Monographie de produit - PRZ-Spironolactone
Modifications importantes apportées récemment à la monographie
Sans objet
Table des matières
Modifications importantes apportées récemment à la monographie ....................................... 2
Table des matières ................................................................................................................... 2
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé .......................................... 4
1 Indications ........................................................................................................................ 4
1.1 Pédiatrie ...................................................................................................................... 5
1.2 Gériatrie ...................................................................................................................... 5
2 Contre-indications ............................................................................................................ 5
3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes .............................................. 5
4 Posologie et administration .............................................................................................. 5
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .................................................. 5
4.5 Dose oubliée................................................................................................................ 7
5 Surdose ............................................................................................................................ 7
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................... 8
7 Mises en garde et précautions .......................................................................................... 8
Généralités ............................................................................................................................. 8
Cancérogenèse et génotoxicité .............................................................................................. 8
Appareil cardiovasculaire ....................................................................................................... 8
Conduite et utilisation de machines ....................................................................................... 8
Système endocrinien et métabolisme .................................................................................... 8
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ........................................................................ 9
Surveillance et examens de laboratoire ................................................................................. 9
Système nerveux .................................................................................................................... 9
Santé reproductive ................................................................................................................. 9
7.1 Populations particulières ........................................................................................... 10
7.1.1 Grossesse ......................................................................................................... 10
7.1.2 Allaitement ...................................................................................................... 10
7.1.3 Enfants et adolescents ..................................................................................... 10 8 Effets indésirables ........................................................................................................... 10
8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 10
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ........................................... 11
9 Interactions médicamenteuses ....................................................................................... 14
9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................... 14
9.5 Interactions médicament-aliment ............................................................................. 17
9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................. 17
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .................................................... 17
10 Pharmacologie clinique .............................................................................................. 18
10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 18
10.2 Pharmacodynamie ..................................................................................................... 18
10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 18
11 Conservation, stabilité et mise au rebut ..................................................................... 19
Partie 2 : Renseignements scientifiques ................................................................................. 20
13 Renseignements pharmaceutiques ............................................................................. 20
14 Études cliniques .......................................................................................................... 20
14.1 Études cliniques par indication .................................................................................. 20
14.3 Études comparatives de biodisponibilité .................................................................. 26
15 Microbiologie ............................................................................................................. 26
16 Toxicologie non clinique ............................................................................................. 27
17 Monographies de référence ....................................................................................... 29
Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................... 30 Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé
1. Indications
PRZ-SPIRONOLACTONE (spironolactone) est indiqué pour les affections suivantes :
L’hyperaldostéronisme primitif
PRZ-SPIRONOLACTONE (spironolactone) est un agent utile dans le diagnostic de l’hyperaldostéronisme primitif. En présence d’alcalose hypokaliémique et d’hypertension, on doit envisager le diagnostic d’hyperaldostéronisme primitif si la tension artérielle et les électrolytes du sérum se normalisent après le traitement par PRZ-SPIRONOLACTONE.
PRZ-SPIRONOLACTONE est utile dans le traitement préopératoire de patients atteints d’hyperaldostéronisme primitif ainsi que dans le traitement d’entretien des patients qui ne sont pas de bons candidats pour l’intervention chirurgicale ou qui la refusent.
Les troubles œdémateux
l’insuffisance cardiaque congestive :
PRZ-SPIRONOLACTONE est utile dans le traitement de l’œdème et de la rétention sodée liés à l’insuffisance cardiaque chez les patients qui ne répondent que partiellement aux autres mesures thérapeutiques ou qui ne les tolèrent pas. PRZ-SPIRONOLACTONE peut être administré seul ou en association avec des agents thiazidiques. Il est indiqué chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque et soumis à un traitement digitalique, quand on juge que les autres traitements ne conviennent pas.
la cirrhose du foie accompagnée d’œdème et/ou d’ascite :
Les taux d’aldostérone peuvent être exceptionnellement élevés dans ces cas. PRZ-SPIRONOLACTONE est indiqué dans le traitement d’entretien, en association avec le repos au lit et la restriction de l’apport hydrosodé.
le syndrome néphrotique :
PRZ-SPIRONOLACTONE est utile pour provoquer la diurèse chez les patients qui ne répondent pas au traitement glucocorticoïde (pour le syndrome néphrotique) ni aux autres traitements diurétiques. On n’a toutefois pas établi que PRZ-SPIRONOLACTONE altère le processus pathologique sous-jacent.
L’hypertension essentielle
PRZ-SPIRONOLACTONE est indiqué, habituellement en association avec d’autres agents, chez les patients qui ne peuvent pas être traités de façon adéquate avec d’autres agents ou quand on juge que les autres agents ne conviennent pas. Administré seul, PRZ-SPIRONOLACTONE a un effet antihypertensif léger à modéré.
L’hypokaliémie
PRZ-SPIRONOLACTONE est indiqué dans le traitement de l’hypokaliémie, quand on juge que les autres mesures ne conviennent ou ne suffisent pas. Il est également indiqué dans la prophylaxie de l’hypokaliémie chez les patients recevant de la digitaline, quand on juge que les autres mesures ne conviennent ou ne suffisent pas.
1.1 Pédiatrie
Enfants et adolescents (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de la spironolactone n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.
1.2 Gériatrie
Personnes âgées : Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge.
2. Contre-indications
PRZ-SPIRONOLACTONE est contre-indiqué :
- en cas d’hypersensibilité à la spironolactone ou à l’un des ingrédients du produit. Pour obtenir la liste complète, veuillez consulter la rubrique 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
- en présence d’anurie.
- en présence de la maladie d’Addison.
- en présence d’insuffisance rénale aiguë ou d’un dysfonctionnement rénal important (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 30 mL/min/1,73 m2).
- chez les patients atteints d’hyperkaliémie.
- chez la femme enceinte (voir 7.1.1 Grossesse).
- chez la femme qui allaite (voir 7.1.2 Allaitement).
- en association avec l’éplérénone (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique, a) Hyperkaliémie et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
en association avec l’héparine ou l’héparine de bas poids moléculaire (voir 7 MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique, Équilibre électrolytique, a) Hyperkaliémie et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
- en association avec le mitotane (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes
Mises en garde et précautions importantes Évitez les suppléments de potassium, les substituts de sel et les aliments riches en potassium
(comme les bananes, les pruneaux, les raisins secs et le jus d’orange). L’adoption d’une alimentation hyposodée (à faible teneur en sel) et d’un programme d’exercices quotidiens est recommandée.
4. Posologie et administration
Remarque : PRZ-PIRONOLACTONE n'est disponible qu'en comprimés de 100 mg.
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
- 1. Diagnostic et traitement de l’hyperaldostéronisme primitif
Comme mesure diagnostique initiale permettant d’obtenir un diagnostic de présomption d’hyperaldostéronisme primitif chez les patients dont le régime alimentaire est normal. Épreuve longue : Administrer PRZ-SPIRONOLACTONE à une posologie quotidienne de 400 mg pendant 3 à 4 semaines. La normalisation de l’hypokaliémie et de la tension artérielle suggère un diagnostic de présomption d’hyperaldostéronisme primitif.
Épreuve courte : Administrer PRZ-SPIRONOLACTONE à une posologie quotidienne de 400 mg pendant 4 jours. Si le taux de potassium sérique augmente ou si le taux de potassium urinaire diminue pendant l’administration de PRZ-SPIRONOLACTONE, mais se normalise à l’arrêt du traitement, on doit envisager le diagnostic de présomption d’hyperaldostéronisme primitif.
Après avoir établi le diagnostic d’hyperaldostéronisme primitif par des méthodes plus définitives, on peut administrer PRZ-SPIRONOLACTONE à des posologies quotidiennes de 75 à 400 mg pour préparer le patient à l’intervention chirurgicale. Si le sujet ne peut être opéré, on peut employer la spironolactone comme traitement d’entretien à long terme à la posologie la plus faible qui soit efficace chez ce patient.
