Retin-A Micro : monographie de produit

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

RETIN-A MICRO trétinoïne en gel microencapsulé est une nouvelle préparation contenante 0,1 % p/p ou 0,04 % p/p de trétinoïne (en poids) destinée au traitement topique de l’acné vulgaire.

La trétinoïne est un métabolite endogène de la vitamine A et fait partie de la famille des rétinoïdes.

Bien que son mode d’action exact n’ait pas été clairement élucidé, la trétinoïne est un traitement très efficace de l’acné. D’après les données actuelles, son efficacité serait principalement attribuable à sa capacité de modifier la kératinisation anormale des follicules. La formation des comédons dans les follicules résulte d’une kératinisation anormale et d’une anomalie de la cohésion intercellulaire qui s’accompagnent d’une rétention excessive de kératine dans le follicule. La trétinoïne favorise le détachement des cellules cornées et accélère l’élimination des cornéocytes du follicule. En augmentant l’activité mitotique de l’épithélium folliculaire, la trétinoïne augmente aussi la vitesse de renouvellement de cornéocytes minces et faiblement adhérents. Ces actions se soldent par l’extrusion du contenu du comédon et par une diminution de la formation de microcomédons, lésions précurseurs de l’acné vulgaire.

En outre, la trétinoïne agit en modulant la prolifération et la différenciation des cellules épidermiques. Ces effets résultent de l’interaction de la trétinoïne avec une famille de récepteurs nucléaires de l’acide rétinoïque. L’activation de ces récepteurs nucléaires entraîne des changements dans l’expression génique. Les mécanismes exacts par lesquels les changements provoqués par la trétinoïne dans l’expression génique se traduisent par une régulation de la fonction cutanée ne sont pas encore bien élucidés.

Dans cette préparation, la trétinoïne, ingrédient actif, se trouve sous forme de gel aqueux inclus dans des microcapsules poreuses brevetées constituées de polymères réticulés de méthacrylate de méthyle/diméthacrylate de glycol (système MICROSPONGE).

Potentiel d’irritation

Bien que la trétinoïne soit intrinsèquement irritante pour la peau, on a démontré que RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,1 % p/p est considérablement moins irritant que RETIN-A Crème à 0,1 % p/p lors d’une étude portant sur l’irritation cumulative à 21 jours chez des sujets ayant une peau normale. En outre, une étude comparative sur l’irritation menée sur la moitié du visage chez des femmes sans acné ayant une peau sensible pendant une durée maximale de 14 jours a permis de montrer que RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,1 % p/p était statistiquement moins irritant que la trétinoïne en crème à 0,1 % p/p (tableau 1) (voir PHARMACOLOGIE – ^PrRETIN-A MICRO ^® Monographie de produit Page 3 of 21 Potentiel d’irritation.] Le potentiel d’irritation des deux préparations de RETIN-A MICRO microencapsulé (0,1 % p/p et 0,04 % p/p) n’a fait l’objet d’aucune étude comparative.

Tableau 1 : Effets sur la peau du traitement par RETIN-A MICRO à 0,04 % p/p : Pourcentage de patients ayant eu des effets indésirables

Pharmacocinétique

La trétinoïne est un métabolite endogène de la vitamine A chez l’humain. L’absorption percutanée de RETIN-A MICRO microencapsulé, déterminée par l’excrétion cumulative du médicament radiomarqué dans l’urine et les selles, a été mesurée chez 44 hommes et femmes en bonne santé. Les estimations de la biodisponibilité in vivo moyenne (avec l’écart-type entre parenthèses) après une application quotidienne unique ou répétée, sur une période de 28 jours, étaient de 0,82 % (0,11) et de 1,41 % (0,54), respectivement. Les concentrations plasmatiques de la trétinoïne et de ses métabolites, l’acide rétinoïque 13-cis, l’acide rétinoïque 4-oxo-tout-trans et l’acide rétinoïque 4-oxo-13-cis, se situaient généralement entre 1 et 3 ng/mL et étaient essentiellement inchangées après une application quotidienne unique ou répétée, comparativement aux niveaux initiaux.

