Renedil : monographie de produit

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

RENEDIL^® (félodipine) est un inhibiteur de l'influx des ions calciques (antagoniste du calcium). La félodipine appartient à la classe dihydropyridine des antagonistes du calcium.

Mécanisme d'action

L'effet thérapeutique des médicaments de cette classe semble relié à leur action cellulaire spécifique qui consiste à inhiber de façon sélective l'influx transmembranaire des ions calciques dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le processus contractile de ces tissus dépend du mouvement du calcium extracellulaire dans les cellules par des canaux ioniques spécifiques. La félodipine bloque l'influx transmembranaire du calcium par les canaux lents sans affecter significativement l'influx transmembranaire du sodium par les canaux rapides. Cela se traduit par une quantité moindre d'ions calciques libres à l'intérieur des cellules des tissus mentionnés ci-dessus.

La félodipine n'altère pas le calcium sérique total. Les études in vitro démontrent que les effets de la félodipine sur les mécanismes contractiles sont sélectifs, et que les effets sont plus marqués sur le muscle lisse vasculaire que sur le muscle cardiaque. Des effets inotropes négatifs ont été détectés in vitro, mais pas chez l'animal intact.

L'effet de la félodipine sur la tension artérielle de l'humain est avant tout attribuable à la baisse de la résistance vasculaire périphérique, reliée à la dose, et à une légère augmentation réflexe de la fréquence cardiaque (voir Pharmacodynamie).

Pharmacocinétique

La félodipine est complètement absorbée par le tractus gastro-intestinal après son administration orale. Compte tenu de la biotransformation rapide de la félodipine pendant son premier passage dans la circulation portale, la disponibilité générale est d'environ 15 % et elle n'est pas fonction de la dose lorsque celle-ci est de 5 à 20 mg par jour. La félodipine est liée à environ 99 % aux protéines plasmatiques, surtout à la fraction albumine.

La félodipine est métabolisée dans le foie, principalement par l’intermédiaire de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀. Après 72 heures, la félodipine administrée par voie orale est excrétée à 70 % dans l'urine sous forme de métabolites et à 10 % dans les fèces. Moins de 0,5 % de la dose orale est récupérée sous forme inchangée dans l'urine. Six métabolites qui représentent 23 % de la dose orale ont été identifiés : aucun n'a une activité vasodilatatrice importante.

La clairance sanguine moyenne de la félodipine et sa demi-vie terminale moyenne sont respectivement de 914 ± 355 mL/min et de 24,5 ± 7 heures chez les hypertendus, de 606 ± 245 mL/min et de 27,5 ± 8,4 heures chez les hypertendus âgés et de 1337 ± 413 mL/min et de 14,1 ± 5,6 heures chez de jeunes volontaires sains.

La formule à libération prolongée augmente la durée de la phase d'absorption et, de ce fait, le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (T_max) est allongé et la concentration plasmatique maximale (C_max) est réduite. Le T_max moyen s'étend de 2,5 à 5 heures. L'aire sous la courbe (ASC) concentration plasmatique/temps et la C_max sont reliées de façon linéaire à une dose située entre 10 et 40 mg. Après l'administration de RENEDIL à des hypertendus, la C_max moyenne à l'état d'équilibre dynamique est environ 20 % plus élevée après plusieurs doses qu'après une seule. Aucune augmentation de l'ASC n'est observée pendant l'administration de doses multiples. La C_max et l'ASC varient d'un individu à l'autre après plusieurs doses et cette variation peut tripler, ce qui indique la nécessité de personnaliser les doses.