- 2. Troubles œdémateux liés à l’insuffisance cardiaque congestive, à la cirrhose et au syndrome néphrotique
Quand la spironolactone est administrée comme seul agent de diurèse, on maintiendra le traitement pendant au moins 5 jours. Si on obtient une réponse satisfaisante pendant cette période, on maintiendra le traitement à la même posologie (ou, dans certains cas, à une posologie réduite) qui sera administrée en doses quotidiennes uniques ou fractionnées. Certains patients peuvent répondre de façon adéquate à une posologie de seulement 75 mg par jour. Si on n’obtient pas de diurèse adéquate après 5 jours de traitement, on administrera un second diurétique pour obtenir un effet additif. Parfois, en cas d’œdème sévère rebelle, on peut ajouter un glucocorticoïde puissant à cette association diurétique. On recommande habituellement une posologie quotidienne initiale de 100 mg de comprimés de spironolactone (mais pouvant varier de 25 à 200 mg par jour), qui sera administrée en doses uniques ou fractionnées.
Posologie chez les enfants (< 18 ans) : La posologie quotidienne initiale doit correspondre à environ 3 mg/kg de poids corporel et sera administrée en doses uniques ou fractionnées. Réduire la posologie à 1 à 2 mg/kg lors du traitement d’entretien ou de l’administration du médicament en association avec d’autres diurétiques.
Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir 1.1 Pédiatrie).
- 3. Hypertension essentielle
PRZ-SPIRONOLACTONE, habituellement associé à d’autres agents, est indiqué chez les patients qui ne peuvent pas être traités de façon satisfaisante par d’autres agents ou quand on juge que les autres agents ne conviennent pas. PRZ-SPIRONOLACTONE a un effet antihypertensif léger à modéré.
Pour les adultes, on recommande une posologie quotidienne initiale de 50 à 100 mg de PRZ-SPIRONOLACTONE (en doses uniques ou fractionnées). PRZ-SPIRONOLACTONE peut également être administré avec des diurétiques agissant au niveau de la partie proximale du tube rénal ou avec d’autres antihypertenseurs. Il faut parfois attendre 2 semaines avant que la réponse au traitement ne se stabilise, et on maintiendra donc le traitement, en doses quotidiennes uniques ou fractionnées, pendant cette période. On adaptera par la suite la posologie aux besoins du patient. La plupart des patients répondront à des doses n’excédant pas 200 mg/j.
- 4. Hypokaliémie
Les comprimés de spironolactone, administrés à des posologies allant de 25 à 100 mg par jour est utile dans le traitement de l’hypokaliémie liée à un traitement diurétique, quand les suppléments potassiques par voie orale ou d’autres mesures d’épargne potassique ne conviennent pas. Se reporter au guide posologique présenté au tableau 1.
Tableau 1 – Posologie de PRZ-SPIRONOLACTONE*
| En doses quotidiennes uniques ou | |||
| fractionnées | |||
| AFFECTION | GENRE D’ÉPREUVE | POSOLOGIE INITIALE | POSOLOGIE |
| MAXIMALE | |||
| Hyperaldostéronisme primitif | Épreuve longue : | 400 mg/jour × 3- 4 semaines | - |
| Épreuve courte : | 400 mg/jour × 4 jours | - | |
Préparation à l’intervention chirurgicale : | 100-400 mg/j | 400 mg/j | |
Troubles œdémateux : Insuffisance cardiaque congestive Cirrhose Syndrome néphrotique | - Rapport Na+ / K+ > 1 Rapport Na+ / K+ < 1 dans l’urine - | 100 mg/j 100 mg/j 200-400 mg/j 100 mg/j | 200 mg/j 100 mg/j 400 mg/j 200 mg/j |
| Hypertension essentielle | - | 50-100 mg/j | 200 mg/j |
| Hypokaliémie | - | 25-100 mg/j | 100 mg/j |
* La posologie d’entretien sera déterminée de façon individuelle et peut être plus faible que la posologie initiale recommandée.
4.5 Dose oubliée
Prenez la dose oubliée dès que possible. S’il est presque temps de prendre la dose suivante, attendez le moment de prendre celle-ci, et sautez la dose oubliée. Ne doublez pas la prochaine dose pour compenser la dose oubliée.
5. Surdose
Symptômes : On n’a pas signalé de cas de mortalité attribué au surdosage chez l’humain (sauf de façon indirecte en raison d’une hyperkaliémie). On a signalé des cas de nausées et de vomissements, et (beaucoup plus rarement) de somnolence, d’étourdissements, de confusion mentale, de diarrhée ou d’éruptions maculopapulaires ou érythémateuses. Ces symptômes disparaissent rapidement à l’arrêt du traitement. L’hyperkaliémie peut se trouver exacerbée.
Traitement : Il n’existe pas d’antidote spécifique. Aucun effet toxique persistant n’a été observé et n’est anticipé. On peut envisager de provoquer le vomissement et de procéder à un lavage gastrique pour évacuer le contenu de l’estomac. On doit cesser l’administration de spironolactone et limiter l’apport de potassium (y compris de potassium alimentaire).
Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).
- 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition
Description
PRZ-SPIRONOLACTONE à 100 mg
Comprimés pelliculés de couleur beige, de forme ronde et biconvexe, à l'odeur de menthe poivrée, portant les inscriptions en creux « S » et « 100 » de part et d'autre de la rainure sur une face, et lisses sur l'autre face.
Offert en flacons de 100 comprimés.
7. Mises en garde et précautions
Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
Généralités
PRZ-SPIRONOLACTONE (spironolactone) ne doit être utilisé que pour traiter les affections énumérées dans la rubrique 1 INDICATIONS.
Le patient traité par PRZ-SPIRONOLACTONE doit restreindre sa consommation d’aliments riches en potassium et éviter de prendre des suppléments de potassium ou d’autres diurétiques d’épargne potassique, étant donné le risque d’hyperkaliémie.
Cancérogenèse et génotoxicité
Potentiel tumorigène : Les études de toxicité chronique ont montré que la spironolactone est tumorigène chez les rats. Des cas de cancer du sein et d’autres types de tumeur (intestinale, pancréatique, etc.) ont été signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance.
Appareil cardiovasculaire
On a signalé des cas de somnolence et d’étourdissements. Le patient doit user de prudence lors de la conduite d’un véhicule et de l’utilisation de machines, surtout en début de traitement, jusqu’à ce que sa réponse au traitement initial ait été établie.
Conduite et utilisation de machines
On a signalé des cas de somnolence et d’étourdissements. Le patient doit user de prudence lors de la conduite d’un véhicule et de l’utilisation de machines, surtout en début de traitement, jusqu’à ce que sa réponse au traitement initial ait été établie.
Système endocrinien et métabolisme
Gynécomastie : Les médecins doivent être mis au courant de la possibilité de gynécomastie comme effet indésirable de l’emploi de PRZ-SPIRONOLACTONE.
| Voie d’administration | Forme | Ingrédients non médicinaux |
| pharmaceutique/teneur/ | ||
| composition | ||
| orale | Comprimés dosés à 25 et à 100 mg | Sulfate de calcium dihydraté, cire de carnauba, amidon de maïs, amidon de maïs modifié, préparations aromatisantes, hypromellose, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, stéarate de magnésium, macrogol, maltodextrine de maïs, amidon de maïs, povidone, dioxyde de titane |
Son apparition semble être liée à la posologie adoptée et à la durée du traitement; elle est normalement réversible à l’arrêt du traitement. En cas de gynécomastie, on cessera l’administration de l’agent. Dans de rares cas, une certaine hypertrophie mammaire peut persister.
Acidose métabolique hyperchlorémique : Des cas d’acidose métabolique hyperchlorémique réversible, généralement accompagnée d’hyperkaliémie, ont été signalés chez certains patients atteints de cirrhose hépatique décompensée, même en présence d’une fonction rénale normale. On doit faire preuve de prudence lorsqu’on traite des patients souffrant d’insuffisance hépatique aiguë ou sévère, un traitement diurétique énergique risquant de précipiter la survenue d’une encéphalopathie hépatique.
Acidose et fonction rénale : De rares cas d’acidose ont été signalés lors du traitement par la spironolactone.
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
Atteinte hépatique : PRZ-SPIRONOLACTONE doit être utilisé avec prudence en présence d’une atteinte hépatique, car la moindre variation de l’équilibre hydroélectrolytique peut précipiter un coma hépatique.
Maîtrise de la cirrhose : Bien que des doses élevées de PRZ-SPIRONOLACTONE soient requises pour traiter l’œdème et l’ascite chez les patients atteints de cirrhose, on peut réduire la posologie avant la diurèse complète pour éviter la possibilité de déshydratation.