Essais cliniques sur RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,04 % p/p

Dans deux vastes études cliniques contrôlées par excipient, RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,04 % p/p, appliqué une fois par jour, s’est révélé notablement plus efficace pour réduire le nombre des lésions d’acné. Au total, 451 sujets atteints d’acné vulgaire ont participé aux deux études cliniques contrôlées, dont 225 ont appliqué RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,04 % p/p. Le tableau 2 illustre la gravité de l’acné chez les participants à ces études.

Tableau 2 : Gravité de l’acné avant le traitement

Les réductions moyennes du nombre de lésions après un traitement d’une durée de 12 semaines figurent au tableau 3.

Tableau 3 : Réduction moyenne (moyenne des moindres carrés) du nombre de lésions après traitement de 12 semaines par RETIN-A MICRO à 0,04 % p/p (Analyse en intention de traiter, méthode de la dernière observation rapportée [LOCF])

Il faut de 6 à 8 semaines pour constater des bienfaits cliniques notables du traitement par RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,04 % p/p sur les lésions d’acné. Aucune étude n’a été effectuée pour comparer les préparations de RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,04 % p/p et à 0,1 % p/p.

RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,04 % p/p était aussi notablement supérieur à l’excipient dans l’évaluation globale de la réponse clinique par l’investigateur. Dans l’étude 1, 14 % des sujets ayant utilisé RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,04 % p/p ont obtenu un résultat jugé excellent, comparativement à 5 % (p < 0,0001) des sujets ayant utilisé l’excipient témoin. Dans l’étude 2, 19 % des sujets ayant utilisé RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,04 % p/p ont obtenu un résultat excellent, comparativement à 9 % (p = 0,0052) des sujets ayant utilisé l’excipient témoin.

Essais cliniques avec RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,1 % p/p

Dans deux études cliniques contrôlées par excipient, RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,1 % p/p, appliqué une fois par jour, s’est révélé notablement plus efficace que l’excipient pour réduire le nombre de lésions d’acné. Le tableau 4 illustre les réductions moyennes du nombre de lésions d’acné, comparativement aux valeurs de départ, après 12 semaines de traitement.

Tableau 4 : Réduction moyenne (%) du nombre de lésions après 12 semaines de traitement par RETIN-A

MICRO à 0,1 % p/p

Des signes d’amélioration sont visibles après deux semaines, mais il faut plus de quatre semaines pour que les bienfaits du traitement soient pleinement visibles. Dans chaque étude, à chaque visite d’évaluation, on a observé une plus importante réduction moyenne (en pourcentage) du nombre total de lésions avec RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,1 % p/p qu’avec l’excipient (tableau 5).

Tableau 5 : Réduction moyenne (%), comparativement aux valeurs de départ, du nombre total de lésions avec le temps chez les sujets admissibles pour l’évaluation de l’efficacité dans les études sur RETIN-A

MICRO à 0,1 % p/p

RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,1 % p/p était aussi notablement supérieur à l’excipient dans l’évaluation de la réponse clinique par l’investigateur. Dans l’étude 1, 35 % des patients utilisant RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,1 % p/p ont obtenu un excellent résultat, comparativement à 11 % des patients utilisant l’excipient témoin. Dans l’étude 2, 28 % des patients utilisant RETIN-A MICRO microencapsulé à 0,1 % p/p ont obtenu un excellent résultat, comparativement à 9 % des patients utilisant l’excipient témoin.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

RETIN-A MICRO trétinoïne en gel microencapsulé est indiqué pour l’application topique dans le traitement de l’acné.

CONTRE-INDICATIONS

RETIN-A MICRO trétinoïne en gel microencapsulé est contre-indiqué chez les personnes ayant des antécédents de réactions d’hypersensibilité à l’un de ses ingrédients. En cas d’apparition d’une réaction d’hypersensibilité au produit, le traitement doit être arrêté.