La biodisponibilité de RENEDIL n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal. On constate toutefois que la C_max de la félodipine augmente considérablement, soit de 1,5 à 2 fois, lorsque RENEDIL est pris après un repas riche en gras ou en glucides comparativement à ce que l’on observe lorsqu’il est pris à jeun. Comme les effets de la félodipine sur la tension artérielle sont liés à la concentration plasmatique du médicament, une telle élévation de la C_max est susceptible de provoquer une chute de tension artérielle cliniquement significative. Par conséquent, RENEDIL ne doit pas être pris avec un repas riche en gras ou en glucides. On ne note cependant aucune modification des caractéristiques pharmacocinétiques liées à l’absorption de la félodipine lorsque RENEDIL est pris avec un repas léger, faible en gras et en glucides (c.-à-d. 2 tranches de pain grillé accompagné de fromage, 150 mL de lait dans une portion de flocons de maïs et 150 mL de jus d’orange) (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Des études effectuées chez des hommes sains volontaires révèlent des modifications significatives de la pharmacocinétique lorsque la félodipine est administrée en concomitance avec du jus de pamplemousse. Lors de l'administration d'une dose unique de félodipine simple, sous forme de comprimés de 5 mg, avec 200 mL de jus de pamplemousse ou avec 200 mL d'eau, l'ASC et la C_max de la félodipine ont été multipliées par 3 dans les cas où le médicament a été pris avec le jus de pamplemousse par rapport à ceux où il a été pris avec de l'eau. Lorsque la félodipine sous forme de comprimés de 10 mg à libération prolongée a été administrée avec 250 mL de jus de pamplemousse, l'ASC et la C_max de la félodipine ont doublé en comparaison à ce qui a été observé lorsque le médicament a été pris avec de l'eau. Lorsque le jus de pamplempousse était ingéré dans les 24 heures précédant l’administration de la félodipine, on a observé une interaction importante sur le plan pharmacocinétique (voir PRÉCAUTIONS - Interaction avec le jus de pamplemousse).

Les concentrations plasmatiques de félodipine, après une seule dose orale et à l'état d'équilibre dynamique, augmentent en fonction de l'âge. La clairance moyenne de la félodipine chez les hypertendus âgés (74 ans en moyenne) n'était que de 45 % de celle des jeunes volontaires (26 ans en moyenne). À l'état d'équilibre dynamique, la moyenne de l'ASC pour les jeunes patients était 39 % de celle des patients âgés.

Dans les cas d'une affection hépatique, la clairance de la félodipine a été réduite à 60 % par rapport à celle observée chez de jeunes volontaires sains.

La dysfonction rénale ne modifie pas le profil de la concentration plasmatique de la félodipine. Bien que des concentrations plus élevées de métabolites soient présentes dans le plasma à cause de la baisse de l'excrétion urinaire, ils sont inactifs sur le plan hémodynamique.

Les études chez l'animal ont démontré que la félodipine traverse les barrières hémato-encéphalique et placentaire.

Pharmacodynamie

L'effet hémodynamique à court terme de la félodipine consiste en une baisse de la résistance périphérique totale qui entraîne une baisse de la tension artérielle associée à une légère augmentation réflexe de la fréquence cardiaque. Cette augmentation réflexe de la fréquence cardiaque survient souvent pendant la première semaine de traitement, puis elle diminue ensuite avec le temps. Une augmentation de la fréquence cardiaque de 5 à 10 battements par minute peut survenir au cours d'un traitement prolongé. Les bêta-bloquants inhibent l'effet sur la fréquence cardiaque.

Après l'administration de RENEDIL, une baisse de la tension artérielle survient généralement en 2 à 5 heures.

Pendant une administration prolongée, une maîtrise considérable de la tension artérielle persiste pendant 24 heures environ; les baisses de la tension artérielle diastolique aux concentrations plasmatiques minimales de félodipine sont 40 % à 60 % de celles observées aux concentrations plasmatiques maximales. L'effet antihypertensif est fonction de la dose et est en corrélation avec la concentration plasmatique de la félodipine.

Aux doses thérapeutiques, la félodipine n'a aucun effet sur la conduction du système de conduction du cœur et aucun effet sur la période réfractaire du noeud A-V. Aucun effet direct autre que ceux observés après un blocage bêta n'est observé lorsque RENEDIL est administré en concomitance.

La félodipine diminue la résistance vasculaire rénale, mais ne modifie pas le taux de filtration glomérulaire. Au cours de la première semaine de traitement, on a observé une faible diurèse, de même que la présence légère de sodium et de potassium dans les urines. Aucun effet important sur les électrolytes sériques n'a été observé pendant un traitement de courte ou de longue durée. Il ne se produit pas de rétention hydrosodée pendant un traitement prolongé. Au cours des essais cliniques, des hausses des taux plasmatiques de noradrénaline ont été observées.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

RENEDIL (félodipine) est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée. RENEDIL devrait habituellement être utilisé chez les patients pour qui un traitement par un diurétique ou un bêta-bloquant s'est révélé inefficace ou a été associé à des effets indésirables.