Surveillance et examens de laboratoire
Généralités : Le traitement par PRZ-SPIRONOLACTONE peut entraîner une augmentation passagère de l’azot uréique du sang, particulièrement chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.
La littérature médicale mentionne plusieurs cas d’interférence possible de la spironolactone ou de ses métabolites avec les dosages radio-immunologiques de la digoxine. On n’a pas encore établi l’importance ni la signification clinique possible de ce phénomène (qui peut être spécifique du dosage).
On arrêtera d’administrer la spironolactone pendant au moins 4 jours, et de préférence 7 jours, avant le dosage du cortisol plasmatique par la méthode de Mattingly, c’est-à-dire par épreuve fluorométrique. Aucune interférence n’a été observée quand ce dosage est réalisé par la technique de liaisons aux protéines ou par dosage radio-immunologique.
Cathétérisme de la veine surrénale et activité rénine plasmatique : On arrêtera le traitement par la spironolactone plusieurs jours avant de réaliser le cathétérisme de la veine surrénale pour doser l’aldostérone et l’activité rénine plasmatique.
Système nerveux
De façon générale, le lithium ne doit pas être administré en concomitance avec un diurétique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Santé reproductive
Renvoyer, si nécessaire, aux autres sections pertinentes (par exemple, 2 Contre-indications, 7.1.1 Grossesse, 10.3 Pharmacocinétique, 16 Toxicologie non clinique); envisager une contraception tant pour les femmes que pour les hommes
Fertilité
Dans le cadre d’une étude sur la reproduction, où des rates ont reçu des doses de 15 et de 50 mg/kg/j de spironolactone dans leur nourriture, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé, malgré une légère augmentation du nombre de ratons mort-nés à la dose la plus forte. L’injection de spironolactone (100 mg/kg/j par voie intrapéritonéale pendant 7 jours) à des rates a donné lieu à un cycle estral plus long, le traitement ayant prolongé la période de diestrus et provoqué un diestrus constant au cours d’une période d’observation post-thérapeutique de 2 semaines. Ces effets ont été associés à un retard de la maturation des follicules ovariens et à une baisse du taux d’estrogènes circulants, phénomènes pouvant nuire à l’accouplement, à la fertilité et à la fécondité. Par suite de l’administration de spironolactone (100 mg/kg/j par voie intrapéritonéale) à des souris femelles, on a observé une réduction du taux de conception chez les souris accouplées, ainsi qu’une réduction du nombre d’embryons implantés chez les souris fécondées. À la dose de 200 mg/kg/j, on a en outre observé un prolongement de la période de latence précédant l’accouplement.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Grossesse
Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.
La spironolactone et ses métabolites traversent la barrière placentaire. Aucune étude n’a été réalisée auprès de femmes enceintes. PRZ-SPIRONOLACTONE ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer qui sont traitées par PRZ-SPIRONOLACTONE d’éviter de devenir enceintes avant ou pendant leur traitement et les informer des risques auxquels le fœtus serait exposé.
La spironolactone n’a eu aucun effet tératogène chez la souris. Une réduction du taux de conception, une augmentation du taux de résorption et un moins grand nombre de naissances vivantes ont été observés chez des lapines recevant de la spironolactone. Aucun effet embryotoxique n’a été noté chez les rats recevant de fortes doses de ce produit, mais on a constaté l’apparition de quelques effets tératogènes liés à la dose (hypoprolactinémie et diminution du poids de la prostate ventrale et des vésicules séminales chez les mâles; augmentation de la sécrétion de l’hormone lutéinisante ainsi que du poids des ovaires et de l’utérus chez les femelles). Une autre étude menée sur des rats a fait état d’une féminisation des organes génitaux externes de fœtus mâles.
7.1.2 Allaitement
Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.
On retrouve la canrénone, un métabolite important (et actif) de la spironolactone, dans le lait maternel. Comme on ne peut écarter le risque d’effets indésirables pour le nourrisson, il convient d’interrompre soit l’allaitement, soit le traitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
7.1.3 Enfants et adolescents
D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de la spironolactone n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.
8. Effets indésirables
8.1 Aperçu des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été associés à la prise de la spironolactone :
Troubles sanguins et lymphatiques : leucopénie (y compris l’agranulocytose), thrombopénie, anémie.
Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, crampes, hémorragie gastrique, gastrite, nausées, ulcération, vomissements.
Troubles généraux et au point d’administration : malaise, ataxie.
Troubles hépatobiliaires : dysfonctionnement hépatique; de rares cas de toxicité cholestatique/hépatocellulaire mixte, dont l’un a été mortel, ont été signalés par suite de l’administration de spironolactone.
Troubles du système immunitaire : fièvre iatrogénique, urticaire, éruptions cutanées maculopapulaires ou érythémateuses, réactions anaphylactiques, vasculite, prurit, éruption cutanée.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : troubles électrolytiques, hyperkaliémie.
Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs : crampes dans les jambes, spasmes musculaires, rhabdomyolyse, myalgie, faiblesse.
Troubles du système nerveux/psychiatriques : confusion mentale, ataxie, céphalées, somnolence, léthargie, étourdissements, modification de la libido.
Troubles rénaux et urinaires : dysfonctionnement rénal (y compris l’insuffisance rénale aiguë).
Troubles de l’appareil reproducteur et des glandes mammaires : gynécomastie* (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancérogenèse et génotoxicité), dysfonction érectile (incapacité à obtenir ou à maintenir une érection), anomalie du sperme (avec baisse de la motilité ou du nombre des spermatozoïdes), règles irrégulières ou aménorrhée, saignements postménopausiques, tumeur bénigne du sein, douleurs mammaires, cancer du sein (y compris chez des hommes).
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dysphonie, dyspnée.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux, alopécie, hypertrichose.
* Gynécomastie : Comme l’emploi de la spironolactone peut causer de la gynécomastie, les médecins doivent être à l’affût de cet effet indésirable. Cet effet est fonction de la dose administrée et de la durée du traitement. En cas de gynécomastie, on doit cesser l’administration du médicament. La gynécomastie se résorbe généralement à l’arrêt du traitement, quoique, dans de rares cas, l’augmentation du volume des seins peut persister.
Les effets indésirables sont habituellement réversibles à l’arrêt du traitement.
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Tableau 3 – Effets indésirables observés après la commercialisation de la spironolactone
Les effets indésirables énumérés dans le tableau 3 ont été évalués comme étant très rares (fréquence : < 1/10 000; < 0,01 %).
