitement de sauvetage (93-0003), on a évalué l’effet du tacrolimus chez 73 transplantés du rein accusant un rejet aigu résistant aux corticostéroïdes et confirmé par biopsie. En réponse au traitement avec le tacrolimus, on a observé une amélioration chez 78 % des patients, une stabilisation chez 11 % d’entre eux et une détérioration progressive chez les autres 11 %. Après le passage au traitement avec le tacrolimus, les taux de survie à un an des patients et des greffons étaient respectivement de 93 % et de 75 %.

Le recours à une immunosuppression à base de Prograf en association avec le mycophénolate mofétil ou l’azathioprine a été évalué dans le cadre d’une étude multicentrique, prospective, ouverte, aléatoire et à 3 volets de phase IV. Au total, 176 receveurs d’une greffe de rein prélevé sur donneur décédé ont été affectés au hasard à l’un des trois groupes de traitement suivants : 1 gramme par jour d’azathioprine, 1 gramme par jour de mycophénolate mofétil ou 2 grammes par jour en deux doses fractionnées de mycophénolate mofétil. Les greffés avaient tous reçu un traitement d’induction prophylactique consistant en une préparation d’anticorps antilymphocytaires et des corticoïdes. Les taux de survie à un an des patients étaient de 98,3 %, de 94,9 % et de 94,8 % respectivement pour les trois groupes de traitement, à savoir : 1 gramme par jour d’azathioprine, 1 gramme par jour de mycophénolate mofétil et 2 grammes par jour en deux doses fractionnées de mycophénolate mofétil. Les taux correspondants de survie à un an des greffons étaient de 94,9 %, de 93,2 % et de 94,8 %.

On a mené une étude comparative à long terme, opposant le tacrolimus (n = 205) à la cyclosporine (n = 207) dans le contexte de transplantations rénales au titre de l’étude (93-0006) de suivi d’une durée de 5 ans. L’étude était axée sur les répercussions à long terme du traitement au tacrolimus. Les taux de survie des patients et des greffons pendant la période de suivi étaient équivalents entre les volets de traitement au tacrolimus et à la cyclosporine (79,1 % vs 81,4 % et 64,3 % vs 61,6 %, respectivement). On a estimé la demi-vie des greffons à 13,3 ans pour le tacrolimus et à 11,9 ans pour la cyclosporine. Cependant, l’incidence du passage de la cyclosporine au tacrolimus était significativement plus élevée que celle du tacrolimus à la cyclosporine (27,5 % vs 9,3 %).

Les épreuves de la fonction rénale ont montré que les concentrations sériques moyennes de créatinine étaient plus élevées parmi les patients traités avec la cyclosporine que parmi ceux traités avec le tacrolimus. Une quantité significativement plus faible de patients dans le volet de traitement du tacrolimus ont développé des concentrations sériques de créatinine > 1,5 mg/dL (40,4 % vs 62,0 %).

Le risque d’échec du traitement (défini comme étant la perte du greffon ou l’abandon du médicament randomisé) était distinctement plus faible parmi les patients traités avec le tacrolimus, comparativement à ceux traités avec la cyclosporine (43,8 % vs 56,3 %; p = 0,008). L’échec de la greffe en raison du rejet s’est produit plus souvent chez les patients traités avec la

cyclosporine (22,1 % vs 17,0 %). Après 5 ans, moins de patients qui recevaient un traitement fondé sur le tacrolimus étaient traités avec des agents antihypertenseurs et hypolipémiants. On a constaté que beaucoup moins de patients sous traitement d’entretien au tacrolimus faisaient de l’hypercholestérolémie par comparaison à ceux qui recevaient de la cyclosporine (4,7 % vs 17,4 %).

Transplantation hépatique

On a comparé l’innocuité et l’efficacité de Prograf (tacrolimus) administré en association avec des corticostéroïdes à des traitements immunosuppressifs à base de cyclosporine dans deux études multicentriques prospectives, ouvertes et randomisées de transplantations orthotopiques de foie. De plus, on a évalué l’efficacité de Prograf comme traitement de sauvetage électif dans des cas de rejet d’allogreffe hépatique réfractaire au traitement classique, dans le cadre d’un essai multicentrique ouvert, non randomisé et historiquement contrôlé.

Dans un essai contrôlé (Étude FPC-FK506-7), 529 patients avaient reçu au hasard un traitement immunosuppressif avec Prograf (n = 263) ou une thérapie à base de cyclosporine (n = 266). Le taux de survie à un an a correspondu aux prévisions actuarielles d’administration, soit 88 % pour les patients traités avec et pour les patients recevant un traitement immunosuppressif à base de cyclosporine. Selon les prévisions actuarielles, le taux de survie du greffon à un an était de 82 % pour le groupe Prograf et de 79 % pour le groupe cyclosporine. L’incidence des cas de rejet aigu (68 % vs 76 %), de rejet dus à une corticorésistance nécessitant un traitement à l’OKT3 (19 % vs 36 %) et de rejet réfractaire (3 % vs 15 %) était moindre chez les patients traités avec Prograf que chez les sujets recevant des traitements à base de cyclosporine (voir le tableau qui suit). L’usage cumulatif de corticostéroïdes était moindre dans le groupe Prograf. Toutefois, des doses équivalentes de corticostéroïdes n’étaient pas requises pour l’induction ou le maintien de l’immunosuppression dans les deux volets de l’étude. D’autres mesures de l’efficacité, comme les épreuves de la fonction hépatique et l’indice de Karnofsky, ont révélé une amélioration semblable au fil du temps dans les deux groupes.

