Monographie de produit - Riximyo

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et modification posologique	06/2024
4 Posologie et administration, 4.4 Administration.	06/2024
7 Mises en garde et précautions, 7.1.2 Femmes qui allaitent	07/2024
7 Mises en garde et précautions, 8 Effets Indésirables, 8.3 Effets indésirables observés après la mise en marché Renseignements sur le médicament pour le patient	07/2024

TABLE DE MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ........................................... 2

TABLE DE MATIÈRES ............................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........................ 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ................................................................................................................ 5 1.2 Personnes âgées ................................................................................................. 5 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 5

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ............ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 7

4.1 Considérations posologiques ............................................................................... 7 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ........................................... 7 4.3 Reconstitution .................................................................................................... 10 4.4 Administration .................................................................................................... 10 4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 12 5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 12

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET CONDITIONNEMENT ............................................................................................................... 12

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 13

7.1 Populations particulières .................................................................................... 23 7.1.1 Femmes enceintes .........................................................................................23 7.1.2 Allaitement .....................................................................................................24 7.1.3 Enfants ...........................................................................................................24 7.1.4 Personnes âgées ...........................................................................................24 8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................. 25

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................... 25 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................... 25 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........ 69 8.4 Résultats anormaux aux analyses biomédicales : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................. 70 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ....................................... 71 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ....................................................................... 74

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................ 74 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 74 9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 75 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 75 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ..................................................... 75 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 75

10.1 Mode d’action .................................................................................................... 75 10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................. 76 10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................ 76 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION ......................................................... 79

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................ 80

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................. 81

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................ 81

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................... 82

14.1 Études cliniques par indication ........................................................................... 82 15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 111

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 111

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ......................................................... 113

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ....................................... 114

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ....................................... 124

RIXIMYO^®(rituximab pour injection) est un biosimilaire à Rituxan^®(rituximab pour injection). Un biosimilaire est un médicament biologique dont l'autorisation a été accordée sur la base d'une démonstration de similarité avec une version précédemment autorisée au Canada, connue sous le nom de médicament biologique de référence.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Lymphome non hodgkinien (LNH)

RIXIMYO (rituximab pour injection) est indiqué pour :

le traitement des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire ou de faible grade, réfractaire ou récidivant;
le traitement des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
(LDGCB), CD20 positif, en association avec un protocole de chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone);
le traitement des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire, de stade III/IV non traité auparavant, en association avec un protocole de chimiothérapie CVP (cyclophosphamide, vincristine et prednisolone);
le traitement d’entretien des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien folliculaire qui ont répondu au traitement d’induction par le protocole de chimiothérapie CHOP ou CHOP plus rituximab;
le traitement d’entretien en monothérapie des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien folliculaire avancé, non traité auparavant, dont la charge tumorale est forte et qui ont répondu au traitement d’induction par le protocole de chimiothérapie CHOP plus rituximab ou le protocole CVP plus rituximab.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

RIXIMYO (rituximab pour injection) est indiqué pour :

le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) de stade B ou C de Binet, ayant été traités auparavant ou n’ayant jamais été traités, en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide.

L’emploi de RIXIMYO dans la LLC se base sur la prolongation de la survie sans progression. L’effet bénéfique relatif à la survie globale n’a pas été démontré dans des cas de LLC chez les patients ayant été traités auparavant. L’efficacité du traitement R-FC (rituximab-fludarabine-cyclophosphamide) chez des patients atteints de LLC qui avaient déjà reçu un tel traitement n’a pas été étudiée (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES pour plus de détails).

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

RIXIMYO (rituximab pour injection), en association avec le méthotrexate, est indiqué chez les patients adultes pour :

soulager les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou grave chez les adultes ayant montré une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

Il a été démontré par radiographie que le rituximab, en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des lésions articulaires.

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

RIXIMYO (rituximab pour injection), en association aux glucocorticoïdes, est indiqué chez les adultes :

comme traitement d’induction de la rémission de la granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et la polyangéite microscopique (PAM) actives et graves.

Il faut tenir compte des directives thérapeutiques actuelles au sujet des vascularites.

1.1 Enfants

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Dans les cas de LLC, l’analyse exploratoire de sous-groupes indique que l’administration à des personnes âgées est associée à des différences d’efficacité et d’innocuité (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES et 8 EFFETS INDÉSIRABLES pour plus de détails).

2 CONTRE-INDICATIONS

RIXIMYO est contre-indiqué dans les cas connus d’hypersensibilité de type I ou de réactions anaphylactiques aux protéines murines, aux protéines de cellules ovariennes de hamster chinois (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) ou à tout constituant du produit. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
RIXIMYO est aussi contre-indiqué chez les patients qui sont atteints de
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou qui en ont été atteints auparavant.
L’emploi de RIXIMYO n’est pas recommandé en présence d’infection grave et évolutive.

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Généralités : RIXIMYO est un médicament puissant. L’emploi de rituximab est associé à plusieurs effets indésirables, dont certains sont graves et menacent le pronostic vital (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Ce produit ne doit être administré que par un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement du lymphome non hodgkinien (LNH), de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et de la polyangéite microscopique (PAM), dans un centre où tous les appareils de réanimation sont immédiatement accessibles, et où les médicaments et les soins de soutien nécessaires au traitement des réactions d’hypersensibilité (par exemple épinéphrine, antihistaminiques et glucocorticoïdes) sont immédiatement accessibles advenant une réaction allergique durant la perfusion (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Réactions à la perfusion : Des décès sont survenus dans les 24 heures suivant la perfusion de rituximab. Environ 80 % des réactions mortelles liées à la perfusion étaient associées à la première perfusion. Surveiller attentivement les patients durant les perfusions. Arrêter la perfusion de RIXIMYO et administrer un traitement médical en cas de réactions à la perfusion de grade 3 ou 4 (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations liées à la perfusion).
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) : Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de lymphome non hodgkinien et de leucémie lymphoïde chronique qui ont reçu un traitement par RIXIMYO courent un risque accru de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). La LEMP peut entraîner une invalidité ou la mort. Les professionnels de la santé se doivent de surveiller tout signe ou symptôme évocateur de LEMP chez les patients qui reçoivent RIXIMYO. L’arrêt immédiat du traitement par RIXIMYO s’impose dès l’apparition du premier signe ou symptôme évoquant la LEMP (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Leucoencéphalopathie multifocale progressive).
Syndrome de lyse tumorale (SLT) : Des cas d’insuffisance rénale aiguë nécessitant une dialyse et se soldant parfois par le décès du patient ont été signalés en lien avec un syndrome de lyse tumorale après le traitement d’un LNH par rituximab (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations liées à la perfusion).
Réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) : Une réactivation du VHB est survenue chez des patients traités par rituximab, entraînant une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et la mort dans certains cas. Il faut soumettre tous les patients au dépistage d’une infection à VHB avant d’instaurer le traitement et les surveiller pendant et après le traitement par RIXIMYO. Advenant une réactivation du VHB, il y aurait lieu de cesser l’administration de RIXIMYO et des médicaments concomitants.
Réactions cutanéo-muqueuses : De graves réactions cutanéo-muqueuses, parfois mortelles, dont des cas d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et de syndrome de Stevens-Johnson, ont été observées chez des patients traités par rituximab. En cas de réaction cutanéo-muqueuse grave, il faut mettre fin au traitement par RIXIMYO et consulter immédiatement un médecin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).
Infections : De graves infections, parfois mortelles, de nature bactérienne ou fongique, ou des infections virales, qu’elles soient nouvelles ou réactivées, peuvent survenir pendant le traitement à base de RIXIMYO ou après la fin de ce traitement. Il ne faut pas amorcer un traitement par RIXIMYO chez les patients atteints d’infections évolutives graves. Il faut vérifier les antécédents de maladie infectieuse du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections).
Appareil cardiovasculaire : Dans de rares cas, des manifestations cardiovasculaires graves et potentiellement mortelles ont été signalées après l’administration de RIXIMYO (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Des réactions d’hypersensibilité ainsi que de graves réactions à la perfusion peuvent survenir avec l’emploi de RIXIMYO (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Puisqu’une hypotension passagère peut se produire pendant la perfusion de RIXIMYO, il y a lieu d’envisager le retrait des médicaments antihypertenseurs pendant les 12 heures qui précèdent la perfusion, jusqu’à ce qu’elle soit terminée.
Les patients qui présentent une arythmie d’importance clinique devraient faire l’objet d’une surveillance cardiaque au cours de la perfusion de RIXIMYO et lors des perfusions subséquentes. Une surveillance durant et après la perfusion de RIXIMYO s’impose chez les patients ayant des antécédents de troubles cardiaques (tels qu’angine de poitrine et arythmie).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Lymphome non hodgkinien

Dose habituelle

Lymphome non hodgkinien de faible grade ou folliculaire

Prémédication

Une prémédication comprenant un analgésique antipyrétique (p. ex. acétaminophène) et un antihistaminique (p. ex. diphénhydramine) doit toujours être administrée avant chaque perfusion de RIXIMYO.

La prémédication par un glucocorticoïde est aussi à envisager, surtout si RIXIMYO n’est pas administré en association avec une chimiothérapie comportant un stéroïde (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique, Manifestations liées à la perfusion).

Pour les patients adultes atteints de lymphome non hodgkinien de faible grade ou folliculaire (LNH) auxquels Riximyo est administré selon le débit de perfusion de 90 minutes, une prémédication par glucocorticoïdes doit être envisagée si Riximyo n'est pas administré en association avec une chimiothérapie contenant des glucocorticoïdes.

Traitement initial

La posologie recommandée de RIXIMYO en monothérapie est de 375 mg/m²en perfusion intraveineuse une fois par semaine à quatre reprises (jours 1, 8, 15 et 22).

La posologie recommandée de RIXIMYO en association avec un protocole de chimiothérapie CVP est de 375 mg/m²pendant 8 cycles (21 jours/cycle), en perfusion intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, après l’administration intraveineuse de la composante glucocorticoïde du protocole CVP.

Traitement d’entretien

Dans les cas de lymphome folliculaire avancé à forte charge tumorale non traité auparavant, après l’obtention d’une réponse complète ou partielle au traitement d’induction, la dose recommandée pour le traitement d’entretien par RIXIMYO est de 375 mg/m²de surface corporelle. Le traitement d’entretien par RIXIMYO doit être amorcé huit semaines après la fin de l’administration de RIXIMYO en association avec une chimiothérapie. En monothérapie, RIXIMYO doit être administré toutes les huit semaines pour un maximum de 12 doses (deux ans).

La posologie recommandée de RIXIMYO chez les patients qui ont répondu à un traitement d’induction, mais dont la maladie est récidivante ou réfractaire, est de 375 mg/m²tous les trois mois, jusqu’à la progression de la maladie ou pendant une période maximale de deux ans.

Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B

Prémédication

Pour les patients adultes atteints de lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B auxquels RIXIMYO est administré selon le débit de perfusion de 90 minutes, une prémédication par glucocorticoïdes doit être envisagée si RIXIMYO n'est pas administré en association avec une chimiothérapie contenant des glucocorticoïdes.

RIXIMYO doit être administré en association avec une chimiothérapie CHOP. La posologie recommandée est de 375 mg/m²au jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie après l’administration intraveineuse de la composante glucocorticoïde du protocole CHOP. Les autres composantes (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine) devraient être administrées après RIXIMYO.

Leucémie lymphoïde chronique

Prémédication

Pour les patients adultes atteints de LLC auxquels RIXIMYO est administré selon le débit de perfusion de 90 minutes, une prémédication par glucocorticoïdes doit être envisagée si RIXIMYO n'est pas administré en association avec une chimiothérapie contenant des glucocorticoïdes.

La dose recommandée de RIXIMYO en association avec la chimiothérapie chez les patients préalablement traités ou non est de 375 mg/m²de surface corporelle, administrée le jour 1 du premier cycle de traitement et suivie par 500 mg/m²de surface corporelle, administrés le jour 1 de chaque cycle suivant pendant un total de 6 cycles. La chimiothérapie doit être administrée après la perfusion de RIXIMYO.

La prophylaxie comportant une hydratation adéquate et l’administration d’inhibiteurs de la synthèse de l’acide urique (comme l’allopurinol) 48 heures avant le début du traitement est recommandée dans les cas de LLC afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale. Si, dans les cas de LLC, la numération lymphocytaire dépasse 25 x 10⁹/L, il est recommandé d’administrer de la méthylprednisolone par voie IV peu de temps avant la perfusion de RIXIMYO afin de réduire la fréquence et la gravité des réactions aiguës à la perfusion ou du syndrome de libération de cytokines. Lors de l’étude ML17102, l’équivalent de 80 mg de méthylprednisolone (100 mg de prednisone par voie IV) a été administré avant les perfusions de rituximab. Au moins une dose de corticostéroïde a été administrée à 74 % des patients du groupe R-FC de l’étude ML17102, et 27 % en ont reçu au moins deux doses.

Ajustements posologiques durant le traitement

Aucune réduction de la dose de RIXIMYO n’est recommandée, mais 47 % des patients de l’essai clinique ML17102 sur la LLC ont nécessité que l’on reporte et/ou ralentisse la perfusion, alors que 17 % ont reçu leur première dose répartie sur deux jours. Lorsque RIXIMYO est administré conjointement avec le protocole CHOP, les réductions posologiques normalement recommandées pour les agents de chimiothérapie s’appliquent. Quand RIXIMYO est administré en traitement d’entretien, il y a lieu de retarder l’administration du médicament en cas de toxicité clinique significative, conformément à la pratique standard.

RIXIMYO dans le cadre du traitement par ZEVALIN^®(ibritumomab tiuxétan)

Rituximab doit être administré deux fois dans le cadre du traitement par ZEVALIN. La première dose de RIXIMYO est une perfusion unique de 250 mg/m². Sept à neuf jours plus tard, la seconde dose de 250 mg/m²de RIXIMYO doit être perfusée dans les 4 heures précédant l’administration du ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxétan. Consulter la monographie de ZEVALIN pour obtenir des renseignements posologiques complets.

Polyarthrite rhumatoïde

Prémédication

Une prémédication par des glucocorticoïdes doit également être administrée avant chaque perfusion de RIXIMYO, afin de réduire la fréquence et la gravité des manifestations liées à la perfusion. Les patients doivent finir de recevoir 100 mg de méthylprednisolone par voie IV 30 minutes avant chacune des perfusions de RIXIMYO (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Polyarthrite rhumatoïde, Manifestations liées à la perfusion).

Dose habituelle

Chaque traitement complet comprend deux perfusions IV de 1000 mg de RIXIMYO. La posologie recommandée de RIXIMYO est de 1000 mg par perfusion IV, suivie d’une deuxième perfusion IV de 1000 mg, deux semaines plus tard.

Traitements répétés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

Le besoin de traitements supplémentaires doit être évalué 24 semaines après le dernier traitement selon l’activité résiduelle de la maladie ou un score DAS28-vitesse de sédimentation dépassant de nouveau 2,6 (traitement jusqu’à la rémission). Il faut au moins attendre 16 semaines après l’administration d’un traitement pour amorcer un traitement supplémentaire.

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

La dose recommandée de RIXIMYO pour le traitement de la GPA/PAM est de 375 mg/m²de surface corporelle, par perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines. Afin de traiter les symptômes de vascularite grave, on recommande des glucocorticoïdes sous forme de prednisolone administrée par voie intraveineuse à raison de 1000 mg par jour pendant 1 à 3 jours, suivie par 1 mg/kg/jour de prednisone par voie orale (sans dépasser 80 mg/jour et en ajustant à la baisse selon le besoin clinique). Ce schéma thérapeutique doit commencer avec le traitement par RIXIMYO ou dans les 14 jours précédents et peut continuer pendant et après les 4 semaines de traitement par RIXIMYO.

L’efficacité et l’innocuité de la réadministration du traitement par rituximab n’ont pas été établies (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 14 ÉTUDES CLINIQUES).

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux

Préparation pour l’administration

Utiliser une technique aseptique appropriée.

Retirer la quantité nécessaire de RIXIMYO et la diluer jusqu’à une concentration finale de 1 à 4 mg/mL dans un sac pour perfusion contenant soit du chlorure de sodium à 0,9 % injectable USP ou du dextrose à 5 % injectable USP. Pour éviter la formation de mousse, mélanger la solution en retournant délicatement le sac à l’envers. Ne pas mélanger ou diluer avec d’autres médicaments. Jeter toute portion inutilisée qui reste dans la fiole.

Les médicaments pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement avant usage afin de vérifier l’absence de particules et de changement de couleur. Ne pas utiliser la fiole si la présence de particules ou une décoloration sont présentes. Pour de l’information sur la stabilité du produit durant l'emploi, voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION.

Incompatibilités

Aucune incompatibilité entre RIXIMYO et les poches de polyéthylène et de polypropylène n’a été observée pendant la période d’entreposage maximale décrite ci-dessus ou les poches de polychlorure de vinyle pendant 48 heures.

4.4 Administration

Les perfusions de RIXIMYO doivent être administrées dans un centre où tous les appareils de réanimation (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES) sont immédiatement accessibles et sous l’étroite supervision d’une personne ayant l’expérience et les aptitudes nécessaires pour maîtriser les réactions graves liées à la perfusion. RIXIMYO doit être administré par perfusion IV dans une tubulure réservée à ce médicament. Ne pas administrer par voie intraveineuse rapide ni sous forme de bolus intraveineux.

Leucémie lymphoïde chronique

Ne pas administrer par voie intraveineuse rapide ni sous forme de bolus intraveineux. On devrait envisager une prémédication avec un glucocorticoïde, surtout si RIXIMYO n’est pas administré en concomitance avec une chimiothérapie contenant un stéroïde. La prémédication peut atténuer les réactions à la perfusion. Dans l’essai clinique ML17102 portant sur la LLC, l’équivalent de 80 mg de méthylprednisolone (100 mg de prednisone par voie IV) a été administré à la plupart des patients avant chaque perfusion.

Première perfusion

La solution de RIXIMYO pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse à une vitesse initiale de 50 mg/h. RIXIMYO ne doit pas être mélangé ni dilué avec d’autres médicaments. Si aucune réaction d’hypersensibilité ni aucune réaction liée à la perfusion ne se manifeste, accroître la vitesse de perfusion par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à concurrence de 400 mg/h. Cette vitesse correspond à une période d’administration de 4,25 heures. Si, par contre, une réaction d’hypersensibilité ou une réaction liée à la perfusion se manifeste, ralentir ou interrompre temporairement la perfusion (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Une fois les symptômes atténués, on pourra poursuivre la perfusion à la moitié de la vitesse antérieure.

Perfusions subséquentes

Les perfusions subséquentes de RIXIMYO peuvent être administrées à une vitesse initiale de 100 mg/h, qui sera augmentée par paliers de 100 mg/h à intervalles de 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h selon la tolérance du patient. Cette vitesse correspond à une période d’administration de 3,25 heures.

Perfusions subséquentes alternatives de 90 minutes

Si les patients adultes atteints d'un lymphome non hodgkinien et d'une leucémie lymphoïde chronique n'ont pas présenté d'événement indésirable de grade 3 ou 4 lié à la perfusion au cours du cycle 1, une perfusion de 90 minutes peut être administrée au cours du cycle 2 avec un schéma de chimiothérapie contenant des glucocorticoïdes. Une prémédication par glucocorticoïdes doit être considérée si RIXIMYO n'est pas administré en association avec une chimiothérapie contenant des glucocorticoïdes. Commencez à raison de 20 % de la dose totale administré au cours des 30 premières minutes et de 80 % restant de la dose totale administré au cours des 60 minutes suivantes. Si la perfusion de 90 minutes est tolérée au cours du cycle 2, le même débit peut être utilisé lors de l'administration du reste du schéma thérapeutique (jusqu'au cycle 6 ou 8).

Les patients présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, notamment des arythmies, ou des antécédents de réactions graves à la perfusion à un traitement biologique antérieur ou au rituximab, ne doivent pas être administrés via la perfusion rapide alternative.

Polyarthrite rhumatoïde

Première perfusion de chaque traitement

La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 30 premières minutes, elle pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h à intervalles de 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Cette vitesse correspond à une période d’administration de 4,25 heures.

Deuxième perfusion de chaque traitement

La perfusion subséquente de RIXIMYO peut être administrée à une vitesse initiale de 100 mg/h, puis augmentée par paliers de 100 mg/h à intervalles de 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Cette vitesse correspond à une période d’administration de 3,25 heures.

Possibilité de perfusions subséquentes de 120 minutes avec une solution à 4 mg/mL dans un volume de 250 mL (seulement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde)

Les patients qui n’ont pas présenté de manifestation indésirable grave au cours de la perfusion précédente administrée selon le schéma standard d’administration peuvent recevoir une perfusion de 120 minutes avec une solution à 4 mg/mL dans un volume de 250 mL lors de la deuxième perfusion. Commencer à une vitesse de 62,5 mL/h (125 mg) administrés durant les 30 premières minutes, puis passer à 150 mL/h (875 mg) pour les 90 minutes suivantes. Si la perfusion de 120 minutes est bien tolérée, on peut conserver cette même vitesse de perfusion (sur 120 minutes) lors des perfusions et cycles subséquents.

L’option de perfusion de 120 minutes est déconseillée chez les patients qui ont présenté une maladie cardiovasculaire significative sur le plan clinique, y compris une arythmie ou des antécédents de réaction grave liée à la perfusion, lors d’un traitement antérieur par un agent biologique ou le rituximab.

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Première perfusion

Le débit initial recommandé de la perfusion de RIXIMYO est de 50 mg/h; par la suite, il peut augmenter de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Cette vitesse correspond à une période d’administration de 4,25 heures.

Perfusions subséquentes

Les perfusions subséquentes de RIXIMYO peuvent être amorcées à un débit de 100 mg/h et augmentées de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Cette vitesse correspond à une période d’administration de 3,25 heures.

On recommande une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci pendant et après le traitement de la GPA/PAM.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée ou reportée, il ne faut pas l’omettre complètement mais l’administrer plus tard, selon le jugement du clinicien, en fonction du nombre total de cycles prévus et de l’intervalle prévu entre les doses.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été signalé pendant les essais cliniques chez l’humain. Des doses uniques supérieures à 1000 mg n’ont pas fait l’objet d’études cliniques contrôlées. La dose la plus élevée testée à ce jour était de 5 g chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Aucun signe de toxicité supplémentaire n’a été observé. En cas de surdosage, il faut arrêter immédiatement la perfusion et surveiller étroitement le patient. Il faut envisager la nécessité de faire un suivi régulier de la numération globulaire et du risque accru d’infection tant que le nombre de cellules B est bas.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET

CONDITIONNEMENT

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner la marque nominative, le nom non exclusif (principe actif) et d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification numérique de drogue (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 1 Formes Posologiques, Concentrations, Composition, et Conditionnement

Voie

d’administration

Forme posologique/ concentration (dosage, teneur)/ composition

Ingrédients non-médicinaux

Le produit est formulé dans du polysorbate 80 (0,7 mg/mL), du chlorure de sodium (9 mg/mL), de l’acide citrique monohydraté (25 mM) et de l’eau stérile pour injection. Le pH est 6,5.

RIXIMYO est un concentré liquide stérile, transparent, incolore à jaunâtre et sans agent de conservation pour administration intraveineuse. RIXIMYO est offert en concentration de 10 mg/mL dans des fioles à usage unique de 100 mg (10 mL) ou de 500 mg (50 mL).

100 mg : chaque boîte contient deux fioles dosées à 100 mg/10 mL (10 mg/mL).

500 mg : chaque boîte contient une fiole dosée à 500 mg/50 mL (10 mg/mL).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Cancérogenèse et mutagenèse

Aucune étude prolongée n’a été menée chez l’animal pour établir le pouvoir cancérogène ou mutagène du rituximab ou déterminer ses effets sur la fertilité chez les mâles et les femelles. Les femmes fertiles doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par RIXIMYO et jusqu’à 12 mois après la fin du traitement.

Appareil cardiovasculaire

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Puisqu’une hypotension passagère peut survenir pendant la perfusion de rituximab, il y a lieu d’envisager le retrait des médicaments antihypertenseurs pendant les 12 heures qui précèdent la perfusion par RIXIMYO et jusqu’à la fin de celle-ci. Dans de rares cas, des manifestations cardiovasculaires graves et potentiellement mortelles ont été signalées après l’administration de rituximab, notamment angine de poitrine, arythmies cardiaques (p. ex. flutter et fibrillation auriculaires), insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde et choc cardiogénique. Les perfusions de RIXIMYO doivent être interrompues en présence de manifestations cardio-respiratoires graves ou menaçant le pronostic vital. Les patients qui présentent des manifestations cardiovasculaires cliniquement significatives doivent être soumis à une surveillance cardiaque pendant et après les perfusions subséquentes de RIXIMYO. Des troubles cardiaques préexistants, y compris des arythmies et une angine de poitrine, ont récidivé pendant un traitement par rituximab, et la surveillance des patients à risque s’impose tout au long de la période de perfusion et immédiatement après.

Polyarthrite rhumatoïde, granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Puisqu’une hypotension peut survenir pendant la perfusion de rituximab, il y a lieu d’envisager le retrait des antihypertenseurs pendant les 12 heures qui précèdent la perfusion de RIXIMYO.

Une angine de poitrine, des arythmies cardiaques, telles un flutter et une fibrillation auriculaire, une insuffisance cardiaque ou un infarctus du myocarde sont survenus chez des patients traités par le rituximab. Les patients qui présentent une arythmie d’importance clinique devraient faire l’objet d’une surveillance cardiaque au cours de la perfusion et lors des perfusions subséquentes de RIXIMYO. Une surveillance étroite durant et après la perfusion s’impose chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque (tels qu’angine de poitrine et arythmie) (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Intraveineuse

Injection / 10 mg/mL (fioles à usage unique de 100 mg/10 mL ou 500 mg/ 50 mL)

Polysorbate 80, chlorure de sodium, citrate de sodium et eau pour injection.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

On ignore si RIXIMYO perturbe la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines, mais l’activité pharmacologique et les effets indésirables signalés à ce jour indiquent que ce genre d’effet n’est pas à prévoir.