MISES EN GARDE

Généralités

Chez certaines personnes sensibles, le traitement peut provoquer une sécheresse excessive, de la rougeur, une tuméfaction ou des vésicules sur la peau. Si de tels effets apparaissent, il faut arrêter le traitement jusqu’à ce que l’intégrité de la peau soit rétablie où réduire temporairement la dose jusqu’à un niveau tolérable pour le patient. En cas de sécheresse excessive de la peau, l’application d’un émollient pendant le jour peut être bénéfique.

RETIN-A MICRO trétinoïne en gel microencapsulé doit être appliqué à distance des yeux, de la bouche, des narines et des muqueuses.

La trétinoïne peut provoquer une irritation intense de la peau eczémateuse et doit donc être utilisée avec une prudence extrême par les personnes qui présentent cette affection. En cas de réaction évoquant une sensibilité ou une irritation chimique, il faut arrêter d’appliquer le produit. [Voir PRÉCAUTIONS – Généralités.]

Usage chez les femmes enceintes : Les femmes en âge de procréer ne doivent utiliser la trétinoïne topique qu’après avoir consulté un médecin et obtenu des conseils sur la contraception. Les femmes enceintes doivent éviter d’utiliser la trétinoïne pour application topique.

On a signalé des cas isolés d’anomalies congénitales chez des nourrissons dont la mère avait été exposée à la trétinoïne topique pendant la grossesse. À ce jour, aucune étude prospective adéquate et bien contrôlée n’a été réalisée chez la femme enceinte et on ignore le seuil tératogène des concentrations sanguines de trétinoïne. Toutefois, une étude de cohorte rétrospective bien conçue portant sur des bébés dont la mère avait été exposée à la trétinoïne topique pendant le premier trimestre de la grossesse n’a relevé aucune augmentation des anomalies congénitales chez ces bébés, par rapport aux bébés dont les mères de la même cohorte n’avaient pas été exposées au produit.

La trétinoïne administrée par voie orale s’est révélée tératogène et fœtotoxique chez les rats ayant reçu des doses équivalant à 1000 fois et à 500 fois la dose humaine topique, respectivement.

Dans neuf (9) des dix (10) études de tératologie menées sur plusieurs formulations de trétinoïne topique chez le rat et le lapin, on n’a observé aucun signe de tératogénicité. Dans une (1) des dix (10) études, on a observé une hausse des malformations fœtales; toutefois, aucune relation de cause à effet évidente n’a pu être établie entre les résultats observés et le médicament. Lorsque la même étude a été reprise, aucune malformation fœtale n’a été observée. La trétinoïne topique

peut produire des effets reliés au traitement sur le fœtus (retard de l’ossification et augmentation du nombre de côtes supranuméraires). La dose maximale sans effet sur le fœtus est de 1,0 mg/kg/jour (200 fois la dose clinique recommandée). [Voir TOXICOLOGIE - Reproduction et tératologie.]

Mères qui allaitent

On ignore si RETIN-A MICRO microencapsulé est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Néanmoins, une décision devra être prise pour arrêter l’allaitement ou le traitement, selon l’importance du médicament pour la mère. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de trétinoïne à une femme qui allaite.

PRÉCAUTIONS

Généralités

RETIN-A MICRO trétinoïne en gel microencapsulé est strictement réservé à un usage externe.

Bien que de récentes études aient démontré que RETIN-A MICRO microencapsulé ne provoque pas de phototoxicité ni de photoallergie, l’exposition sans protection à la lumière du soleil et aux lampes solaires doit être réduite au minimum pendant l’emploi de RETIN-A MICRO microencapsulé.

Il faut conseiller aux patients qui ont des coups de soleil de ne pas utiliser le produit avant que la peau ne soit complètement guérie, car la trétinoïne pourrait accroître la sensibilité à la lumière solaire. Les personnes qui sont très exposées au soleil en raison de leur travail et celles qui présentent une sensibilité anormalement élevée au soleil doivent faire preuve d’une grande prudence. On recommande l’emploi d’écrans solaire (ayant un FPS d’au moins 15) et le port d’habits protecteurs sur les parties du corps traitées lorsque l’exposition au soleil ne peut pas être évitée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Irritation locale

La trétinoïne peut entraîner une sécheresse excessive de la peau; le cas échéant, l’emploi d’un émollient approprié durant le jour peut être bénéfique.