Tableau 28 : Résultats de l’étude FPC-FK506-7 dans la transplantation hépatique

*Traitements immunosuppressifs à base de cyclosporine (TIBC) **Prograf moins TIBC

Dans la deuxième étude contrôlée (Étude GHBA-157), 545 patients avaient reçu au hasard un traitement avec Prograf en association avec un corticostéroïde (n = 270) comme prophylaxie de rejet d’allogreffon hépatique primaire, par comparaison à un traitement à base de cyclosporine (n = 275).

Selon les prévisions actuarielles de Kaplan-Meier, le taux de survie à un an était de 81 % chez les patients traités avec Prograf et de 75 % chez les patients recevant un traitement à base de cyclosporine. Le taux de survie à un an du greffon selon les prévisions de Kaplan-Meier était de 76 % pour le groupe Prograf et de 70 % pour le groupe recevant un traitement à base de cyclosporine. Le taux des cas de rejet aigu était de 42 % pour les patients traités avec Prograf comparativement à 55 % pour ceux du groupe traité à base de cyclosporine. L’incidence des cas de rejet réfractaire était également moins élevée dans le groupe Prograf (3 %) que dans le groupe thérapeutique à base de cyclosporine (10 %). (Voir le tableau qui suit.) La quantité cumulative de corticostéroïdes administrée aux patients du groupe Prograf était inférieure à celle administrée au groupe thérapeutique à base de cyclosporine.

Tableau 29 : Résultats de l’étude GHBA-157 dans la transplantation hépatique

*Traitements immunosuppressifs à base de cyclosporine (TIBC) **Prograf moins TIBC

Dans un essai clinique non randomisé et historiquement contrôlé (Étude FPC-FK506-9), 125 patients présentant une crise de rejet réfractaire aigu ou chronique d’allogreffe hépatique, qui recevaient antérieurement un traitement immunosuppressif à base de cyclosporine, ont reçu un traitement avec Prograf conjointement avec un corticostéroïde comme traitement de sauvetage. Selon les prévisions actuarielles de Kaplan-Meier, les taux de survie à un an après passage au traitement avec Prograf étaient de 71 % pour les patients et de 56 % pour le greffon. D’autres mesures de l’efficacité, comme les scores de la réponse clinique, les épreuves de la fonction hépatique et l’indice de Karnofsky, ont démontré une amélioration au fil du temps après le passage au traitement avec Prograf.

L’étude 91-0045 a été menée aux États-Unis afin d’établir le schéma posologique sûr et efficace de palier réduit chez les greffés adultes du foie. Les sujets ont reçu au hasard soit une dose initiale faible (0,15 mg/kg/jour), soit une dose initiale élevée (0,30 mg/kg/jour) de Prograf oral, et tous ont reçu la même dose initiale de corticoïdes. L’azathioprine n’était pas autorisée au cours des 42 premiers jours de l’étude. Les doses de Prograf furent ajustées par paliers progressifs ou dégressifs en présence respectivement de signes de rejet ou de toxicité. Avec le

temps, on a réduit la dose moyenne du groupe à dose élevée et augmenté la dose moyenne du groupe à dose faible. Au 42^e jour de l’étude, les sujets des deux groupes recevaient des doses semblables de Prograf (0,13 mg/kg/jour). Une année après la greffe, les résultats sur la base des sujets des deux groupes posologiques initiaux étaient les suivants :

Tableau 30 : Résultats de l’étude 91-0045 dans la transplantation hépatique

Deux des 100 sujets du groupe à dose faible et 8 des 98 sujets du groupe à dose élevée ont abandonné l’étude, en raison d’une manifestation indésirable survenue au cours des 6 premières semaines de traitement.

On a mené une étude comparative au long cours (5 ans) du tacrolimus (n = 263) vs la cyclosporine (n = 266) en première transplantation du foie dans le cadre d’un essai (FPC-FK506-7) aléatoire multicentrique avec période de suivi de 4 ans.

Les taux de survie des patients et des greffons après 5 ans étaient comparables entre les groupes traités par le tacrolimus (79,0 %, 71,8 %) ou la cyclosporine (73,1 %, 66,4 %). Cependant, la demi-vie de survie des patients était significativement plus longue chez les patients traités avec le tacrolimus (25,1 ± 5,1 ans vs 15,2 ± 2,5 ans), et on a observé une tendance semblable avec la demi-vie des greffons. La survie de patients séropositifs à l’égard du virus de l’hépatite C était également significativement plus longue avec le traitement au tacrolimus (78,9 % vs 60,5 %).

Pendant la première année après la transplantation, les patients du groupe traité au tacrolimus présentaient une incidence significativement plus faible de rejet aigu (68 % vs 76 %) et de rejet corticorésistant (19 % vs 36 %). Il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement au cours des années suivantes. L’incidence de mort ou de perte de greffon attribuable au rejet était de 3 % dans les deux groupes de traitement pendant la période de suivi de 5 ans. L’incidence de malignité, d’affections lymphoprolifératives et d’infections tardives était faible et comparable entre les groupes de traitement.