Système endocrinien et métabolisme

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Syndrome de lyse tumorale

Rituximab provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes. Des signes et des symptômes compatibles avec un syndrome de lyse tumorale (hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, insuffisance rénale aiguë, taux élevé de LDH, forte fièvre) se seraient manifestés entre une et deux heures après la première perfusion. Néanmoins, les premiers cas de syndrome de lyse tumorale n’ont été diagnostiqués que 12 à 24 heures après la première perfusion chez des patients atteints de LNH présentant un nombre élevé de lymphocytes malins circulants. Une insuffisance rénale aiguë nécessitant la dialyse, et entraînant parfois la mort, a été signalée dans le contexte de ce syndrome. Il convient d’envisager la prophylaxie de ce syndrome chez les patients susceptibles de présenter une lyse tumorale rapide (p. ex. les patients présentant une forte charge tumorale ou un nombre élevé (> 25 x 10⁹/L) de cellules malignes circulantes, comme les patients atteints de LLC ou d’un lymphome à cellules du manteau). Ces patients doivent être suivis étroitement et soumis aux tests de laboratoire pertinents. Il faut administrer un traitement médical approprié aux patients qui manifestent des signes et symptômes évocateurs d’une lyse tumorale rapide. À la suite du traitement et de la résolution complète des signes et symptômes, on a procédé à l’administration subséquente de rituximab conjointement avec un traitement prophylactique du syndrome de lyse tumorale dans un nombre limité de cas.

Appareil digestif

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Une douleur abdominale, une perforation et une occlusion intestinales, ayant parfois une issue fatale, ont été observées chez des patients traités par rituximab en association avec une chimiothérapie dans le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B. Aucune relation de cause à effet avec rituximab n’a été établie.

Dans les rapports émis après la commercialisation du produit, qui concernent des patients atteints de LNH folliculaire ou de faible grade et des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, le délai moyen avant l’apparition des symptômes était de 6 jours (écart : 1-77 jours) chez les patients présentant une perforation gastro-intestinale documentée. La plainte d’une douleur abdominale, en particulier au début du traitement, devrait inciter à effectuer une évaluation diagnostique approfondie afin d’instaurer un traitement approprié.

Système sanguin et lymphatique

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Myélosuppression

Bien que le rituximab ne soit pas un agent myélosuppresseur en monothérapie, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on envisage le traitement de patients chez qui le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,5 x 10⁹/L, et/ou le nombre de plaquettes inférieur à 75 x 10⁹/L, puisque l’expérience clinique chez de tels patients est limitée. Rituximab a été administré à des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse autologue ainsi qu’à d’autres groupes à risque vraisemblablement atteints d’insuffisance médullaire sans provoquer de myélotoxicité. La neutropénie de grade 3-4 et une baisse de la numération leucocytaire étaient très courantes lors de l’étude ML17102, lorsque RIXIMYO était administré en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide. Aucune lymphopénie de grade 4 n’a été observée. La neutropénie et la neutropénie fébrile se sont produites à une fréquence plus élevée dans le groupe sous R-FC, mais cette différence ne s’est pas traduite par une hausse statistiquement significative du taux d’hospitalisations.

Système immunitaire

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Formation de HAMA ou de HACA

Aucun anticorps humain anti-souris (HAMA) n’a été décelé chez les 67 patients évalués. La recherche d’anticorps humains anti-chimères (HACA) s’est révélée positive chez 1,1 % des patients évalués (4 patients sur 356). Les patients qui possèdent des anticorps HAMA ou HACA sont susceptibles de présenter des réactions allergiques ou des réactions d’hypersensibilité lors d’un traitement par rituximab ou un autre anticorps monoclonal murin ou chimérique.

Immunisation

L’innocuité de l’immunisation par un vaccin, en particulier un vaccin à virus vivant, après un traitement par rituximab n’a pas été étudiée. Par conséquent, l’immunisation par vaccins à virus vivant n’est pas recommandée pendant le traitement par RIXIMYO ni au cours d’une déplétion en lymphocytes B périphériques.

Les patients traités par RIXIMYO peuvent recevoir des vaccins à virus non vivant. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins pourraient être réduits. Dans une étude non randomisée, des patients présentant un LNH de faible grade récidivant ou réfractaire qui recevaient du rituximab en monothérapie ont eu un taux de réponse à la vaccination inférieur à celui des témoins en bonne santé non traités lors de l’immunisation par l’antigène de rappel du tétanos (16 % vs 81 %) et par l’hémocyanine de patelle (néoantigène) (4 % vs 76 %) lorsque l’on a évalué l’augmentation du titre d’anticorps par un facteur > 2.

Les titres d’anticorps préthérapeutiques moyens par rapport à un ensemble d’antigènes (Streptococcus pneumoniae, influenza A, oreillons, rubéole, varicelle) se maintenaient pendant au moins 6 mois après le traitement par rituximab.

Infections

Des infections ont été signalées chez certains patients atteints d’une hypogammaglobulinémie de longue durée (définie comme une hypogammaglobulinémie durant plus de 11 mois après exposition à rituximab).

Réactivation de l’hépatite B avec hépatite fulminante

Une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), qui a parfois entraîné une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et la mort, a été signalée chez des sujets atteints d’un cancer hématologique traités par rituximab. La majorité des patients recevaient en plus une chimiothérapie. Des cas isolés ont été déclarés. Les patients concernés présentaient ou non des anticorps dirigés contre l’antigène de surface du virus de l’hépatite B avant le traitement. L’hépatite a été diagnostiquée quatre mois (médiane) après le début du traitement et environ un mois après l’administration de la dernière dose de rituximab (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Une réactivation de l’hépatite B peut survenir chez les patients cancéreux même si le taux de portage de l’AgHBs est normal. Un dépistage du virus de l’hépatite B doit être effectué chez tous les patients avant l’instauration du traitement par RIXIMYO. Les tests devraient au moins inclure un bilan viral quant au portage de l’AgHBs et de l’AcHBc. Ces tests peuvent s’accompagner du dépistage d’autres marqueurs, selon les lignes directrices locales. La réactivation d’une infection à VHB est une complication bien connue de l’hépatite B chronique, surtout parmi les sujets qui sont sous traitement cytotoxique ou immunosuppresseur. En outre, le lymphome non hodgkinien en soi peut constituer un facteur de risque indépendant de réactivation du VHB. Les patients qui ont une hépatite B évolutive ne doivent pas être traités par RIXIMYO. Les patients séropositifs pour le VHB devraient consulter un hépatologue avant d’entreprendre le traitement et être suivis et pris en charge conformément aux normes médicales locales pour prévenir la réactivation de l’hépatite B.

Advenant une réactivation de l’hépatite B, il y aurait lieu d’interrompre le traitement par RIXIMYO et toute chimiothérapie, puis d’amorcer un traitement antiviral approprié. Les données concernant l’innocuité de la réadministration de rituximab chez les patients qui présentent une hépatite consécutive à la réactivation du VHB sont insuffisantes.

Autres infections virales graves

D’autres infections virales graves, qu’elles soient nouvelles, réactivées ou exacerbées, ont été signalées dans les études cliniques ou les rapports de pharmacovigilance. Dans la plupart des cas, les patients présentaient une immunodépression marquée. Les virus à l’origine de ces infections étaient les suivants : virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP] [voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique, leucoencéphalopathie multifocale progressive]), cytomégalovirus, herpèsvirus, parvovirus B19, virus varicelle-zona, virus du Nil occidental, entérovirus (méningo-encéphalite), et virus de l’hépatite C. Dans certains cas, l’infection virale est survenue jusqu’à un an après l’arrêt du traitement par rituximab et a eu une issue fatale. Il ne faut pas amorcer un traitement par RIXIMYO chez les patients atteints d’une infection évolutive et/ou grave, ou chez les patients gravement immunodéprimés.

Tests sérologiques faussement négatifs pour les infections

En raison du risque de tests sérologiques faussement négatifs pour les infections, d'autres outils de diagnostic doivent être envisagés dans le cas de patients présentant des symptômes indiquant une maladie infectieuse rare, par exemple le virus du Nil occidental et la neuroborréliose.

Réactivation de la tuberculose

Lors de l’étude clinique ML17102 sur la LLC, un sujet traité par rituximab en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide a présenté une réactivation de sa tuberculose. En cas de réactivation de la tuberculose, un traitement conforme à la pratique médicale courante et l’arrêt de l’administration de RIXIMYO s’imposent. Aucune donnée ne documente l’innocuité de la reprise du traitement par RIXIMYO chez les patients qui développent une réactivation de la tuberculose.

Pneumocystose

Des cas de pneumonie interstitielle à Pneumocystis jiroveci ont été signalés chez des patients recevant rituximab en association avec une chimiothérapie. Ces cas comportaient plusieurs facteurs de risque de pneumocystose, notamment une maladie sous-jacente et la prise d’autres immunosuppresseurs. L’emploi d’une prophylaxie de la pneumocystose selon les lignes directrices locales est à envisager.

Manifestations liées à la perfusion

La perfusion du rituximab est associée à des réactions qui pourraient découler de la libération de cytokines et/ou d’autres médiateurs chimiques. Une réaction grave liée à la perfusion peut être impossible à distinguer cliniquement des réactions d’hypersensibilité ou du syndrome de libération de cytokines. De graves réactions à la perfusion et ayant entraîné le décès ont été signalées depuis la commercialisation du produit. Les réactions graves liées à la perfusion sont habituellement apparues entre 30 minutes et 2 heures après le début de la première perfusion de rituximab. Ces réactions se traduisaient par des manifestations pulmonaires et comprenaient, dans certains cas, une lyse tumorale rapide et des caractéristiques du syndrome de lyse tumorale en plus d’autres symptômes, tels que fièvre, frissons, raideur, hypotension, urticaire, bronchospasme, syndrome de détresse respiratoire aiguë et œdème de Quincke (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Expérience tirée d’études cliniques en hémato-oncologie).

Des décès liés à la perfusion (survenant dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été signalés à un taux d’environ 0,04 à 0,07 % (4 à 7 patients traités sur 10 000). Presque tous les décès étaient associés à la première perfusion.

Les patients qui présentent un nombre élevé (> 25 x 10⁹/L) de cellules malignes circulantes ou une forte charge tumorale comme les patients atteints de LLC ou d’un lymphome à cellules du manteau risquent peut-être davantage de présenter un syndrome de libération de cytokines particulièrement grave. Ils devraient être traités avec une extrême prudence et uniquement lorsque les autres possibilités de traitement ont été épuisées. Ces patients doivent être surveillés très étroitement tout au long de la première perfusion. Il y a lieu d’envisager chez ces patients une réduction de la vitesse de perfusion lors de la première perfusion ou une dose répartie sur deux jours au premier cycle et lors de tout cycle subséquent si le nombre de lymphocytes est toujours > 25 x 10⁹/L. Dans l’étude ML17102 sur la LLC, la perfusion a dû être reportée et/ou ralentie chez 47 % des patients, et 17 % des patients ont eu besoin d’une dose fractionnée.

Il faut toujours précéder chaque perfusion de RIXIMYO d’une prémédication par un antipyrétique et un antihistaminique (comme l’acétaminophène et la diphénhydramine). La prémédication par un glucocorticoïde est aussi à envisager, surtout si RIXIMYO n’est pas administré en association avec une chimiothérapie comportant un stéroïde (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Au cas où une réaction surviendrait pendant l’administration de la perfusion, il faut avoir à portée de la main pour usage immédiat des médicaments pour le traitement des réactions d’hypersensibilité (épinéphrine, antihistaminiques et glucocorticoïdes). Dans les études cliniques sur la LLC, la plupart des patients ont reçu de fortes doses de corticostéroïdes par bolus intraveineux (100 mg de prednisone par voie IV) avant chaque perfusion de rituximab.

Il y a lieu de surveiller étroitement les patients durant toute la perfusion. Les patients présentant une forte charge tumorale ou un nombre élevé (> 25 x 10⁹/L) de cellules malignes circulantes, comme les patients atteints de LLC ou d’un lymphome à cellules du manteau, risquent peut-être davantage de présenter des réactions graves liées à la perfusion. Les symptômes bénins sont habituellement réversibles après une interruption de la perfusion de RIXIMYO. On recommande l’administration de diphénhydramine et d’acétaminophène pour le traitement des symptômes liés à la perfusion. Un traitement d’appoint avec des bronchodilatateurs, une solution salée par voie intraveineuse ou des corticostéroïdes par voie intraveineuse pourrait être indiqué et doit être immédiatement accessible. Si la réaction est grave, arrêter immédiatement la perfusion (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) et administrer un traitement symptomatique énergique. Comme toute amélioration initiale est susceptible de dégénérer, une surveillance étroite s’impose jusqu’à ce que la probabilité d’un syndrome de lyse tumorale et d’infiltrats pulmonaires soit éliminée. Dans la plupart des cas, une fois les symptômes complètement disparus, on peut reprendre la perfusion à une vitesse réduite de 50 % (p. ex. passer de 100 mg/h à 50 mg/h). La plupart des patients qui ont présenté des réactions ne menaçant pas le pronostic vital ont été en mesure de terminer le traitement au complet (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Le traitement ultérieur des patients après la résolution complète des signes et symptômes a rarement entraîné la réapparition des réactions graves liées à la perfusion. En présence d’une réaction grave, le médecin traitant décidera d’administrer ou non d’autres perfusions en fonction de chaque cas, après avoir mis en balance les risques et les bienfaits pour le patient.

Anaphylaxie

Des réactions anaphylactiques, y compris le décès, ont été constatées chez des patients traités par rituximab. Ces réactions peuvent être impossibles à différencier cliniquement des réactions graves liées à la perfusion, d’autres réactions d’hypersensibilité ou du syndrome de libération de cytokines. Les véritables réactions d’hypersensibilité se produisent habituellement après le début de la seconde perfusion ou d’une perfusion subséquente. De l’épinéphrine, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes devraient être à portée de la main au cas où une réaction d’hypersensibilité à RIXIMYO surviendrait.

Polyarthrite rhumatoïde, granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Dans les études cliniques, la recherche d’anticorps humains anti-chimères (HACA) s’est révélée positive chez 96 des 1039 patients (9,2 %) atteints de polyarthrite rhumatoïde. Chez la majorité des patients, l’apparition de HACA n’était pas associée à une détérioration clinique ni à un risque accru de réactions lors des perfusions ultérieures. La présence de HACA pouvait être associée à une aggravation des réactions à la perfusion ou des réactions allergiques après la deuxième perfusion lors des traitements subséquents. Les manifestations pourraient inclure des réactions d’hypersensibilité, des réactions anaphylactiques ou un choc anaphylactique. On a aussi observé, quoique rarement, une incapacité à réduire le nombre de cellules B après l’administration de traitements répétés.

Au total, la présence de HACA a été détectée chez 23 (23 %) des 99 patients atteints de GPA/PAM recevant rituximab dans les 18 premiers mois de leur traitement. On ignore l’importance clinique de la formation de HACA pour les patients traités par le rituximab.

Immunisation

Les médecins doivent revoir le statut vaccinal des patients et s’assurer qu’ils reçoivent, dans la mesure du possible, tous les vaccins requis conformément aux lignes directrices actuelles sur l’immunisation avant d’amorcer un traitement par RIXIMYO. Tous les vaccins doivent avoir été reçus au moins 4 semaines avant la première perfusion de RIXIMYO.

L’innocuité de l’immunisation par des vaccins à virus vivant après un traitement par RIXIMYO n’a pas été étudiée. L’inoculation de vaccins à virus vivant n’est donc pas recommandée pendant un traitement par RIXIMYO ni pendant la déplétion des cellules B périphériques.

Les patients traités par RIXIMYO peuvent recevoir des vaccins inertes. Toutefois, la réponse aux vaccins inertes risque d’être réduite. Lors d’une étude randomisée, les patients atteints de PR traités par une association de rituximab et de méthotrexate avaient un taux de réponse comparable à l’antigène de rappel du tétanos (39 % versus 42 %), mais un taux de réponse réduit au vaccin polysaccharidique pneumococcique (43 % versus 82 % pour au moins 2 sérotypes d’anticorps pneumococcique) et à l’antigène de cancer conjugué à l’hémocyanine de patelle (KLH) (47 % versus 93 %) lorsque les vaccins étaient administrés au moins 6 mois après rituximab, comparativement aux patients ne recevant que le méthotrexate. Si des vaccins inertes sont nécessaires pendant un traitement par RIXIMYO, la vaccination doit être terminée au moins 4 semaines avant le début de la prochaine administration de RIXIMYO. Dans l’expérience globale des traitements multiples par le rituximab au cours d’une année, la proportion de patients présentant des titres d’anticorps contre S. pneumoniae, le virus de la grippe, les oreillons, la rubéole, la varicelle et les toxines du tétanos étaient généralement semblable aux proportions initiales.

Infections

Des infections graves peuvent survenir lors du traitement par le rituximab. Vu le mode d’action du rituximab, et comme on sait que les cellules B jouent un rôle important dans le maintien d’une réponse immunitaire normale, les patients pourraient présenter un risque accru d’infection après un traitement par RIXIMYO (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On ne doit pas administrer RIXIMYO chez les patients qui présentent une infection évolutive ou grave, ou une immunodépression marquée (p. ex. en présence de sida, où les taux de cellules CD4 ou CD8 sont très faibles). Les médecins doivent user de prudence lorsqu’ils envisagent d’administrer RIXIMYO à des patients ayant des antécédents d’infections chroniques ou récidivantes ou dont l’état sous-jacent les prédispose à une infection grave (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Polyarthrite rhumatoïde). On doit évaluer sans tarder les patients qui présentent une infection à la suite d’un traitement par RIXIMYO et amorcer le traitement approprié.

Des cas de méningo-encéphalite entérovirale, y compris des décès, ont été rapportés après l'utilisation du rituximab.

Tests sérologiques faussement négatifs pour les infections

Réactivation de l’hépatite B

Des cas de réactivation d’une hépatite B ont été signalés, y compris des cas mortels, chez des patients atteints de PR ou de GPA/PAM recevant le rituximab.

On doit toujours effectuer un dépistage du virus de l’hépatite B avant d’amorcer le traitement par RIXIMYO. Les tests devraient au moins inclure un bilan viral quant au portage de l’AgHBs et de l’AcHBc. Ces tests peuvent s’accompagner du dépistage d’autres marqueurs, selon les lignes directrices locales. Les patients qui ont une hépatite B évolutive ne doivent pas être traités par RIXIMYO. Les patients séropositifs pour le VHB devraient consulter un hépatologue avant d’entreprendre le traitement et être suivis et pris en charge conformément aux normes médicales locales pour prévenir la réactivation de l’hépatite B.

Manifestations liées à la perfusion

La perfusion de rituximab est associée à des réactions qui pourraient découler de la libération de cytokines et/ou d’autres médiateurs chimiques. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une prémédication comprenant un antipyrétique et un antihistaminique (p. ex. acétaminophène et diphénhydramine) doit toujours être administrée avant chaque perfusion de RIXIMYO. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une prémédication par des glucocorticoïdes doit également être administrée avant chaque perfusion de RIXIMYO, afin de réduire la fréquence et la gravité des manifestations liées à la perfusion (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Polyarthrite rhumatoïde et 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Polyarthrite rhumatoïde).

Chez les patients atteints de GPA/PAM, rituximab a été administré en association avec de fortes doses de glucocorticoïdes intraveineux (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, GPA/PAM), ce qui aurait réduit l’incidence et l’intensité de telles manifestations. Lors de l’étude clinique sur la GPA ou PAM, les réactions à la perfusion étaient définies comme toute manifestation survenant dans la population admissible à l’analyse d’innocuité au cours des 24 heures suivant la perfusion et considérée par les investigateurs comme étant liée à la perfusion. Parmi les 99 patients recevant le rituximab, 12 % ont éprouvé au moins une réaction liée à la perfusion. Toutes étaient de grade 1 ou 2 selon les critères de toxicité courants (CTC). Les réactions les plus fréquentes comprenaient le syndrome de libération de cytokines, les bouffées vasomotrices, l’irritation de la gorge et les tremblements.

Rituximab a causé des réactions graves liées à la perfusion. Dans des rapports non sollicités, des réactions mortelles à la perfusion ont été signalées, quoique très rarement, chez des patients atteints de maladie auto-immunes et de maladies concomitantes (p. ex. fibrose pulmonaire et lupus érythémateux disséminé). Il est possible que ces maladies concomitantes aient pu contribuer à l’issue fatale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique).

Après la commercialisation, on a signalé des réactions violentes liées à la perfusion, dont l’issue était mortelle (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Polyarthrite rhumatoïde, Effets indésirables observés après la commercialisation du médicament). Il est possible que des maladies concomitantes aient contribué à une telle issue. Les patients atteints de cardiopathie préexistante ou ayant des antécédents de réactions cardiorespiratoires néfastes doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Au cours des études cliniques, 10 patients sur 990 (1 %) qui avaient reçu une première perfusion de rituximab pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont présenté une réaction grave liée à la perfusion, quelle que soit la dose administrée. De ces 10 patients, 4 n’avaient pas reçu de prémédication par des stéroïdes IV. Aucune réaction liée à la perfusion n’a eu d’issue fatale dans la population atteinte de polyarthrite rhumatoïde. La plupart des réactions signalées étaient légères ou modérées. Les céphalées, le prurit, l’irritation de la gorge, les bouffées vasomotrices, les éruptions cutanées, l’urticaire, l’hypertension et la pyrexie constituaient les symptômes les plus courants. Généralement, la proportion de patients éprouvant une réaction liée à la perfusion était plus forte après la première perfusion qu’après la seconde perfusion, quelle que soit la multiplicité du traitement. En outre, les perfusions subséquentes de rituximab étaient mieux tolérées que la perfusion initiale. Moins de 1 % des patients ont éprouvé des réactions graves liées à la perfusion; dans la plupart des cas de telles réactions étaient signalées lors de la première perfusion du premier traitement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Polyarthrite rhumatoïde). Les réactions à la perfusion signalées avec rituximab sont habituellement réversibles lorsqu’on réduit la vitesse de perfusion ou interrompt la perfusion, et que l’on instaure un traitement symptomatique adéquat, si nécessaire. Dans la plupart des cas, une fois les symptômes disparus, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de 50 % (p. ex. en passant de 100 mg/h à 50 mg/h).

Selon la gravité des réactions à la perfusion et les interventions requises, l’administration de RIXIMYO sera arrêtée temporairement ou définitivement.

Anaphylaxie

Des réactions anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité ont été signalées chez des patients ayant reçu des protéines par voie intraveineuse. On doit disposer de traitements médicaux, notamment d’épinéphrine, d’antihistaminiques et de glucocorticoïdes, au cas où une réaction d’hypersensibilité surviendrait durant l’administration de rituximab.

Utilisation concomitante d’agents biologiques et d’antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) autres que le méthotrexate dans la PR

Les données d’innocuité liées à l’emploi d’agents biologiques ou d’ARMM autres que le méthotrexate chez les patients ayant subi une déplétion des cellules B périphériques à la suite d’un traitement par le rituximab sont limitées. Il faut rechercher attentivement tout signe d’infection chez les patients qui reçoivent de façon concomitante un agent biologique ou un ARMM.

Utilisation chez les patients atteints de PR sans réponse inadéquate préalable aux anti-TNF

Un rapport favorable risques-bienfaits n’a pas été établi chez les patients atteints de PR dont la réponse aux ARMM non biologiques a été inadéquate ni chez les patients n’ayant jamais reçu de méthotrexate. L’emploi de RIXIMYO chez des patients atteints de PR qui n’ont pas obtenu préalablement une réponse inadéquate à un ou à plusieurs anti-TNF n’est pas recommandé.

Réadministration du traitement chez les patients atteints de GPA et de PAM

L’innocuité et l’efficacité de la réadministration du traitement par RIXIMYO n’ont pas été établies.

L’efficacité et l’innocuité de RIXIMYO dans le traitement des maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde et la GPA/PAM n’ont pas été établies.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Il faut effectuer une formule sanguine complète et une numération plaquettaire à intervalles réguliers chez les patients atteints d’un cancer hématologique pendant un traitement par RIXIMYO et plus fréquemment en présence de cytopénie (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Système nerveux

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Quatre patients qui avaient reçu du rituximab en association avec une chimiothérapie (protocole CHOP) dans le cadre d’une étude clinique (GELA, LNH98-5) ont subi un accident vasculaire cérébral de nature ischémique; les quatre patients avaient entre 72 et 79 ans et présentaient des antécédents de maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire. Plus précisément, des lésions lacunaires ont été observées chez deux patients, qui avaient des antécédents médicaux d’hypertension, principal facteur de risque d’ischémie touchant les petits vaisseaux sanguins. Deux patients sont décédés. Les manifestations se seraient résolues chez les deux autres sujets. En outre, si on applique la définition admise d’un accident ischémique transitoire (AIT) (durée des signes ou des symptômes < 24 heures), un des quatre patients a subi un AIT.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés lors de l’emploi de rituximab pour le traitement de cancers hématologiques (LNH, LLC) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). La majorité des patients avaient reçu du rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Il faut conseiller aux patients de signaler à leur médecin tout signe ou symptôme neurologique. Les médecins qui traitent des patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de leucémie lymphoïde chronique doivent être sensibilisés à tout nouveau signe ou symptôme évoquant la LEMP afin d’envisager un diagnostic différentiel de LEMP chez les patients qui signalent l’apparition de nouveaux symptômes neurologiques. Si la situation clinique l’exige, il faut envisager la consultation d’un neurologue. La LEMP se manifeste par divers symptômes qui progressent au fil des jours ou des semaines. Il s’agit notamment d’une faiblesse croissante dans un côté du corps, d’une maladresse des membres, de troubles visuels, de changements de la pensée, de la mémoire et de l’orientation entraînant de la confusion et des changements de personnalité. Il convient d’interrompre immédiatement le traitement par RIXIMYO dès les premiers signes ou symptômes évoquant la LEMP et de faire une évaluation du cerveau à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) comportant ou non un produit de contraste dérivé du gadolinium. Il est recommandé de confirmer le diagnostic de LEMP par la détection de l’ADN du virus JC dans le liquide céphalorachidien. En présence de LEMP confirmée, il faut cesser l’administration de RIXIMYO et envisager d’arrêter ou de réduire toute chimiothérapie ou traitement immunosuppresseur concomitants.

Le risque absolu de LEMP pour les patients sous RIXIMYO ne peut être estimé avec précision. En outre, les facteurs pouvant augmenter le risque de contracter la LEMP n’ont pas été déterminés. Il n’existe aucune intervention réputée pouvant prévenir ou traiter adéquatement la LEMP. On ignore si un dépistage précoce de la LEMP et l’arrêt de l’administration de RIXIMYO atténueraient la maladie. La relation entre le risque de LEMP et la durée du traitement n’a pas été élucidée.

Polyarthrite rhumatoïde, granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) mortelle ont été signalés après l’emploi de rituximab dans le traitement de maladies auto-immunes (y compris la polyarthrite rhumatoïde). Dans plusieurs des cas signalés, mais non tous, les patients présentaient des facteurs de risque potentiels de LEMP, notamment la maladie sous-jacente et le traitement immunosuppresseur ou la chimiothérapie à long terme. Des cas de LEMP ont également été signalés chez des patients atteints de maladie auto-immune qui n’étaient pas traités par le rituximab.