L'administration de RENEDIL peut être tentée chez les patients chez qui l'emploi des diurétiques thiazidiques ou des bêta-bloquants est contre-indiqué ou encore en présence d'affections médicales pour lesquelles ces agents causent souvent des effets indésirables graves.

L'association de RENEDIL et d'un diurétique thiazidique ou d'un bêta-bloquant s'est révélée compatible et un effet antihypertensif additionnel a été démontré. L'innocuité et l'efficacité de l'emploi concomitant de RENEDIL et d'autres antihypertenseurs n'ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

RENEDIL (félodipine) est contre-indiqué :

1. 1) chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la félodipine ou à d'autres composants de RENEDIL;
2. 2) chez les patients ayant une hypersensibilité connue à d’autres dihydropyridines;
3. 3)

   chez les femmes en âge de procréer, les femmes enceintes et celles qui allaitent.

   Des malformations fœtales et des effets indésirables pendant la gestation ont été signalés chez les animaux.

Effets tératogènes

Des études réalisées sur des lapines gravides qui avaient reçu des doses de 0,46, 1,2, 2,3 et 4,6 mg/kg/jour (de 0,4 à 4 fois la dose maximale recommandée chez l'humain sur la base de mg/m²) ont démontré des anomalies digitales se manifestant par une diminution de la taille et du degré d'ossification des phalanges terminales des fœtus. La fréquence et la gravité des changements étaient fonction de la dose et ont été observées même avec la dose la plus faible. Ces changements ont aussi été constatés avec les autres agents de la classe dihydropyridine. Des anomalies fœtales similaires n'ont pas été observées chez les rates qui avaient reçu de la félodipine.

Une étude tératologique a été réalisée sur des singes cynomolgues. Aucune diminution de la taille des phalanges terminales n'a été observée, mais une position anormale des phalanges distales a été notée chez environ 40 % des fœtus.

Effets non tératogènes

Dans une étude sur la fécondité et les résultats de la reproduction générale chez les rates, un prolongement de la gestation accompagné d'une mise bas difficile et une fréquence accrue de morts fœtales et périnatales ont été observés dans les groupes traités avec des doses de 9,6 mg/kg/jour et plus.

Une hypertrophie des glandes mammaires plus marquée que celle généralement observée chez les lapines gravides a été observée avec des doses égales ou supérieures à 1,2 mg/kg/jour. Cet effet n'est survenu que chez les lapines gravides et a diminué pendant l'allaitement. De tels changements dans les glandes mammaires n'ont pas été observés chez la rate ou la guenon.

MISES EN GARDE

Insuffisance cardiaque

L'innocuité et l'efficacité de RENEDIL (félodipine) chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque n'ont pas été établies. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre RENEDIL à des patients hypertendus souffrant d’une dysfonction ventriculaire, particulièrement lors d’un traitement d’association avec un bêta-bloquant. Des études hémodynamiques de courte durée réalisées chez un petit nombre de patients traités par la félodipine et qui appartenaient à la classe II ou III de la New York Heart Association n'ont pas révélé d'effets inotropes négatifs.

Hypotension, ischémie myocardique

RENEDIL peut parfois déclencher une hypotension symptomatique, mais rarement une syncope. Cela peut provoquer une tachycardie réflexe qui, en présence d'une grave coronaropathie oblitérante, peut causer de l'ischémie myocardique. Une surveillance étroite de la tension artérielle est recommandée au début du traitement et pendant la période d’ajustement posologique initiale.

Il faut prendre soin d'éviter l'hypotension chez les patients qui ont des antécédents d'insuffisance vasculaire cérébrale et chez ceux qui prennent des médicaments reconnus pour abaisser la tension artérielle.

Arrêt de l'administration des bêta-bloquants

RENEDIL n'offre aucune protection contre les dangers associés à l'arrêt brusque du traitement par les bêta-bloquants; l'arrêt du traitement doit se faire en diminuant graduellement la dose des bêta-bloquants.

Obstruction du débit

RENEDIL doit être administré avec prudence en présence d'une obstruction du débit du ventricule gauche.