Transplantation cardiaque

Lors de deux études comparatives, randomisées et en mode ouvert, on a évalué l’innocuité et l’efficacité de l’immunosuppression à base de Prograf et à base de cyclosporine dans une première transplantation orthotopique du cœur. Dans une étude de phase III menée en Europe, 314 patients ont reçu un schéma d’induction d’anticorps, de corticostéroïdes et d’azathioprine en association avec Prograf ou une cyclosporine modifiée pendant 18 mois. Dans l’étude réalisée aux É.-U., tous les patients ont reçu des corticostéroïdes en plus de Prograf avec mycophénolate (MMF) (113 patients) ou une cyclosporine modifiée avec MMF (117 patients) pendant 1 an.

Dans l’étude européenne de phase III, la survie des patients/greffons, 18 mois après la transplantation, était analogue entre les volets de traitement, s’établissant à 91,7 % dans le groupe tacrolimus et à 89,2 % dans le groupe cyclosporine (différence de 2,4 % entre les traitements; IC à 95 % : -4,0 %; 8,9 %). Dans l’étude américaine, la survie des patients et des greffons 12 mois après la transplantation était comparable entre les groupes de traitement, à raison d’un taux de survie de 93,5 % dans le groupe Prograf plus MMF et de 86,1 % dans le groupe cyclosporine modifiée plus MMF.

Dans l’étude européenne de phase III, l’incidence de rejet aigu confirmé par biopsie de grade standardisé ≥ 1B, 6 mois après la transplantation, était significativement moindre (p = 0,029, Cochran-Mantel-Haenszel) dans le groupe tacrolimus (54 %) comparativement au groupe cyclosporine (66,4 %) d’après les évaluations effectuées à l’insu au niveau des centres. L’incidence de rejet aigu confirmé par biopsie de grade standardisé ≥ 3A, 6 mois après la transplantation, était significativement moindre dans le cas de l’immunosuppression à base de Prograf (29,3 %) comparativement à l’immunosuppression à base de cyclosporine (42 %; p = 0,018, chi carré) d’après les évaluations effectuées à l’insu au niveau des centres. L’incidence de rejet aigu confirmé par biopsie de grade ≥ 3A avec hémodynamique compromise était similaire (Prograf : 0,6 % p/r à la cyclosporine modifiée 0 %; différence de 0,6 % entre les traitements; IC à 95 % : -0,6 %; 1,9 %).

Dans l’étude comparative américaine, le rejet aigu de grade ≥ 3A confirmé par biopsie et le rejet aigu de grade ≥ 3A, avec hémodynamique compromise, confirmé par biopsie 1 an après la transplantation étaient semblables entre les groupes de traitement (Prograf/MMF : 24,3 % et 3,7 %; cyclosporine/MMF : 35,7 % et 7,8 %).

Polyarthrite rhumatoïde

L’innocuité et l’efficacité du traitement à base de Prograf dans la polyarthrite rhumatoïde ont fait l’objet d’une évaluation dans le cadre d’une étude de phase II et de deux études de phase III.

Les résultats de l’étude de phase II, FK506RA-001 et d’une étude de phase III, 98-0-049, démontrant les taux de réponse ACR et le changement par rapport aux valeurs de départ à la fin du traitement, en ce qui concerne les scores des composantes individuelles, sont illustrés ci- dessous :

Tableau 31 : Taux de réponse ACR et changement à la fin du traitement par rapport aux valeurs de départ pour le score des composantes individuelles

¹Patients qui ont été randomisés et qui ont reçu au moins une dose du médicament de l’étude. ²Variation par rapport aux valeurs initiales. ACR20, ACR50 et ACR70 : ≥ 20 %, ≥ 50 % et ≥ 70 %, respectivement, d’amélioration du nombre d’articulations douloureuses et d’articulations gonflées et ≥ 20 %, ≥ 50 % et ≥ 70 %, respectivement, d’amélioration de 3 des 5 paramètres suivants : évaluation de la douleur par le patient, évaluation globale de l’activité de la maladie par le patient, évaluation globale de l’activité de la maladie par le médecin, évaluation du fonctionnement physique par le patient (selon le questionnaire d’évaluation de l’état de santé modifié) et un marqueur de la phase aiguë (vitesse de sédimentation des globules ou protéine C-réactive). Moyenne des moindres carrés : La moyenne des moindres carrés est basée sur l’analyse du modèle linéaire général chez le groupe de traitement et les strates du traitement de fond antirhumatismal par modulateur de la réponse biologique, ou DMARD, comprises dans le modèle. #p ≤ 0,10, *p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01, *** p ≤ 0,001. S.O. : sans objet

Étude de phase II

On a recruté des patients intolérants ou résistants au méthotrexate qui subissaient également une corticothérapie par prednisone ou son équivalent et/ou un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou un traitement par analgésiques dans le cadre de cette étude aléatoire à double insu et contrôlée contre placebo (Étude FK-506-RA-001). On a randomisé les patients de sorte qu’ils reçoivent l’une des doses orales suivantes du médicament à l’étude : 1 mg de FK506, 3 mg de FK506, 5 mg de FK506 ou un placebo une fois par jour pendant 6 mois.