Il faut conseiller aux patients traités par RIXIMYO de signaler à leur médecin tout signe ou symptôme neurologique. Les médecins qui traitent des patients atteints de maladies auto-immunes doivent être sensibilisés à tout nouveau signe ou symptôme évoquant la LEMP afin d’envisager un diagnostic différentiel de LEMP chez les patients qui signalent l’apparition de nouveaux symptômes neurologiques. Si la situation clinique l’exige, il faut envisager la consultation d’un neurologue. La LEMP se manifeste par divers symptômes qui progressent au fil des jours ou des semaines. Il s’agit notamment d’une faiblesse croissante dans un côté du corps, d’une maladresse des membres, de troubles visuels, de changements de la pensée, de la mémoire et de l’orientation entraînant de la confusion et des changements de personnalité. Il convient d’interrompre immédiatement le traitement par RIXIMYO dès les premiers signes ou symptômes évoquant la LEMP et de faire une évaluation du cerveau à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) comportant ou non un produit de contraste dérivé du gadolinium. Il est recommandé de confirmer le diagnostic de LEMP par la détection de l’ADN du virus JC dans le liquide céphalorachidien. En présence de LEMP confirmée, il faut cesser l’administration de RIXIMYO et envisager d’arrêter ou de réduire toute chimiothérapie ou traitement immunosuppresseur concomitants.

Appareil respiratoire

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Manifestations pulmonaires

Les manifestations pulmonaires incluaient une hypoxie, une infiltration pulmonaire et une insuffisance respiratoire aiguë. Quelques-unes de ces manifestations ont été précédées de bronchospasme grave et de dyspnée. Il faut redoubler de prudence lors du traitement des patients qui ont des antécédents d’insuffisance pulmonaire ou qui présentent un infiltrat tumoral pulmonaire, car le risque de mauvais résultats est plus grand.

L’insuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée de manifestations comme un œdème ou un infiltrat pulmonaire interstitiel, visibles à la radiographie thoracique. Le syndrome se manifeste habituellement entre une et deux heures après le début de la première perfusion. En présence de manifestations pulmonaires graves, il faut interrompre immédiatement la perfusion (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) et administrer un traitement symptomatique énergique. Dans certains cas, les symptômes se sont aggravés avec le temps, tandis que dans d’autres, l’amélioration initiale a été suivie d’une détérioration clinique. Par conséquent, en présence de manifestations pulmonaires ou d’autres symptômes graves liés à la perfusion, on doit surveiller attentivement le patient jusqu’à la résolution complète des symptômes.

Appareil cutané

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

On a signalé des cas isolés, parfois mortels, de réactions cutanéo-muqueuses graves, notamment de syndrome de Stevens-Johnson, de dermatite lichénoïde, de dermatite vésicobulleuse, d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et de pemphigus paranéoplasique. Ces réactions sont survenues entre quelques jours et plusieurs mois après la prise de rituximab. Les personnes qui présentent une réaction cutanéo-muqueuse grave devraient suspendre leur traitement par RIXIMYO et consulter immédiatement un médecin. En cas de réaction cutanée grave, il faut mettre fin au traitement de façon permanente si l’on soupçonne une corrélation avec le traitement par RIXIMYO. Une biopsie cutanée peut aider à établir le diagnostic et à orienter le traitement subséquent.

Polyarthrite rhumatoïde (PR), granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

De graves réactions cutanées, parfois mortelles, dont des cas d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et de syndrome de Stevens-Johnson, ont été observées. En cas de réaction cutanée grave, il faut mettre fin au traitement de façon permanente si l’on soupçonne une corrélation avec le traitement par RIXIMYO.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’IgG traverse la barrière placentaire. Les études de toxicité développementale portant sur la reproduction de macaques de Buffon n’ont pas révélé in utero de signes d’embryotoxicité. On a noté chez les nouveau-nés des guenons exposées à rituximab une déplétion des cellules B durant la période postnatale. Cependant, aucune étude clinique chez l’humain n’a évalué spécifiquement le taux de cellules B chez les nouveau-nés de mères exposées à rituximab. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes; cependant, une déplétion transitoire des cellules B et une lymphocytopénie ont été signalées chez certains nouveau-nés de mères exposées à rituximab pendant leur grossesse. C’est pourquoi on ne doit administrer RIXIMYO à une femme enceinte que si les bienfaits prévus l’emportent sur les risques possibles. Les femmes capables de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par RIXIMYO et pendant une période maximale de 12 mois après la fin de ce traitement.

Le risque de transmission par la mère d’une infection récemment acquise ou réactivée en raison de l’emploi de RIXIMYO est également à envisager si RIXIMYO est prescrit à une femme enceinte.

7.1.2 Allaitement

Il existe peu de données concernant la présence du rituximab dans le lait humain et les effets sur l’enfant nourri au sein, et il n’y a aucunes données sur les effets du médicament sur la production de lait. Le rituximab est détecté dans le lait des macaques de Buffon, et les IgG passent dans le lait maternel humain. De plus, de faibles concentrations de rituximab ont été mesurées dans le lait maternel humain. Comme on ne connaît pas la portée clinique de cette observation chez les enfants, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par RIXIMYO ni pendant 6 mois après la dernière dose, compte tenu du risque de réactions indésirables graves chez les enfants nourris au sein.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de RIXIMYO n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population. On a observé des cas d’hypogammaglobulinémie chez des enfants traités par le rituximab; certains de ces cas étaient graves et ont nécessité un traitement de substitution par immunoglobulines de longue durée.

7.1.4 Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (> 65 ans). Dans les études cliniques portant sur le lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, aucune différence globale n’a été observée quant à l’efficacité entre les personnes âgées et les sujets plus jeunes. Toutefois, les sujets plus âgés présentaient un risque plus élevé de réactions cardiaques, notamment d’arythmies supraventriculaires. Les réactions graves d’origine pulmonaire (p. ex. pneumonie et pneumonite) ont été également plus fréquentes parmi les personnes âgées.

Dans les études cliniques portant sur le lymphome de faible grade ou folliculaire, aucune différence globale n’a été observée quant à l’efficacité et à l’innocuité chez les personnes âgées et les sujets plus jeunes.

Dans l’étude menée auprès de patients atteints de LLC n’ayant jamais été traités, la fréquence des manifestations indésirables de grade 3 ou 4 augmentait généralement avec l’âge chez les sujets âgés de plus de 65 ans, et elles étaient plus nombreuses dans le groupe R-FC que le groupe recevant le schéma FC seul. Il en était de même pour les manifestations indésirables graves (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). L’effet de l’ajout de rituximab à l’association FC semblait plus prononcé chez les sujets plus jeunes. Étant donné la petite taille du sous-groupe de sujets âgés de plus de 70 ans (FC : n = 25, R-FC : n = 33), rien de concluant ne peut être déduit quant à l’effet de rituximab dans cette catégorie d’âge (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). Les résultats relatifs à l’innocuité étaient semblables dans l’essai BO17072 mené auprès de patients atteints de LLC ayant reçu un traitement préalable. La fréquence des effets indésirables de grade 3 ou 4 et des effets indésirables graves augmentait généralement avec l’âge dans les deux groupes de l’étude, ces effets étant plus nombreux dans le groupe R-FC que dans le groupe FC. Cela dit, l’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était semblable chez les patients de plus de 70 ans, tant dans le groupe R-FC que dans le groupe FC (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).

Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence, la gravité et le type d’effets indésirables signalés chez les patients plus âgés et les patients plus jeunes ont été semblables.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

Les profils des effets indésirables aux médicaments signalés dans les études cliniques qui ont comparé RIXIMYO au médicament biologique de référence se sont révélés comparables. La description des effets indésirables dans cette section repose sur l’expérience clinique obtenue avec le médicament biologique de référence.

8.1 Aperçu des effets indésirables

Hémato-oncologie

On a mené des essais cliniques auprès de patients porteurs de divers troubles hématologiques cancéreux ou bénins traités par le rituximab, surtout en association avec une chimiothérapie. Pour l’ensemble des indications en hématologie, les effets indésirables graves observés le plus souvent étaient les suivants :

infections bactériennes, infections virales, bronchite
neutropénie, leucopénie, neutropénie fébrile, thrombopénie
réactions à la perfusion, œdème de Quincke

La plupart des réactions graves liées à la perfusion se sont produites au cours de la première perfusion de rituximab.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d’études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Expérience tirée d’études cliniques en hémato-oncologie

Les tableaux qui suivent résument la fréquence des effets indésirables signalés pendant un traitement par le rituximab, seul ou en association avec une chimiothérapie, et provenant des données d’études cliniques. Ces effets indésirables sont survenus dans des études comportant un seul groupe de traitement ou ont présenté une différence d’au moins 2 % par rapport au groupe témoin dans au moins l’un des principaux essais cliniques randomisés. Les effets indésirables sont répertoriés dans l’une des catégories des tableaux ci-dessous en fonction de l’incidence la plus élevée notée dans l’un des principaux essais cliniques. Pour chaque niveau de fréquence, les effets indésirables sont énumérés en ordre décroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (entre ≤ 1/100 et < 1/10) et peu fréquents (entre ≥ 1/1000 et < 1/100).

Rituximab en monothérapie / traitement d’entretien

Les effets indésirables qui figurent dans le tableau 2 sont tirés d’études comportant un seul groupe de traitement, menées auprès de 356 patients atteints de lymphome de faible grade ou de lymphome folliculaire auxquels le rituximab a été administré toutes les semaines en monothérapie afin de traiter, pour la première fois ou non, un lymphome non hodgkinien pendant une période maximale de 4 semaines dans la plupart des cas. Ils proviennent également d’études de phase I menées auprès de 25 patients ayant reçu des doses autres que la dose habituelle de 375 mg/m²à raison de quatre doses et d’une dose unique allant jusqu’à 500 mg/m². Le tableau comprend aussi les effets indésirables notés chez 671 patients atteints d’un lymphome folliculaire ayant reçu du rituximab comme traitement d’entretien pendant un maximum de 2 ans après avoir bien répondu à un traitement d’induction par le protocole CHOP, R-CHOP, R-CVP ou R-FCM (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES pour plus de détails). Les effets indésirables ont été signalés pendant une période maximale de 12 mois après la monothérapie et d’un mois après le traitement d’entretien par le rituximab.

Tableau 2 Résumé des effets indésirables signalés chez les patients atteints d’un lymphome de faible grade ou d’un lymphome folliculaire ayant reçu rituximab en monothérapie (n = 356) ou en traitement d’entretien (n = 166) dans des essais cliniques

Appareil ou système	Très fréquents (≥ 10 %)	Fréquents (≥ 1 % à < 10 %)	Peu fréquents (≥ 0,1 % à < 1 %)
Infections et infestations	infections bactériennes, infections virales	état septique, ⁺pneumonie, ⁺infection fébrile, ⁺zona, ⁺infection des voies respiratoires, infections fongiques, infections de cause non déterminée
Systèmes sanguin et lymphatique	neutropénie, leucopénie	anémie, thrombopénie	troubles de la coagulation, anémie aplasique transitoire, anémie hémolytique, adénopathie
Système immunitaire	œdème de Quincke	hypersensibilité
Métabolisme et nutrition		hyperglycémie, amaigrissement, œdème périphérique, œdème facial, hausse de la LDH, hypocalcémie
Psychiatrie			dépression, nervosité
Système nerveux		paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnie, vasodilatation, étourdissements, anxiété	dysgueusie
Ophtalmologie		dérèglement de l’appareil lacrymal, conjonctivite
Oreille et labyrinthe		acouphènes, otalgie

Appareil ou système	Très fréquents (≥ 10 %)	Fréquents (≥ 1 % à < 10 %)	Peu fréquents (≥ 0,1 % à < 1 %)
Appareil cardiaque		⁺infarctus du myocarde, arythmie, ⁺fibrillation auriculaire, tachycardie, ⁺trouble cardiaque	⁺insuffisance ventriculaire gauche, ⁺tachycardie supraventriculaire, ⁺tachycardie ventriculaire, ⁺angine de poitrine, ⁺ischémie myocardique, bradycardie
Système vasculaire		hypertension, hypotension orthostatique, hypotension
Système respiratoire, thoracique et médiastinal		bronchospasme, troubles respiratoires, douleur thoracique, dyspnée, toux, rhinite	asthme, bronchiolite oblitérante, troubles pulmonaires, hypoxie
Appareil digestif	nausées	vomissements, diarrhée, douleur abdominale, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation de la gorge	distension abdominale
Peau et annexes cutanées	prurit, éruptions cutanées	urticaire, ⁺alopécie, transpiration abondante, sueurs nocturnes
Appareil locomoteur, tissus conjonctifs et système osseux		hypertonie, myalgie, arthralgie, dorsalgie, douleur cervicale, douleur
Organisme entier et point d’injection	fièvre, frissons, asthénie, céphalées	douleur liée à la tumeur, bouffées vasomotrices, malaise, syndrome grippal	douleur au point de perfusion
Épreuves de laboratoire	réduction des taux d’IgG
Pour chaque terme, la fréquence était fondée sur tous les effets, quel qu’en soit le grade (léger à grave), sauf pour les termes marqués d’un "+" pour lesquels la fréquence repose uniquement sur le dénombrement des effets graves (grade d’au moins 3 selon les critères de toxicité courante du NCI). Seule la fréquence la plus élevée observée dans les essais a été indiquée.

Rituximab en monothérapie

Les effets indésirables ci-dessous étaient jugés par les investigateurs comme ayant un lien certain ou inconnu avec le rituximab et ont été signalés pendant le traitement ou jusqu’à 12 mois après la fin du traitement. Les effets indésirables ont été cotés d’après les critères de toxicités courantes de l’Institut national du cancer du Canada.

Tableau 3 Résumé des effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des 356 patients atteints de LNH ayant reçu rituximab en monothérapie lors des essais cliniques

	Tous grades confondus		Grade 3 ou 4
Appareil ou système Effet indésirable	N	%	N	%
Ensemble des effets indésirables	324	91,0	63	17,7
Systèmes sanguin et lymphatique Leucopénie Neutropénie Thrombocytopénie Anémie	44 40 34 13	12,4 11,2 9,6 3,7	10 15 6 4	2,8 4,2 1,7 1,1
Organisme entier Fièvre Frissons Asthénie Céphalées Irritation de la gorge Douleur abdominale Dorsalgie Bouffées vasomotrices Douleur Douleur thoracique Infection Malaise Douleur liée à la tumeur Syndrome grippal Douleur au cou	172 113 64 45 27 25 16 15 15 8 7 7 6 5 4	48,3 31,7 18,0 12,6 7,6 7,0 4,5 4,2 4,2 2,2 2,0 2,0 1,7 1,4 1,1	2 8 1 2 2 1 - - 2 - - - -	0,6 2,2 0,3 0,6 - 0,6 0,3 - - - 0,6 - - - -
Système cardiovasculaire Hypotension Hypertension Arythmie Tachycardie Hypotension orthostatique	35 16 5 5 4	9,8 4,5 1,4 1,4 1,1	3 1 2 - -	0,8 0,3 0,6 - -
Appareil digestif Nausées Vomissements Diarrhée Anorexie Dyspepsie Dysphagie Stomatite Constipation	61 24 15 10 10 5 5 4	17,1 6,7 4,2 2,8 2,8 1,4 1,4 1,1	1 1 - - 1 - -	0,3 0,3 - - - 0,3 - -
Métabolisme et nutrition Œdème de Quincke Hyperglycémie Œdème périphérique Hypocalcémie Hausse de la lacticodéshydrogénase Œdème facial Amaigrissement	38 19 17 8 8 4 4	10,7 5,3 4,8 2,2 2,2 1,1 1,1	1 1 - - - - -	0,3 0,3 - - - - -

Appareil locomoteur Myalgie 29 8,1 1 0,3 Arthralgie 21 5,9 2 0,6 Hypertonie 5 1,4 - -

	Tous grades confondus		Grade 3 ou 4
Appareil ou système Effet indésirable	N	%	N	%
Douleur	4	1,1	1	0,3
Système nerveux Étourdissements Paresthésie Anxiété Insomnie Vasodilatation Agitation Hypoesthésie	26 9 8 8 6 5 5	7,3 2,5 2,2 2,2 1,7 1,4 1,4	- - - - - - -	- - - - - - -
Système respiratoire Bronchospasme Rhinite Toux accrue Dyspnée Pneumonie Infection Sinusite Pharyngite Bronchite Douleurs thoraciques Troubles respiratoires	28 26 18 8 7 6 6 5 4 4 4	7,9 7,3 5,1 2,2 2,0 1,7 1,7 1,4 1,1 1,1 1,1	5 1 1 3 1 1 - - - - -	1,4 0,3 0,3 0,8 0,3 0,3 - - - - -
Peau et annexes cutanées Prurit Éruptions cutanées Urticaire Sueurs Sueurs nocturnes Zona Herpès simplex	44 40 26 10 10 8 5	12,4 11,2 7,3 2,8 2,8 2,2 1,4	1 1 3 - 1 1	0,3 0,3 0,8 - - 0,3 0,3
Organes des sens Dérèglement de l’appareil lacrymal Conjonctivite Otalgie Acouphènes	11 5 4 4	3,1 1,4 1,1 1,1	- - - -	- - - -

Sous-groupes

Patients âgés (≥ 65 ans) : L’incidence d’un effet indésirable quelconque et l’incidence des effets de grade 3 ou 4 étaient similaires chez les patients âgés (N = 94) et les patients plus jeunes (N = 237; 88,3 % versus 92,0 % pour les effets indésirables tous grades confondus, et 16,0 % versus 18,1 % pour les effets de grade 3 ou 4).

Lymphome volumineux : L’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patients porteurs de lymphomes volumineux (N = 39) que chez les porteurs de lymphomes peu volumineux (N = 195; 25,6 % versus 15,4 %). L’incidence des effets indésirables tous grades confondus était similaire dans ces deux groupes (92,3 % [lymphomes volumineux] versus 89,2 % [lymphomes peu volumineux]).

Réadministration du traitement : Le pourcentage de patients ayant signalé un effet indésirable quelconque ou un effet de grade 3 ou 4 lors de la réadministration du traitement par le rituximab (N = 60) était similaire au pourcentage observé lors de l’exposition initiale (N = 203; 95,0 % versus 89,7 % pour tout effet indésirable et 13,3 % versus 14,8 % pour les effets de grade 3 ou 4).

Traitement d’entretien par rituximab

Lymphome non hodgkinien folliculaire non traité auparavant

Lors d’une étude (MO18264) sur le lymphome non hodgkinien non traité auparavant (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES), les données sur l’innocuité se sont limitées aux infections de grade ≥ 2, aux effets indésirables de grade ≥ 3 et aux effets indésirables graves (voir le tableau 4).

Tableau 4 Résumé des effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des patients ayant reçu rituximab comme traitement d’entretien lors de l’étude MO18264

Appareil ou système Effet indésirable

Observation

N = 508

n (%)

Rituximab N = 501 n (%)

Ensemble des effets indésirables

179 (35,2)

263 (52,5)

Infections et infestations

Bronchite

Infection des voies respiratoires supérieures

Sinusite

Infection

Rhinopharyngite

Infection urinaire

Herpès buccal

Rhinite

Infection pulmonaire

Pharyngite

Pneumonie

Infection des voies respiratoires

Infection virale

Otite

Gastro-entérite

114 (22,4)

24 (4,7)

11 (2,2)

8 (1,6)

10 (2,0)

14 (2,8)

8 (1,6)

2 (0,4)

4 (0,8)

3 (0,8)

3 (0,6)

1 (0,2)

184 (36,7)

47 (9,4)

26 (5,2)

19 (3,8)

12 (2,4)

8 (1,6)

13 (2,6)

10 (2,0)

7 (1,4)

8 (1,6)

5 (1,0)

Systèmes sanguin et lymphatique

Neutropénie

Leucopénie

7 (1,4)

5 (1,0)

1 (0,2)

26 (5,2)

19 (3,8)

8 (1,6)

Appareil ou système Effet indésirable

Observation

N = 508

n (%)

Rituximab N = 501 n (%)

Tumeurs bénignes, malignes ou non

spécifiées (y compris kystes ou polypes)

Carcinome basocellulaire

19 (3,7)

4 (0,8)

22 (4,4)

5 (1,0)

Tableau 5 Résumé des effets indésirables (EI) de grades 3 à 5 en fonction du groupe d’âge (population de l’analyse de l’innocuité du traitement d’entretien) lors de l’étude MO18264

Groupe d’âge

Observation

N = 508

n (%)

Rituximab

N = 501 n (%)

< 65 ans

Total ayant subi au moins un EI de grade 3/4

Total ayant subi au moins une infection ou infestation de grade 3/4

Total ayant subi un EI de grade 5

Total ayant subi une infection ou infestation de grade 5

65 à 74 ans inclusivement

Total ayant subi au moins un EI de grade 3/4

Total ayant subi au moins une infection ou infestation de grade 3/4

Total ayant subi un EI de grade 5

Total ayant subi une infection ou infestation de grade 5

≥ 75 ans

Total ayant subi au moins un EI de grade 3/4

Total ayant subi au moins une infection ou infestation de grade 3/4

Total ayant subi un EI de grade 5

Total ayant subi une infection ou infestation de grade 5

n = 387

54 (13,9)

2 (0,5)

1 (0,2)

─

n = 97

18 (18,6)

2 (2,1)

1 (1,0)

─

n = 24

9 (37,5)

1 (4,2)

─

n = 379

84 (22,2)

16 (4,2)

2 (0,5)

─* n = 99

24 (24,2)

4 (4,0)

─

─ n = 23

6 (26,1)

2 (8,7)

1 (4,3)

─

Les pourcentages sont calculés à partir du nombre (n) correspondant.

* Un patient a succombé à une hépatite B fulminante (classée parmi les effets indésirables hépatobiliaires plutôt que parmi les infections et infestations).

L’interprétation des résultats du traitement d’entretien par rituximab dans le sous-groupe des patients de plus de 75 ans commande la prudence, vu le faible nombre de sujets concernés.

Lymphome non hodgkinien folliculaire réfractaire/récidivant

Les données ci-dessous proviennent d’un essai clinique de phase III mené auprès de patients atteints d’un lymphome non hodgkinien folliculaire réfractaire ou récidivant. À la première phase de l’essai, les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d’induction par le protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) ou par l’association de rituximab et du protocole CHOP (R-CHOP). Les patients qui ont répondu au traitement d’induction par CHOP ou R-CHOP ont ensuite été randomisés dans la seconde phase de l’essai pour recevoir un traitement d’entretien par rituximab ou ne recevoir aucun traitement (groupe sous observation).

Dans la phase du traitement d’induction, un total de 462 patients (228 sous protocole CHOP et 234 sous l’association R-CHOP) ont été pris en compte dans les analyses de l’innocuité des deux schémas d’induction.

Tableau 6 Phase d’induction : Résumé des effets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité courants du NCIC signalées chez ≥ 1 % des 462 patients des deux groupes de traitement (CHOP ou R-CHOP)

Appareil ou système

Effet indésirable

Incidence N (%)

CHOP

R-CHOP

152 (67)

185 (79)

Systèmes sanguin et lymphatique

Neutropénie*

Leucopénie

Thrombopénie

Neutropénie fébrile*

Hématotoxicité

Anémie

Lymphopénie

Appareil cardiaque

Problème cardiaque

Appareil digestif

Nausées*

Vomissements

Diarrhée

Douleurs abdominales

Constipation*

Stomatite*

108 (47)

106 (46)

18 (8)

8 (4)

12 (5)

5 (2)

3 (1)

6 (3)

9 (4)

8 (4)

5 (2)

6 (3)

1 (< 1)

129 (55)

111 (47)

17 (7)

14 (6)

9 (4)

6 (3)

2 (< 1)

13 (6)

7 (3)

6 (3)

4 (2)

7 (3)

4 (2)

Organisme entier et point de perfusion

Asthénie

Pyrexie

Douleur

10 (4)

6 (3)

1 (< 1)

5 (2)

7 (3)

3 (1)

Système immunitaire

Hypersensibilité*

10 (4)

Appareil ou système

Effet indésirable

Incidence N (%)

CHOP

R-CHOP

152 (67)

185 (79)

Infections et infestations

Infection neutropénique

Sepsie

Infection urinaire

Pneumonie

18 (8)

5 (2)

4 (2)

15 (6)

3 (1)

Métabolisme et nutrition

Hyperglycémie

5 (2)

4 (2)

Appareil locomoteur et tissus conjonctifs

Dorsalgie*

Douleur aux extrémités

1 (< 1)

3 (1)

4 (2)

Système nerveux

Troubles sensoriels

4 (2)

7 (3)

Systèmes respiratoire, thoracique et médiastinal

Dyspnée

6 (3)

3 (1)

Peau et annexes cutanées

Alopécie*

Trouble cutané*

15 (7)

2 (< 1)

30 (13)

4 (2)

Système vasculaire

Thrombose veineuse profonde

3 (1)

2 (< 1)

* Effets indésirables signalés à une incidence plus élevée (différence ≥ 2 %) dans le groupe R-

CHOP par rapport au groupe CHOP et pouvant donc être associés à rituximab.

Au total, 333 patients (167 en observation, 166 sous le rituximab) ont été inclus dans les analyses d’innocuité de la phase d’entretien de l’étude. Le traitement d’entretien par le rituximab consistait en une perfusion unique de rituximab à raison de 375 mg/m²de surface corporelle, administré tous les 3 mois sur une période maximale de 2 ans ou jusqu’à progression de la maladie.