Réactions dermatologiques

Outre la présence d’une vascularite leucocytoclasique, d’autres effets dermatologiques ont été observés, comme des éruptions cutanées et des bouffées congestives. Tous les cas de réactions dermatologiques doivent faire l’objet d’un diagnostic rigoureux et d’une surveillance étroite.

PRÉCAUTIONS

Œdème périphérique

L'effet indésirable le plus souvent observé pendant les essais cliniques a été l'œdème périphérique léger ou modéré. L'incidence de cet effet était fonction de la dose. La fréquence de l'œdème périphérique allait de 10 % chez les patients de moins de 50 ans prenant 5 mg par jour à environ 30 % chez ceux de plus de 60 ans prenant 20 mg par jour. Cet effet indésirable survient généralement dans les 2 à 3 semaines suivant le début du traitement. Il faut prendre soin de faire la distinction entre cet effet et ceux associés à une dysfonction progressive du ventricule gauche.

Usage chez les personnes âgées

Les personnes de plus de 65 ans peuvent présenter des concentrations plasmatiques élevées de félodipine et, de ce fait, nécessiter des doses plus faibles de RENEDIL (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Pharmacocinétique). Il faut surveiller étroitement la tension artérielle de ces patients au début du traitement, de même qu’après la période d’ajustement posologique. Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne de 10 mg (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION - Usage chez les personnes âgées).

Usage chez les insuffisants hépatiques

Les patients dont la fonction hépatique est altérée peuvent présenter des concentrations plasmatiques élevées de félodipine et, de ce fait, nécessiter des doses plus faibles de RENEDIL (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Pharmacocinétique). Il faut surveiller étroitement la tension artérielle de ces patients au début du traitement, de même qu’après la période d’ajustement posologique. Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne de 10 mg (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION - Usage chez les insuffisants hépatiques).

Hyperplasie gingivale

RENEDIL peut produire une hypertrophie gingivale chez les patients qui présentent une gingivite et une parodontite importantes. Une bonne hygiène dentaire et le débridement mécanique des dents permettent d'inverser ces changements. On a également signalé de très rares cas de gingivite liés à l’emploi de RENEDIL.

Grossesse et allaitement

Voir CONTRE-INDICATIONS

Usage chez les enfants

RENEDIL n'est pas recommandé chez les enfants puisque son innocuité et son efficacité n'ont pas été établies chez ces derniers.

Interaction avec le jus de pamplemousse

Les données publiées révèlent que, en raison de l'inhibition du cytochrome P₄₅₀ qu’il entraîne, le jus de pamplemousse peut augmenter la concentration plasmatique de félodipine et, par conséquent, accroître les effets pharmacodynamiques des antagonistes du calcium de la classe des dihydropyridines. Compte tenu de la biodisponibilité absolue de RENEDIL, une hausse importante des effets pharmacodynamiques est susceptible de se produire (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Pharmacocinétique). En conséquence, il faut éviter de consommer du jus de pamplemousse avant ou pendant la prise de RENEDIL.

Interactions médicamenteuses

Comme c’est le cas pour tout médicament, il faut faire preuve de prudence lorsque l’on administre de la félodipine à des patients qui utilisent plusieurs médicaments. Les antagonistes du calcium de la classe des dihydropyridines subissent une biotransformation par le système du cytochrome P₄₅₀, principalement par l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP 3A4. L’administration concomitante de félodipine avec d’autres médicaments qui empruntent la même voie de biotransformation peut modifier la biodisponibilité de la félodipine ou de ces autres médicaments. Afin de maintenir des concentrations plasmatiques optimales lorsque l’on commence ou l’on cesse le traitement concomitant par la félodipine, il pourra être nécessaire d’ajuster la posologie des médicaments métabolisés de façon semblable à la félodipine, surtout celle des médicaments dont l’indice thérapeutique est faible, et particulièrement chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.

Les médicaments qui inhibent le système du cytochrome P₄₅₀ comprennent les antifongiques de type azole, la cimétidine, la cyclosporine, l’érythromycine, la quinidine et la warfarine.

Les médicaments qui induisent le système du cytochrome P₄₅₀ comprennent le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine.

Les médicaments qui subissent une biotransformation par le cytochrome P₄₅₀ comprennent les benzodiazépines, le flécaïnide, l’imipramine, la propafénone, la terfénadine et la théophylline.