Les paramètres d’évaluation primaire et secondaire de l’efficacité évalués chez cette population de patients comprenaient les réponses correspondant à l’ACR20, 50 et 70 telles que définies par l’American College of Rheumatology pour l’appréciation de l’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde à la fin du traitement. Ces critères représentent des progrès correspondant à 20, 50 ou 70 % d’amélioration par rapport au nombre d’articulations sensibles ou douloureuses et au nombre d’articulations gonflées, ainsi qu’une amélioration de 20 %, 50 % ou 70 % dans 3 des 5 paramètres suivants : l’évaluation de la douleur par le patient, l’évaluation globale de l’activité de la maladie par le patient, l’évaluation globale de l’activité de la maladie par le médecin, l’évaluation du fonctionnement physique par le patient (fondée sur le questionnaire d’évaluation de l’état de santé modifié) et un marqueur de la phase aiguë [VSG ou protéine C-réactive (CRP)].

Le taux de réponse correspondant à ACR20 à la fin du traitement était plus élevé dans chacun des 3 groupes posologiques, soit 29,0 % (1 mg), 34,4 % (3 mg) et 50,0 % (5 mg)

comparativement au placebo (15,5 %). Les taux de réponse dans les groupes de 3 mg et 5 mg étaient significativement plus élevés sur le plan statistique que le placebo (p = 0,013 et < 0,001, respectivement), tandis que les taux du groupe recevant 1 mg n’étaient pas statistiquement significatifs (p = 0,058). On a d’abord observé une différence quant aux taux de réponse correspondant à ACR20 entre le groupe placebo et les groupes recevant des doses actives à la semaine 8, avec l’observation d’augmentations substantielles chez la proportion des patients dans le groupe de 5 mg qui a réalisé des réponses correspondant à ACR20 pendant les semaines 12 et 16.

Tandis qu’il n’y avait pas de différences quant au nombre d’articulations gonflées et douloureuses dans chacun des 3 groupes au départ, il y a eu une réaction définitive à la dose, la plus grande amélioration ayant été observée chez le groupe de la dose de 5 mg. L’amélioration du nombre d’articulations gonflées était significativement plus élevée dans les groupes de 3 mg et 5 mg que dans le groupe placebo (p = 0,029 et 0,002, respectivement). L’amélioration du nombre d’articulations douloureuses était notamment plus élevée pour les groupes recevant des doses de 1, 3 et 5 mg contre le groupe placebo (p = 0,022, 0,004 et < 0,001, respectivement).

Il y avait un rapport linéaire statistiquement significatif de la dose chez les 4 groupes par rapport à ACR20 à la fin du traitement (p < 0,001), au nombre d’articulations gonflées à la fin du traitement (p = 0,001) et au nombre d’articulations douloureuses à la fin du traitement (p < 0,001). La mesure d’efficacité principale indiquait une réponse à la dose parmi les groupes Prograf, avec une efficacité significativement supérieure sur le plan statistique aux doses de 3 et de 5 mg contre le placebo pour toutes les mesures principales.

Études de phase III

On a recruté 465 patients qui utilisaient la prednisone (ou son équivalent) en concomitance et/ou des AINS et qui avaient déjà montré une résistance ou une intolérance à un ou plus d’un traitement antirhumatismal modifiant la maladie (ARMM), lors d’une étude aléatoire à double insu et contrôlée contre placebo (Étude 98-0-049), dans laquelle les sujets ont reçu soit un placebo, soit 2 mg/jour ou 3 mg/jour de Prograf pendant une durée de 6 mois.

En général, les patients traités avec Prograf ont éprouvé des améliorations notables quant aux composantes ACR du nombre d’articulations sensibles ou douloureuses, du nombre d’articulations gonflées, ainsi que de l’évaluation globale des médecins, tout en n’éprouvant soit aucun changement ou une légère amélioration dans les autres composantes ACR. Il s’était écoulé en moyenne environ 8 semaines avant la détection de la première réponse ACR20 dans le groupe du tacrolimus (2 mg/jour et 3 mg/jour) et elle avait été obtenue chez environ 42 % de la population de patients.

À la fin du traitement, pour l’ensemble complet des analyses, le taux de réponse correspondant à ACR20 était significativement supérieur dans les groupes de traitement à 2 mg et à 3 mg de tacrolimus, ainsi que dans les groupes de traitement concomitant, par comparaison au placebo. À la fin du traitement, les différences entre les taux de réponse correspondant à ACR20 pour le groupe de traitement recevant 2 mg de tacrolimus et le groupe de traitement recevant le placebo n’étaient pas statistiquement significatives (p = 0,0595), tandis qu’elles étaient

statistiquement significatives pour le groupe de traitement à 3 mg de tacrolimus et le groupe placebo (p = 0,0001). La réponse ACR20 à la fin du traitement a démontré un rapport entre la dose et la réponse.