Tableau 7 Phase d’entretien : Résumé des effets indésirables selon les critères de toxicité courants du NCIC (grades 1 à 4 et grades 3 ou 4) signalées chez ≥ 1 % des 333 patients des deux groupes de traitement (observation ou rituximab en traitement d’entretien)

Appareil ou système

Effet indésirable

Nombre total de patients ayant présenté au moins un effet indésirable

Incidence

Observation

N = 167

Rituximab

N = 166

Grades 1 à 4

N (%)

Grades 3 ou 4

N (%)

Grades 1 à 4

N (%)

Grades 3 ou 4

N (%)

138 (83)

41 (25)

151 (91)

64 (39)

Systèmes sanguin et lymphatique

Leucopénie* ^#

Neutropénie* ^#

Thrombopénie

Hématotoxicité

Lymphocytopénie

37 (22)

22 (13)

23 (14)

4 (2)

2 (1)

4 (2)

8 (5)

2 (1)

4 (2)

50 (30)

40 (24)

20 (12)

2 (1)

9 (5)

18 (11)

1 (< 1)

2 (1)

Appareil cardiaque

Trouble cardiaque^#

Palpitations*

Angine de poitrine

Arythmie

9 (5)

2 (1)

4 (2)

2 (1)

10 (6)

3 (2)

2 (1)

6 (4)

Oreille et labyrinthe

Baisse de l’acuité auditive

1 (< 1)

2 (1)

Ophtalmologie

Conjonctivite*

3 (2)

Appareil digestif

Diarrhée* 14 (8) 2 (1) 17 (10) 2 (1)

Douleur abdominale* 11 (7) - 17 (10) -

Nausées 14 (8) - 14 (8) -

Stomatite* 2 (1) - 14 (8) -

Dyspepsie 6 (4) - 8 (5) -

Vomissements* 4 (2) - 9 (5) -

Constipation* 2 (1) - 8 (5) -

Douleur à la partie

supérieure de l’abdomen

3 (2) - 4 (2) -

Distension abdominale 3 (2) - 2 (1) -

Sécheresse de la bouche 3 (2) - 2 (1) -

Œsophagite par reflux 3 (2) - - -

Appareil ou système

Ulcère gastrique

Ulcère gastro-intestinal

Obstruction intestinale

Incidence

Observation

N = 167

Rituximab

N = 166

Grades 1 à 4

N (%)

Grades 3 ou 4

N (%)

Grades 1 à 4

N (%)

Grades 3 ou 4

N (%)

2 (1)

Organisme entier et point de

perfusion

Asthénie*

Pyrexie*

Syndrome pseudo-grippal*

Douleur*

Douleur thoracique

Œdème dû à une maladie cardiaque

Œdème périphérique

Frissons*

Malaise thoracique

43 (26)

6 (4)

2 (1)

5 (3)

3 (2)

1 (< 1)

4 (2)

1 (< 1)

50 (30)

12 (7)

10 (6)

7 (4)

3 (2)

4 (2)

3 (2)

5 (3)

2 (1)

1 (< 1)

2 (1)

Système immunitaire

Hypersensibilité*

1 (< 1)

12 (7)

Infections et infestations

Rhinopharyngite* 5 (3) - 14 (8) -

Infection des voies

respiratoires supérieures*

4 (2) - 13 (8) -

Sinusite* 2 (1) - 10 (6) -

Zona* 4 (2) - 7 (4) 2 (1)

Bronchite 6 (4) - 4 (2) -

Infection des voies

respiratoires

inférieures*

2 (1) - 7 (4) -

Infection urinaire 4 (2) - 5 (3) -

Herpès simplex* 2 (1) - 6 (4) -

Grippe 3 (2) - 5 (3) -

Pharyngite* 1 (< 1) - 6 (4) -

Pneumonie* 2 (1) 1 (< 1) 5 (3) 4 (2)

Appareil ou système

Infection des voies respiratoires*

Candidose

Gastro-entérite

Infection pulmonaire

Rhinite

Cystite

Diverticulite

Otite

Infection de l’œil*

Infection localisée

Onychomycose

Infection buccale

Candidose vaginale

Infection virale*

Cellulite

Infection fébrile

Infection

Otite externe

Incidence

Observation

N = 167

Rituximab

N = 166

Grades 1 à 4

N (%)

Grades 3 ou 4

N (%)

Grades 1 à 4

N (%)

Grades 3 ou 4

N (%)

1 (< 1)

2 (1)

1 (< 1)

2 (1)

7 (4)

3 (2)

2 (1)

3 (2)

2 (1)

3 (2)

2 (1)

3 (2)

2 (1)

3 (2)

2 (1)

Épreuves de laboratoire

Amaigrissement

Gain pondéral*

Hausse de la

lacticodéshydrogénase

Hausse de la phosphatase alcaline sanguine

6 (4)

3 (2)

1 (< 1)

8 (5)

7 (4)

3 (2)

2 (1)

Métabolisme et nutrition

Anorexie

Hyperglycémie

Hypokaliémie

Diabète

Goutte

8 (5)

3 (2)

2 (1)

5 (3)

2 (1)

1 (< 1)

2 (1)

Appareil ou système

Incidence

Observation

N = 167

Rituximab

N = 166

Grades 1 à 4

N (%)

Grades 3 ou 4

N (%)

Grades 1 à 4

N (%)

Grades 3 ou 4

N (%)

Appareil locomoteur et tissus conjonctifs

Arthralgie*

Myalgie*

Dorsalgie

Douleur aux extrémités*

Douleur aux os

Douleur aux épaules

Douleur à l’aine

Douleur

musculosquelettique

Douleur au cou

Douleur au flanc

Spasmes musculaires

Faiblesse musculaire

13 (8)

12 (7)

8 (5)

2 (1)

5 (3)

2 (1)

3 (2)

1 (< 1)

20 (12)

17 (10)

12 (7)

11 (7)

7 (4)

5 (3)

4 (2)

1 (< 1)

2 (1)

Tumeurs bénignes, malignes ou non spécifiées (y compris kystes ou polypes)

Douleur liée au cancer

1 (< 1)

2 (1)

Système nerveux

Troubles sensoriels

Céphalées

Étourdissements

Insomnie

Dysgueusie

Vertige

Syncope

40 (24)

8 (5)

6 (4)

5 (3)

2 (1)

1 (< 1)

2 (1)

38 (23)

9 (5)

3 (2)

4 (2)

1 (< 1)

2 (1)

3 (2)

Psychiatrie

Anxiété

Dépression

Troubles de l’humeur

6 (4)

4 (2)

1 (< 1)

6 (4)

4 (2)

2 (1)

Appareil ou système

Incidence

Observation

N = 167

Rituximab

N = 166

Grades 1 à 4

N (%)

Grades 3 ou 4

N (%)

Grades 1 à 4

N (%)

Grades 3 ou 4

N (%)

Systèmes rénal et urinaire

Dysurie

Pollakiurie

Néphrolithiase

Nycturie

Hématurie

Coliques rénales

Incontinence urinaire

3 (2)

1 (< 1)

2 (1)

1 (< 1)

2 (1)

4 (2)

1 (< 1)

2 (1)

Seins et appareil reproducteur

Aménorrhée

Douleur aux testicules

2 (1)

Systèmes respiratoire, thoracique et médiastinal

Toux*

Dyspnée

Dyspnée d’effort

Rhinite allergique

Congestion nasale

Douleur au pharyngolarynx

Trouble pulmonaire

Épanchement pleural

Douleur pleurétique

15 (9)

7 (4)

2 (1)

22 (13)

5 (3)

4 (2)

2 (1)

3 (2)

2 (1)

Peau et annexes

cutanées

Alopécie 12 (7) - 12 (7) 3 (2)

Éruptions cutanées 11 (7) - 10 (6) -

Hyperhidrose 10 (6) 2 (1) 7 (4) -

Sueurs nocturnes 10 (6) - 6 (4) -

Prurit 6 (4) - 6 (4) -

Trouble cutané 4 (2) - 3 (2) -

Éruptions prurigineuses 3 (2) - 3 (2) -

Appareil ou système

Trouble unguéal

Dermatite

Psoriasis

Éruptions érythémateuses

Œdème périorbitaire

Incidence

Observation

N = 167

Rituximab

N = 166

Grades 1 à 4

N (%)

Grades 3 ou 4

N (%)

Grades 1 à 4

N (%)

Grades 3 ou 4

N (%)

2 (1)

1 (< 1)

3 (2)

1 (< 1)

2 (1)

Système vasculaire

Bouffées vasomotrices*

Hémorragie

Hypertension

Lymphœdème

3 (2)

2 (1)

7 (4)

3 (2)

2 (1)

3 (2)

* Effets indésirables (grades 1 à 4) signalés à une incidence plus élevée (différence ≥ 2 %) dans le groupe recevant du rituximab en traitement d’entretien par rapport au groupe sous observation et pouvant donc être associés au rituximab.

^#Effets indésirables (grades 3 ou 4) signalés à une incidence plus élevée (différence ≥ 2 %) dans le groupe recevant du rituximab en traitement d’entretien par rapport au groupe sous observation et pouvant donc être associés au rituximab.

Rituximab en association avec une chimiothérapie dans le traitement du LNH et de la LLC

Les effets indésirables figurant dans le tableau ci-dessous ont été observés chez des patients recevant du rituximab dans des essais cliniques contrôlés, en plus des effets notés pendant la monothérapie ou le traitement d’entretien et/ou à une fréquence plus élevée : 202 patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) traités par le protocole R-CHOP; 234 patients et 162 patients atteints d’un lymphome folliculaire et traités par les protocoles R-CHOP et R-CVP, respectivement; 397 patients atteints de LLC, n’ayant jamais été traités auparavant, et 274 patients traités auparavant, auxquels rituximab a été administré en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide (R-FC) (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES pour plus de détails).

Tableau 8 Résumé des effets indésirables graves observés chez des patients recevant les protocoles R-CHOP (LDGCB; N = 202), R-CHOP (lymphome folliculaire; N = 234), R-CVP (lymphome folliculaire; N = 162) et R-FC (LLC jamais traitée; N = 397; LLC déjà traitée, N = 274)

Appareil ou système

Très fréquents

(≥ 10 %)

Fréquents

(≥ 1 % à < 10 %)

Infections et infestations

bronchite

bronchite aiguë, sinusite, hépatite B*

Systèmes sanguin et lymphatique

neutropénie^#

pancytopénie

Appareil ou système	Très fréquents (≥ 10 %)	Fréquents (≥ 1 % à < 10 %)
	neutropénie fébrile thrombopénie	granulocytopénie
Peau et annexes cutanées	alopécie	problèmes cutanés
Organisme entier et point de perfusion		fatigue, tremblements

* Inclut réactivation et infection primaire; fréquence fondée sur les résultats du schéma R-FC chez les patients atteints de LLC, préalablement traités. La fréquence indiquée était fondée uniquement sur les effets graves, définis dans les essais cliniques comme des effets de grade ≥ 3 selon les critères de toxicité courante du NCI.

Seule la fréquence la plus élevée signalée dans les essais est indiquée.

^#Neutropénie prolongée ou survenue tardivement après la fin du traitement complet par R-FC dans des cas de LLC jamais traitée ou de LLC réfractaire / récidivante.

Rituximab en association avec une chimiothérapie CVP

Les données qui suivent reposent sur les 321 sujets d’un essai clinique randomisé de phase III qui a comparé rituximab en association avec un protocole CVP (R-CVP) à ce protocole seul (162 sous R-CVP, 159 sous CVP). Les différences entre les groupes de traitement relativement à la nature et à l’incidence des effets indésirables étaient expliquées en majeure partie par les effets indésirables habituellement liés à l’administration de rituximab en monothérapie.

Tableau 9 Résumé des effets indésirables (toutes intensités confondues) signalés chez ≥ 1 % des 321 patients des deux groupes de traitement (CVP ou R-CVP)

	Incidence
	CVP N = 159	R-CVP N = 162
Appareil ou système	N (%)	N (%)
Systèmes sanguin et lymphatique Neutropénie Anémie SAP Leucopénie SAP Adénopathie	3 (1,9) 4 (2,5) -	13 (8,0) 4 (2,5) 2 (1,2)
	2 (1,3)	-
Appareil cardiaque Palpitations Tachycardie SAP	2 (1,3) 1 (0,6)	2 (1,2) 2 (1,2)
Oreille et labyrinthe Otalgie Acouphènes Vertige	3 (1,9) 1 (0,6) 2 (1,3)	4 (2,5) 2 (1,2) -

Ophtalmologie

Vision trouble 4 (2,5) 5 (3,1) Douleur à l’œil 1 (0,6) 4 (2,5)

	Incidence
	CVP N = 159	R-CVP N = 162
Appareil ou système	N (%)	N (%)
Sécheresse oculaire SAP Irritation de l’œil	1 (0,6) 2 (1,3)	2 (1,2) 1 (0,6)
Appareil digestif Nausées Constipation Douleur abdominale SAP Vomissements SAP Dyspepsie Diarrhée SAP Douleur abdominale haute Stomatite Douleur buccale Distension abdominale Malaise abdominal Flatulence Ulcère de la bouche Ascite Gastrite SAP Douleur abdominale basse Stomatite aphteuse Reflux gastro-œsophagien (RGO) pathologique Hémorragie rectale Mal de dent Dysphagie Hypoesthésie buccale Selles molles Ulcère de la langue	56 (35,2) 43 (27,0) 21 (13,2) 25 (15,7) 16 (10,1) 19 (11,9) 10 (6,3) 11 (6,9) 3 (1,9) 3 (1,9) 2 (1,3) 2 (1,3) 3 (1,9) 3 (1,9) 1 (0,6) 2 (1,3) 1 (0,6) 1 (0,6) 2 (1,3) 2 (1,3) - - 2 (1,3) 2 (1,3)	55 (24,0) 42 (25,9) 23 (14,2) 19 (11,7) 23 (14,2) 19 (11,7) 11 (6,8) 7 (4,3) 9 (5,6) 4 (2,5) 4 (2,5) 4 (2,5) 3 (1,9) 1 (0,6) 3 (1,9) 1 (0,6) 2 (1,2) 2 (1,2) 1 (0,6) 1 (0,6) 2 (1,2) 2 (1,2) - -
Organisme entier et point de perfusion Fatigue Pyrexie Asthénie Léthargie Syndrome pseudo-grippal Raideur Douleur SAP Douleur thoracique Oppression thoracique Œdème périphérique Inflammation des muqueuses SAP Douleur à l’aisselle Bouffées vasomotrices Malaise Malaise thoracique Hyperpyrexie	39 (24,5) 14 (8,8) 14 (8,8) 9 (5,7) 7 (4,4) 3 (1,9) 5 (3,1) 5 (3,1) 2 (1,3) 8 (5,0) 4 (2,5) 4 (2,5) 1 (0,6) 1 (0,6) - -	38 (23,5) 21 (13,0) 8 (4,9) 12 (7,4) 13 (8,0) 16 (9,9) 12 (7,4) 11 (6,8) 11 (6,8) 5 (3,1) 5 (3,1) - 2 (1,2) 2 (1,2) 2 (1,2) 2 (1,2)

Système immunitaire

Hypersensibilité SAP 1 (0,6) 5 (3,1)

	Incidence
	CVP N = 159	R-CVP N = 162
Appareil ou système	N (%)	N (%)
Allergies saisonnières	1 (0,6)	2 (1,2)
Infections et infestations Rhinopharyngite Infection des voies respiratoires supérieures SAP Infection des voies urinaires SAP Herpès simplex Pneumonie SAP Infection des voies respiratoires inférieures SAP Grippe Pharyngite Infection virale SAP Gastro-entérite virale SAP Zona Candidose buccale Abcès dentaire Infection SAP Sepsie neutropénique Infection des voies respiratoires SAP Sinusite SAP	11 (6,9) 9 (5,7) 6 (3,8) 4 (2,5) 2 (1,3) 1 (0,6) 4 (2,5) 3 (1,9) - 1 (0,6) 2 (1,3) 1 (0,6) 2 (1,3) - 2 (1,3) - 2 (1,3)	15 (9,3) 4 (2,5) 6 (3,7) 4 (2,5) 6 (3,7) 6 (3,7) 2 (1,2) 1 (0,6) 4 (2,5) 2 (1,2) 1 (0,6) 2 (1,2) 1 (0,6) 2 (1,2) - 2 (1,2) -
Lésions, empoisonnement et complications lors d’interventions Excoriation Entorse	3 (1,9) 2 (1,3)	1 (0,6) 1 (0,6)
Épreuves de laboratoire Gain de poids Amaigrissement Glycémie accrue Taux accru de lacticodéshydrogénase	2 (1,3) 4 (2,5) 2 (1,3) 2 (1,3)	6 (3,7) 3 (1,9) - -
Métabolisme et nutrition Anorexie Hausse de l’appétit SAP Hyperglycémie SAP	5 (3,1) 2 (1,3) -	2 (1,2) 2 (1,2) 2 (1,2)

Appareil locomoteur et tissus conjonctifs

Dorsalgie 16 (10,1) 13 (8,0) Arthralgie 11 (6,9) 14 (8,6) Douleur aux extrémités 9 (5,7) 10 (6,2) Myalgie 7 (4,4) 9 (5,6) Crampe musculaire 3 (1,9) 10 (6,2) Douleur aux os 5 (3,1) 5 (3,1) Douleur à l’aine 5 (3,1) 2 (1,2) Douleur à la mâchoire 3 (1,9) 4 (2,5) Douleur au cou 6 (3,8) - Douleur à la paroi thoracique 2 (1,3) 3 (1,9) Enflure des articulations 3 (1,9) 2 (1,2)

Incidence

CVP

N = 159

R-CVP

N = 162

Appareil ou système

N (%)

Douleur aux fesses Douleur faciale

2 (1,3)

2 (1,2)

Système nerveux

Céphalées

Neuropathie périphérique SAP Paresthésie

Hypoesthésie

Étourdissements

Dysgueusie

Neuropathie périphérique sensorielle Polyneuropathie SAP

Neuropathie SAP

Parosmie

Dysphonie

Hyperesthésie

Paresthésie buccale

Tremblements

Sensation de brûlure SAP Céphalées sinusales

30 (18,9) 25 (15,7) 25 (15,7) 11 (6,9) 13 (8,2) 8 (5,0) 5 (3,1) 3 (1,9) 2 (1,3) 4 (2,5) 2 (1,3) 1 (0,6)

1 (0,6)

2 (1,3)

29 (17,9) 30 (18,5) 28 (17,3) 14 (8,6) 9 (5,6) 11 (6,8) 1 (0,6) 2 (1,2) 2 (1,2)

1 (0,6) 2 (1,2) 3 (1,9) 2 (1,2) 2 (1,2)

Psychiatrie

Insomnie

Dépression

Anxiété

Troubles de l’humeur SAP Troubles du sommeil SAP Irritabilité

16 (10,1) 7 (4,4) 4 (2,5) 1 (0,6) 1 (0,6)

20 (12,3) 4 (2,5) 3 (1,9) 3 (1,9) 2 (1,2) 2 (1,2)

Systèmes rénal et urinaire

Dysurie

Pollakiurie

Mictions urgentes

Cystite SAP

Hématurie

Insuffisance rénale aiguë Rétention urinaire

4 (2,5) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)

2 (1,2) 4 (2,5) 3 (1,9) 2 (1,2) 2 (1,2) 2 (1,2) 2 (1,2)

Seins et appareil reproducteur

Douleur au sein

Hémorragie vaginale

Aménorrhée SAP

1 (0,6) 2 (1,3)

2 (1,2) 1 (0,6) 2 (1,2)

Systèmes respiratoire, thoracique et médiastinal

Toux 8 (5,0) 25 (15,4) Douleur au pharyngolarynx 15 (9,4) 17 (10,5) Dyspnée 9 (5,7) 14 (8,6) Bronchite SAP 3 (1,9) 6 (3,7) Congestion nasale 3 (1,9) 4 (2,5)

Incidence

CVP

N = 159

R-CVP

N = 162

Appareil ou système

N (%)

Irritation de la gorge Asthme SAP

Dyspnée d’effort

Épanchement pleural Rhinite SAP

Resserrement de la gorge Bronchospasme SAP Hoquet

Enrouement

Toux grasse

Congestion des voies respiratoires Respiration sifflante Douleur aux sinus

3 (1,9) 3 (1,9) 2 (1,3) 3 (1,9)

2 (1,3) 2 (1,3) 1 (0,6) 1 (0,6) 1 (0,6) 2 (1,3)

6 (3,7) 1 (0,6) 1 (0,6) 2 (1,2) 1 (0,6) 4 (2,5) 3 (1,9) 1 (0,6) 1 (0,6) 2 (1,2) 2 (1,2) 2 (1,2)

Peau et annexes cutanées

Alopécie

Éruptions cutanées SAP Prurit

Sueurs nocturnes

Sueurs excessives

Urticaire SAP

Érythème

Acné SAP

Sécheresse de la peau Hypotrichose

Éruptions cutanées généralisées Contusions

Psoriasis

Éruptions prurigineuses Lésions cutanées SAP Douleur cutanée

21 (13,2) 7 (4,4) 1 (0,6) 8 (5,0) 5 (3,1)

1 (0,6) 1 (0,6) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 1 (0,6)

2 (1,3)

22 (13,6) 22 (13,6) 15 (9,3) 5 (3,1) 6 (3,7) 9 (5,6) 5 (3,1) 4 (2,5) 3 (1,9) 3 (1,9) 2 (1,2) 1 (0,6) 1 (0,6) 2 (1,2) 3 (1,9)

Système vasculaire

Bouffées vasomotrices Hypertension SAP Hypotension SAP Lymphœdème SAP Phlébite SAP

4 (2,5) 3 (1,9) 1 (0,6) 2 (1,3)

21 (13,0) 8 (4,9) 6 (3,7)

2 (1,2)

SAP = sans autre précision

Rituximab en association avec une chimiothérapie CHOP

Le tableau suivant indique tous les effets indésirables de grade 3 et 4, y compris les infections de grade 2, qui ont été signalés chez au moins 1 % des patients dans l’un ou l’autre des groupes de traitement (CHOP et Rituximab plus CHOP [R-CHOP]), au cours d’un essai clinique randomisé de phase III parmi toute la population admissible à l’analyse d’innocuité (n = 398). Les effets indésirables ont été cotés d’après les critères de toxicités courantes de l’Institut national du cancer du Canada (NCIC).

Tableau 10 Résumé des effets indésirables de grade 3 ou 4 (y compris les infections de grade 2) signalés chez ≥ 1 % des 398 patients des deux groupes de traitement (CHOP ou R-CHOP)

Effet indésirable de grade 3 ou 4 (y compris les infections de grade 2) Appareil ou système	Incidence
	CHOP N = 196	R-CHOP N = 202
	N (%)	N (%)
	148 (75,5)	164 (81,2)
Systèmes sanguin et lymphatique Neutropénie fébrile^# Neutropénie Anémie Pancytopénie Thrombopénie	47 (24,0) 10 (5,1) 10 (5,1) 2 (1,0) 2 (1,0)	46 (22,8) 11 (5,4) 9 (4,5) 2 (1,0) 2 (1,0)
Appareil cardiaque Insuffisance cardiaque Fibrillation auriculaire* Œdème pulmonaire Tachycardie Cardiomyopathie Dysfonction ventriculaire gauche	11 (5,6) 1 (0,5) 2 (1,0) 1 (0,5) 3 (1,5) 2 (1,0)	9 (4,5) 5 (2,5) 4 (2,0) 3 (1,5) - -
Système endocrinien Diabète mal maîtrisé	4 (2,0)	2 (1,0)
Appareil digestif Vomissements Douleur abdominale* Constipation Nausées Diarrhée Trouble gastro-intestinal Douleur abdominale haute Dysphagie Gastrite Iléus paralytique Méléna	13 (6,6) 9 (4,6) 8 (4,1) 9 (4,6) 5 (2,6) 3 (1,5) 2 (1,0) 2 (1,0) 2 (1,0) 2 (1,0) 2 (1,0)	8 (4,0) 13 (6,4) 6 (3,0) 4 (2,0) 5 (2,5) 2 (1,0) - - - - -
Organisme entier et point de perfusion Pyrexie Fatigue Détérioration générale de l’état physique Inflammation des muqueuses Tremblements* Douleur thoracique Syndrome pseudo-grippal Chute Malaise Insuffisance de plusieurs organes Asthénie Œdème au niveau des membres inférieurs Œdème Ulcère	34 (17,3) 14 (7,1) 10 (5,1) 5 (2,6) 2 (1,0) 4 (2,0) 3 (1,5) 4 (2,0) 4 (2,0) 4 (2,0) 1 (0,5) 1 (0,5) - 2 (1,0)	26 (12,9) 9 (4,5) 10 (5,0) 8 (4,0) 7 (3,5) 4 (2,0) 4 (2,0) 3 (1,5) 2 (1,0) 2 (1,0) 4 (2,0) 4 (2,0) 3 (1,5) 1 (0,5)

Effet indésirable de grade 3 ou 4 (y compris les infections de grade 2)	Incidence
	CHOP N = 196	R-CHOP N = 202
	N (%)	N (%)
Troubles hépato-biliaires Cholestase	1 (0,5)	3 (1,5)
Infections et infestations Bronchite* Infection urinaire Pneumonie Sepsie Choc septicémique Zona* Infection de l’implant Septicémie staphylococcique Surinfection pulmonaire Bronchite aiguë* Infection pulmonaire Sinusite* Herpès simplex Amygdalite Infection Rhinopharyngite Cystite Érésipèle Gastro-entérite à Helicobacter Septicémie à Escherichia Infection dentaire	16 (8,2) 18 (9,2) 15 (7,7) 7 (3,6) 7 (3,6) 3 (1,5) 5 (2,6) 3 (1,5) 4 (2,0) 1 (0,5) 4 (2,0) - 3 (1,5) 3 (1,5) 3 (1,5) 3 (1,5) 2 (1,0) 2 (1,0) 2 (1,0) 2 (1,0) 2 (1,0)	24 (11,9) 20 (9,9) 11 (5,4) 4 (2,0) 4 (2,0) 8 (4,0) 4 (2,0) 5 (2,5) 5 (2,5) 5 (2,5) 2 (1,0) 5 (2,5) 3 (1,5) 3 (1,5) 2 (1,0) 2 (1,0) 1 (0,5) 1 (0,5) - - -
Lésions et empoisonnement Fracture du col du fémur	2 (1,0)	2 (1,0)
Épreuves de laboratoire Anomalie concernant la fraction d’éjection Hémocultures positives	4 (2,0) 4 (2,0)	4 (2,0) 1 (0,5)
Métabolisme et nutrition Anorexie Déshydratation Hyperglycémie	5 (2,6) 2 (1,0) 2 (1,0)	4 (2,0) - -
Appareil locomoteur, tissus conjonctifs et système osseux Dorsalgie* Névralgie sciatique	2 (1,0) 2 (1,0)	5 (2,5) 2 (1,0)
Système nerveux Paresthésie Étourdissements (sauf vertige) Accident vasculaire cérébral Polyneuropathie Baisse du niveau de conscience	2 (1,0) 3 (1,5) 1 (0,5) 2 (1,0) 2 (1,0)	5 (2,5) 2 (1,0) 3 (1,5) 2 (1,0) -
Psychiatrie Confusion Dépression	5 (2,6) 2 (1,0)	- 2 (1,0)

Effet indésirable de grade 3 ou 4 (y compris les infections de grade 2)	Incidence
	CHOP N = 196	R-CHOP N = 202
	N (%)	N (%)
Systèmes rénal et urinaire Coliques rénales Rétention urinaire Insuffisance rénale	2 (1,0) 2 (1,0) 2 (1,0)	2 (1,0) 1 (0,5) -
Systèmes respiratoire, thoracique et médiastinal Dyspnée* Toux Rhinite Rhinorrhée	7 (3,6) 7 (3,6) 5 (2,6) 4 (2,0)	18 (8,9) 8 (4,0) 2 (1,0) 1 (0,5)
Peau et annexes cutanées Prurit	3 (1,5)	3 (1,5)
Système vasculaire Thrombose veineuse profonde au niveau d’un membre Hypotension Hypertension* Embolie pulmonaire Thrombose veineuse Ischémie périphérique Phlébite	6 (3,1) 3 (1,5) 1 (0,5) 3 (1,5) 1 (0,5) 2 (1,0) 2 (1,0)	6 (3,0) 5 (2,5) 5 (2,5) 2 (1,0) 4 (2,0) - -

* Effets indésirables signalés à une incidence plus élevée (différence ≥ 2 %) dans le groupe R-

CHOP par rapport au groupe CHOP et pouvant donc être associés à R-CHOP

^#Neutropénie fébrile tel que signalée par les investigateurs : fièvre et neutropénie avec ou sans infection documentée (voir plus bas à la sous-section Infections)

Les effets indésirables suivants ont également été signalés, mais à une incidence similaire (différence < 2 % entre les groupes) ou moindre dans les groupes recevant le rituximab par rapport aux groupes témoins : hématotoxicité, infection neutropénique, infection des voies urinaires, choc septique, surinfection pulmonaire, infection autour d’un implant, septicémie staphylococcique, infection pulmonaire, rhinorrhée, œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, troubles sensoriels, thrombose veineuse, inflammation des muqueuses sans autre précision, syndrome pseudo-grippal, œdème des membres inférieurs, anomalie de la fraction d’éjection, pyrexie, détérioration générale de la santé physique, chute, insuffisance multi-organique, thrombose veineuse profonde dans un membre, culture sanguine positive, anorexie, diabète sucré mal maîtrisé.