L’emploi de la félodipine peut également accroître la concentration de tacrolimus dans l’organisme. Lorsque les deux agents sont utilisés en concomitance, on doit surveiller les concentrations sériques de tacrolimus et ajuster la dose au besoin.

Inhibiteurs du cytochrome P₄₅₀

Cimétidine

Les études pharmacocinétiques réalisées chez des volontaires sains ont démontré une hausse approximative d'environ 50 % dans l'aire sous la courbe concentration plasmatique/temps (ASC) de la félodipine ainsi que dans la C_max de la félodipine administrée en concomitance avec la cimétidine. Il se peut qu'une interaction clinique importante survienne chez certains hypertendus. Il est donc recommandé d'administrer de faibles doses de RENEDIL lorsque cet agent est utilisé en concomitance avec la cimétidine.

Érythromycine

Il a été démontré qu'un traitement concomitant avec l'érythromycine provoque une augmentation des taux plasmatiques de félodipine.

Inducteurs du cytochrome P₄₅₀

Phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital

Une étude pharmacocinétique a démontré que les concentrations plasmatiques maximales de félodipine étaient considérablement plus basses chez les épileptiques soumis à un traitement anticonvulsivant prolongé (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital) que chez les volontaires sains. L'aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique/temps de la félodipine était aussi réduite chez les épileptiques jusqu'à 6 % de celle observée chez les volontaires sains. Étant donné la possibilité d’une interaction clinique importante, il faut envisager un traitement antihypertensif de rechange chez ces patients.

Alcool

L’alcool peut accroître les effets hémodynamiques de la félodipine.

Bêta-bloquants adrénergiques

Une étude pharmacocinétique de la félodipine en association avec le métoprolol n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la félodipine. L'ASC et la C_max du métoprolol étaient augmentées d'environ 31 % et 36 % respectivement. Au cours d’essais cliniques comparatifs, les bêta-bloquants, dont le métoprolol, ont été administrés en concomitance avec la félodipine et ont été bien tolérés.

Digoxine

La concentration plasmatique maximale de la digoxine était significativement accrue lorsqu'elle était administrée en concomitance avec la félodipine en comprimés réguliers. Aucun changement dans les concentrations plasmatiques maximales ou l'ASC de la digoxine n'a été noté avec les comprimés à libération prolongée de félodipine.

Autres traitements concomitants

Chez les sujets sains, il n'y a eu aucune interaction cliniquement significative lorsque la félodipine a été administrée en concomitance avec l'indométhacine ou la spironolactone.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans le cadre d’essais cliniques comparatifs auxquels ont participé 861 patients atteints d’hypertension essentielle qui recevaient RENEDIL (félodipine) en monothérapie, à raison de 2,5 à 10 mg, 1 fois par jour, les effets indésirables les plus fréquents ont été l’œdème périphérique et les céphalées.

Les effets indésirables dont la fréquence a été de 1,5 % ou plus, à l’une des posologies recommandées, soit de 2,5 à 10 mg, 1 fois par jour, sont présentés par dose au tableau 1, sans égard à la cause des effets. Ces effets ont été signalés lors d’essais cliniques comparatifs où les patients avaient été répartis de façon aléatoire dans des groupes recevant une dose fixe de RENEDIL ou une dose de départ de 2,5 ou de 5 mg qui a, par la suite, été ajustée. Certains essais cliniques ont porté sur une dose de 20 mg, 1 fois par jour. Bien que l’effet antihypertensif de RENEDIL augmente à cette dernière dose, on a également observé une augmentation disproportionnée de certains effets indésirables, surtout des effets vasodilatateurs (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Tableau 1. Pourcentage des patients ayant éprouvé des effets indésirables lors des essais comparatifs sur RENEDIL (N = 861)* administré en monothérapie, sans égard à la cause des effets (la fréquence des abandons du traitement est inscrite entre parenthèses).