Troubles sanguins et lymphatiques Coagulation intravasculaire disséminée, insuffisance médullaire, lymphadénopathie
Neutropénie, pancytopénie, lymphopénie, splénomégalie, coagulopathie
Éosinophilie
| Troubles cardiaques | Arrêt cardiaque, arrêt cardiorespiratoire/sinusal, torsade de pointes, bloc auriculoventriculaire (du 1er/2e degré, complet), bloc de branche (gauche), bloc sinoauriculaire, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, anomalie de la conduction intraventriculaire, tachycardie ventriculaire/supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires/supraventriculaires, cardiomégalie, cardiomyopathie, choc cardiogénique, maladie du sinus, insuffisance cardiaque, fibrillation ventriculaire, fibrillation auriculaire/flutter, tachycardie, maladie coronarienne, maladie cardiovasculaire, bradycardie sinusale, angine instable, angine de poitrine, insuffisance de la valvule tricuspide, insuffisance de la valvule mitrale, palpitations, arythmie, épanchement péricardique, cyanose, occlusion de l’artère coronaire |
| Troubles de l’oreille et du labyrinthe | Surdité, hypoacousie, vertiges, trouble de l’oreille, otalgie, acouphènes |
| Troubles endocriniens | Hyperthyroïdie, hypothyroïdie, sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique |
| Troubles oculaires | Rétinopathie diabétique, cataractes, vision floue, troubles visuels |
| Troubles gastro-intestinaux | Pancréatite, hémorragie gastro-intestinale, varices œsophagiennes, obstruction intestinale, polype du gros intestin, diverticulose, hernie hiatale, iléus paralytique, méléna, maladie cœliaque, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, duodénite, haut-le-cœur, trouble gastrique, trouble gastro-intestinal, distension abdominale, dyspepsie, dysphagie, constipation |
Troubles généraux et au point d’administration | Mort subite, insuffisance multiviscérale, hypothermie, enflure périphérique, œdème du visage, douleur/malaise thoracique, détérioration générale de l’état physique, trouble de la démarche, enflure, frissons, douleur, asthénie, fatigue |
| Troubles hépatobiliaires | Hépatite, insuffisance, nécrose, cirrhose ou stéatose hépatiques Hypertension portale, syndrome hépatorénal, thrombose de la veine porte Ictère cholostatique, hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase, ictère, hyperbilirubinémie, trouble de la vésicule biliaire |
| Trouble du système immunitaire | Choc anaphylactique |
| Infections et infestations | Choc septique, pneumonie, sepsie, infection des voies respiratoires, empyème, bronchite, pyélonéphrite, infection bactérienne, fongique ou virale, infection des voies urinaires, zona, diverticulite, gastroentérite, mastite, cystite, cellulite, sinusite, onychomycose |
Lésion, intoxication et complications liées à une intervention | Blessure à la tête, chute, fracture de la cheville, fracture d’un membre inférieur, contusion, accident de la route, blessure |
| Anomalies des épreuves de laboratoire | Prolongation de l’intervalle QT, prolongation du complexe QRS, anomalie à l’électrocardiographie, augmentation de la créatininémie, augmentation ou diminution de la tension artérielle, augmentation du taux sanguin de bilirubine, |
| augmentation du taux de transaminases, augmentation du taux d’aspartate aminotransférase, augmentation du rapport international normalisé, augmentation du taux d’alanine aminotransférase, augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase, anomalie aux épreuves de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline, augmentation de l’hématocrite, augmentation ou diminution de la glycémie, augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase, diminution de la kaliémie, augmentation du taux d’amylase, diminution du taux sanguin de chlorure, présence de sang occulte dans les selles, augmentation du taux sanguin d’aldostérone, augmentation du taux sanguin d’acide uréique, diminution de l’excrétion urinaire, augmentation du nombre de lymphocytes, augmentation du nombre d’éosinophiles, augmentation ou diminution du poids | |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Diabète, hypoglycémie, hyperglycémie, rétention liquidienne, hypovolémie Déshydratation, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercalcémie, alcalose métabolique Hyperammoniémie, goutte, malnutrition, obésité, diminution de l’appétit |
Atteintes des tissus ostéomusculaire et conjonctif | Rhabdomyolyse, lupus érythémateux disséminé ou syndrome pseudolupique, polyarthrite rhumatoïde, arthrose, hémorragie musculaire, ostéopénie, ostéoporose, spasmes, faiblesse ou douleur musculaires, bursite, malaise dans un membre, arthropathie, myalgie, arthralgie, dorsalgie, douleur dans les extrémités |
| Néoplasmes bénins, malins ou non précisés | Carcinome du pancréas, tumeur maligne du poumon, cancer du foie, néoplasme malin, cancer du côlon, carcinome gastro-intestinal, lymphome |
| Troubles du système nerveux | Hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, coma, baisse ou altération du niveau de conscience, attaque ischémique transitoire, encéphalopathie hépatique, hydrocéphalie, encéphalopathie, atrophie cérébrale, paralysie, convulsions, maladie de Parkinson, paralysie faciale, neuropathie diabétique, neuropathie périphérique, syncope, présyncope, démence, trouble de la mémoire, trouble cognitif, paresthésie, hypoesthésie, dysarthrie, stupeur, agueusie, astérixis, tremblements, perturbation de l’attention, hypokinésie, nystagmus, trouble de la parole, trouble de l’équilibre |
| Troubles psychiatriques | Suicide, tentative de suicide ou idées suicidaires, hallucination, dépression, trouble psychotique, comportement anormal, apathie, désorientation visuelle, délire, insomnie, anxiété, agitation, abus de drogue |
| Troubles rénaux et urinaires | Anurie, insuffisance rénale chronique, nécrose tubulaire rénale, néphrite tubulo-interstitielle, néphropathie toxique, néphropathie diabétique, insuffisance prérénale, protéinurie, néphrolithiase, kyste rénal, rétention urinaire, hématurie, dysurie, chromaturie, pollakiurie, oligurie, polyurie |
Troubles de l’appareil reproducteur et des glandes mammaires | Masse au sein, enflure mammaire, hémorragie génitale, trouble utérin |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Arrêt, trouble, détresse ou insuffisance respiratoires Embolie pulmonaire, œdème pulmonaire, hypertension pulmonaire Atélectasie, bronchospasme, pneumonite, pneumopathie interstitielle, pneumonie par aspiration, asthme, respiration sifflante, épanchement pleural, maladie pulmonaire obstructive chronique, hémoptysie, syndrome d’apnée du sommeil, hypoxie, trouble pulmonaire, douleur oropharyngée, épistaxis, toux, râles |
| Troubles de la peau et du tissu souscutané | Éruption cutanée toxique, œdème angioneurotique, nécrose ou exfoliation de la peau, kératose lichénoïde, éruption iatrogène, dermatite bulleuse/exfoliative, érythème polymorphe, réaction de photosensibilité, hyperhidrose, lichen plan, ulcère cutané, eczéma, pemphigoïde, dermatite, érythème, purpura, cloque, sécheresse de la peau, décoloration de la peau, sueurs froides |
| Interventions chirurgicales et médicales | Intervention chirurgicale, hystérectomie, arthroplastie du genou |
| Troubles vasculaires | Collapsus circulatoire, choc hypovolémique, choc hémorragique, choc, infarctus, hémorragie, thrombose, hypotension, hypotension orthostatique, maladie artérielle périphérique occlusive, artériosclérose, thrombose veineuse profonde, maladie artérielle périphérique, maladie veineuse périphérique, phlébite, angiopathie, œdème lymphatique, hématome, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur |
9. Interactions médicamenteuses
9.4 Interactions médicament-médicament
Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).
Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles
| Spironolactone | Source | Effet | Commentaire clinique |
| des | |||
| données | |||
| Abiratérone | É | La spironolactone se lie aux récepteurs de l’androgène et pourrait entraîner une augmentation du taux de l’antigène prostatique spécifique (PSA) chez les patients atteints d’un cancer de la prostate traités par l’abiratérone. | |
| Alcool, barbituriques ou narcotiques | T | L’hypotension orthostatique peut être accentuée. | La consommation d’alcool, de barbituriques et de stupéfiants doit être évitée, particulièrement lors de la mise en route du traitement. |
| Antipyrine | T | La spironolactone peut stimuler la biotransformation de l’antipyrine. | |
Cholestyramine / chlorure d’ammonium | É | Des cas d’acidose métabolique hyperchlorémique, souvent accompagnée d’hyperkaliémie, ont été signalés chez les patients recevant de la spironolactone en même temps que du chlorure d’ammonium ou de la cholestyramine. | |
| Corticostéroïdes et corticotropine (ACTH) | T | L’administration de spironolactone avec ces substances peut accentuer une carence électrolytique, en particulier l’hypokaliémie. | On doit surveiller le taux de potassium sérique, et régler la dose des médicaments, au besoin. |
| Digoxine | É | On a établi que la spironolactone augmente la demi-vie de la digoxine, ce qui peut entraîner une augmentation des taux sériques de digoxine et une intoxication digitalique. | On doit parfois réduire la dose d’entretien de digoxine quand on administre la spironolactone : on doit surveiller attentivement le patient pour éviter l’administration d’une quantité excessive ou insuffisante de digitaline. |