Chez certaines personnes sensibles, le traitement peut provoquer une sécheresse excessive, de la rougeur, une tuméfaction ou des vésicules sur la peau. Si de tels effets apparaissent, il faut arrêter le traitement jusqu’à ce que l’intégrité de la peau soit rétablie où réduire temporairement la dose jusqu’à un niveau tolérable pour le patient.

RETIN-A MICRO microencapsulé doit être appliqué à distance des yeux, de la bouche, des narines et des muqueuses. La trétinoïne peut provoquer une irritation intense de la peau eczémateuse et doit donc être utilisée avec une prudence extrême par les personnes qui présentent cette affection.

Les savons ou nettoyants médicamenteux ou abrasifs, les savons et les cosmétiques ayant un effet asséchant prononcé sur la peau, ainsi que les produits à teneur élevée en alcool, en astringents, en épices ou en lime doivent être employés avec prudence, en raison de possibles interactions avec la trétinoïne. Éviter tout contact avec la pelure de lime.

Les patients peuvent procéder à l’épilation comme à l’accoutumée (p. ex. pince à épiler, électrolyse, dépilatoires), mais doivent s’abstenir de pratiquer ces opérations au coucher, avant l’application de RETIN-A MICRO microencapsulé, en raison du risque d’irritation cutanée.

Les extrêmes de températures, tels que le vent ou le froid intenses, peuvent constituer des facteurs irritants chez les patients traités par la trétinoïne.

Interactions médicamenteuses

La prudence est de mise avec l’emploi simultané de RETIN-A MICRO microencapsulé et de préparations anti-acnéiques topiques en vente libres contenant du peroxyde de benzoyle, du soufre, du résorcinol ou de l’acide salicylique. On recommande par ailleurs d’observer un délai suffisant de temps pour que l’effet de ces préparations se dissipe avant d’entreprendre un traitement par RETIN-A MICRO microencapsulé.

L’emploi concomitant de médicaments topiques, de savons ou de nettoyants médicamenteux ou abrasifs, de produits susceptibles d’avoir un effet asséchant marqué, de produits à teneur élevée en alcool, astringents ou épices doit se faire avec prudence, en raison d’interactions possibles avec la trétinoïne.

Éviter tout contact avec la pelure de lime.

Usage pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du produit n’ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 12 ans.

EFFETS INDÉSIRABLES

Chez certaines personnes sensibles, le traitement par le gel de trétinoïne RETIN-A MICRO peut provoquer une rougeur excessive, de l’œdème, l’apparition de vésicules ou la formation d’une croûte sur la peau. Si de tels effets apparaissent, il faut arrêter le traitement jusqu’à ce que l’intégrité de la peau soit rétablie où réduire temporairement la dose jusqu’à un niveau tolérable pour le patient. Il est rare qu’une réaction allergique de contact vraie survienne avec la trétinoïne. Une hyperpigmentation ou une hypopigmentation temporaire ont été signalées avec l’application répétée de trétinoïne. Certaines personnes présentent une sensibilité accrue à la lumière solaire pendant leur traitement avec la trétinoïne. À ce jour, tous les effets indésirables associés à la trétinoïne ont été réversibles à l’arrêt du traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

RETIN-A MICRO trétinoïne en gel microencapsulé est destiné à être appliqué topiquement. Dans l’éventualité d’une ingestion accidentelle récente, il faut procéder immédiatement à une vidange gastrique par lavage gastrique ou par provocation de vomissements. Tout autre traitement administré devra viser le soutien des fonctions vitales. L’ingestion orale du médicament peut déclencher les mêmes effets indésirables que ceux que l’on observe avec l’ingestion d’une dose excessive de vitamine A, notamment la tératogenèse chez les femmes en âge de procréer. Par conséquent, un test de grossesse devra être effectué chez ces personnes, dans un tel cas.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

RETIN-A MICRO trétinoïne en gel microencapsulé doit être appliqué une fois par jour, sur la peau acnéique, après lavage de celle-ci avec un savon doux non médicamenteux, puis séchage délicat. Le gel peut être appliqué à n’importe quel moment de la journée ou au coucher. N’employer que la quantité de médicament qui est suffisante pour couvrir légèrement la surface complète de peau acnéique. Appliqué en trop grande quantité, le gel forme une croûte et n’offre aucune efficacité additionnelle.