Effets indésirables

Appareil ou système

Placebo N = 334

2,5 mg N = 255

5 mg N = 581

10 mg N = 408 Organisme entier Œdème périphérique 3,3 (0,0) 2,0 (0,0) 8,8 (2,2) 17,4 (2,5) Asthénie 3,3 (0,0) 3,9 (0,0) 3,3 (0,0) 2,2 (0,0) Appareil cardio-vasculaire Palpitations 2,4 (0,0) 0,4 (0,0) 1,4 (0,3) 2,5 (0,5) Sensation de chaleur /

bouffées vasomotrices

0,9 (0,3)

3,9 (0,0)

6,2 (0,9)

8,4 (1,2) Appareil digestif Nausées 1,5 (0,9) 1,2 (0,0) 1,7 (0,3) 1,0 (0,7) Dyspepsie 1,2 (0,0) 3,9 (0,0) 0,7 (0,0) 0,5 (0,0) Constipation 0,9 (0,0) 1,2 (0,0) 0,3 (0,0) 1,5 (0,2) Système nerveux Céphalées 10,2 (0,9) 10,6 (0,4) 11,0 (1,7) 14,7 (2,0) Étourdissements 2,7 (0,3) 2,7 (0,0) 3,6 (0,5) 3,7 (0,5) Paresthésie 1,5 (0,3) 1,6 (0,0) 1,2 (0,0) 1,2 (0,2) Appareil respiratoire Infection des voies

respiratoires supérieures

1,8 (0,0)

3,9 (0,0)

1,9 (0,0)

0,7 (0,0) Toux 0,3 (0,0) 0,8 (0,0) 1,2 (0,0) 1,7 (0,0) Peau Éruptions cutanées 0,9 (0,0) 2,0 (0,0) 0,2 (0,0) 0,2 (0,0) *Certains patients n’ont pas toujours reçu la même dose de RENEDIL.

Les effets indésirables qui sont survenus chez 0,5 % à 1,5 % des patients ayant reçu RENEDIL lors de tous les essais cliniques comparatifs, à des doses se situant dans la plage posologique recommandée, soit de 2,5 à 10 mg, 1 fois par jour, sont énumérés ci-dessous. Ces effets sont présentés par ordre d’intensité décroissante pour chacune des catégories, sans égard au lien avec le traitement par RENEDIL. Organisme entier : douleurs thoraciques, œdème facial, symptômes grippaux, fièvre; appareil cardio-vasculaire : tachycardie, extrasystoles, hypotension orthostatique, bradycardie; appareil digestif : douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, sécheresse de la bouche, flatulence, régurgitations acides, ictère cholestatique, hyperplasie gingivale et hypertrophie des glandes salivaires; métabolisme : élévation des ALT (SGPT); appareil locomoteur : arthralgie, crampes musculaires et myalgie; système nerveux : insomnie, dépression, troubles anxieux, irritabilité, nervosité, somnolence, baisse de la libido, tremblements et confusion; appareil respiratoire : dyspnée et épistaxis; peau : prurit, érythème polymorphe, érythème noueux, vascularite leucocytoclasique, urticaire et réactions de photosensibilité; sens : troubles visuels; appareil génito-urinaire : impuissance/dysfonction sexuelle, pollakiurie, miction impérieuse, dysurie et polyurie.

Les effets indésirables graves rapportés au cours des essais cliniques comparatifs et de la pharmacovigilance (fréquence inférieure à 0,5 %) ont été les suivants : infarctus du myocarde, hypotension, syncope, angine de poitrine, arythmie et anémie.

Des cas isolés d’œdème de Quincke ont été signalés. L’œdème de Quincke peut s’accompagner de difficultés respiratoires.

Épreuves de laboratoire

Des baisses statistiquement significatives ont été observées pour les tests de laboratoire suivants : bilirubine, numération érythrocytaire, hémoglobine et urate. Des hausses statistiquement significatives ont été observées dans la vitesse de sédimentation érythrocytaire et la numération des thrombocytes. On a aussi constaté une augmentation des enzymes hépatiques dans des cas isolés. Aucun de ces changements n'était considéré comme ayant une signification clinique.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Symptômes

Le surdosage peut causer une vasodilatation périphérique excessive associée à une hypotension marquée et, éventuellement, à une bradycardie.