D’après le pourcentage moyen de variation entre les valeurs initiales et celles à la fin du traitement, les patients dans les groupes de traitement au tacrolimus à raison de 2 mg et 3 mg ont également connu des améliorations notables au point de vue du nombre d’articulations sensibles ou douloureuses, soit 10,5 % (2 mg) et 30,0 % (3 mg) vs 2,2 % (placebo), ainsi que des améliorations au point de vue du nombre d’articulations gonflées, soit 16,7 % (2 mg) et 30,0 % (3 mg) vs 5,9 % (placebo). À l’exception du nombre d’articulations sensibles ou douloureuses pour le groupe de traitement avec 2 mg de tacrolimus, on a observé des améliorations significativement supérieures sur le plan statistique entre les valeurs initiales et la fin du traitement, dans chacun des scores des composantes ACR du groupe de traitement à 2 mg de tacrolimus, du groupe de traitement à 3 mg de tacrolimus et du groupe de traitement concomitant avec le tacrolimus, comparativement au groupe placebo.

Parmi les patients ayant une intolérance au traitement par antirhumatismal modifiant la maladie (ARMM), (les patients incapables de poursuivre leur traitement au méthotrexate, tel que déterminé par des réactions indésirables documentées et selon le jugement de l’investigateur), des proportions de patients significativement supérieures dans les groupes de traitement concomitant avec le tacrolimus à 2 mg et à 3 mg ont obtenu des réponses correspondant à ACR20 et ACR50 à la fin du traitement, comparativement aux patients dans le groupe placebo. Parmi les patients ayant une résistance au traitement par antirhumatismal modifiant la maladie (ARMM), (un patient ayant reçu au moins 15 mg/semaine de méthotrexate pendant au moins 8 semaines et qui présentait toujours une forme active de la maladie), la proportion de patients réalisant une réponse correspondant à ACR20 à la fin du traitement n’était pas significativement différente pour le groupe de traitement à 2 mg de tacrolimus ou le groupe de traitement concomitant avec le tacrolimus, par comparaison avec le groupe de traitement placebo. Cependant, une proportion significativement plus grande de patients résistants au traitement par antirhumatismal modifiant la maladie (ARMM), traités avec 3 mg de tacrolimus ont obtenu une réponse ACR20 à la fin du traitement, comparativement au placebo. Parmi les patients traités avec le tacrolimus, les taux de réponse ACR20, 50 et 70 obtenus à la fin du traitement étaient plus élevés chez les patients ayant une intolérance ou une résistance au traitement par antirhumatismal modifiant la maladie (ARMM).

Dans l’étude de l’innocuité à long terme (Étude 98-0-051), une prolongation de l’étude 98-0-049, les patients ont été traités pendant une durée de 12 à 18 mois. Ces patients ont manifesté une amélioration continue des taux de réponse ACR20 avec un taux de réponse global de

37,6 % à la fin du traitement. Environ 30 % des patients ont obtenu une réponse correspondant à ACR20 en moins de 3 mois après avoir reçu un traitement avec Prograf. Le taux de réponse ACR20 était plus élevé parmi les patients qui avaient précédemment reçu un traitement avec le tacrolimus dans l’étude 98-0-049, soit 45,5 % (96/211), que parmi les patients de novo recrutés dans cette étude, soit 35,2 % (241/685), ce qui indique donc que les patients qui ont reçu un traitement de plus longue durée ont connu un taux de réponse plus élevé. Deux des plus

grandes améliorations au niveau du pourcentage moyen de variation entre les valeurs initiales et celles à la fin du traitement étaient les scores des composantes ACR observées à la fin du traitement pour le nombre d’articulations gonflées (47,5 %) et pour le nombre d’articulations sensibles ou douloureuses (50,0 %).

15 MICROBIOLOGIE

Sans objet.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Études animales

Suivant une transplantation, le mécanisme primaire de rejet implique l’activation des lymphocytes T et la formation subséquente de certains facteurs tels que l’interleukine-2 (IL-2). Le tacrolimus inhibe l’activation des lymphocytes T chez les animaux aussi bien que chez les humains, surtout l’activation dépendante du calcium. Dans les cultures de tissus, la concentration minimale inhibitrice du tacrolimus apte à empêcher la stimulation antigénique des lymphocytes T se situe entre 0,1 nM et 0,3 nM. Le tacrolimus interfère avec la formation du facteur de transcription active NF-AT (facteur nucléaire des lymphocytes T activés) et inhibe la formation de lymphokines telles que l’IL-2, l’IL-3, l’IL-4 et l’interféron-γ. L’immunosuppression en est le résultat net.

Le tacrolimus a prolongé significativement la survie de l’hôte et/ou la viabilité du greffon dans des modèles animaux de transplantations de foie, de rein, de cœur, d’intestin grêle, de poumon, de pancréas, d’îlots pancréatiques, de moelle osseuse, de peau, de membre, de cornée et de trachée. Dans la plupart des études, on a eu recours à un éventail de doses, allant de 0,1 à 1 mg/kg/jour, administrées par voie orale ou intramusculaire selon différents schémas posologiques (administration pré- et post-chirurgicale; administration de courte et longue durée).

Aux doses de 0,32 à 3,2 mg/kg administrées par voie intraveineuse, ainsi qu’aux doses per os de 3,2 à 32 mg/kg, le tacrolimus a exercé peu d’effets sur l’activité générale et sur le système nerveux central, ainsi que pas ou peu d’effets sur les systèmes nerveux somatiques et autonomes et sur le muscle lisse.