| Spironolactone | Source | Effet | Commentaire clinique |
| des | |||
| données | |||
| Diurétiques et antihypertenseurs | É | Bien que PRZ-SPIRONOLACTONE puisse être administré de façon concomitante avec des diurétiques et des antihypertenseurs, son effet est additif. Des cas d’hyperkaliémie ont été reliés à l’utilisation d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, d’antagonistes de l’angiotensine II et d’inhibiteurs de l’aldostérone en association avec la spironolactone. | On recommande de réduire la dose des agents administrés. En particulier, la dose d’agents ganglioplégiques doit être réduite d’au moins 50 % quand on ajoute PRZ- SPIRONOLACTONE au schéma thérapeutique. |
| Médicaments connus pour entraîner une hyperkaliémie | T | L’emploi concomitant de spironolactone et de médicaments connus pour entraîner une hyperkaliémie peut donner lieu à une hyperkaliémie sévère. | |
| Éplérénone | EC | Des cas d’hyperkaliémie sévère ont été associés à l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’aldostérone et de spironolactone. | |
Héparine et héparine de bas poids moléculaire | EC | L’emploi concomitant de spironolactone et d’héparine ou d’héparine de bas poids moléculaire peut donner lieu à une hyperkaliémie sévère. | |
| Lithium | T | Comme les autres diurétiques, la spironolactone réduit la clairance rénale du lithium, ce qui expose le patient à un risque d’intoxication par le lithium. | De façon générale, le lithium ne doit pas être administré en concomitance avec un diurétique, y compris la spironolactone. Il faut surveiller les taux de lithium régulièrement lorsqu’il est impossible d’éviter l’administration concomitante de spironolactone et de lithium. |
| Spironolactone | Source | Effet | Commentaire clinique |
| des | |||
| données | |||
| Mitotane | É | La spironolactone peut réduire la concentration plasmatique de mitotane chez les patients atteints de carcinome corticosurrénalien. | La spironolactone ne doit pas être administrée concomitamment au mitotane étant donné qu’elle peut inhiber l’action de ce dernier (voir 2 Contre- indications). |
Anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS) | É | Les AINS comme l’AAS, l’acide méfénamique et l’indométacine pourraient atténuer l’efficacité natriurétique des diurétiques en raison de l’inhibition de la synthèse intrarénale des prostaglandines, et amoindrissent l’effet diurétique de la spironolactone. Des cas d’hyperkaliémie ont été liés à l’utilisation de l’indométacine en association avec des diurétiques d’épargne potassique. | Par contre, il a été démontré que l’AAS n’altère pas l’effet de la spironolactone sur la tension artérielle, les électrolytes sériques, l’azote uréique du sang ou l’activité rénine plasmatique chez l’hypertendu. Si l’on juge qu’une telle association est requise, surveiller de près la fonction rénale, le taux de potassium sérique et la tension artérielle. Un réglage de la posologie peut s’avérer nécessaire. |
| Norépinéphrine | EC | La spironolactone réduit la réponse vasculaire à la norépinéphrine. | On doit faire preuve de prudence lors de la prise en charge des patients soumis à une anesthésie régionale ou générale pendant leur traitement par la spironolactone. |
Légende : É = étude de cas; EC = étude clinique; T = théorique
9.5 Interactions médicament-aliment
Dans une étude auprès de 9 sujets, on a signalé une augmentation statistiquement significative de l’ASC(0-24) et de la Cmax de la spironolactone lorsque celle-ci avait été administrée avec de la nourriture : l’ASC(0-24) avait à peu près doublé et la Cmax avait plus que doublé, tandis que la Cmax et l’ASC(0-24) de la canrénone avaient toutes deux été multipliées par 1,4 environ.
On ignore la portée clinique de cette observation.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire
La littérature médicale mentionne plusieurs cas d’interférence possible de la spironolactone ou de ses métabolites avec les dosages radio-immunologiques de la digoxine. On n’a pas encore établi l’importance ni la signification clinique possible de ce phénomène (qui peut être spécifique du dosage).
On a établi que la spironolactone augmente la demi-vie de la digoxine, ce qui peut entraîner une augmentation des taux sériques de digoxine et une intoxication digitalique (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
10. Pharmacologie clinique
10.1 Mode d’action
La spironolactone est un antagoniste pharmacologique spécifique de l’aldostérone; il agit essentiellement par liaison compétitive avec les récepteurs au niveau du foyer d’échange sodium-potassium dépendant de l’aldostérone dans les tubes contournés rénaux distaux. La spironolactone augmente l’excrétion hydrosodée tout en limitant au minimum la perte de potassium.
Ce mode d’action permet à la spironolactone d’exercer à la fois un effet diurétique et antihypertensif. Il peut être administré seul ou en association avec des agents diurétiques agissant dans la partie proximale du tube rénal.
10.2 Pharmacodynamie
L’hyperaldostéronisme primitif et secondaire s’accompagne de taux élevés du minéralocorticoïde aldostérone. L’hyperaldostéronisme secondaire est habituellement lié à des troubles œdémateux comme l’insuffisance cardiaque congestive, la cirrhose hépatique et le syndrome néphrotique. La spironolactone, en se liant aux récepteurs de l’aldostérone de façon compétitive, permet le traitement efficace de l’œdème et de l’ascite. La spironolactone rectifie l’hyperaldostéronisme secondaire à la déplétion volumique et à la perte de sodium causées par des traitements diurétiques.
La spironolactone permet d’abaisser la tension artérielle systolique et diastolique chez les patients atteints d’hyperaldostéronisme primitif. Il est également efficace dans la plupart des cas d’hypertension essentielle, bien que la sécrétion d’aldostérone puisse rester dans les limites de la normale dans l’hypertension essentielle bénigne.
En s’opposant à l’effet de l’aldostérone, la spironolactone inhibe l’échange sodium-potassium au niveau de la partie distale du tube rénal et aide à prévenir la perte de potassium.
On n’a pas démontré que la spironolactone augmente les taux d’acide urique dans le sérum, précipite la goutte ou modifie le métabolisme des glucides.
10.3 Pharmacocinétique
Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la spironolactone chez des volontaires sains ayant reçu une dose de 100 mg par jour pendant 15 jours
| Cmax | Tmax | t½ (h) | ASC0-∞ | Cl | Vd | |
| 7-α-thiométhylspirolactone (TMS) | 391 | 3,2 | 13,8 | 1,25 | - | - |
| 6-β-hydroxy-7-α-thiométhylspirolactone (HTMS) | 125 | 5,1 | 15,0 | 1,50 | - | - |
| Canrénone (C) | 181 | 4,3 | 16,5 | 1,41 | - | - |
| Spironolactone | 80 | 2,6 | ~ 1,4 (t½ β) | 1,30 | - | - |
Métabolisme
La spironolactone est métabolisée rapidement et de façon importante en plusieurs métabolites, dont la canrénone et la 7-thiométhylspirolactone sulfurée, lesquelles sont toutes deux actives sur le plan pharmacologique. Environ 25 à 30 % de la dose administrée est transformée en canrénone, qui atteint ses taux sériques de pointe de 2 à 4 heures après une dose orale unique de spironolactone. On observe un rapport pratiquement linéaire entre des doses uniques de 25 à 200 mg de spironolactone et les taux plasmatiques de canrénone.
Élimination
Les concentrations plasmatiques de canrénone diminuent en deux phases distinctes, la première dure de 3 à 12 heures alors que la deuxième, plus lente, dure de 12 à 96 heures. Les données regroupées sur la clairance de la canrénone, après l’administration de doses multiples de spironolactone, indiquent que l’accumulation de la canrénone dans l’organisme serait moindre avec une seule dose de 100 mg par jour qu’avec 4 doses de 25 mg par jour. Plus de 90 % de la spironolactone et de la canrénone se lient aux protéines plasmatiques. Les métabolites de la spironolactone sont éliminés aussi bien dans l’urine (32 à 53 %) que dans les fèces par la bile (14 à 36 %).
Populations particulières et états pathologiques
- Enfants : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec la spironolactone chez les enfants. Par conséquent, l’innocuité et l’efficacité de la spironolactone n’ont pas été établies chez les enfants.
- Personnes âgées : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec la spironolactone chez les personnes âgées. Il faut faire preuve de prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique et/ou rénale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
- Insuffisance hépatique : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec la spironolactone chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. Il faut faire preuve de prudence dans cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
- Insuffisance rénale : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec la spironolactone chez des patients atteints d’insuffisance rénale. PRZ-SPIRONOLACTONE est contre-indiqué chez les patients ayant une anurie, une insuffisance rénale aiguë ou un trouble significatif de l’excrétion rénale (DFG < 30 mL/min/1,73 m2) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
11. Conservation, stabilité et mise au rebut
Garder à une température de 15 à 30 °C, à l’abri de la chaleur et de l’humidité.
- 12. Instructions particulières de manipulation du produit
Ces informations ne sont pas disponibles pour ce médicament.