Le profil d’innocuité du rituximab en association avec d’autres protocoles de chimiothérapie (p. ex. MCP, CHVP-IFN) est semblable au profil d’innocuité des associations de rituximab et des protocoles CVP, CHOP ou FC dans des populations équivalentes.

Rituximab en association avec la chimiothérapie FC

Le tableau suivant montre tous les effets indésirables de grades 3 et 4 ainsi que les effets indésirables graves dont la différence de fréquence avec l’autre groupe de traitement (R-FC ou FC) était ≥ 2 % dans les études ML17102 et BO17072. Les effets indésirables de grades 1 et 2 et la lymphocytopénie de grade 4 n’ont pas été notés dans l’étude ML17102. Dans les deux groupes au total, 550 effets indésirables graves ont été signalés chez 344 patients dans l’analyse primaire de l’étude ML17102. Les infections et infestations (15 % pour le groupe FC versus 18 % pour le groupe R-FC) de même que les troubles sanguins et lymphatiques (11 % pour le groupe FC versus 17 % pour le groupe R-FC) ont été signalés à des fréquences plus élevées, comme prévu, dans le groupe recevant rituximab. Un cas de tuberculose a été noté parmi les effets indésirables dans le groupe R-FC. Les résultats mis à jour concernant la survie globale (analyse finale) de l’étude ML17102 ont montré qu’après une période d’observation médiane de 66,4 mois (quatre années additionnelles de données de suivi après l’analyse primaire), le profil d’innocuité du rituximab en association avec la chimiothérapie FC n’avait pas changé par rapport au profil signalé par suite de l’analyse primaire.

Tableau 11 Résumé des effets indésirables de grade 3 ou 4 et des effets indésirables graves dont la différence d’incidence était ≥ 2 % entre le groupe R-FC et le groupe FC

	Incidence
	ML17102 (LLC jamais traitée)**		BO17072 (LLC déjà traitée)
	FC N = 396	R-FC N = 397	FC N = 272	R-FC N = 274
	N (%)	N (%)	N (%)	N (%)
Tout effet indésirable de grade 3 ou 4*
Systèmes sanguin et lymphatique Neutropénie Leucopénie Thrombopénie Neutropénie fébrile Anémie Pancytopénie Granulocytopénie	75 (18,9) 46 (11,6) 39 (9,8) 22 (5,6) 26 (6,6) 5 (1,3)	119 (30,0) 93 (23,4) 26 (6,5) 37 (9,3) 16 (4,0) 13 (3,3)	108 (39,7) - - 32 (11,8) - - 12 (4,4)	116 (42,3) - - 40 (14,6) - - 18 (6,6)
Organisme entier et point de perfusion Pyrexie	21 (5,3)	12 (3,0)	-	-
Infections et infestations Hépatite B	-	-	-	6 (2,2)
Tout effet indésirable grave*
Systèmes sanguin et lymphatique Neutropénie fébrile^#Anémie	22 (5,6) -	30 (7,6) -	21 (7,7) 11 (4,0)	29 (10,6) 3 (1,1)

* Les effets indésirables de grades 1 et 2 et les cas de lymphocytopénie de grade 4 n’ont pas été notés dans l’étude ML17102.

** Analyse primaire : période d’observation médiane de 20,7 mois

Tableau 12 Résumé des effets indésirables (EI) de grade 3 ou 4 et des décès, en fonction du stade de Binet, dans l’étude ML17102 (analyse primaire : période d’observation médiane de 20,7 mois)

Stade de Binet	FC	R-FC
Incidence globale	246 (62 %)	304 (77 %)

Stade A de Binet

N 20 18

Stade de Binet

R-FC

Patients ayant présenté au moins un EI (%)

Décès (%)

14 (70 %)

3 (15 %)

13 (72 %)

1 (6 %)

Stade B de Binet

Patients ayant présenté au moins un EI (%)

Décès (%)

253

144 (57 %)

32 (13 %)

256

189 (74 %)

13 (5 %)

Stade C de Binet

Patients ayant présenté au moins un EI (%)

Décès (%)

122

87 (71 %)

12 (10 %)

123

102 (83 %)

19 (15 %)

D’après l’analyse de sous-groupes en fonction du stade de Binet, le taux d’effets indésirables de grade 3 ou 4 augmentait légèrement dans les deux groupes de l’étude ML17102 si le stade de Binet passait de B à C. Dans le sous-groupe au stade A de Binet, aucune différence dans la fréquence des effets de grade 3 ou 4 n’a été notée entre les groupes FC et R-FC. Les patients au stade B ou C de Binet ont éprouvé davantage d’effets indésirables de grade 3 ou 4 dans le groupe R-FC que dans le groupe FC. Il en était de même pour les effets indésirables graves.

Tableau 13 Résumé des effets indésirables (EI) de grade 3 ou 4 et des MI ayant entraîné le décès, en fonction du stade de Binet, dans l’étude BO17072

Stade de Binet

R-FC

Stade A de Binet

Patients ayant présenté au moins un EI de grade 3 ou 4

(%)

EI ayant entraîné le décès (%)

20 (65 %)

4 (13 %)

18 (75 %)

4 (17 %)

Stade B de Binet

Patients ayant présenté au moins un EI de grade 3 ou 4

(%)

EI ayant entraîné le décès (%)

157

109 (69 %)

12 (8 %)

164

127 (77 %)

16 (10 %)

Stade C de Binet

Patients ayant présenté au moins un EI de grade 3 ou 4

(%)

EI ayant entraîné le décès (%)

71 (85 %)

10 (12 %)

74 (86 %)

16 (19 %)

Tableau 14 Résumé des effets indésirables (EI) de grade 3 ou 4 et des décès, en fonction de l’âge, dans l’étude ML17072 (analyse primaire : période d’observation médiane de 20,7 mois)

Âge	FC	R-FC
< 65 ans N Patients ayant présenté au moins un EI (%) Décès (%)	280 168 (60 %) 31 (11 %)	275 203 (74 %) 26 (9 %)
≥ 65 ans à ≤ 70 ans N Patients ayant présenté au moins un EI (%) Décès (%)	91 59 (65 %) 15 (16 %)	90 72 (80 %) 6 (7 %)
> 70 ans N Patients ayant présenté au moins un EI (%) Décès (%)	25 19 (76 %) 1 (4 %)	32 29 (91 %) 1 (3 %)

D’après l’analyse de sous-groupes de l’étude ML17102 en fonction de l’âge, les effets de grade 3 ou 4 tendaient à devenir plus fréquents chez les patients de plus de 65 ans, surtout après 70 ans. Un plus grand nombre d’effets indésirables ont été notés dans le groupe R-FC que dans le groupe prenant le schéma FC seul. Il en était de même pour les effets indésirables graves.

Tableau 15 Résumé des effets indésirables (EI) de grade 3 ou 4 et des EI ayant entraîné le décès, en fonction de l’âge, dans l’étude BO17072

Âge

R-FC

< 65 ans

N Patients ayant présenté au moins un EI de grade 3 ou 4

(%) EI ayant entraîné le décès (%)

159

105 (66 %)

12 (8 %)

154 109 (71 %)

5 (3 %)

≥ 65 ans à ≤ 70 ans

N Patients ayant présenté au moins un EI de grade 3 ou 4

(%) EI ayant entraîné le décès (%)

53 (78 %)

6 (9 %)

67 (91 %)

19 (26 %)

> 70 ans

N Patients ayant présenté au moins un EI de grade 3 ou 4

(%) EI ayant entraîné le décès (%)

42 (93 %)

8 (18 %)

43 (93 %)

12 (26 %)

Information supplémentaire sur certains effets indésirables graves du médicament – Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Réactions à la perfusion

Monothérapie de 4 semaines

On a noté les réactions suivantes en association avec une perfusion de rituximab dans le cadre d’un complexe de symptômes liés à la perfusion : hypotension, fièvre, frissons, rigidité, urticaire, bronchospasme, sensation d’enflure de la langue ou de la gorge (œdème de Quincke), nausées, fatigue, céphalées, prurit, dyspnée, rhinite, vomissements, bouffées vasomotrices et douleur aux sites des lésions. De tels symptômes liés à la perfusion ont été observés pendant la première perfusion de rituximab chez la majorité des patients. L’incidence de symptômes liés à la perfusion est passée de 77 % (7 % étant de grade 3 ou 4) lors de la première perfusion à environ 30 % (2 % étant de grade 3 ou 4) lors de la quatrième perfusion et à 14 % (aucun n’étant de grade 3 ou 4) lors de la huitième perfusion. Certaines caractéristiques du syndrome de lyse tumorale ont aussi été observées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome de lyse tumorale).

Traitement d’entretien (LNH) sur une période maximale de 2 ans

Des signes et symptômes sans gravité touchant l’organisme entier et évoquant une réaction liée à la perfusion ont été signalés chez 41 % des patients (principalement de l’asthénie, une pyrexie, un syndrome pseudo-grippal et de la douleur); des signes et symptômes sans gravité de troubles immunitaires ont été notés chez 7 % des patients (hypersensibilité). Moins de 1 % des patients ont signalé des réactions graves liées à la perfusion (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions à la perfusion).

Traitement d’association (R-CVP dans le traitement du LNH; R-CHOP dans le traitement du

LDGCB; R-FC dans le traitement de la LLC)

Jusqu’à 12 % des patients ont signalé une réaction grave liée à la perfusion durant le premier cycle de traitement avec rituximab en association avec une chimiothérapie. L’incidence de ces réactions était tombée en dessous de 1 % au huitième cycle de traitement. Les signes et symptômes correspondaient à ceux observés pendant la monothérapie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), mais incluaient aussi une dyspepsie, des éruptions cutanées, une hypertension, une tachycardie et des signes de syndrome de lyse tumorale. On a également signalé des cas isolés d’infarctus du myocarde, de fibrillation auriculaire, d’œdème pulmonaire et de thrombopénie aiguë réversible durant le traitement par le schéma R-CHOP.

Infections

Monothérapie de 4 semaines

Il s’agissait habituellement d’infections courantes, non opportunistes et bénignes. Rituximab a provoqué une déplétion de cellules B chez 70 à 80 % des patients mais a été associé à une diminution des immunoglobulines sériques chez seulement une minorité de patients. Des manifestations infectieuses, indépendamment du lien causal attribué, sont apparues chez 30,3 % des 356 patients : 18,8 % des patients ont eu une infection bactérienne; 10,4 %, une infection virale; 1,4 %, une infection fongique et 5,9 %, une infection d’origine inconnue. Des manifestations infectieuses graves (de grade 3 ou 4), y compris des états septiques, ont été observées chez 3,9 % des patients : chez 1,4 % durant la période de traitement et chez 2,5 %, durant la période de suivi.

Traitement d’entretien (LNH) sur une période maximale de 2 ans

La proportion de patients ayant présenté des infections de grades 1 à 4 était de 26 % dans le groupe en observation et de 47 % dans le groupe rituximab, avec des infections de grade 3 ou 4 chez 2 % des patients en observation et 11 % de ceux recevant le traitement d’entretien par rituximab. Les infections graves signalées chez au moins 1 % des patients du groupe rituximab étaient la pneumonie (2 %), l’infection des voies respiratoires (2 %), l’infection fébrile (1 %) et le zona (1 %). Dans une grande partie des infections signalées (quel qu’en soit le grade), l’agent infectieux n’a été ni spécifié ni isolé. Toutefois, lorsqu’un agent infectieux a été spécifié, les agents sous-jacents les plus souvent signalés étaient bactériens (observation : 2 %, rituximab : 11 %), viraux (observation : 8 %, rituximab : 11 %) et fongiques (observation : 3 %, rituximab : 4 %). Il n’y a eu aucune toxicité cumulative en ce qui a trait aux infections signalées au cours de la période d’entretien de 2 ans.

Les données de l’essai clinique de phase III tenaient compte de deux cas de LEMP mortelle survenue chez des patients atteints de LNH après la progression de la maladie et une reprise du traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement d’association (R-CVP dans le traitement du LNH; R-CHOP dans le traitement du

LDGCB; et R-FC dans le traitement de la LLC)

Dans l’étude sur le protocole R-CVP, la proportion globale de patients présentant une infection ou une infestation durant le traitement ou au cours des 28 jours suivants était comparable dans les groupes de traitement (R-CVP, 33 %; CVP, 32 %). Les infections les plus fréquentes touchaient les voies respiratoires supérieures et ont été signalées par 12,3 % des patients sous R-CVP et 16,4 % de ceux sous CVP; dans la plupart des cas, il s’agissait d’une rhinopharyngite. Des infections graves ont été constatées chez 4,3 % des patients sous R-CVP et 4,4 % de ceux sous CVP. Aucune infection menaçant la vie du patient n’a été signalée pendant cette étude.

Dans l’étude sur le protocole R-CHOP, l’incidence globale des infections de grade 2 à 4 était de 45,5 % dans le groupe R-CHOP et de 42,3 % dans le groupe CHOP. Les infections fongiques de grade 2 à 4 étaient plus fréquentes dans le groupe recevant le protocole R-CHOP (4,5 % versus 2,6 % dans le groupe CHOP); cette différence était attribuable à une incidence plus élevée d’infections à Candida localisées pendant la période de traitement. L’incidence du zona de grade 2 à 4, y compris le zona ophtalmique, était plus élevée dans le groupe R-CHOP (4,5 %) que dans le groupe CHOP (1,5 %); 7 des 9 cas notés dans le groupe R-CHOP sont survenus pendant la phase de traitement [20, 61]. La proportion de patients atteints d’infections et/ou de neutropénie fébrile de grade 2 à 4 était de 55,4 % dans le groupe R-CHOP et de 51,5 % dans le groupe CHOP. La neutropénie fébrile (c.-à-d. sans rapport d’infection concomitante documentée) a été signalée uniquement pendant la période de traitement chez 20,8 % des patients du groupe recevant le protocole R-CHOP et 15,3 % des patients recevant le protocole CHOP.

Dans les cas de LLC, l’incidence globale des infections de grade 3 ou 4 au cours du traitement et dans les 28 jours suivant la fin du traitement à l’étude était comparable dans les deux groupes, tant chez les patients n’ayant jamais été traités (18 % pour le groupe R-FC, 17 % pour le groupe FC) que chez les patients traités au préalable (19 % pour le groupe R-FC, 18 % pour le groupe FC). La fréquence des cas d’hépatite B de grade 3 ou 4 (incluant les cas de réactivation et les infections primaires) était de 2 % pour le groupe R-FC et de 0 % pour le groupe FC.

Manifestations hématologiques

Monothérapie de 4 semaines

Des manifestations hématologiques indésirables sont survenues chez une minorité de patients et se sont habituellement révélées bénignes et réversibles. Une grave neutropénie a été signalée chez 4,2 % des patients, une grave anémie, chez 1,1 % des patients, et une thrombopénie grave, chez 1,7 % des patients. Un seul cas d’anémie aplasique transitoire (érythroblastopénie chronique acquise) et deux cas d’anémie hémolytique sont survenus à la suite d’un traitement par rituximab.

Traitement d’entretien (LNH) pendant une période maximale de 2 ans

Il s’est produit une leucopénie (tous grades) chez 26 % des patients sous observation et chez 32 % des patients du groupe rituximab ainsi qu’une neutropénie chez 14 % des patients sous observation et chez 25 % des patients sous rituximab. L’incidence de leucopénie de grade 3 ou 4 (observation : 2 %, rituximab : 5 %) et de neutropénie de grade 3 ou 4 (observation : 5 %, rituximab : 11 %) était plus élevée dans le groupe rituximab que dans le groupe sous observation. L’incidence de thrombopénie de grade 3 ou 4 (observation : 1 %, rituximab : < 1 %) était faible. Chez environ la moitié des patients sur lesquels on disposait de données sur le rétablissement des cellules B après la fin du traitement d’induction par rituximab, il a fallu 12 mois ou plus avant que les cellules B ne reviennent à des valeurs normales.

Traitement d’association (R-CVP dans le traitement du LNH; R-CHOP dans le traitement du LDGCB; R-FC dans le traitement de la LLC)

Neutropénie grave (grade 3 ou 4) en tant qu’effet indésirable : On a noté une incidence plus élevée des cas de neutropénie de grade 3 ou 4 dans le groupe recevant rituximab en comparaison avec le groupe recevant une chimiothérapie. Dans l’étude sur le protocole R-CVP, l’incidence de la neutropénie était de 24 % dans le groupe R-CVP versus 14 % dans le groupe CVP. Ces résultats d’analyses de laboratoire ont été signalés en tant qu’effets indésirables et ont nécessité une intervention médicale chez 3,1 % des patients du groupe R-CVP et 0,6 % des patients du groupe CVP. L’incidence plus élevée de neutropénie dans le groupe R-CVP n’a pas été associée à une incidence plus élevée d’infections et d’infestations. Dans l’étude sur le protocole R-CHOP, l’incidence de la neutropénie grave était de 97 % dans le groupe R-CHOP versus 88 % dans le groupe CHOP. Parmi les patients atteints de LLC n’ayant jamais été traités, une neutropénie de grade 3 ou 4 a été signalée comme manifestation indésirable chez 30 % des patients du groupe R-FC et 19 % des patients du groupe FC. Chez les patients atteints de LLC ayant déjà été traités, la fréquence de la neutropénie de grade 3 ou 4 comme manifestation indésirable était légèrement plus élevée dans le groupe R-FC (42 %) que dans le groupe FC (40 %).

Leucopénie grave (grade 3 ou 4) en tant qu’effet indésirable : Dans l’étude R-CHOP, l’incidence de la leucopénie grave était de 88 % dans le groupe R-CHOP versus 79 % dans le groupe CHOP. Dans les cas de LLC n’ayant jamais été traités, un plus grand nombre de patients sous R-FC ont éprouvé une leucopénie de grade 3 ou 4 (23 %) comme effet indésirable, comparativement à ceux recevant le schéma FC (12 %). Chez les patients atteints de LLC et préalablement traités, la fréquence globale de la leucopénie de grade 3 ou 4, en tant qu’effet indésirable, était comparable entre les groupes de traitement (4 % pour le groupe R-FC, 3 % pour le groupe FC).

Des études portant sur la LLC jamais traitée auparavant ou récidivante et réfractaire ont établi que, dans certains cas, la neutropénie était prolongée ou survenait bien après le traitement par rituximab en association avec la chimiothérapie FC.

Anémie et thrombopénie graves (grade 3 ou 4), en tant qu’effet indésirable : Aucune différence pertinente n’a été notée entre les groupes de traitement quant à l’anémie ou la thrombopénie de grade 3 ou 4. Dans l’étude sur le protocole R-CVP, l’incidence de l’anémie était de 0,6 % dans le groupe R-CVP versus 1,9 % dans le groupe CVP. L’incidence de thrombopénie était de 1,2 % dans le groupe R-CVP versus 0 % dans le groupe CVP. Dans l’étude sur le protocole R-CHOP, l’incidence de l’anémie était de 14 % dans le groupe R-CHOP versus 19 % dans le groupe CHOP. L’incidence de la thrombopénie était de 15 % dans le groupe R-CHOP et de 16 % dans le groupe CHOP. Le délai de normalisation de toutes les valeurs hématologiques a été similaire dans les deux groupes. Dans l’étude sur le traitement de première intention de la LLC, l’anémie de grade 3 ou 4 a été signalée par 4 % des patients recevant le schéma R-FC versus 7 % des patients du groupe FC, tandis que la thrombopénie de grade 3 ou 4 était signalée par 7 % des patients du groupe R-FC versus 10 % des patients du groupe FC. Dans l’étude sur le LLC chez des patients traités au préalable, des cas d’anémie de grade 3 ou 4 comme effet indésirable ont été signalés chez 12 % des patients sous R-FC versus 13 % des patients sous FC, et des cas de thrombopénie de grade 3 ou 4 ont été signalés par 11 % des patients sous R-FC versus 9 % des patients sous FC.

Manifestations cardiovasculaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Monothérapie de 4 semaines

Des manifestations cardiovasculaires ont été observées chez 18,8 % des patients durant la période de traitement. Les manifestations les plus fréquentes étaient l’hypotension et l’hypertension. Deux patients (0,6 %) ont connu une arythmie de grade 3 ou 4 (y compris une tachycardie ventriculaire et supraventriculaire) pendant une perfusion de rituximab et un patient ayant des antécédents d’infarctus du myocarde a ressenti une angine de poitrine, qui s’est transformée en infarctus du myocarde 4 jours plus tard.

Traitement d’entretien (LNH) sur une période maximale de 2 ans

L’incidence de troubles cardiaques de grade 3 ou 4 était comparable dans les deux groupes de traitement (observation : 5 %, rituximab : 7 %). Les manifestations cardiaques suivantes ont été signalées comme effets indésirables graves chez < 1 % des patients sous observation et chez 3 % des patients sous rituximab: fibrillation auriculaire (1 %), infarctus du myocarde (1 %), insuffisance ventriculaire gauche (< 1 %), ischémie myocardique (< 1 %).

Traitement d’association (R-CVP dans le traitement du LNH; R-CHOP dans le traitement du LDGCB; R-FC dans le traitement de la LLC)

Dans l’étude sur le protocole R-CVP, l’incidence globale des manifestations cardiaques dans la population de l’analyse de l’innocuité était faible (R-CVP, 4 %; CVP, 5 %), sans différence pertinente entre les groupes de traitement.

L’incidence des arythmies de grade 3 ou 4, principalement des arythmies supraventriculaires comme une tachycardie et un flutter ou une fibrillation auriculaire, était plus élevée dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6,9 %) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5 %). Toutes ces arythmies se sont produites durant la perfusion ou étaient associées à des affections prédisposantes telles que fièvre, infection, infarctus aigu du myocarde ou trouble respiratoire et cardiovasculaire préexistant (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes en ce qui concerne l’incidence d’autres manifestations cardiaques de grade 3 ou 4, notamment insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde et accidents coronariens.

Dans les cas de LLC, l’incidence globale des troubles cardiaques de grade 3 ou 4 était faible, tant chez les patients jamais traités (4 % pour le groupe R-FC, 3 % pour le groupe FC) que chez ceux traités au préalable (4 % pour le groupe R-FC, 4 % pour le groupe FC).

Taux d’IgG

Traitement d’entretien (LNH) pendant une période maximale de 2 ans

Après le traitement d’induction, les taux médians d’IgG se situaient sous la limite inférieure de la normale (LIN) (< 7 g/L) dans le groupe en observation comme dans le groupe rituximab. Dans le groupe en observation, le taux médian d’IgG est ensuite remonté à un niveau supérieur à la

LIN, tandis qu’il est resté constant avec le traitement par rituximab. La proportion de patients ayant des taux d’IgG inférieurs à la LIN était d’environ 60 % dans le groupe rituximab pendant la période de traitement de 2 ans, tandis que cette proportion avait baissé dans le groupe en observation (36 % après 2 ans).

Manifestations neurologiques

Traitement d’association (R-CVP dans le traitement du LNH; R-CHOP dans le traitement du LDGCB; R-FC dans le traitement de la LLC)

Au cours de la phase de traitement, 2 % des patients du groupe R-CHOP, tous présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, ont subi des accidents cérébrovasculaires de nature thromboembolique durant le premier cycle de traitement. L’incidence d’autres accidents thromboemboliques était la même dans les deux groupes. Par contre, 1,5 % des patients du groupe CHOP ont présenté des manifestations cérébrovasculaires durant la période de suivi.

Dans les cas de LLC, l’incidence globale des affections du système nerveux de grade 3 ou 4 était faible, tant chez les patients jamais traités (4 % pour le groupe R-FC, 4 % pour le groupe FC) que chez ceux traités au préalable (3 % pour le groupe R-FC, 3 % pour le groupe FC).

Manifestations pulmonaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Trois manifestations pulmonaires ont été signalées en association temporelle avec la perfusion de rituximab en monothérapie : bronchospasme aigu lié à la perfusion, bronchiolite oblitérante et pneumonite aiguë survenant 1 à 4 semaines après la perfusion de rituximab. La bronchiolite oblitérante était associée à des symptômes pulmonaires évolutifs et s’est soldée par un décès plusieurs mois après la dernière perfusion de rituximab. On ignore s’il est sécuritaire de reprendre ou de continuer l’administration de rituximab chez des patients atteints de pneumonite ou de bronchiolite oblitérante.

Affections malignes

Traitement d’association (R-CVP dans le traitement du LNH; R-CHOP dans le traitement du LDGCB; R-FC dans le traitement de la LLC)

Dans l’étude chez les patients atteints de LLC jamais traités au préalable, l’incidence d’affections malignes après l’exposition à rituximab était de 4,5 % versus 3,8 % chez les patients n’étant pas exposés à rituximab.

Rituximab en association avec la chimiothérapie FC

Le tableau ci-dessous montre tous les effets indésirables cliniques graves signalés chez ≥ 1 % des patients d’un groupe de traitement (R-FC ou FC) dans les études ML17102 et BO17072. Les effets indésirables de grades 1 et 2 ainsi que la lymphocytopénie de grade 4 n’ont pas été notés durant l’étude ML17102.