Chez le chien et le chat, la plupart des effets du tacrolimus i.v. ont également été observés avec la formulation i.v. de tacrolimus-placebo. Le tacrolimus intraveineux, à raison de doses ≥ 0,1 mg/kg, a augmenté la fréquence respiratoire chez le chien seulement; le tacrolimus i.v. a donné lieu à une diminution de la pression sanguine de 0,1 mg/kg chez le chien et, dans une moindre mesure, de 3,2 mg/kg chez le chat. On a également observé cet effet avec le tacrolimus per os chez le rat à la dose de 32 mg/kg. Le tacrolimus i.v. a entraîné une diminution de la fréquence cardiaque aux doses ≥ 0,1 mg/kg chez le chien et aux doses ≥ 0,32 mg/kg chez le chat, ainsi qu’à la dose de 3,2 mg/kg chez le rat. Pour le tacrolimus per os, cet effet ne s’est manifesté qu’aux doses de 10 et 32 mg/kg chez le rat. Chez le chien, on a constaté une diminution du débit sanguin dans l’artère fémorale après administration d’une dose de

tacrolimus i.v. ≥ 0,1 mg/kg, tandis que chez le chat, la dose i.v. de 3,2 mg/kg a produit une augmentation du débit sanguin dans l’artère carotide.

L’administration intraveineuse de tacrolimus à des doses ≥ 1,0 mg/kg a entraîné une augmentation de la sécrétion salivaire induite par la pilocarpine chez le lapin, mais une diminution de la sécrétion des sucs gastriques chez le rat. Par contre, la dose de 3,2 mg/kg a produit une accumulation de liquide intestinal et a légèrement inhibé la vitesse du transit gastro-intestinal chez le rat. Le tacrolimus intraveineux n’a pas modifié la sécrétion biliaire ni occasionné d’irritation de la muqueuse gastrique chez le rat. Par ailleurs, le tacrolimus per os n’a pas modifié la vitesse du transit intestinal ni l’accumulation de liquide intestinal chez le rat. Le temps de saignement chez la souris et le temps de prothrombine, et le temps de céphaline activée chez le rat n’ont pas été modifiés par le tacrolimus intraveineux ou per os. Le tacrolimus n’a pas influé sur l’adénosine- diphosphate (ADP) ni sur l’agrégation plaquettaire induite par le collagène chez le lapin, ni entraîné d’hémolyse sanguine chez le lapin. Chez le rat, le tacrolimus par voie orale, à raison de 32 mg/kg, a produit une légère augmentation du volume urinaire et de l’excrétion de Na+, mais pas de l’excrétion du K+, du Cl- ou de l’acide urique. On n’a pas observé cet effet avec le tacrolimus intraveineux à la dose de 3,2 mg/kg. Chez le rat, le tacrolimus par voie orale n’a pas influé sur l’œdème des pattes causé par la carraghénine.

Suivant l’administration de tacrolimus per os marqué au ¹⁴C à des rates gravides ou qui allaitaient, on a retrouvé d’infimes quantités de tacrolimus dans le foie des fœtus ainsi que dans le lait maternel, respectivement.

Suivant l’administration à des rats de tacrolimus marqué au ¹⁴C administré par voie intraveineuse ou orale, on a pu récupérer plus de 95 % de la radioactivité totale dans les urines et les fèces. D’infimes quantités de tacrolimus non métabolisé, ainsi que de minuscules quantités de divers métabolites ont été décelées dans les urines, les fèces et la bile, ce qui indique que le médicament subit un métabolisme important. Selon les études in vitro, le principal métabolite du tacrolimus chez les humains et les animaux est le tacrolimus 13-déméthylé.

Toxicologie aiguë

Tableau 32 : Études de toxicologie aiguë du tacrolimus chez le rat et le babouin

* Non déterminé

Toxicité subchronique et chronique

Dans les deux cas, rats et babouins ont présenté un profil toxicologique semblable suivant l’administration par voie orale ou intraveineuse de tacrolimus. Chez le rat comme chez le babouin, les effets toxiques observés après l’administration intraveineuse étaient évidents aux doses plus faibles que ceux après l’administration orale. De même, des effets toxiques ont été observés à des doses plus faibles chez le rat que chez le babouin. Les principaux organes cibles où se sont manifestés les effets toxiques étaient le rein, les îlots pancréatiques de Langerhans et le pancréas exocrine, la rate, le thymus, le tractus gastro-intestinal et les ganglions lymphatiques. En outre, on a noté des diminutions dans les paramètres érythrocytaires. Des effets tels que l’atrophie de la rate, des ganglions lymphatiques et du thymus pourraient refléter l’activité immunosuppressive du tacrolimus. Chez le rat, l’administration prolongée de fortes doses de tacrolimus par voie orale s’est soldée par des altérations des organes génitaux ainsi que par des modifications du glaucome/des yeux.