Partie 2 : Renseignements scientifiques
13 Renseignements pharmaceutiques
Substance médicamenteuse
Dénomination commune de la substance médicamenteuse : spironolactone
Nom chimique : (2′R)-7α-mercapto-(acétylthio)-3-oxo-17α-pregn-
4′,5′-dihydro-5′H-piro[androst-4-ène-21,17,2′-furan]-3,5′-dione
Formule moléculaire et masse moléculaire : C24H32O4S; 416,6
Formule développée :
Propriétés physicochimiques : La spironolactone est une poudre blanche ou blanc jaunâtre. Elle est pratiquement insoluble dans l'eau, mais soluble dans l'éthanol à 96 %.
14 Études cliniques
14.1 Études cliniques par indication
Ascites
Les études réalisées à ce jour indiquent qu’à raison de 100 à 400 mg/j, la spironolactone est efficace pour le traitement des ascites cirrhotiques chez les patients non azotémiques; à cette fin, la dose initiale recommandée est de 100 à 200 mg/j, en prise unique. Dans certains cas, l’administration d’une dose plus forte (1000 mg/j au maximum) peut se révéler nécessaire. Par suite de l’administration de doses de 300 à 600 mg/j, de 50 à 90 % des patients obtiennent une diurèse satisfaisante, ce qui donne à penser que l’hyperaldostéronisme joue un rôle important dans la pathogenèse des ascites chez les patients cirrhotiques. La spironolactone ne doit pas être administré en présence d’insuffisance rénale, étant donné le risque d’hyperkaliémie.
Insuffisance cardiaque congestive
Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive sévère, l’ajout de la spironolactone au traitement standard (p. ex., inhibiteur de l’ECA, digoxine, diurétique thiazidique ou diurétique de l’anse) réduit la morbidité (baisse du taux d’hospitalisation et atténuation des symptômes) et la mortalité de façon significative. La spironolactone améliore la capacité d’effort, le volume ventriculaire gauche et la fonction systolique (soit la fraction d’éjection) chez les insuffisants cardiaques recevant déjà un traitement standard comportant un inhibiteur de l’ECA à la dose maximale tolérée. Bien qu’elle soit efficace pour le traitement de l’insuffisance cardiaque, l’association de la spironolactone et d’un inhibiteur de l’ECA ne doit pas être employée en présence d’insuffisance rénale ou d’hyperkaliémie.
La spironolactone améliore la capacité d’effort, le volume ventriculaire gauche et la fonction systolique chez les insuffisants cardiaques recevant déjà un traitement standard comportant un inhibiteur de l’ECA à la dose maximale tolérée. Le volume télésystolique auriculaire gauche mesuré au départ a été réduit de façon significative chez les patients traités par la spironolactone (p < 0,01). La fraction d’éjection ventriculaire gauche s’est améliorée significativement chez les patients traités par la spironolactone, alors qu’elle est demeurée inchangée chez les sujets témoins (interaction temps-traitement, p = 0,02). La consommation maximale d’oxygène mesurée au départ a diminué de façon significative dans le groupe témoin (p < 0,001) et est demeurée inchangée dans le groupe recevant spironolactone (interaction temps-traitement, p < 0,05). Un effet proportionnel à la dose a été observé sur la fraction d’éjection ventriculaire gauche et la capacité d’effort; les améliorations les plus marquées à ce chapitre ont été constatées chez les sujets recevant spironolactone à raison de 50 mg/j (voir les tableaux 6 et 7).
Tableau 6 – Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur l’insuffisance cardiaque congestive
| Plan de l’étude | Posologie, voie | Nombre de | Âge moyen | Sexe | |
| No | |||||
| d’administration | (hommes/ | ||||
| d’étude | sujets (n) | (tranche) | |||
| et durée | femmes) | ||||
| 1 | Étude comparative sans placebo, d’une durée de 12 mois, menée à double insu, avec groupes parallèles |
| n = 106 patients traités par des glucosides digitaliques, des diurétiques et des bêtabloquants | 62,1 ± 8,3 | 92/14 |
Tableau 7 – Résultats de l’étude no 1 menée sur l’insuffisance cardiaque congestive
| Paramètre d’évaluation | Valeur associée et signification | Valeur associée et signification |
| statistique de cette valeur à | statistique de cette valeur | |
| principal | ||
| des posologies données | (placebo ou témoin actif) | |
| Effet sur la fonction ventriculaire gauche | VTDVG : départ : 275 ± 104 mL suivi : 251 ± 105 mL (p = 0,06) VTSVG : départ : 188 ± 94 mL suivi : 171 ± 97 mL (p = 0,03) | VTDVG : départ : 257 ± 80 mL suivi : 253 ± 89 mL (p = n.s.) VTSVG : départ : 173 ± 71 mL suivi : 168 ± 79 mL (p = n.s.) |
VTDVG = volume télédiastolique ventriculaire gauche; VTSVG = volume télésystolique ventriculaire gauche; n.s. = non significatif sur le plan statistique
Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive sévère, l’ajout de la spironolactone au traitement standard réduit la morbidité et la mortalité de façon significative. Lors de l’étude RALES (Randomized Spironolactone Evaluation Study), les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]; fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %) pour laquelle ils recevaient un traitement standard (un inhibiteur de l’ECA, un diurétique de l’anse et de la digoxine) ont reçu soit la spironolactone, soit un placebo. On a mis fin à l’étude prématurément, après une période de suivi moyenne de 24 mois. On a observé une réduction de 30 % du risque de mortalité (p < 0,001). Dans le groupe traité par spironolactone, cette réduction a été attribuée à 2 facteurs : la réduction du risque de mortalité imputable à l’évolution de l’insuffisance cardiaque et la mort subite d’origine cardiaque. Le taux d’hospitalisation secondaire à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque a été inférieur de 35 % dans le groupe spironolactone par rapport au groupe témoin (p < 0,001). En outre, le taux d’hospitalisation pour l’ensemble des causes cardiaques a été inférieur de 30 % dans le groupe spironolactone par rapport au groupe témoin (p < 0,001). Ces réductions du risque de mortalité et du taux d’hospitalisation ont été constatées après 2 à 3 mois de traitement, et se sont maintenues tout au long de l’étude. La spironolactone a procuré une amélioration significative des symptômes d’insuffisance cardiaque (l’insuffisance cardiaque s’est atténuée chez 41 % des patients, est demeurée inchangée chez 21 % d’entre eux et s’est aggravée chez 38 % d’entre eux) comparativement au placebo (l’insuffisance cardiaque s’est atténuée chez 33 % des patients, est demeurée inchangée chez 18 % d’entre eux et s’est aggravée chez 48 % d’entre eux; p < 0,001). Le taux de gynécomastie ou de douleurs mammaires a été de 10 % chez les hommes traités par la spironolactone, comparativement à 1 % chez les hommes du groupe témoin (p < 0,001). La fréquence d’hyperkaliémie grave a été minime, et comparable dans les 2 groupes (voir les tableaux 8 et 9).
Tableau 8 – Résumé des données démographiques de l’étude RALES sur l’insuffisance cardiaque congestive
| Plan de l’étude | Posologie, voie | Nombre de | Âge moyen | Sexe | |
| No | |||||
| d’administration | (hommes/ | ||||
| d’étude | sujets (n) | (tranche) | |||
| et durée | femmes) | ||||
| 2 | Étude comparative avec placebo, d’une durée de 24 mois, menée à double insu, avec groupes parallèles |
| 1663 patients dont la plupart prenaient un inhibiteur de l’ECA, un diurétique et de la digoxine | 65 ± 12 | 73/27 |
Tableau 9 – Résultats de l’étude RALES sur l’insuffisance cardiaque congestive
| Paramètre d’évaluation | Valeur associée et signification | Valeur associée et signification |
| statistique de cette valeur à | statistique de cette valeur | |
| principal | ||
| des posologies données | (placebo ou témoin actif) | |
| Décès toutes causes confondues | 284 décès (35 %) RR = 0,70; IC à 95 % : 0,60-0,82; p < 0,001 | 386 décès (46 %) |
Les résultats d’une étude regroupant 214 patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (classe fonctionnelle II à IV de la NYHA) indiquent que l’ajout de la spironolactone au traitement classique par un inhibiteur de l’ECA, un diurétique de l’anse et la digoxine est un moyen sûr et efficace d’inhiber les effets de l’aldostérone. Outre le traitement classique, les patients ont reçu soit un placebo, soit la spironolactone à 12,5, à 25, à 50 ou à 75 mg, 1 fois par jour, pendant 12 semaines (voir le tableau 10).