Traitement

En présence d’un surdosage manifeste, l’administration de charbon activé peut être envisagée. S'il survient une hypotension grave, il faut amorcer un traitement symptomatique. Les patients doivent être placés en décubitus, les jambes élevées. L'administration intraveineuse de liquide peut être utilisée pour traiter l'hypotension. Une perfusion d'une solution de remplissage vasculaire permet d'augmenter la volémie. Lorsque l'hypotension s'accompagne de bradycardie, une dose de 0,5 à 1 mg d'atropine doit être administrée par voie intraveineuse. Des agents sympathomimétiques affectant surtout les récepteurs a₁-adrénergiques peuvent être administrés si les mesures ci-dessus sont jugées insuffisantes. Le retrait de la félodipine de la circulation par hémodialyse n'a pas été établi.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Les comprimés RENEDIL doivent être avalés entiers, sans les broyer ni les mastiquer, et ne doivent pas être pris avec un repas riche en gras ou en glucides (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Pharmacocinétique).

La dose de départ recommandée est habituellement de 5 mg, 1 fois par jour (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION - Usage chez les personnes âgées et, même section, Usage chez les insuffisants hépatiques).

La posologie doit être ajustée selon la réponse du patient au traitement. Les ajustements doivent se faire à intervalles d’au moins 2 semaines.

La posologie d’entretien varie entre 2,5 et 10 mg, 1 fois par jour.

Lors des essais cliniques, l’administration de doses quotidiennes supérieures à 10 mg a entraîné une hausse de la tension artérielle, de même qu’une augmentation disproportionnée des cas d’œdème périphérique et de certains autres effets vasodilatateurs.

Il n’est habituellement pas nécessaire de modifier la posologie recommandée chez les insuffisants rénaux.

Usage chez les personnes âgées

Les patients de plus de 65 ans peuvent présenter des concentrations plasmatiques élevées de félodipine. Aussi, est-il recommandé d’utiliser une posologie de départ ne dépassant pas 2,5 mg, 1 fois par jour. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 10 mg (voir PRÉCAUTIONS - Usage chez les personnes âgées).

Usage chez les insuffisants hépatiques

Les insuffisants hépatiques peuvent présenter des concentrations plasmatiques élevées de félodipine. Aussi, est-il recommandé d’utiliser une posologie de départ ne dépassant pas 2,5 mg, 1 fois par jour. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 10 mg (voir PRÉCAUTIONS - Usage chez les insuffisants hépatiques).

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : félodipine

Dénomination chimique : Ester de l'acide 3,5-pyridinedicarboxylique, 4-(2,3- dichlorophényl)-1,4-dihydro 2,6- diméthyl-, éthylméthyle

Formule développée :

Formule brute : C₁₈H₁₉Cl₂NO₄

Masse moléculaire : 384,26

Description : La félodipine est une poudre cristalline légèrement jaunâtre et non hygroscopique. Elle est soluble dans l'acétone, le dichlorométhane, l'éthanol, l'heptane, le méthanol, le n-octanol, le 2-propanol et pratiquement insoluble dans l'eau.

Composition

2,5 mg 5,0 mg 10 mg Noyau mg/comprimé

félodipine 2,5 5 10 hydroxypropylméthylcellulose 100 100 100 lactose anhydre 28 28 28 huile de ricin hydrogénée polyoxy 40

hydroxypropylcellulose

gallate de propyle

silicate d'aluminium

cellulose microcristalline

fumarate de stéaryle sodique

Enrobage

hydroxypropylméthylcellulose

polyéthylèneglycol

dioxyde de titane

oxyde de fer jaune

oxyde de fer brun-rouge

cire de carnauba

Stabilité et conservation du produit

Conserver RENEDIL à une température se situant entre 15 et 30 °C.

PRÉSENTATION

RENEDIL est offert en comprimés enrobés à libération prolongée contenant 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de félodipine.

RENEDIL - comprimés de 2,5 mg : Comprimés enrobés jaunes, ronds et biconvexes, portant le sigle H sur un côté et le chiffre 2,5 sur l’autre. FF

RENEDIL® - comprimés de 5 mg : Comprimés enrobés roses, ronds et biconvexes, portant le sigle H sur un côté et le chiffre 5 sur l’autre. FC

RENEDIL® - comprimés de 10 mg : Comprimés enrobés brun-rouge, ronds et biconvexes, portant le sigle H sur un côté et le chiffre 10 sur l’autre. FD

Chaque concentration est offerte en plaquettes alvéolées favorisant la fidélité au traitement (2 x 15).

NOTE : Les comprimés à libération prolongée ne doivent pas être divisés, broyés ou mastiqués.