Chez le rat suivant l’administration de doses orales supérieures à 1 mg/kg/jour pendant 2 et 13 semaines, on a observé des cas de diminution du gain de poids corporel, d’hypersalivation, d’altérations d’ordre hématologique, d’élévation de l’azotémie (BUN), d’atrophie du thymus et des reins, de minéralisation rénale, de vacuolisation des îlots de Langerhans, d’opacité et de dégénérescence du cristallin et de contraction de la prostate. Dans une étude de 52 semaines, le niveau d’effets non observables a été établi à la dose per os de 0,15 mg/kg/jour.

Une étude de toxicité de 4 semaines du tacrolimus per os chez des ratons a mis en évidence un profil toxicologique semblable; la gravité des altérations observées a toutefois semblé être plus marquée par rapport à celles observées chez les animaux adultes. Chez les ratons, le niveau d’effets non observables fut établi à la dose per os de 0,32 mg/kg/jour.

Les rats recevant des doses intraveineuses ont présenté une diminution de gain de poids reliée à la dose. Les altérations à caractère micropathologique, qui étaient semblables à celles que l’on a observées suivant l’administration per os des doses plus élevées, consistaient en des cas d’atrophie du thymus, des ganglions lymphatiques et de la rate, de vacuolisation des îlots pancréatiques, de réduction colloïde et de contraction de la prostate et des vésicules séminales, de diminution de la paroi utérine et de minéralisation corticomédullaire dans le rein. Le niveau d’effets non observables a été établi à la dose i.v. de 0,032 mg/kg/jour.

Les babouins qui ont reçu des doses per os de 10 mg/kg/jour pendant 4 semaines ont perdu du

poids, se sont montrés calmes, cherchant à se blottir les uns contre les autres. Leurs selles étaient globuleuses et l’on a noté des cas d’horripilation. On n’a constaté aucune lésion ni aucun résultat anormal en laboratoire.

Dans une étude de 13 semaines du médicament administré par voie orale, les animaux traités et les témoins affichaient un gain de poids corporel semblable après les 4 premières semaines. On a observé des cas de somnolence, tandis que 4 animaux se tenaient blottis les uns contre les autres ou dans des postures non naturelles. L’examen histopathologique a révélé une atrophie du thymus et de la rate. Le niveau d’effets non observables à été établi à la dose per os de 1 mg/kg/jour.

Treize autres semaines de traitement par voie orale ont révélé des cas de tremblements intermittents, de déséquilibre, de gingivite et de vomissements. On a constaté une légère réduction du volume total des cellules sanguines et de l’hémoglobine, ainsi qu’une légère augmentation du temps de coagulation chez les animaux du groupe ayant reçu de fortes doses. Les élévations de l’azotémie (BUN) et de la glycémie, et la diminution des concentrations de cholestérol sérique étaient également reliées à la dose. Dans les deux groupes posologiques, on a noté une augmentation des taux de substances réductrices totales et de glucose, ainsi que des réductions significatives du poids absolu du thymus et du pancréas. Des altérations pathologiques reliées à la dose ont été notées au niveau du thymus (atrophie), de la rate (atrophie), des ganglions lymphatiques (atrophie), du pancréas (dégranulation cellulaire exocrine ou augmentation des cellules éosinophiles des îlots), des voies intestinales (infiltration lymphoïde, ulcération) et des reins (inflammation interstitielle).

L’administration per os de doses de 0, 1, 3,2 ou 10 mg/kg/jour à des babouins sur une période de 52 semaines a entraîné une diminution initiale de gain de poids, une augmentation de la glycosurie et des substances réductrices et des altérations pathologiques dans le thymus, les ganglions lymphatiques et le pancréas. Le niveau d’effets non observables à été établi à la dose per os de 1 mg/kg/jour.

Des signes apparents de toxicité se sont manifestés chez tous les babouins qui avaient reçu par voie i.v. pendant 4 semaines des doses de tacrolimus de 0,5, 1 ou 2 mg/kg/jour. Outre une diminution de gain de poids corporel, on a noté que les animaux tendaient à se blottir les uns contre les autres, à être calmes et à somnoler. On a aussi noté des cas d’horripilation. On a dû sacrifier une des 3 femelles recevant la dose de 2 mg/kg en raison d’effets toxiques apparents. On a constaté une élévation de l’azotémie et du potassium sérique chez les animaux qui recevaient des doses de 1 et 2 mg/kg. Dans les échantillons d’urine d’un animal de chaque groupe thérapeutique, on a décelé la présence de glucose et de substances réductrices totales. Des altérations pathologiques ont été observées dans le thymus (atrophie), les ganglions lymphatiques (atrophie), la rate (atrophie) et les îlots pancréatiques (angiectasie des îlots).

Carcinogénicité

Lors des tests du pouvoir mutagène in vitro du médicament sur des bactéries (Salmonella et E. coli) ou des mammifères (cellules de poumon de hamster chinois), on n’a noté aucun signe de génotoxicité. Au cours des tests du pouvoir mutagène in vitro du médicament sur des cellules CHO/HGRPT et des tests du pouvoir clastogène in vivo chez des souris, la tacrolimus n’a

entraîné aucune synthèse imprévue d’ADN dans les hépatocytes de rongeurs.