Tableau 10 – Résumé des données démographiques de l’étude RALES sur l’insuffisance cardiaque congestive
| Plan de l’étude | Posologie, voie | Nombre de | Âge moyen | Sexe | |
| No | |||||
| d’administration | (hommes/ | ||||
| d’étude | sujets (n) | (tranche) | |||
| et durée | femmes) | ||||
| 3 | Étude comparative avec placebo, d’une durée de 12 semaines, menée à double insu, avec groupes parallèles |
| 214 patients traités par un inhibiteur de l’ECA et un diurétique, avec ou sans digoxine | 63 ± 12 61 ± 9 62 ± 13 62 ± 13 61 ± 12 (placebo) | 78/22 82/18 74/26 88/12 83/16 (placebo) |
Comparativement au placebo, l’ajout de la spironolactone a produit une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP) et de l’excrétion d’aldostérone, de même qu’une baisse de la tension artérielle et du taux du facteur natriurétique auriculaire (FNA); tous ces effets se sont révélés statistiquement significatifs. Le taux urinaire d’aldostérone et l’ARP ont augmenté de façon proportionnelle à la dose. Une hypokaliémie est apparue chez 10 % des sujets témoins et chez 0,5 % des patients traités par la spironolactone. L’hyperkaliémie a été plus fréquente par suite de l’administration de doses de la spironolactone ≥ 50 mg; elle a touché 5 % des sujets témoins, comparativement à 5, à 13, à 20 et à 24 % des patients recevant spironolactone à raison de 12,5, de 25, de 50 et de 75 mg, respectivement. On n’a constaté aucune modification statistiquement significative de l’état clinique des patients recevant spironolactone comparativement aux sujets témoins.
L’administration de la spironolactone à des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive recevant des doses usuelles d’énalapril et de furosémide a donné lieu à une augmentation de la magnésémie et à une réduction des arythmies ventriculaires. Lors d’une étude regroupant 42 patients atteints d’insuffisance cardiaque (classe fonctionnelle II ou III de la NYHA) traités par l’énalapril (dose moyenne de 17 mg/j) et le furosémide (dose moyenne de 72 mg/j), l’administration de la spironolactone à 100 mg/j a entraîné les modifications statistiquement significatives suivantes : hausse de la magnésémie, de l’aldostéronémie et de l’activité rénine plasmatique; réduction de la rétention sodée, de la kaliurie et de l’excrétion du magnésium; réduction des contractions ventriculaires prématurées (voir le tableau 11).
Tableau 11 – Résumé des données démographiques de l’étude sur l’insuffisance cardiaque congestive
| Plan de l’étude | Posologie, voie | Nombre de | Âge moyen | Sexe | |
| No | |||||
| d’administration | (hommes/ | ||||
| d’étude | sujets (n) | (tranche) | |||
| et durée | femmes) | ||||
| 4 | Étude comparative avec placebo, d’une durée de 8 semaines, menée à double insu, avec groupes parallèles |
| 214 patients traités par un inhibiteur de l’ECA et un diurétique | 68 ± 3 70 ± 2 (placebo) | 22/6 10/4 (placebo) |
Une étude semblable, toujours sur l’insuffisance cardiaque, a démontré que l’ajout d’une dose quotidienne de la spironolactone de 50 à 75 mg avait réduit significativement la fréquence horaire des complexes ventriculaires prématurés comparativement à ce qu’on avait observé au départ (p < 0,0001). Les accès de tachycardie ventriculaire non soutenue à l’effort ont été réduits de 100 % dans le groupe spironolactone et de 33 % dans le groupe témoin. On croit que la réduction de ces arythmies serait en grande partie attribuable à l’antagonisme de l’aldostérone (voir le tableau 12).
Tableau 12 – Résumé des données démographiques de l’étude sur l’insuffisance cardiaque congestive
| Plan de l’étude | Posologie, voie | Nombre de | Âge moyen | Sexe | |
| No | |||||
| d’administration | (hommes/ | ||||
| d’étude | sujets (n) | (tranche) | |||
| et durée | femmes) | ||||
| 5 | Étude comparative sans placebo, d’une durée de 20 semaines, menée avec groupes parallèles (4 semaines d’observation + 16 semaines de traitement) |
voie orale
| 35 patients traités par un inhibiteur de l’ECA, un diurétique et la digoxine | 48 ± 9 | 32/3 |
Hypertension
L’administration de la spironolactone à des doses pouvant atteindre 400 mg/j est efficace pour le traitement de l’hypertension; elle procure une réduction de la tension artérielle, tant en position debout que couchée. La réduction moyenne des valeurs tensionnelles systoliques s’inscrit entre 20 et 30 mmHg, et celle des valeurs diastoliques, entre 5 et 20 mmHg, voire plus.
La spironolactone s’est révélée efficace chez les patients de race noire et de race blanche atteints d’hypertension réfractaire, s’accompagnant ou non d’aldostéronisme primaire, et recevant une polythérapie comportant un diurétique et un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA). Les effets antihypertensifs de la spironolactone persistent de 1 à 2 semaines après l’arrêt du traitement.
L’ajout d’une faible dose de la spironolactone à une polythérapie est efficace chez les patients de race noire et de race blanche atteints d’hypertension réfractaire, s’accompagnant ou non d’aldostéronisme primaire. Au cours de l’étude présentée au tableau 13, on a administré spironolactone à des doses de 12,5 à 50 mg par jour comme traitement d’appoint à une polythérapie comportant un diurétique et un inhibiteur de l’ECA ou un ARA, dans le but de réduire encore davantage la tension artérielle.
Tableau 13 – Résumé des données démographiques de l’étude sur l’hypertension
| No | Plan de l’étude | Posologie, voie | Nombre de | Âge moyen | Sexe |
| d’administration | (hommes/ | ||||
| d’étude | sujets (n) | (tranche) | |||
| et durée | femmes) | ||||
| 6 | Étude d’une durée de 6 mois, menée à double insu, avec groupes parallèles |
| 76 patients traités par un inhibiteur de l’ECA ou un ARA et un diurétique | 55 ± 12 | 31/45 |
À l’évaluation de suivi du 6e mois, la spironolactone avait entraîné une réduction supplémentaire moyenne de la tension artérielle comparable chez les patients de race noire et de race blanche, et ce, sans égard à la présence d’aldostéronisme primaire (baisse moyenne des valeurs systolique et diastolique de 25 et de 12 mmHg, respectivement). La réponse tensionnelle a été semblable chez les patients recevant un inhibiteur de l’ECA et un ARA. Le nombre moyen d’antihypertenseurs pris au début de l’étude a été réduit de façon significative après 6 mois (p < 0,05), toujours sans égard à la présence d’aldostéronisme primaire. Soulignons toutefois que chez les sujets présentant un aldostéronisme primaire, il a fallu plus souvent augmenter la dose de la spironolactone à 50 mg/j.
La spironolactone s’est révélée sûr et efficace pour le traitement de l’hypertension réfractaire. L’étude prospective présentée au tableau 14 a regroupé 25 patients (âgés de 51 à 89 ans) atteints d’hypertension réfractaire (hypertension installée depuis plus de 6 mois; tension artérielle supérieure à 140/90 mmHg en dépit d’un traitement par au moins 2 antihypertenseurs à la dose optimale). La spironolactone a été ajoutée au traitement existant à raison de 1 mg/kg/j; cette dose a été réduite dès la normalisation de la tension artérielle.
Tableau 14 – Résumé des données démographiques de l’étude sur l’hypertension
| Plan de l’étude | Posologie, voie | Nombre de | Âge moyen | Sexe | |
| No | |||||
| d’administration | (hommes/ | ||||
| d’étude | sujets (n) | (tranche) | |||
| et durée | femmes) | ||||
| 6 | Étude de 3 mois, menée sans insu | 1 mg/kg/j par voie orale | 25 | 65 ± 11 (51-89) | 10/15 |
Au cours de cette étude, on a substitué la spironolactone à l’inhibiteur de l’ECA que prenaient déjà les participants. Après 1 mois de traitement par spironolactone, 23 patients présentaient une tension artérielle < 140/90 mmHg; chez les 2 autres, ces valeurs tensionnelles ont été atteintes en l’espace de 2 mois. Après 3 mois de traitement par la spironolactone, le nombre moyen d’antihypertenseurs pris par chaque patient est passé de 3,2 à 2,1 (p < 0,001), ce qui constitue une réduction significative. Chez 5 patients, la monothérapie par la spironolactone a suffi à normaliser la tension artérielle.