Tableau 16 Résumé des effets indésirables graves survenus à une incidence ≥ 1 %

Incidence
ML17102^# (LLC jamais traité)*		BO17072 (LLC déjà traité)
FC N = 396	R-FC N = 397	FC N = 272	R-FC N = 274
N (%)	N (%)	N (%)	N (%)

Systèmes sanguin et

lymphatique*

Neutropénie fébrile 22 (6) 30 (8) 21 (8) 29 (11) Anémie 9 (2) 6 (2) 11 (4) 3 (1) Anémie hémolytique auto-immune 5 (2) 2 (< 1) Anémie hémolytique 3 (1) 2 (< 1) Leucopénie 3 (< 1) 9 (2) 1 (< 1) 3 (1)

	Incidence
	ML17102^# (LLC jamais traité)*		BO17072 (LLC déjà traité)
	FC N = 396	R-FC N = 397	FC N = 272	R-FC N = 274
	N (%)	N (%)	N (%)	N (%)
Neutropénie Thrombopénie Thrombopénie auto-immune Pancytopénie Aplasie médullaire fébrile	3 (< 1) 5 (1) 3 (< 1)	8 (2) 6 (2) 6 (2)	7 (3) 4 (1) 5** (2) 2 (< 1)	8 (3) 2 (< 1) 5 (2) 3 (1)
Infections et infestations Pneumonie Zona Sepsie Bronchite Infection Sinusite Choc septique Sepsie neutropénique Hépatite B Infection des voies respiratoires Pneumonie à Pneumocystis jiroveci	20 (5) 6 (2) 8 (2) 5 (1) 2 (< 1) 1 (< 1)	18 (5) 8 (2) 5 (1) 5 (1) 5 (1) 4 (1)	18 (7) 3 (1) 3 (1) 2 (< 1) 2 (< 1) 4 (1) 0 3 (1) 3 (1)	15 (5) 1 (< 1) 4 (1) 6 (2) 5 (2) 2 (< 1) 5 (2) 2 (< 1) 1 (< 1)
Organisme entier et point de perfusion Pyrexie	20 (5)	18 (5)	9 (3)	14 (5)
Troubles cardiaques Angine de poitrine	2 (< 1)	5 (1)
Troubles digestifs Diarrhée Vomissements	2 (< 1)	5 (1)	3 (1)	1 (< 1)
Néoplasmes, tumeurs bénignes, malignes ou non spécifiées (y compris kystes ou polypes) Carcinome épidermoïde Syndrome de lyse tumorale Carcinome basocellulaire			4** (1) 3 (1) 3 (1)	1 (< 1) 1 (< 1) -

* La lymphocytopénie de grade 4 n’a pas été notée durant l’étude ML17102. ^**Apparition chez un patient avant le début du traitement par le médicament de l’étude. ^***Analyse primaire : période d’observation médiane de 20,7 mois.

^#Les effets indésirables de grades 1 et 2 et les cas de lymphocytopénie de grade 4 n’ont pas été notés dans cette étude.

Traitement d’association

Patients âgés (≥ 65 ans) : La fréquence des effets indésirables de grade 3 ou 4 touchant les systèmes sanguin et lymphatique était plus élevée chez les patients âgés (65 ans ou plus) que chez les patients plus jeunes, tant chez les patients atteints de LLC jamais traités que chez ceux traités au préalable.

Expérience tirée d’études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité clinique du rituximab utilisé conjointement avec le méthotrexate a été évaluée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans le cadre de trois études cliniques contrôlées menées à double insu (deux études de phase II et une étude de phase III). Plus de 1 000 patients ont reçu au moins un traitement complet et ont été suivis pendant une période allant de 6 mois à plus de 3 ans; environ 600 patients ont reçu deux traitements ou plus pendant la période de suivi.

Le traitement comportait 2 doses de 1000 mg de rituximab, administrées séparément à deux semaines d’intervalle, en plus du traitement par le méthotrexate (10 à 25 mg/semaine). Chaque perfusion de rituximab était précédée d’une perfusion IV de 100 mg de méthylprednisolone; un traitement par de la prednisolone orale était aussi administré pendant 15 jours. Le tableau 17 résume les effets indésirables dont la différence par rapport au groupe témoin était d’au moins 2 % et dont la fréquence était plus élevée dans les groupes ayant reçu au moins une perfusion de rituximab, comparativement aux groupes ayant reçu le placebo dans l’étude de phase III et les études de phase II (population regroupée). Dans ces études, les effets indésirables ont été plus fréquents chez les patients traités par le rituximab que chez ceux recevant le placebo. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquents (≥ 1/10) et fréquents (entre ≥ 1/100 et < 1/10).

Lors des études cliniques de phases II et III, les effets indésirables les plus fréquents associés à l’administration de 2 doses de 1000 mg de rituximab étaient les réactions aiguës liées à la perfusion. Ces réactions sont survenues chez 15 % des patients à la suite de la première perfusion de rituximab, comparativement à 5 % dans le groupe placebo. Leur fréquence est tombée à 2 % après la seconde perfusion dans les deux groupes (rituximab et placebo).

Tableau 17 Résumé des effets indésirables signalés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant rituximab lors des études cliniques de phases II et III

	Population cumulée des études de phase II		Population de l’étude de phase III
	Très fréquents (≥ 10 %)	Fréquents (≥ 1 % à < 10 %)	Très fréquents (≥ 10 %)	Fréquents (≥ 1 % à < 10 %)
Réactions aiguës liées à la perfusion*		Hypertension, éruptions cutanées, prurit, frissons, pyrexie, rhinite, irritation de la gorge, tachycardie, douleur oropharyngée		Hypertension, nausées, éruptions cutanées, pyrexie, prurit, urticaire, irritation de la gorge, bouffées vasomotrices, hypotension
Troubles digestifs		Dyspepsie		Dyspepsie
Infections et infestations	Toute infection	Infections des voies urinaires	Toute infection, infection des voies respiratoires supérieures
Troubles métaboliques et nutritionnels				Hypercholestérolémie

	Population cumulée des études de phase II		Population de l’étude de phase III
	Très fréquents (≥ 10 %)	Fréquents (≥ 1 % à < 10 %)	Très fréquents (≥ 10 %)	Fréquents (≥ 1 % à < 10 %)
Troubles musculosquelettiques		Arthralgie/douleur musculosquelettique		Arthralgie/douleur musculosquelettique, arthrose, bursite
Troubles du système nerveux		Migraine		Paresthésie, sciatique
† Ce tableau inclut tous les effets dont l’incidence accuse une différence ≥ 2 % par rapport au placebo. * Réactions survenues pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivantes

Tableau 18 Effets indésirables survenus chez au moins 1 % des patients et à une fréquence plus élevée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant Rituximab lors des études cliniques de phase II et III

Population cumulée des études de

phase II

Population de l’étude de phase

III

MTX + Placebo

N = 189 n (%)

Rituximab + MTX

N = 232

n (%)

MTX + Placebo

N = 209

n (%)

Rituximab +

MTX

N = 308 n (%)

Réactions aiguës à la perfusion*

Hypertension

Nausées

Éruptions cutanées Pyrexie

Prurit

Urticaire

Rhinite

Irritation de la gorge Bouffées vasomotrices Hypotension

Frissons

10 (5 %) 14 (7 %) 6 (3 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %)

2 (1 %)

4 (2 %) 11 (6 %) 3 (2 %)

22 (9 %) 19 (8 %) 18 (8 %) 12 (5 %) 14 (6 %) 2 (< 1 %) 6 (3 %) 5 (2 %) 2 (< 1 %) 10 (4 %) 13 (6 %)

11 (5 %) 5 (2 %) 9 (4 %) 7 (3 %) 4 (2 %) 3 (1 %) 4 (2 %)

1 (< 1 %) 6 (3 %)

21 (7 %) 22 (7 %) 17 (6 %) 15 (5 %) 12 (4 %) 10 (3 %) 8 (3 %) 6 (2 %) 6 (2 %) 5 (2 %) 3 (< 1 %)

Troubles digestifs

Dyspepsie

Douleur abdominale haute

3 (2 %) 3 (2 %)

9 (4 %) 7 (3 %)

1 (< 1 %)

7 (2 %) 4 (1 %)

Troubles généraux

Asthénie

3 (1 %)

1 (< 1 %)

6 (2 %)

Infections et infestations

Toute infection

Infection des voies urinaires Infection des voies

respiratoires supérieures Infection des voies

respiratoires

inférieures/pneumonie

56 (30 %) 8 (4 %) 28 (15 %)

10 (5 %)

85 (37 %) 14 (6 %) 31 (13 %)

9 (4 %)

78 (37 %) 17 (8 %) 26 (12 %)

5 (2 %)

127 (41 %) 15 (5 %) 48 (16 %)

8 (3 %)

Population cumulée des études de

phase II

Population de l’étude de phase

III

MTX + Placebo

N = 189 n (%)

Rituximab + MTX

N = 232

n (%)

MTX + Placebo

N = 209

n (%)

Rituximab +

MTX

N = 308 n (%)

Troubles métaboliques et nutritionnels

Hypercholestérolémie

1 (< 1 %)

3 (1 %)

6 (2 %)

Troubles

musculosquelettiques

Arthralgie/douleur musculosquelettique Spasmes musculaires Arthrose

8 (4 %)

1 (< 1 %)

18 (7 %)

1 (< 1 %) 4 (2 %)

6 (3 %)

2 (1 %)

17 (7 %)

7 (2 %) 6 (2 %)

Troubles neurologiques

Paresthésie

Migraine

2 (1 %)

4 (2 %) 4 (2 %)

1 (< 1 %) 2 (1 %)

8 (3 %) 5 (2 %)

* Réactions survenant dans les 24 heures suivant la perfusion

Les effets indésirables suivants ont été signalés à une fréquence de 1 ou 2 % plus grande dans le groupe recevant le rituximab en comparaison avec les groupes témoins : infections des voies respiratoires inférieures/pneumonie, douleur abdominale haute, spasmes musculaires, asthénie, anxiété.

En plus des effets mentionnés ci-dessus, les effets suivants d’importance clinique et possiblement liés au traitement ont été signalés parmi la population traitée par le rituximab :

Troubles généraux : œdème généralisé

Troubles du système immunitaire : anaphylaxie, réaction anaphylactoïde

Troubles respiratoires : bronchospasme, respiration sifflante, œdème laryngé

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : œdème de Quincke, prurit généralisé.

Les effets indésirables graves suivants ont été signalés à une incidence d’au moins 1 % :

Polyarthrite rhumatoïde et arthrose (population regroupée des études de phase II)

Polyarthrite rhumatoïde (population des études de phase III).

Traitements subséquents

Le profil d’effets indésirables lors de traitements subséquents a été semblable à celui observé pendant la première exposition au médicament. Le profil d’innocuité s’est amélioré lors de traitements subséquents grâce à une baisse des réactions à la perfusion, des exacerbations de la PR et des infections, toutes plus fréquentes durant les 6 premiers mois de traitement.

Dans une étude lors de laquelle tous les patients ont reçu de rituximab suivi d’un traitement subséquent par le rituximab ou un placebo, le profil d’innocuité de rituximab était semblable à celui du placebo. Les proportions de patients éprouvant des effets indésirables, des effets indésirables graves, des infections ou des infections graves étaient comparables dans les groupes sous rituximab et sous placebo.

Effets indésirables signalés chez les patients atteints de PR sans réponse inadéquate préalable à un anti-TNF

Les autres effets indésirables signalés lors des essais de phase III sur la PR contrôlés par placebo chez des patients ayant obtenu une réponse inadéquate aux ARMM ou n’ayant jamais reçu de méthotrexate sont énumérés ci-dessous. Ces effets sont survenus à une fréquence d’au moins 2 % plus grande en comparaison avec le groupe témoin.

Très fréquents (≥ 10 %) : céphalées.

Fréquents (≥ 1 % à < 10 %, en ordre décroissant de fréquence) : diarrhée, étourdissements, bronchite, sinusite, gastro-entérite, fatigue, alopécie, aphtes buccaux, reflux gastro-œsophagien, œdème périphérique, érythème, dépression, anxiété, pied d’athlète.

Information supplémentaire sur certains effets indésirables – Polyarthrite rhumatoïde

Il est à noter que l’information ci-dessous provient de toute la population exposée, soit plus de 3000 patients atteints de PR ayant reçu au moins un traitement et suivis durant une période allant de 6 mois à plus de 5 ans, pour une exposition équivalant à 7198 années-patients. Les populations de patients recevant le rituximab différaient d’une étude à l’autre. Les études pouvaient porter sur la PR évolutive au stade précoce chez des patients n’ayant jamais reçu de méthotrexate (MTX), sur des patients ayant obtenu une réponse inadéquate au MTX ou sur des patients ayant obtenu une réponse inadéquate aux anti-TNF.

Réactions à la perfusion

Les effets indésirables les plus fréquents après la prise de rituximab dans les études cliniques étaient les réactions à la perfusion. Parmi les 3 095 patients traités par le rituximab, 1077 (35 %) ont éprouvé au moins une telle réaction. La grande majorité de ces réactions étaient de grade 1 ou 2 selon les critères de toxicité courants. Dans les études cliniques, moins de 1 % des patients (14 patients sur 3095) atteints de PR ayant reçu une perfusion de rituximab, quelle qu’en soit la dose, ont éprouvé une réaction grave liée à la perfusion. Par ailleurs, aucune des réactions à la perfusion n’était de grade 4 selon les critères de toxicité courants, et aucun décès n’a été causé par de telles réactions dans les études cliniques. La proportion de manifestations de grade 3 selon les critères de toxicité courants et de réactions à la perfusion menant au retrait de l’étude diminuait au fur et à mesure des traitements subséquents; ces manifestations se faisaient rares à partir du 3e traitement.

Des signes ou des symptômes évoquant une réaction liée à la perfusion (nausées, prurit, fièvre, urticaire / éruption cutanée, frissons, pyrexie, raideur, éternuements, œdème de Quincke, irritation de la gorge, toux et bronchospasme, accompagnés ou non d’hypotension ou d’hypertension) ont été observés après la première perfusion chez 720 des 3095 patients (23 %) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu de rituximab pour la première fois. Une prémédication par des glucocorticoïdes IV a diminué de façon significative la fréquence et la gravité de ces manifestations (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Polyarthrite rhumatoïde).

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave qui n’avaient pas présenté de réaction grave liée à la perfusion pendant ou dans les 24 heures suivant une première perfusion administrée selon le schéma standard d’administration et qui ont par la suite reçu une perfusion de 120 minutes de rituximab, l’incidence des réactions liées à cette deuxième perfusion (perfusion 2) a été de 6,5 % (IC à 95 % [4,1 %-9,7 %]). Lors des perfusions suivantes (perfusions 3 et 4), administrées durant le deuxième cycle de traitement par le rituximab, l’incidence des réactions à la perfusion survenues pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion de 120 minutes s’est établie à 5,9 % (IC à 95 % [3,5 % - 9,3 %]) et à 0,7 % (IC à 95 % [0,1 %-2,6 %]) aux perfusions 3 et 4, respectivement (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES, Polyarthrite rhumatoïde).

Infections

Le taux global d’infections signalées dans le cadre des essais cliniques a été d’environ 97 cas par 100 années-patients chez la population traitée par le rituximab. Les infections étaient surtout légères à modérées et consistaient principalement en des infections urinaires et en des infections des voies respiratoires supérieures. Dans l’ensemble de la population exposée, le taux d’infections graves, dont certaines étaient mortelles, était d’environ 4 cas par 100 années-patients; il s’agissait notamment de colite à Clostridium difficile, de pneumonie, de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), de sepsie neutropénique, de choc septique et de sepsie abdominale. En plus des effets indésirables du tableau 17, les manifestations de gravité médicale signalées comportaient aussi la pneumonie (y compris la pneumonie atypique) à une fréquence de 1,9 %.

Tumeurs malignes

Dans les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence de tumeurs malignes après l’exposition au rituximab a été de 0,8 cas par 100 années-patients. Or, ce chiffre se situe dans l’intervalle prévu pour une population de même âge et de même sexe. Le taux de mélanome dans les études cliniques sur la PR était de 0,06 cas par 100 années-patients (IC à 95 % de 0,02-0,14 cas par 100 années-patients), ce qui est semblable au taux prévu pour une population de même âge et de même sexe. Ce taux global comporte 3 patients parmi les 431 sujets participant à la prolongation de l’étude 2.

Compte tenu de l’expérience restreinte avec le rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, on ne peut exclure pour le moment le risque de développement de tumeurs solides, bien que les données actuelles ne semblent pas montrer de risque accru.

Expérience tirée d’études cliniques sur la granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et la polyangéite microscopique (PAM)

Lors de l’étude clinique sur la GPA/PAM, 99 patients ont été traités par rituximab (375 mg/m², 1 fois par semaine pendant 4 semaines) et des glucocorticoïdes (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).

Les effets indésirables énumérés dans le tableau 19 sont survenus à une fréquence ≥ 1 % dans le groupe sous rituximab.

Tableau 19 Effets indésirables survenus jusqu’au 6^emois d’étude clinique* chez au moins 1 % des patients atteints de GPA/PAM recevant rituximab

Effets indésirables

Rituximab n = 99

Cyclophosphamide n = 98

Infections et infestations^a61 (61,6 %) 46 (46,9 %)

Infection des voies respiratoires supérieures 8 (8,1 %) 13 (13,3 %) Rhinopharyngite 6 (6,1 %) 4 (4,1 %) Pneumonie 4 (4,0 %) 5 (5,1 %) Sinusite 5 (5,1 %) 4 (4,1 %) Infection des voies urinaires 5 (5,1 %) 3 (3,1 %) Candidose buccale 3 (3,0 %) 4 (4,1 %) Bronchite 4 (4,0 %) 2 (2,0 %) Zona 5 (5,1 %) 1 (1,0 %) Candidose 2 (2,0 %) 3 (3,1 %) Mycose 3 (3,0 %) 2 (2,0 %) Herpès buccal 4 (4,0 %) 1 (1,0 %) Infection des voies respiratoires 4 (4,0 %) 0 (0 %) Herpès 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Mycose vulvovaginale 3 (3,0 %) 0 (0 %)

Effets indésirables

Rituximab n = 99

Cyclophosphamide n = 98

Infection à Escherichia

Infection

Rhinite

Infection virale des voies respiratoires supérieures Bactériurie

Dermatophytie

Cellulite orbitaire

Conjonctivite infectieuse

Cystite virale

Diverticulite

Sepsie entérococcique

Sepsie à Escherichia

Folliculite

Mycose cutanée

Gastroentérite virale

Infection gastro-intestinale

Grippe

Kératite herpétique

Infection des voies respiratoires inférieures Infection par le complexe Mycobacterium avium Candidose œsophagienne

Ostéomyélite

Paronychie

Parotidite

Pharyngite

Pustulose

Infection virale des voies respiratoires Expectoration purulente

Candidose vulvovaginale

2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

0 (0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

Troubles digestifs 52 (52,5 %) 45 (45,9 %) Nausées 18 (18,2 %) 20 (20,4 %) Diarrhée 17 (17,2 %) 12 (12,2 %) Vomissements 6 (6,1 %) 9 (9,2 %) Dyspepsie 6 (6,1 %) 5 (5,1 %) Douleur abdominale 5 (5,1 %) 3 (3,1 %) Reflux gastro-œsophagien pathologique 4 (4,0 %) 4 (4,1 %) Constipation 5 (5,1 %) 1 (1,0 %) Malaise abdominal 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) Selles sanglantes 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Ulcères buccaux 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) Paraesthesia oral 3 (3,0 %) 0 (0,0 %) Stomatite 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) Distension abdominale 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Œsophagite 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Douleur abdominale haute 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Gêne anorectale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Colite ischémique 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Colite microscopique 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Sécheresse buccale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Œsophagite érosive 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Changement de couleur des fèces 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Flatulence 1 (1,0 %) 0 (0,0 %)

Effets indésirables

Rituximab n = 99

Cyclophosphamide n = 98

Douleur gastro-intestinale Gingivite ulcéreuse Hémorroïdes

Méléna

Hémorragie buccale Achalasie œsophagienne Douleur œsophagienne Douleur buccale

Sensibilité dentaire Atrophie linguale

Mal de dents

Hémorragie gastro-intestinale haute

1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Lésions, empoisonnement et complications lors d’interventions

Contusion

Blessure au dos

Chute

Entorse

Blessure des membres Surdosage accidentel Fracture de la cheville Abrasion cornéenne Glaucome traumatique Lésion articulaire Déchirure musculaire Foulure

Lacération cutanée Fracture dentaire

13 (13,1 %)

2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %)

1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

7 (7,1 %)

1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 1 (1,0 %)

1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles du système nerveux

Céphalées

Étourdissements

Tremblements

Hypoesthésie

Paresthésie

Dysgueusie

Syncope

Hypogueusie

Perturbation du sommeil

Hyperactivité psychomotrice Syndrome des jambes sans repos Syndrome douloureux cervicobrachial Hyporéflexie

Trouble méningé

Méralgie paresthésique

Trouble du système nerveux Présyncope

39 (39,4 %)

17 (17,2 %) 9 (9,1 %) 9 (9,1 %) 6 (6,1 %) 4 (4,0 %) 4 (4,0 %) 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

42 (42,9 %)

19 (19,4 %) 9 (9,2 %) 6 (6,1 %) 5 (5,1 %) 6 (6,1 %) 4 (4,1 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus

conjonctifs

46 (46,5 %) 39 (39,8 %)

Spasme musculaire 17 (17,2 %) 15 (15,3 %) Arthralgie 13 (13,1 %) 9 (9,2 %) Dorsalgie 9 (9,1 %) 4 (4,1 %)

Effets indésirables

Rituximab n = 99

Cyclophosphamide n = 98

Faiblesse musculaire

Douleur aux extrémités Myalgie

Enflure des articulations Douleur aux os

Douleur au côté

Douleur musculosquelettique Arthrose

Fasciite plantaire

Arthrite

Bursite

Fibromyalgie

Raideur musculosquelettique Myopathie

Douleur au cou

Déformation nasale

5 (5,1 %) 5 (5,1 %) 3 (3,0 %) 4 (4,0 %) 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

4 (4,1 %) 1 (1,0 %) 4 (4,1 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Tumeurs bénignes, malignes ou non spécifiées (y compris kystes ou polypes)

Tumeur pulmonaire

Cancer de la prostate

Carcinome basocellulaire

3 (3,0 %)

1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

4 (4,1 %)

2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Anémie

Leucopénie

Thrombopénie

Neutropénie

Pancytopénie

Anémie ferriprive

Polynucléose neutrophile

30 (30,3 %)

16 (16,2 %) 10 (10,1 %) 7 (7,1 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

43 (43,9 %)

20 (20,4 %) 26 (26,5 %) 3 (3,1 %) 3 (3,1 %) 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Fibrillation auriculaire

Tachycardie supraventriculaire Sclérose de la valve aortique Tachycardie ventriculaire

11 (11,1 %)

2 (2,0 %) 4 (4,0 %) 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

8 (8,2 %)

4 (4,1 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles héréditaires et congénitaux

Maladie polykystique des reins

1 (1,0 %)

0 (0,0 %)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Otalgie

Malaise à l’oreille

Acouphènes

Surdité de conduction

Surdité unilatérale

Trouble de la mastoïde

Lésion cicatricielle du tympan

8 (8,1 %)

1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

6 (6,1 %)

3 (3,1 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles endocriniens

Trouble cushingoïde

Syndrome de sevrage des stéroïdes

7 (7,1 %)

5 (5,1 %) 2 (2,0 %)

13 (13,3 %)

6 (6,1 %) 5 (5,1 %)

Effets indésirables

Rituximab n = 99

Cyclophosphamide n = 98

Troubles oculaires

Vision trouble

Hémorragie conjonctivale Conjonctivite

Larmoiement

Hyperhémie oculaire Sécheresse oculaire Douleur oculaire

Glaucome

Sensation anormale dans l’œil Cataracte

Hyperhémie conjonctivale Diplopie

Épisclérite

Enflure oculaire

Myodopsie

Baisse de l’acuité visuelle Cataracte nucléaire Chalazion

Rétinopathie diabétique Écoulement oculaire Œdème de la paupière Blépharoptose

Hypoesthésie oculaire Kératite

Trouble du nerf optique Trouble périorbital

Photopsie

Altération du réflexe pupillaire Décollement rétinien Hémorragie rétinienne

23 (23,2 %)

3 (3,0 %) 3 (3,0 %) 3 (3,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) 3 (3,0 %) 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

20 (20,4 %)

5 (5,1 %) 3 (3,1 %) 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) 3 (3,1 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles généraux et au point de perfusion

Œdème périphérique Fatigue

Pyrexie

Frissons

Douleur thoracique

Gêne thoracique

Œdème

Asthénie

Malaise

Douleur

Maladie pseudo-grippale Irritabilité

Douleur suspubienne Réaction liée à la perfusion Défaillance multiviscérale Enflure

36 (36,4 %)

16 (16,2 %) 13 (13,1 %) 8 (8,1 %) 5 (5,1 %) 3 (3,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 3 (3,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

49 (50,0 %)

6 (6,1 %) 21 (21,4 %) 13 (13,3 %) 6 (6,1 %) 4 (4,1 %) 3 (3,1 %) 4 (4,1 %) 3 (3,1 %) 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles psychiatriques 22 (22,2 %) 17 (17,3 %)

Insomnie 14 (14,1 %) 12 (12,2 %) Anxiété 1 (1,0 %) 5 (5,1 %)

Effets indésirables

Rituximab n = 99

Cyclophosphamide n = 98

Dépression

Agitation

Instabilité psychomotrice Nervosité

Humeur dépressive Hypomanie

2 (2,0 %) 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

3 (3,1 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles rénaux et urinaires

Hématurie

Insuffisance rénale

Insuffisance rénale aiguë Cystite hémorragique

Rétention urinaire

Calculs rénaux

Protéinurie

Pyurie

Atteinte rénale

9 (9,1 %)

3 (3,0 %) 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

18 (18,4 %)

5 (5,1 %) 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles des seins et de l’appareil reproducteur

Irrégularité menstruelle

Dysplasie du col

Hyperplasie bénigne de la prostate

Dysfonction érectile

Métrorragie

Kyste ovarien

Hémorragie vaginale

8 (8,1 %)

1 (1,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

3 (3,1 %)

2 (2,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Épreuves de laboratoire 38 (38,4 %) 61 (62,2 %)