Dans une étude de 80 semaines, on n’a observé aucun signe de tumorigénicité chez les souris qui avaient reçu par voie orale des doses de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg/jour de tacrolimus. Dans une étude de 104 semaines, on n’a également noté aucun signe de tumorigénicité chez les rats qui avaient reçu par voie orale des doses de 0,2, 0,5, 1,25, 2,5 et 5,0 mg/kg/jour de tacrolimus.

On a évalué le pouvoir cancérogène du FK506 chez la souris et le rat. On a administré à des souris (56/sexe) du FK506 mélangé à leur nourriture, à raison de doses de 0 (témoins), 0 (placebo), 0,3, 1 et 3 mg/kg/jour. L’étude n’a révélé aucun signe de pouvoir tumorigène du FK506. Les signes évidents de toxicité ont pris la forme d’une réduction de gain de poids corporel chez les animaux des deux sexes recevant la dose de 3,0 mg/kg/jour et chez les mâles recevant la dose de 1 mg/kg/jour. Chez les mâles recevant la dose de 3,0 mg/kg/jour, on a noté une réduction de l’efficacité d’assimilation de la nourriture. Une augmentation de la mortalité chez les mâles recevant la dose de 3,0 mg/kg/jour s’est accompagnée de trouvailles pathologiques consistant en une coloration minimale des tissus adipeux et de la fourrure, des signes de dysfonction testiculaire/des épididymes, de la prostate et des vésicules séminales. À la dose de 3,0 mg/kg/jour, les animaux des deux sexes ont également accusé une diminution des îlots de Langerhans et une augmentation de la basophilie et de la cellularité des îlots. Le niveau d’absence d’effets a été établi à la dose de 0,3 mg/kg/jour pour les animaux des deux sexes. De plus, la dose de 1 mg/kg/jour a aussi montré un niveau d’absence d’effets chez les femelles seulement.

On a administré à des rats (55/sexe/groupe) du FK506 mélangé à leur nourriture, à raison de doses de 0 (régime de base), 0 (placebo), 0,2, 0,5 et 1,25 mg/kg/jour. L’étude n’a mis en évidence aucun signe de pouvoir tumorigène du FK506 ni d’effets en lien avec l’administration du FK506 sur les facteurs ayant contribué à la mort. Les signes de toxicité étaient une réduction du gain de poids corporel chez les animaux des deux sexes à la dose de 1,25 mg/kg/jour et chez les mâles à la dose de 0,5 mg/kg/jour. Le palier de dose non toxique dans l’étude était de 0,2 mg/kg/jour chez les mâles et de 0,5 mg/kg/jour chez les femelles.

Dans l’étude complémentaire, on a administré à des rats du FK506 mélangé à leur nourriture, à raison de doses de 0 (placebo) chez 50 animaux de chaque sexe (50/sexe) et de 2,5 mg/kg/jour chez 100 animaux de chaque sexe (100/sexe). En l’absence d’effets nettement toxiques à la fin de la 26^e semaine, on a réparti les animaux du groupe FK506 en deux sous-groupes (50/sexe/ groupe). Un groupe a reçu une dose de 2,5 mg/kg/jour, alors que la dose de l’autre groupe a été portée à 5,0 mg/kg/jour. Pour les deux paliers de dose, on n’a observé aucun indice de pouvoir tumorigène. Ont été considérés signes de toxicité, les décès reliés à la dose, la diminution du gain de poids corporel et les altérations d’ordre histopathologique; les effets toxiques ont été plus marqués chez les mâles. L’étude n’a par ailleurs pas mis en évidence de dose non toxique.

Toxicité pour la reproduction et le développement

On a évalué la toxicité du tacrolimus pour la reproduction dans le cadre d’études comme suit : segment 1 (rats); segment 2 (rats et lapins) et segment 3 (rats). Le Tableau 33 ci-après fait le résumé de ces études.

Tableau 33 : Études de la toxicité pour la reproduction et le développement portant sur le tacrolimus administré par voie orale

L’administration du tacrolimus par voie sous-cutanée à des rats mâles à des doses de 2 ou 3 mg/kg/jour (1,6 à 6,4 fois l’intervalle posologique clinique basé sur la surface corporelle) a entraîné une diminution proportionnelle à la dose du nombre de spermatozoïdes.

Études spéciales

On a étudié la toxicité des produits de dégradation du tacrolimus et d’une forme transplantés des excipients pour leur pouvoir antigénique, leurs effets sur la morphologie et la fonction pancréatique et l’irritation locale chez plusieurs espèces. On a évalué sur des souris la toxicité

aiguë de produits thermodégradables et photodégradables connus du tacrolimus administrés par voie i.v., soit un tautomère du tacrolimus, des composés apparentés et un métabolite du tacrolimus. La toxicité aiguë de ces composés n’a pas été supérieure à celle du tacrolimus sous forme de médicament en vrac ou de formulation i.v.

Les études sur le pouvoir antigénique n’ont résulté en aucune formation d’anticorps chez la souris, ni réaction cutanée, sensibilisation ou réaction d’hypersensibilité retardée.

Chez le rat, le tacrolimus a entraîné des effets toxiques réversibles et reliés à la dose sur les cellules des îlots pancréatiques, mais aucun effet sur la fonction pancréatique exocrine.

Le pouvoir irritant de la formulation i.v. du tacrolimus s’est révélé semblable à celui de l’acide acétique à 0,425 %.