Hypokaliémie
La spironolactone a augmenté la kaliémie et l’aldostéronémie, tout en réduisant la natrémie et la bicarbonatémie, de façon significative et proportionnelle à la dose chez 15 patients hypertendus traités par un diurétique. La réponse a varié d’un patient à un autre.
Syndrome néphrotique
La spironolactone est utile pour déclencher la diurèse chez les patients œdémateux atteints du syndrome néphrotique, lorsque la glucocorticothérapie se révèle inefficace. Cependant, la spironolactone n’influe pas sur le processus morbide sous-jacent de ce syndrome.
14.3 Études comparatives de biodisponibilité
Une étude de bioéquivalence randomisée, croisée, à deux traitements et deux séquences, portant sur une dose unique de 100 mg de PRZ-SPIRONOLACTONE (comprimés de spironolactone) 100 mg (Pharmaris Canada Inc.) et de l'ALDACTONEMD (comprimés de spironolactone) 100 mg (Pfizer Canada ULC) a été menée chez 50 participants adultes asiatiques de sexe masculin en bonne santé, à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité issues des 46 participants inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :
TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ
Spironolactone 1 × 100 mg Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %) | ||||
| Paramètre | À l’étude1 | Référence2 | % Rapport des moyennes géométriques | Intervalle de confiance à 90 % |
ASCT (ng/mL).(hr) | 173,91 196,19 (49,98) | 175,48 195,05 (50,30) | 99,1 | 90,1 - 109,0 |
ASCI (ng/mL).(hr) | 180,03 205,80 (55,41) | 179,83 199,76 (50,20) | 100,1 | 90,5 - 110,7 |
Cmax (ng/mL) | 60,07 68,84 (50,47) | 62,36 69,64 (52,40) | 96,3 | 87,8 - 105,7 |
Tmax3 (hr) | 1,75 (0,50- 4,50) | 1,75 (0,75- 4,50) | ||
T½4 (hr) | 4,43 (78,22) | 4,08 (40,65) | ||
1 PRZ-SPIRONOLACTONE (comprimés de spironolactone) 100 mg (Pharmaris Canada Inc.) 2 PrALDACTONEMD (comprimés de spironolactone) 100 mg (Pfizer Canada ULC) 3 Exprimé uniquement sous forme de médiane (intervalle)
4 Exprimé uniquement sous forme de moyenne arithmétique (CV %)
15 Microbiologie
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 Toxicologie non clinique
Toxicité aiguë de la spironolactone
Toxicité chronique
| Espèce / nombre | Durée de | Dose (mg/kg/j) | Résultats |
| de sujets | l’étude | ||
| Spironolactone | |||
| Rat (25/sexe/gr.) | 26 sem. | 0, 120, 300, 700 | Changements mineurs seulement : augmentation proportionnelle à la dose du poids du foie |
| Rat (36/sexe/gr.) | 78 sem. | 0, 50, 150, 500 | Augmentation significative et proportionnelle à la dose d’adénomes bénins des cellules folliculaires thyroïdiennes et des cellules interstitielles testiculaires |
| Rat (60/sexe/gr.) | 104 sem. | 0, 10, 30, 100, 150 | Augmentation significative et proportionnelle à la dose d’adénomes bénins des cellules folliculaires thyroïdiennes; augmentation proportionnelle à la dose du poids du foie |
Chien (2/sexe/gr.) | 13 sem. | 0, 12, 30, 70 (1re à la 6e sem.); 100 (7e à la 9e sem.); 250 (10e à la 13e sem.) | Aucun effet toxique n’a été associé au traitement. |
Singe (12/sexe/gr.) | 26 sem. | 0, 125 | Aucune modification ni tumeur n’a été associée au traitement. |
Singe (4/sexe/gr.) | 52 sem. | 0, 20, 50, 125 (1re à la 9e sem.) 0, 20, 50, 250 | Aucune tumeur n’a été associée au traitement. Augmentation du poids du foie après 1 an chez les mâles recevant la dose la plus forte. Présence accrue (proportionnelle à la dose) de tissu acineux dans les glandes mammaires des mâles |
| Espèce | Voie d’administration | DL50 ± erreur type (mg/kg) |
| Souris | Intragastrique Intrapéritonéale | > 1000 356 ± 94 |
| Rat | Intragastrique Intrapéritonéale | > 1000 786 ± 125 |
| Lapin | Intragastrique Intrapéritonéale | > 1000 866 ± 156 |
| Canrénoate de potassium | |||
Rat (20 mâles et 25 femelles par groupe) | 26 sem. | 0, 10, 60, 360 | Dose élevée : augmentation de l’albuminémie et de la protéinémie chez les femelles; hausse du taux d’ALAT chez les 2 sexes; hypertrophie de la thyroïde et de la surrénale; augmentation de l’hypertrophie des cellules FSH; tumeurs mammaires (4 femelles), adénome (1 rat), fibro-adénome (1 rat), adénocarcinome (1 rat recevant la dose de 60 mg/kg) |
Rat (28/sexe/gr.) (8/sexe/gr. sacrifiés à la 13e sem.) | 52 sem. | 0, 30, 90, 270 | Leucémie myéloïde touchant le sang périphérique et la moelle osseuse chez les 2 sexes; tumeurs mammaires chez 14 rates (dont 3 recevaient les doses moyennes et 8, la dose la plus forte) |
| Rat (50/sexe/gr.) | 104 sem. | 0, 20, 50, 125, 270 | Leucémie myéloïde; tumeurs hépatiques, thyroïdiennes, testiculaires et mammaires |
Chien (4/sexe/gr.) | 26 sem. | 0, 10, 45, 200 | Hypertrophie des glandes mammaires avec sécrétion d’une substance laiteuse; augmentation du poids de l’utérus; prolifération des cellules hypophysaires produisant la prolactine; hyperplasie de l’endomètre; atrophie de la prostate et hyperplasie de la zone glomérulée de la surrénale |
Le poids des vésicules séminales et de la prostate a été significativement réduit chez le rat, le chien et le singe. On a observé un arrêt du développement des testicules proportionnel à la dose chez les rats traités pendant 78 et 104 semaines, de même que chez les singes traités pendant 52 semaines.
Mutagénicité
Le canrénoate de potassium n’a entraîné aucun effet mutagène au cours d’épreuves réalisées sur des échantillons de bactéries et de levure. Un tel effet a toutefois été observé lors de plusieurs épreuves in vitro réalisées sur des cellules mammaliennes, dont la plupart ont nécessité une activation métabolique. Dans un modèle mammalien in vivo, l’administration de doses de canrénoate de potassium pouvant atteindre 270 mg/kg ne s’est pas révélée mutagène.
La fréquence de leucémie n’a pas été accrue chez des rats ayant reçu des doses de spironolactone pouvant atteindre 500 mg/kg/j pendant tout au plus 104 semaines.
Tératogénicité
Des études de tératogénicité ont été réalisées sur des souris, des rats et des lapins recevant la spironolactone par voie orale (doses de 0 à 50 mg/kg).
Au cours de ces études, la spironolactone n’a eu aucun effet sur les embryons des souris et des rates. Quelques effets tératogènes liés à la dose (hypoprolactinémie et diminution du poids de la prostate ventrale et des vésicules séminales chez les mâles; augmentation de la sécrétion de l’hormone lutéinisante ainsi que du poids des ovaires et de l’utérus chez les femelles) ont été signalés lors d’une étude menée sur des rats recevant des doses de 50 et de 100 mg/kg/j. Une autre étude menée sur des rats recevant des doses de 200 mg/kg/j a fait état d’une féminisation des organes génitaux externes de fœtus mâles. Chez les lapins recevant la spironolactone à raison de 20 mg/kg/j (soit la dose maximale administrée), on a observé une réduction du taux de conception, une augmentation du taux de résorption et un moins grand nombre de naissances vivantes.
- 17.
Monographies de référence
- 1.
ALDACTONEMD (comprimé, 25 mg and 100 mg), numéro de contrôle de la soumission 298870,
Monographie de produit, Pfizer Canada ULC. (07 NOV 2025)
- 1.