Hausse de l’ALT 13 (13,1 %) 15 (15,3 %) Baisse de la numération leucocytaire 4 (4,0 %) 19 (19,4 %) Hausse de l’hématocrite 7 (7,1 %) 13 (13,3 %) Hausse de l’AST 5 (5,1 %) 11 (11,2 %) Hausse de la créatininémie 7 (7,1 %) 7 (7,1 %) Hausse du taux de protéine C réactive 6 (6,1 %) 8 (8,2 %) Gain pondéral 6 (6,1 %) 6 (6,1 %) Baisse de l’hémoglobinémie 5 (5,1 %) 4 (4,1 %) Hausse de la vitesse de sédimentation des hématies 2 (2,0 %) 7 (7,1 %) Baisse de la numération plaquettaire 4 (4,0 %) 2 (2,0 %) Hausse de l’urémie 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Bruits respiratoires anormaux 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) Souffle cardiaque 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) Hausse du RIN 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Leucocyturie 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) Hausse de la numération de polynucléaires

neutrophiles non segmentés

1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

Baisse de l’albuminémie 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Hausse du volume cytoplasmique moyen 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Hausse des transaminases 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Amaigrissement 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Baisse de la glycémie 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hausse de la lacticodéshydrogénase sanguine 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Baisse de la kaliémie 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Baisse du taux sanguin de thyréostimuline 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hausse du taux sanguin de thyréostimuline 1 (1,0 %) 0 (0,0 %)

Effets indésirables

Rituximab n = 99

Cyclophosphamide n = 98

Fluctuation de la température corporelle Hausse de la clairance de la créatinine rénale Hausse de la fréquence cardiaque Baisse de la saturation en oxygène Réticulocytose

1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles métaboliques et nutritionnels

Hyperglycémie

Hypokaliémie

Hyperkaliémie

Anorexie

Hyponatrémie

Perte d’appétit

Déshydratation

Augmentation de l’appétit Hypercalcémie

Rétention liquidienne Hypocalcémie

Diabète de type 2

23 (23,2 %)

7 (7,1 %) 2 (2,0 %) 5 (5,1 %) 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

29 (29,6 %)

9 (9,2 %) 6 (6,1 %) 2 (2,0 %) 3 (3,1 %) 4 (4,1 %) 1 (2,0 %) 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

51 (51,5 %) 43 (43,9 %)

Toux 13 (13,1 %) 11 (11,2 %) Dyspnée 10 (10,1 %) 11 (11,2 %) Épistaxis 11 (11,1 %) 6 (6,1 %) Douleur oro-pharyngée 4 (4,0 %) 5 (5,1 %) Hémoptysie 2 (2,0 %) 5 (5,1 %) Congestion nasale 4 (4,0 %) 2 (2,0 %) Hypersécrétion des sinus de la face 1 (1,0 %) 5 (5,1 %) Sténose laryngée 2 (2,0 %) 3 (3,1 %) Trouble nasal 2 (2,0 %) 3 (3,1 %) Rhinorrhée 2 (2,0 %) 3 (3,1 %) Embolie pulmonaire 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) Irritation de la gorge 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) Respiration sifflante 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) Dysphonie 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Douleur pleurale 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Toux grasse 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Râles 3 (3,0 %) 0 (0,0 %) Bronchospasme 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Maladie pulmonaire obstructive chronique 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Gêne oro-pharyngée 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Congestion sinusale 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Granulomatose de Wegener 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Asthme 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Sécheresse de la gorge 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Trouble pulmonaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Infiltration pulmonaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Perforation de la cloison nasale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Érythème pharyngé 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Épanchement pleural 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hémorragie pulmonaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hypertension pulmonaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Pneumatocèle pulmonaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %)

Effets indésirables

Rituximab n = 99

Cyclophosphamide n = 98

Rhinite allergique

Stridor

Resserrement de la gorge Trouble des cordes vocales

1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles vasculaires

Hypertension

Thrombose veineuse profonde Bouffées vasomotrices Bouffées de chaleur Hypotension

Hypotension orthostatique Pâleur

Artériosclérose

Nécrose des extrémités Urgence hypertensive Infarctus

Phlébite superficielle Phénomène de Raynaud

28 (28,3 %)

12 (12,1 %) 3 (3,0 %) 5 (5,1 %) 4 (4,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

18 (18,4 %)

5 (5,1 %) 8 (8,2 %) 4 (4,1 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles du système immunitaire

Réactions à la perfusion^b

Hypersensibilité au médicament

Hypersensibilité

Allergie saisonnière

Vascularite à ANCA (anticorps anticytoplasme des neutrophiles)

16 (10,1 %)

12 (12,1 %) 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) 1 (1,0 %)

10 (5,1 %)

11 (11,2 %) 3 (3,1 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés 44 (44,4 %) 48 (49,0 %)

Éruption cutanée 10 (10,1 %) 17 (17,3 %) Alopécie 9 (9,1 %) 18 (18,4 %) Acné 7 (7,1 %) 4 (4,1 %) Hyperhidrose 2 (2,0 %) 7 (7,1 %) Prurit 3 (3,0 %) 2 (2,0 %) Sueurs nocturnes 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) Lésion cutanée 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) Purpura 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Enflure du visage 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) Dermatite acnéiforme 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Érythème 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Éruption maculaire 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Urticaire 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Dermatite 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Toxidermie 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Ecchymose 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Dystrophie unguéale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Éruption folliculaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Éruption généralisée 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Éruption maculopapuleuse 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Éruption papuleuse 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Sensation de brûlure cutanée 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Dyschromie cutanée 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Exfoliation cutanée 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Nodule cutané 1 (1,0 %) 0 (0,0 %)

Effets indésirables

Rituximab n = 99

Cyclophosphamide n = 98

Stries cutanées

Ulcère hémorragique cutané

1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

* Le plan de l’étude permettait de changer de traitement selon le meilleur jugement clinique, et 13 patients de chaque groupe de traitement ont reçu un deuxième traitement au cours des 6 mois d’étude.

^aLes infections les plus fréquentes dans le groupe sous le rituximab étaient les infections des voies respiratoires supérieures, les infections des voies urinaires et le zona.

^bLes termes signalés le plus souvent dans le groupe sous le rituximab étaient le syndrome de libération des cytokines, les bouffées vasomotrices, l’irritation de la gorge et les tremblements.

Information supplémentaire sur certains effets indésirables – GPA et PAM

Réactions à la perfusion

Lors de l’étude clinique sur la GPA/PAM, les réactions à la perfusion étaient définies comme suit : toute manifestation indésirable survenant chez les patients admissibles à l’analyse d’innocuité dans les 24 heures suivant une perfusion et que les investigateurs jugeaient comme étant liée à la perfusion. Parmi les 99 patients traités par le rituximab, 12 % en ont éprouvé au moins une. Toutes les réactions à la perfusion étaient de grade 1 ou 2 selon les critères de toxicité communs (CTC). Les plus fréquentes étaient le syndrome de libération des cytokines, les bouffées vasomotrices, l’irritation de la gorge et les tremblements. Rituximab était administré en association avec des glucocorticoïdes intraveineux, ce qui aurait réduit l’incidence et l’intensité de ces manifestations.

Infections

Au 6^emois de l’étude RAVE, 62 % des patients (61 sur 99) du groupe prenant le rituximab avaient contracté une infection, par comparaison à 47 % des patients (46 sur 98) du groupe prenant le cyclophosphamide. Les infections étaient principalement légères à modérées et consistaient surtout en des infections des voies respiratoires supérieures, du zona et des infections des voies urinaires. L’incidence d’infections graves atteignait 11 % chez les patients traités par le rituximab et 10 % chez les patients traités par cyclophosphamide. L’infection grave la plus souvent signalée dans le groupe sous le rituximab était la pneumonie, à une fréquence de 4 %.

Affections malignes

Au 6^emois de l’étude RAVE, une affection maligne avait été signalée dans chaque groupe de traitement. À la date de fermeture commune (la visite à 18 mois du dernier patient), 6 affections malignes ont été signalées chez 5 patients du groupe prenant le rituximab, tandis que 2 affections malignes ont été signalées chez 2 patients du groupe prenant le cyclophosphamide.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Rituximab en monothérapie

Les effets indésirables suivants ont également été signalés (< 1 %) : troubles de la coagulation, asthme, troubles pulmonaires, bronchiolite oblitérante, hypoxie, distension abdominale, douleur au point de perfusion, bradycardie, adénopathie, nervosité, dépression, dysgueusie.

Rituximab en traitement d’entretien

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) signalés lors de l’essai clinique MO18264 (et non mentionnés dans la section sur les effets indésirables en hémato-oncologie) Infections et infestations : infection urinaire à Escherichia, infection par un herpès virus, cystite, folliculite, infection à Haemophilus, infection virale des voies respiratoires supérieures, infection cutanée, amygdalite aiguë, infection liée au cathéter, cellulite, infection par la tubulure centrale, paronychie, pyélonéphrite, candidose cutanée, infection staphylococcique, pharyngite virale, abcès aux extrémités, appendicite, ascaridiose, bronchopneumonie, infection à Campylobacter, infection intestinale à Campylobacter, cystite à Escherichia, infection liée au dispositif médical, endocardite, mycose cutanée, infection gastrique, infection gastro-intestinale, infection à Helicobacter, herpès ophtalmique, impétigo, exacerbation infectieuse de maladie obstructive chronique des voies respiratoires, infection à Klebsiella, laryngite, infection des voies respiratoires inférieures, maladie de Lyme, méningite, infection à Moraxella, infection myco-bactérienne, mycose buccale, coqueluche, abcès postopératoire, infection de plaie postopératoire, tuberculose pulmonaire, roséole, salmonellose, infection à Serratia, infection bactérienne cutanée, bactériémie staphylococcique, infection cutanée staphylococcique, bactériémie streptococcique, eczéma marginé, pied d’athlète, trachéite, infection des voies aérodigestives supérieures, vaginite bactérienne, candidose vulvovaginale, mycose vulvovaginale.

Tumeurs bénignes, malignes ou non spécifiées (y compris kystes ou polypes) : cancer du côlon, maladie de Bowen, cancer du sein, syndrome du nævus dysplasique, cancer de la prostate, leucémie myéloïde aiguë, adénocarcinome, hypergammaglobulinémie bénigne monoclonale, lipome, adénocarcinome pulmonaire, méningiome de stade indéterminé, tumeur de la prostate, carcinome cutané neuroendocrinien, cancer de la peau, papillome cutané, carcinome épidermoïde de la peau.

Système nerveux : syndrome du canal carpien, convulsions, accident ischémique transitoire, aphasie, paralysie faciale, maladie de Parkinson, hémorragie sous-arachnoïdienne.

Système cardiovasculaire : valvulopathie aortique, arrêt cardiaque, myocardiopathie congestive, extrasystoles ventriculaires.

Systèmes respiratoire, thoracique et médiastinal : douleur oro-pharyngée, dyspnée, apnée du sommeil, hémorragie pulmonaire, rhinorrhée.

Appareil digestif : obstruction intestinale, hernie abdominale, hernie inguinale, hernie ombilicale, polypes du côlon, gastro-œsophagite, perforation jéjunale, hypertrophie de la glande parotide, sigmoïdite.

Appareil locomoteur et tissus conjonctifs : arthralgie, protrusion du disque intervertébral, syndrome de Thibierge et Weissenbach.

Organisme entier et point de perfusion : hyperthermie.

Psychiatrie : dépression, tentative de suicide, trouble anxieux, crise de panique.

Ophtalmologie : conjonctivite, glaucome, maculopathie.

Épreuves de laboratoire : baisse de la numération leucocytaire, hausse de l’aspartate aminotransférase, hausse de la gammaglutamyltransférase.

Système vasculaire : thrombophlébite, thrombose de la veine cave.

Systèmes rénal et urinaire : hydronéphrose.

8.4 Résultats anormaux aux analyses biomédicales : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’étude clinique

Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

L’hypogammaglobulinémie (taux d’IgG ou d’IgM en dessous de la limite inférieure de la normale) a été observée chez des patients atteints de PR traités par le rituximab. Le total des infections ou la fréquence des infections graves n’ont pas augmenté après une telle chute du taux d’IgG ou d’IgM.

Des manifestations de neutropénie associée au traitement par le rituximab, transitoires et légères ou modérées dans la plupart des cas, ont été observées lors des essais cliniques auprès de patients atteints de PR au cours du premier traitement. La neutropénie peut survenir plusieurs mois après l’administration de rituximab.

Pendant les périodes contrôlées par placebo des études cliniques, 0,94 % (13 sur 1382) des patients traités par le rituximab et 0,27 % (2 sur 731) des patients traités par placebo ont contracté une neutropénie grave (grade 3 ou 4). Lors de ces études, les taux de neutropénie grave étaient de 1,06 et de 0,53 cas par 100 années-patients, respectivement, après le premier traitement, tandis qu’ils étaient de 0,97 et de 0,88 cas par 100 années-patients, respectivement, après plusieurs traitements. C’est pourquoi la neutropénie ne peut être considérée comme un effet indésirable du médicament que dans le cadre du premier traitement. Le délai de survenue de la neutropénie était de durée variable. Pendant les essais cliniques, aucune hausse de la fréquence des infections graves associées à la neutropénie n’a été observée, et la plupart des patients ont continué de recevoir d’autres traitements par le rituximab après des épisodes de neutropénie.

Patients atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) ou de polyangéite microscopique (PAM)

L’hypogammaglobulinémie (taux d’IgA, d’IgG ou d’IgM en dessous de la limite inférieure de la normale) a été observée chez des patients atteints de GPA et de PAM traités par le rituximab. Après 6 mois, dans le groupe sous rituximab, 27 % (21/79), 58 % (40 sur 69) et 51 % (35 sur

69) des patients qui affichaient des taux normaux d’immunoglobuline au départ présentaient de faibles taux d’IgA, d’IgG et d’IgM, respectivement, contre 25 % (17 sur 67), 50 % (30 sur 60) et 46 % (31 sur 68) des patients du groupe sous cyclophosphamide. On n’a noté aucune hausse du taux d’infections en général ou d’infections graves chez les patients présentant un faible taux d’IgA, d’IgG ou d’IgM.

Lors de l’étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par traitement actif visant à établir la non-infériorité de rituximab dans le traitement de la GPA et de la PAM, 24 % (20 sur

83) des patients du groupe sous le rituximab (traitement unique) et 23 % (20 sur 87) des patients du groupe sous cyclophosphamide ont présenté une neutropénie de grade 3 ou supérieur selon les critères de toxicité courants. Aucun cas de neutropénie n’a été associé à la hausse observée des taux d’infection grave chez les patients traités par le rituximab. L’effet de plusieurs traitements par le rituximab sur l’apparition d’une neutropénie chez les patients atteints de GPA ou de PAM n’a pas été étudié dans les essais cliniques.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

La fréquence des effets indésirables mentionnés dans cette section (rares, très rares) est fondée sur l’exposition estimée après la commercialisation du produit et en grande partie sur des données tirées des déclarations non sollicitées.

D’autres cas de réactions graves liées à la perfusion ont été signalés après la commercialisation de rituximab (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La surveillance continue de l’innocuité de rituximab après la commercialisation du produit a permis d’observer les effets indésirables graves suivants :

Systèmes sanguin et lymphatique

Neutropénie : Dans de rares cas, une neutropénie est apparue plus de quatre semaines après la dernière perfusion de rituximab. Des cas de thrombopénie aiguë réversible, liée à la perfusion, ont été signalés.

Dans le cadre d’études réalisées sur le rituximab après sa commercialisation, chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström, des élévations passagères du taux sérique d’IgM ont été observées après le début du traitement et pourraient être associées à une hyperviscosité et à des symptômes apparentés. Le taux d’IgM est habituellement redescendu au moins à sa valeur initiale dans les 4 mois suivant l’administration de rituximab ou le début du traitement.

Organisme entier

Des cas d’anaphylaxie, de mucosite et de réactions ressemblant à la maladie du sérum ont été signalés rarement.

Appareil cardiovasculaire

De graves manifestations cardiaques, incluant insuffisance cardiaque congestive et infarctus du myocarde, ont été observées, principalement chez des patients ayant déjà subi des troubles cardiaques ou une chimiothérapie cardiotoxique, et elles étaient surtout associées à des réactions à la perfusion. De très rares cas de vascularite, principalement cutanée comme la vascularite leucocytoclasique, et d’insuffisance cardiaque mortelle ont été signalés.

Infections et infestations

Une réactivation du VHB, entraînant parfois une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et la mort, a été signalée chez des patients porteurs d’une hémopathie maligne traités par rituximab. La majorité des patients avaient reçu rituximab en association avec une chimiothérapie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

D’autres infections virales graves, soit nouvelles, soit réactivées ou exacerbées, ont été signalées, dont certaines étaient mortelles. La majorité des patients avaient reçu rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Des exemples d’infections virales graves seraient des infections causées par des herpès virus (cytomégalovirus [CMV], virus varicelle-zona et virus de l’herpès), le virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]), entérovirus (méningo-encéphalite) et le virus de l’hépatite C (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La progression d’un sarcome de Kaposi pré-existant a été observée chez des patients exposés à rituximab. Ces cas sont survenus dans le cadre d’un traitement pour une indication non approuvée et la majorité de ces patients étaient séropositifs pour le VIH.

On a signalé dans de très rares cas une hausse des infections mortelles liées à un lymphome dû au VIH lorsque rituximab était utilisé en concomitance avec une chimiothérapie.

Système immunitaire

Une neuropathie paranéoplasique, une encéphalomyélite et une polymyosite ont été signalées en de rares occasions. Autres effets indésirables rares : névrite optique, uvéite, vascularite, syndrome ressemblant à la maladie du sérum ou syndrome pseudo-lupique, pleurésie et arthrite.

De très rares cas de vascularite généralisée ont été signalés.

Système nerveux

Des cas de neuropathie crânienne avec ou sans neuropathie périphérique ont été rarement observés. Des signes et des symptômes de neuropathie crânienne, comme une diminution importante de l’acuité visuelle, une baisse de l’acuité auditive, une perte d’autres sens et une paralysie du nerf facial, sont survenus à diverses occasions plusieurs mois après la fin du traitement par le rituximab.

Des cas de syndromes d’encéphalopathie postérieure réversible ou de leucoencéphalopathie postérieure réversible ont été signalés. Les signes et les symptômes dont il était question comportaient des troubles visuels, des céphalées, des crises épileptiques et une altération de l’état mental, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic nécessite d’être confirmé par une technique d’imagerie du cerveau. Dans les cas signalés, des facteurs de risque avérés étaient présents, notamment la maladie sous-jacente, l’hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.

Appareil respiratoire

Une insuffisance respiratoire et une infiltration pulmonaire dans le contexte de réactions à la perfusion (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Outre les réactions pulmonaires liées aux perfusions, des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains ont eu une issue fatale, ont été signalés; épanchement pleural et pneumonie.

Peau et annexes cutanées

De graves réactions cutanées bulleuses (incluant l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et le syndrome de Stevens-Johnson) et un pemphigus, parfois mortels, ont été signalés en de rares occasions.

Système urogénital

Insuffisance rénale.

Polyarthrite rhumatoïde (PR), granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Dans le cadre de la surveillance continue de l’innocuité de rituximab après la commercialisation de ce produit, les manifestations suivantes ont été observées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, et on s’attend à ce qu’elles surviennent, si ce n’est déjà fait, chez des patients atteints de GPA ou de PAM.

Infections et infestations

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et de réactivation d’une hépatite B ont été signalés. D’autres cas d’infection virale grave, dont certains ont été mortels, ont été signalés chez des patients traités par le rituximab.

Des cas de méningo-encéphalite entérovirale, y compris des décès, ont été rapportés après l'utilisation du rituximab.

Organisme entier

Des cas de réaction évoquant une maladie sérique ont été signalés.

Tissus cutanés et sous-cutanés

De très rares cas d’épidermolyse bulleuse toxique et de syndrome de Stevens-Johnson ont été observés, dont certains ont eu une issue mortelle.

Systèmes sanguin et lymphatique

Des manifestations neutropéniques, y compris neutropénie grave tardive et persistante, ont été signalées rarement après la commercialisation du médicament et ont été associées à des infections mortelles dans certains cas.

Système nerveux

Des cas de syndromes d’encéphalopathie postérieure réversible ou de leucoencéphalopathie postérieure réversible ont été signalés. Les signes et les symptômes dont il était question comportaient des troubles visuels, des céphalées, des crises épileptiques et une altération de l’état mental, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic nécessite d’être confirmé par une technique d’imagerie du cerveau. Dans les cas signalés, des facteurs de risque avérés étaient présents, notamment l’hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou d’autres traitements concomitants.

Troubles généraux et au point d’injection

Après la commercialisation, on a signalé des réactions violentes liées à la perfusion dont l’issue a été mortelle (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude officielle sur les interactions médicamenteuses n’a été menée avec le rituximab. Néanmoins, les données actuelles portent à croire que rituximab n’a aucun effet sur la pharmacocinétique des agents utilisés en association avec ce produit.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune étude officielle sur les interactions médicamenteuses n’a été menée avec rituximab. La tolérabilité de l’administration simultanée ou séquentielle de rituximab avec des protocoles de chimiothérapie autres que les protocoles CHOP et CVP ou avec des agents susceptibles de causer une déplétion de cellules B normales n’est pas bien définie. Une insuffisance rénale nécessitant la dialyse a été observée chez des patients recevant l’association rituximab-cisplatine. Si cette association est prescrite, il faut faire preuve d’une extrême prudence et surveiller étroitement la fonction rénale.

Selon les données tirées du nombre limité de patients de l’étude BO17072 atteints de LLC traités au préalable, l’administration concomitante de rituximab et de fludarabine ou de cyclophosphamide ne semblait pas avoir eu d’effet sur la pharmacocinétique de ces dernières.

L’administration concomitante de méthotrexate n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Utilisation concomitante d’agents biologiques et d’ARMM autres que le méthotrexate dans la PR

Les données d’innocuité liées à l’emploi d’agents biologiques ou d’ARMM autres que le méthotrexate chez les patients ayant subi une déplétion des cellules B périphériques à la suite d’un traitement par rituximab sont limitées. Il faut rechercher attentivement tout signe d’infection chez les patients qui reçoivent de façon concomitante un agent biologique ou un ARMM.

Lors du programme d’essais cliniques sur la PR, 373 patients traités par rituximab ont reçu un traitement subséquent par d’autres ARMM, dont un ARMM biologique dans 240 des cas. Chez ces patients, le taux d’infection sous rituximab (avant de recevoir l’ARMM biologique) était de

6,1 cas par 100 années-patients, comparativement à 4,9 cas par 100 années-patients après l’administration subséquente de l’ARMM biologique.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune étude officielle sur les interactions médicament-aliment n’a été menée avec rituximab.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune étude officielle sur les interactions médicament-plante médicinale n’a été menée avec rituximab.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune étude officielle sur les interactions médicament-épreuve de laboratoire n’a été menée avec rituximab. Les patients traités par le rituximab peuvent présenter un risque accru de faux négatifs lors de tests sérologiques pour les infections.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le rituximab se lie de façon spécifique à l’antigène CD20 (antigène de différenciation restreint aux lymphocytes B humains, Bp35), une protéine transmembranaire hydrophobe ayant un poids moléculaire d’environ 35 kDa située sur les lymphocytes pré-B et B matures. Cet antigène est aussi exprimé sur plus de 90 % des lymphomes non hodgkiniens (LNH) de type B, mais on ne le retrouve pas sur les cellules souches hématopoïétiques, ni sur les cellules pro-B, les plasmocytes normaux et les autres tissus sains. L’antigène CD20 régule une ou plusieurs étapes précoces du processus d’activation pour l’initiation du cycle cellulaire et la différenciation cellulaire, et fonctionne vraisemblablement comme un canal calcique. L’antigène CD20 ne se détache pas de la surface cellulaire et n’est pas internalisé après liaison à l’anticorps. On ne retrouve pas d’antigène CD20 libre dans la circulation.

Les lymphocytes de type B auraient un rôle déterminant dans la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde et de la synovite chronique qui lui est associée. Chez les sujets atteints, il est possible que les lymphocytes B puissent agir à diverses étapes de la cascade inflammatoire et auto-immune, notamment au niveau de la production du facteur rhumatoïde (FR) et d’autres auto-anticorps, de la présentation d’antigènes, de l’activation des cellules T ou de la production de cytokines proinflammatoires. La déplétion des cellules B ayant l’antigène de surface CD20 a été reliée à une baisse des cytokines pro-inflammatoires dans le tissu synovial rhumatoïde.

Le domaine Fab du rituximab se lie à l’antigène CD20 présent sur les lymphocytes B, et le domaine Fc recrute des fonctions effectrices immunitaires pour la médiation de la lyse des cellules B in vitro. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire incluent une cytotoxicité dépendant du complément et une cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps. On a montré que l’anticorps déclenchait l’apoptose dans la lignée DHL-4 des lymphomes B humains.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la durée de la déplétion des cellules B dans le sang périphérique a été variable. La majorité des patients ont reçu un autre traitement avant la restauration complète des cellules B. Certains patients ont présenté une déplétion des cellules B sur une longue période (2 ans ou plus) après leur dernière dose de rituximab.

In vitro

L’affinité de liaison du rituximab pour l’antigène CD20 est environ de 11 x 10-9 M, d’après l’analyse de Scatchard.

L’anticorps rituximab lié à des cellules CD20 positives se fixe également au composant C1q du complément. La cascade du complément est ainsi activée, causant la lyse de la cellule CD20 cible par une cytotoxicité cellulaire dépendant du complément. L’anticorps déclenche aussi la mort programmée des cellules (apoptose) dans les lignées de lymphomes B humains.

Les études in vitro portent à croire que rituximab sensibilise les lignées de lymphomes B humains pharmaco-résistantes aux effets cytotoxiques de certains agents chimiothérapeutiques. Dans les tissus humains, la fixation de l’antigène CD20 à rituximab est très restreinte; elle n’a été observée que sur les cellules lymphoïdes dans le thymus, la pulpe blanche de la rate et la majorité des lymphocytes B du sang périphérique et des ganglions lymphatiques.

In vivo

Chez des macaques de Buffon, des doses de 269 mg/m²ont entraîné des taux plasmatiques élevés de rituximab (186 à 303 μg/ml) 24 heures après chacune des quatre perfusions; les taux sont demeurés importants pendant deux semaines après la dernière perfusion. L’administration hebdomadaire de rituximab par voie intraveineuse à raison de 269 mg/m2 a diminué le nombre de lymphocytes B dans les zones folliculaires et non folliculaires des ganglions lymphatiques chez 50 % des singes traités pendant quatre semaines et chez 67 % des animaux traités pendant huit semaines. Le nombre de cellules spléniques CD20 positives était réduit de façon marquée après huit semaines. Chez les animaux ayant reçu des doses moindres d’anticorps par voie intraveineuse, la diminution des cellules B dans la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques pouvait atteindre 95 %. Chez ces animaux, l’augmentation des cellules B dans le sang périphérique commençait habituellement deux semaines après le traitement et prenait fin entre 60 jours et plus de 90 jours plus tard.