Une sensation transitoire de chaleur ou de léger picotement peut apparaître au moment de l’application. Dans les cas où il a été nécessaire d’arrêter temporairement le traitement ou de réduire la fréquence de l’application, on peut reprendre le traitement ou augmenter la fréquence d’application dès que le patient est en mesure de tolérer le traitement. La fréquence de l’application doit être surveillée de près par observation attentive de la réponse thérapeutique clinique et de la tolérance cutanée. RETIN-A MICRO microencapsulé appliqué une fois par jour est efficace pour réduire la gravité de l’acné et réduire le nombre de lésions. L’efficacité du produit n’a pas été établie pour des fréquences d’application inférieures à une fois par jour.

Pendant les premières semaines de traitement, une exacerbation apparente des lésions inflammatoires peut survenir. Ce phénomène peut être attribuable à l’effet du médicament sur des lésions profondes auparavant invisibles et ne devrait pas constituer un motif d’abandon du traitement.

Les résultats thérapeutiques pourraient être visibles après deux semaines, mais il faut plus de quatre semaines de traitement pour que des effets bénéfiques constants soient observés. La durée du traitement pendant les essais cliniques était de 12 semaines.

Les patients traités par RETIN-A MICRO microencapsulé peuvent utiliser des cosmétiques, à condition de bien nettoyer la peau avant d’y appliquer le médicament.

Les patients traités par RETIN-A MICRO microencapsulé doivent utiliser un écran solaire ayant un facteur de protection solaire (FPS) d’au moins 15 et porter des vêtements protecteurs lorsqu’ils ne peuvent pas éviter de s’exposer au soleil.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom commun : trétinoïne

Nom chimique : acide 3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-1-cyclo- hexen-1-yl) -

2,4,6,8,-nonatétraénoïque

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₀H₂₈0₂

Poids moléculaire : 300,44 g/mol

Propriétés physicochimiques

Description : La trétinoïne est une poudre cristalline de couleur jaune à orangée qui possède une odeur caractéristique.

Solubilité : Elle est pratiquement insoluble dans l’eau et le propylène glycol, insoluble dans la glycérine et légèrement soluble dans le chloroforme et l’éthanol.

Température de fusion : Sa température de fusion se situe à 182,8 °C.

MÉDICAMENT

Composition

RETIN-A MICRO trétinoïne en gel microencapsulé est une préparation conçue spécialement pour diminuer le potentiel irritant. La préparation renferme des microsphères poreuses brevetées constituées de copolymères d’acrylates (système MICROSPONGE) qui permettent l’inclusion de l’ingrédient actif, la trétinoïne, dans un gel aqueux, sans le recours à des huiles ou à des solvants organiques comme l’éthanol ou l’acétone, susceptibles de contribuer au potentiel d’irritation. La trétinoïne fait partie de la famille des rétinoïdes et est un métabolite endogène de la vitamine A. La préparation contient également les ingrédients suivants : eau purifiée, carbomère 934P pour la concentration de 0,1 % p/p et carbomère 974P pour la concentration de 0,04 % p/p, glycérine, EDTA disodique, propylèneglycol, dicaprylate/dicaprate de propylèneglycol, acide sorbique, distéarate d’éther glucométhylose de PPG-20, copolyol de cyclométhicone/diméthicone, alcool benzylique, trolamine et hydroxytoluène butylé.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Le contenant doit être fermé lorsqu’il n’est pas utilisé. Conserver à une température comprise entre 15 ^oC et 25 ^oC. Craint la chaleur.

PRÉSENTATION

RETIN-A MICRO est un gel microencapsulé contenant une concentration de 0,04 % p/p ou de 0,1 % p/p de trétinoïne en flacon de 50 g avec pompe et en tube de 2 g (échantillons).