10.2 Pharmacodynamie

Réaction croisée dans les tissus sains : On a observé la fixation du rituximab sur des cellules lymphoïdes dans le thymus, la pulpe blanche de la rate et la majorité des lymphocytes B du sang périphérique et des ganglions lymphatiques. On a observé peu ou pas de fixation de cet anticorps dans les tissus non lymphoïdes examinés.

10.3 Pharmacocinétique

Lymphome non hodgkinien

Chez les patients qui ont reçu des doses uniques de 10, 50, 100, 250 ou 500 mg/m²en perfusion intraveineuse, les concentrations sériques et la demi-vie du rituximab étaient proportionnelles à la dose. Chez 9 patients ayant reçu quatre doses de 375 mg/m²en perfusion intraveineuse, la demi-vie sérique moyenne était de 59,8 heures (gamme : 11,1 à 104,6 heures) après la première perfusion et de 174 heures (gamme : 26 à 442 heures) après la quatrième perfusion. La vaste gamme des demi-vies peut refléter la différence de charge tumorale entre les patients et les changements survenus dans les populations de cellules B (normales et malignes) CD20 positives à la suite d’administrations répétées.

Une dose de 375 mg/m²de rituximab a été administrée en perfusion intraveineuse une fois par semaine à quatre reprises chez 166 patients. Les concentrations sériques maximale et minimale de rituximab étaient inversement corrélées avec les valeurs initiales en ce qui concerne le nombre de cellules B circulantes CD20 positives et la charge tumorale. Les concentrations sériques médianes à l’état d’équilibre étaient plus élevées chez les patients répondeurs que chez les non-répondeurs; aucune différence n’a toutefois été observée dans la vitesse d’élimination déterminée par la demi-vie sérique. Les concentrations sériques étaient plus élevées chez les patients présentant les sous-types B, C et D selon la classification IWF (International Working Formulation) plutôt que le sous-type A. Le rituximab était décelable dans le sérum des patients trois à six mois après la fin du traitement.

Le profil pharmacocinétique du rituximab administré à raison de six perfusions de 375 mg/m²en association avec six cycles de chimiothérapie de type CHOP était semblable à celui du rituximab seul.

L’administration de rituximab a entraîné une déplétion rapide et soutenue des cellules B circulantes et des cellules B localisées dans des tissus. Chez sept des huit patients qui avaient reçu des doses uniques de rituximab égales ou supérieures à 100 mg/m², des biopsies de ganglions lymphatiques effectuées 14 jours après le traitement ont révélé une diminution du pourcentage de cellules B. On a noté une déplétion des cellules B circulantes (évaluée d’après les cellules CD19 positives) au cours des trois premières doses, et cette déplétion s’est maintenue pendant une période allant jusqu’à 6 à 9 mois après le traitement chez 83 % des 166 patients de l’étude pivot. Un des patients répondeurs (1 %) n’a pas présenté de déplétion importante des cellules CD19 positives après la troisième perfusion de rituximab comparativement à 19 % des patients non répondeurs. L’augmentation des cellules B a débuté environ six mois après la fin du traitement. Les taux médians de cellules B étaient revenus à la normale douze mois après la fin du traitement.

On a observé des diminutions soutenues et statistiquement significatives des concentrations sériques d’IgM et d’IgG du 5e au 11e mois après l’administration du rituximab. Les concentrations sériques d’IgG ou d’IgM n’étaient toutefois inférieures à la gamme normale que chez 14 % des patients.

Le nombre des cellules B périphériques a baissé sous les valeurs normales après la première dose de rituximab. Chez les patients traités pour une hémopathie maligne, les cellules B ont recommencé à augmenter dans les 6 mois qui ont suivi le traitement et sont généralement revenues aux valeurs normales dans les 12 mois suivant la fin du traitement, mais il arrive parfois que ce délai soit plus long. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une déplétion immédiate des cellules B dans le sang périphérique a été observée après l’administration de deux perfusions de 1000 mg de rituximab à 14 jours d’intervalle. À la semaine 24, la numération des cellules B périphériques a commencé à augmenter et présentait des signes de régénération chez la majorité des patients à la semaine 40, que rituximab soit administré en monothérapie ou en association avec le méthotrexate.

Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB)

L’élimination et la distribution n’ont pas été beaucoup étudiées chez les patients porteurs d’un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, mais les données disponibles indiquent que les taux sériques de rituximab chez ces patients sont semblables à ceux que l’on retrouve chez les sujets qui ont un LNH de faible grade ou folliculaire après un traitement à doses similaires.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible sur la population non traitée et atteinte de LLC. Le rituximab a été administré par perfusion intraveineuse à une dose de 375 mg/m²au premier cycle de traitement, puis de 500 mg/m²pour les cinq cycles suivants en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide chez les patients atteints de LLC ayant déjà été traités et présentant une faible charge tumorale (numération absolue des lymphocytes < 25 x 10⁹/L). Les valeurs moyennes (± ÉT) de la C_maxet de la SSC_0-τétaient de 175 ± 76 mcg/ mL et de 728 ± 488 mcg∙j/mL, respectivement, après le premier cycle de traitement (N = 21). Après la cinquième perfusion à raison de 500 mg/m²(N = 15), les valeurs moyennes (± ÉT) de la C_maxet de la SSC_0-τétaient de 408 ± 199 mcg/mL et 4 080 ± 2 400 mcg∙j/mL, respectivement. Polyarthrite rhumatoïde

Après deux perfusions intraveineuses de 1000 mg de rituximab à deux semaines d’intervalle, la demi-vie terminale moyenne a été de 20,8 jours (gamme : 8,58 à 35,9 jours), la clairance générale moyenne de 0,23 L/jour (gamme : 0,091 à 0,67 L/jour) et le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre de 4,6 L (gamme : 1,7 à 7,51 L). L’analyse pharmacocinétique de population à l’égard de ces mêmes données a montré des valeurs moyennes semblables pour la clairance générale (0,26 L/jour) et la demi-vie (20,4 jours). Cette analyse de population a aussi révélé que la surface corporelle (SC) et le sexe étaient les covariables les plus significatives pour expliquer la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques. Après ajustement pour la SC, les hommes présentaient un plus grand volume de distribution et une clairance plus rapide que les femmes. Les différences pharmacocinétiques reliées au sexe n’ont pas été jugées pertinentes sur le plan clinique et n’exigent donc pas d’ajustement posologique.

Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab ont été évalués après l’administration de deux doses IV de 500 mg et de 1000 mg les jours 1 et 15 de quatre études (WA17047, WA17045, WA17044, U3384G). Lors de toutes ces études, les paramètres étaient proportionnels à la dose dans les limites de la gamme posologique étudiée.

Tableau 20 Paramètres pharmacocinétiques moyens du rituximab

	C_1re(mcg/mL)	C_2e(mcg/mL)	t_1/2(jours)
2 x 0,5 g lors du traitement 1
WA17047 WA17045 WA17044	171 ± 54 (32) 157 ± 45,9 (29) 164 ± 41 (25)	198 ± 58 (29) 183 ± 54,7 (30) 193 ± 61(32)	14,83 ± 5,78 (39) 15,65 ± 5,12 (33) 16,38 ± 6,06 (37)
2 x 0,5 g lors du traitement 2
WA17047 WA17045 WA17044	170 ± 38 (22) ID 175 ± 41 (24)	ID ID 207 ± 69 (33)	ID ID 19,37 ± 5,97 (31)
2 x 1 g lors du traitement 1
WA17047 WA17045 WA17044 U3384G	341 ± 84 (25) 318 ± 85,8 (27) 312 ± 103 (33) 298 ± 91,2 (30.6)	404 ± 102 (25) 381 ± 98,3 (26) 365 ± 126 (34) 355 ± 112 (31,4)	16,89 ± 5,36 (32) 18,50 ± 5,82 (31) 17,95 ± 6,21 (35) 21,2 ± 8,2 (38,7)
2 x 1 g lors du traitement 2
WA17047 WA17045 WA17044 U3384G	370 ± 101 (27 %) ID 348 ± 89 (26) 317 ± 107 (33,8)	ID ID 386 ± 132(34) 377 ± 120 (31,8)	ID ID 21,82 ± 6,39 (29) 20,9 ± 5,77 (27,6)

C_1re= concentration après la première perfusion; C_2e= concentration après la deuxième perfusion. Toutes les valeurs sont des moyennes ± écart type (coefficient de variation – %) ID = indéterminé

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients n’ayant pas répondu adéquatement aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) ont été semblables, après l’administration du même schéma posologique (2 x 1000 mg, IV, à deux semaines d’intervalle), avec une concentration sérique maximale moyenne de 369 mcg/mL et une demi-vie terminale moyenne de 19,2 jours.

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Chez les patients atteints de GPA/PAM, le taux de lymphocytes B CD19 a baissé jusqu’au-dessous du seuil de 10 cellules/μl après les deux premières perfusions de rituximab et est demeuré à ce niveau chez la plupart des patients jusqu’au mois 6.

La clairance moyenne du rituximab était de 0,313 l/jour (écart de 0,116 à 0,726 l/jour), tandis que son volume de distribution était de 4,50 l (écart de 2,25 à 7,39 l).

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : L’âge n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du rituximab.
Personnes âgées : L’âge n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du rituximab.
Sexe : Le sexe des patients n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du rituximab.
Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique du rituximab n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale : La pharmacocinétique du rituximab n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Fiole non ouverte

Les fioles de RIXIMYO (fioles à usage unique de 100 mg/10 mL et 500 mg/ 50 mL) sont stables entre 2 et 8 °C. Ne pas utiliser le produit après la date indiquée sur la boîte. Laisser les fioles dans leur boîte pour les protéger de la lumière. Ne pas congeler ou agiter.

Riximyo peut être conservé à une température maximale de 30°C pendant une période unique de 7 jours au maximum, mais sans dépasser la date de péremption initiale. La nouvelle date de péremption doit être inscrite sur le carton. Après avoir été retiré de l'entreposage réfrigéré, Riximyo ne doit pas être remis au stockage réfrigéré.

Solution diluée de RIXIMYO pour perfusion

Après dilution aseptique dans une solution USP de chlorure de sodium à 0,9 %:
La stabilité chimique et physique de RIXIMYO dilué dans une solution USP de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant :
- 30 jours à 2 °C - 8 °C et ensuite, 24 heures à température ambiante (≤ 25 °C). ou
- 7 jours à ≤ 30 °C, à l’abri de la lumière.
Après dilution aseptique dans 5 % de solution de dextrose USP:
La stabilité chimique et physique de RIXIMYO dilué dans une solution de dextrose USP à 5 % a été démontrée pendant 24 heures à 2 °C - 8 °C et ensuite, 12 heures à température ambiante (≤ 25 °C).

Puisque RIXIMYO ne contient aucun agent de conservation antimicrobien, il est essentiel de s’assurer que les solutions pour perfusion préparées ne sont pas altérées par la présence de micro-organismes. La solution diluée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2 °C - 8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. RIXIMYO ne contient aucun agent de conservation antimicrobien, les solutions diluées doivent être conservées au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

L’administration doit être conforme aux normes de pratique aseptique de préparation de solutés intraveineux.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Mise au rebut des médicaments inutilisés ou périmés

L’élimination de produits pharmaceutiques dans l’environnement doit être réduite au minimum. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux d’égout, et il ne faut pas non plus les jeter dans les ordures ménagères. Utiliser les « systèmes de collecte » locaux, le cas échéant.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : rituximab pour injection

Nom chimique : Rituximab

Formule et masse moléculaire : Chaîne lourde - C1016H1577N273O328S6, Chaîne légère - C2191H3377N575O675S16, 145 kD

Formule de structure : Le rituximab est composé de deux chaînes lourdes de 451 acides aminés et de deux chaînes légères de 213 acides aminés (d’après l’analyse de l’ADN complémentaire).

Propriétés physicochimiques : L’anticorps rituximab est un anticorps monoclonal chimérique murin-humain obtenu par génie génétique et dirigé contre l’antigène CD20 présent à la surface des lymphocytes B normaux et malins. L’anticorps chimérique anti-CD20 est produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) en suspension dans un milieu nutritive.

Norme pharmaceutique : reconnue

Caractéristiques du produit

L’anticorps RIXIMYO (rituximab pour injection) est un anticorps monoclonal chimérique murin-humain obtenu par génie génétique et dirigé contre l’antigène CD20 présent à la surface des lymphocytes B normaux et malins. L’anticorps est une immunoglobuline G (IgG1 kappa) dont la région variable des chaînes légères et des chaînes lourdes contient des séquences murines, et la région constante, des séquences humaines. Le rituximab est composé de deux chaînes lourdes de 451 acides aminés et de deux chaînes légères de 213 acides aminés (d’après l’analyse de l’ADN complémentaire). L’affinité de liaison du rituximab à l’antigène CD20 est d’environ 11 nM.

L’anticorps chimérique anti-CD20 est produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) en suspension dans un milieu nutritif.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

* La durée médiane du délai avant toute manifestation clinique (survie sans progression – SSP

ou survie globale – SG) a été calculée par la méthode de Kaplan-Meier (voir le tableau des résultats de l’essai ci-dessous).

Lymphome non hodgkinien

Tableau 21 Lymphome non hodgkinien folliculaire – monothérapie

Plan de l’essai

Posologie

Nombre de

sujets

Âge

moyen

(extrêmes)

Sexe

Résultats

Essai

ouvert,

multicentriq ue, à un groupe, de phase III

Rituximab

375 mg/m²en perfusion i.v. 1 fois par

semaine à 4 reprises

N = 166

(22-79)

H : 105 (63 %)

F : 61 (37 %)

Réponse complète (RC)

Réponse partielle (RP)

Taux de réponse global (TRG)

IC à 95 % (TRG)

10/166 (6 %)

70/166 (42 %)

80/166 (48 %)

41-56 %

Lymphome non hodgkinien folliculaire – monothérapie

Une étude multicentrique ouverte portant sur un seul groupe a été menée auprès de 166 patients présentant un LNH de type B, folliculaire ou de faible grade, réfractaire ou récidivant, auxquels on a administré une fois par semaine à quatre reprises 375 mg/m²de rituximab en perfusion intraveineuse. Les patients dont la masse tumorale excédait 10 cm ou dont le nombre de lymphocytes par μL dans le sang périphérique excédait 5000 ont été exclus de l’étude. Les résultats sont présentés au tableau 21. Le taux de réponse global était de 48 % (80 sur 166) et comprenait 6 % (10 sur 166) de réponses complètes et 42 % (70 sur 166) de réponses partielles. Les signes et symptômes liés à la maladie (incluant les symptômes B) étaient présents chez 23 % (39 sur 166) des patients au début de l’étude et ont disparu chez 64 % (25 sur 39) d’entre eux. Le délai médian avant le début de la réponse était de 50 jours, et on prévoit une durée médiane de la réponse de 10 à 12 mois.

Dans une analyse multivariée, le taux de réponse global était plus élevé chez les patients présentant les sous-types histologiques B, C et D selon la classification IWF plutôt que le sous-type A (58 % comparativement à 12 %), chez les patients dont la lésion la plus grosse avait un diamètre inférieur à 5 cm plutôt que supérieur à 7 cm (53 % comparativement à 38 %), ainsi que chez ceux dont la rechute était chimiosensible plutôt que chimiorésistante (définie par une durée de réponse inférieure à 3 mois) (53 % comparativement à 36 %). Le taux de réponse global chez les patients précédemment traités par une greffe de moelle autologue était de 78 % (18 sur 23). Les facteurs suivants n’ont pas été associés à un taux de réponse moindre : âge égal ou supérieur à 60 ans, tumeur extraganglionnaire, traitement antérieur par une anthracycline et atteinte médullaire.

Dans une seconde étude multicentrique à doses multiples, 37 patients porteurs d’un LNH de type B réfractaire ou récidivant ont reçu une fois par semaine à quatre reprises 375 mg/m²de rituximab en perfusion intraveineuse. Le taux de réponse global était de 46 %, et la durée médiane de la réponse, de 8,6 mois (gamme : de 2,6 à 26,2 mois et plus). Des doses uniques allant jusqu’à 500 mg/m²ont été bien tolérées dans une étude de phase I à doses croissantes.

Vingt et un patients qui avaient répondu initialement à rituximab ont été traités de nouveau par rituximab. Le taux de réponse lors de la réadministration du traitement semble comparable. Vingt patients ont reçu deux traitements de rituximab, et un patient en a reçu trois, sous forme de quatre perfusions hebdomadaires de 375 mg/m²chacune. Le pourcentage de patients ayant signalé des effets indésirables lors de la réadministration du traitement était semblable à celui observé lors du premier traitement, bien que l’incidence d’effets indésirables spécifiques ait différé (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Tous les patients avaient obtenu une réponse clinique objective (complète ou partielle) au premier traitement par rituximab; lors de la réadministration du traitement, 6 des 12 patients chez qui la réponse pouvait être évaluée ont eu une rémission complète ou partielle.

Dans une autre étude, 29 patients présentant un LNH de faible grade, volumineux (lésion unique de diamètre supérieur à 10 cm) et réfractaire ou récidivant ont reçu 375 mg/m²de rituximab sous forme de quatre perfusions hebdomadaires. L’incidence globale d’effets indésirables, ainsi que l’incidence d’effets indésirables de grade 3 ou 4 étaient plus élevées chez les patients présentant un lymphome volumineux plutôt que non volumineux (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Dix des 21 patients chez qui on pouvait évaluer la réponse au traitement ont obtenu une rémission complète ou partielle.

Tableau 22 Lymphome non hodgkinien folliculaire – traitement initial en association avec un protocole CVP

Plan de l’essai

Posolo gie

Nombre de

sujets

Âge moyen (extrêmes)

Sexe

Résultats (période d’observation médiane de 42 mois)

Essai

ouvert,

randomisé, de phase III

CVP¹N = 159 53,9

(29-80)

H : 85 (53,5 %) F : 74 (46,5 %) H : 88 (54,3 %) F : 74 (45,7 %)		Délai médian avant la manifestation (mois) estimé par la méthode de Kaplan-Meier³
		CVP	R-CVP	Valeur p (Mantel-Haenszel)⁴
	Délai médian d’observation (mois)	41,3	42,1
	Délai avant l’échec du traitement	6,6	27,0	< 0,0001 (66 %)
	Délai avant le décès ou la progression de la maladie	14,5	33,6	< 0,0001 (58 %)

R-CVP²

N = 162

52,6 (27-79)

Survie globale

0,0700 (38 %)

Réponse tumorale globale

(RC, RCnc, RP)⁵

57 %

81 %

< 0,0001⁶(3.2)⁷

Plan de l’essai	Posolo gie	Nombre de sujets	Âge moyen (extrêmes)	Sexe	Résultats (période d’observation médiane de 42 mois)
					Durée de la réponse	13,5	37,7	< 0,0001 (65 %)
					Survie sans maladie	20,5	44,8	0,0005 (71 %)
					Délai avant le décès ou un nouveau traitement du lymphome	12,3	46,3	< 0,0001 (63 %)
¹CVP = cyclophosphamide (750 mg/m²i.v. au jour 1), vincristine (1,4 mg/m²i.v. jusqu’à concurrence de 2 mg au jour 1), prednisolone (40 mg/m²par voie orale aux jours 1-5) ²R-CVP = Rituximab (375 mg/m²i.v., toutes les 3 semaines, au jour 1 du cycle, pendant 8 cycles) plus protocole CVP ³Selon l’évaluation des investigateurs, toutes les données stratifiées par centre. ⁴Effet du traitement : pour les paramètres sans manifestation, les estimations ont été calculées par réduction du risque; pour la réponse tumorale, le rapport de cotes a été utilisé. NA : non atteint puisque les estimations selon la méthode de Kaplan-Meier des taux d’absence de manifestation étaient supérieurs à 50 % pendant toute la période d’observation de l’étude ⁵Taux de réponse global calculé en fonction de la réponse tumorale, tel qu’évalué à la fin du traitement de l’essai ⁶Test du chi carré ⁷Rapport de cotes RC = réponse complète; RCnc = réponse complète non confirmée; RP = réponse partielle; NA = non atteint.

Lymphome non hodgkinien folliculaire – traitement initial en association avec un protocole CVP

Dans un essai ouvert, 322 patients atteints d’un LNH de type B, folliculaire ou de faible grade et n’ayant pas été traités auparavant ont été randomisés pour recevoir soit un protocole CVP (cyclophosphamide 750 mg/m², vincristine 1,4 mg/m²jusqu’à concurrence de 2 mg au jour 1 et prednisolone 40 mg/m²/jour aux jours 1 à 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles, soit de rituximab 375 mg/m²en association avec le protocole CVP (R-CVP). Rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle de traitement. Les résultats sont présentés au tableau 22. En tout, 321 patients (162 sous R-CVP, 159 sous CVP) ont reçu un traitement et été pris en compte dans l’analyse d’efficacité. Au moment de l’analyse, la durée d’observation médiane était de 42 mois. Comparativement au protocole CVP, l’association R-CVP a donné lieu à une amélioration significative du principal critère d’évaluation, soit le délai avant l’échec du traitement (27 mois vs 6,6 mois, p < 0,0001, test de Mantel-Haenszel). Le risque de connaître une manifestation signalant l’échec du traitement était réduit de 66 % (IC à 95 % : 55-74 %) avec l’association R-CVP comparativement au protocole CVP seul, selon une analyse de régression avec le modèle de Cox. Le pourcentage de patients n’ayant présenté aucune manifestation à 36 mois, d’après la méthode de Kaplan-Meier, était de 44 % dans le groupe R-CVP et de 11 % dans le groupe CVP. La proportion de patients ayant une réponse tumorale (réponse complète confirmée ou non, ou réponse partielle) était significativement plus élevée (p < 0,0001, test du chi carré) dans le groupe R-CVP (81 %) que dans le groupe CVP (57 %). La durée de réponse médiane était de 37,7 mois dans le groupe R-CVP et de 13,5 mois dans le groupe CVP (p < 0,0001, test de Mantel-Haenszel). L’analyse de régression avec le modèle de Cox a démontré que, chez les patients répondeurs, le risque de rechute était réduit de 65 % (IC à 95 % : 51-75 %) dans le groupe R-CVP par comparaison avec l’autre groupe. Le délai avant le décès ou l’instauration d’un nouveau traitement du lymphome était significativement plus long dans le groupe R-CVP (délai non estimable) que dans le groupe CVP (12,3 mois) (p < 0,0001, test de Mantel-Haenszel). L’association R-CVP a prolongé significativement le délai avant la progression de la maladie comparativement au protocole CVP seul (31,9 mois vs 14,5 mois). Au bout de 36 mois, 49 % des patients sous R-CVP et 20 % des patients sous CVP n’avaient présenté ni progression ni rechute et n’étaient pas décédés.

Une analyse ultérieure du paramètre principal et de tous les paramètres secondaires, effectuée avec un délai d’observation médian d’environ 42 mois, a confirmé le bienfait du protocole R-CVP par rapport au protocole CVP.

Le taux de décès spécifiques à la cause (décès attribuable au lymphome) était significativement plus bas dans le groupe R-CVP que dans le groupe CVP (p = 0,02 avec stratification par centre, test de Mantel-Haenszel; taux d’absence de manifestation à 3 ans : 93 % pour le protocole R-CVP vs 85 % pour le protocole CVP).

Comparativement au protocole CVP, l’association R-CVP a produit régulièrement un effet thérapeutique positif dans les sous-groupes suivants : critères du BNLI, âge, sites extraganglionnaires, atteinte de la moelle osseuse, taux de LDH élevé, taux de ß2-microglobuline élevé, index pronostique international, symptômes B, lymphome volumineux, atteinte ganglionnaire et index FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index).

Lymphome non hodgkinien folliculaire – traitement d’entretien (cas récidivants et réfractaires, non traités auparavant)

Lymphome non hodgkinien folliculaire avancé non traité auparavant – forte charge tumorale

Lors d’un essai prospectif international de phase III, multicentrique, randomisé et ouvert (MO18264), 1193 patients atteints d’un lymphome folliculaire avancé non traité auparavant ont reçu un traitement d’induction (première phase). Au cours de cette phase, on a évalué la réponse des patients atteints de lymphome folliculaire avancé à divers schémas chimiothérapeutiques d’induction comportant rituximab plus une chimiothérapie : R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-FCM (n = 44), au choix des investigateurs. Le rapport bienfait-risque du traitement d’induction par R-FCM n’a pas pu être déterminé en raison du faible de nombre de patients recevant un tel protocole. Les patients qui ont répondu au traitement d’induction (c.-à-d. ceux qui ont obtenu une réponse complète confirmée ou non [RC/RCnc] ou une réponse partielle [RP] à la fin de l’induction; voir le tableau 24) ont été randomisés pour la deuxième phase afin de recevoir soit un traitement d’entretien par le rituximab, soit aucun autre traitement (observation). Tous les patients randomisés ont été traités ou mis en observation pendant deux ans ou jusqu’à la progression de la maladie, selon la première occurrence.

Tableau 23 Résumé des caractéristiques démographiques et anthropométriques

R-CHOP

N = 881

R-CVP

N = 268

R-FCM

N = 44

Sexe

Masculin Féminin

463 (53 %) 418 (47 %)

134 (51 %) 131 (49 %)

22 (50 %) 22 (50 %)

Âge ≤ 40 ans 96 (11 %) 34 (13 %) 7 (16 %) 40 – 50 ans 194 (22 %) 42 (16 %) 16 (36 %) 50 – 60 ans 286 (32 %) 83 (31 %) 12 (27 %) 60 – 70 ans 221 (25 %) 68 (25 %) 6 (14 %) > 70 ans 84 (10 %) 41 (15 %) 3 (7 %) Moyenne 55,4 57,0 51,3

	R-CHOP N = 881	R-CVP N = 268	R-FCM N = 44
Écart type Min-Max	11,47 22 - 80	12,66 22 - 87	10,87 29 - 74
Taille (cm) Moyenne Écart type Min-Max	168,46 9,56 141,0 – 197,0	169,00 10,07 140,0 – 191,0	164,70 9,54 147,0 - 185
Poids (kg) Moyenne Écart type Min-Max	73,27 15,02 35,00 – 143,00	76,00 15,73 43,00 – 146,00	73,50 18,92 34,00 – 130,00

Au total, 1078 patients ont répondu au traitement d’induction : 35,5 % ont obtenu une réponse complète, 28,3 %, une réponse complète non confirmée et 26,5 %, une réponse partielle. Le tableau ci-dessous présente les réponses pour les schémas R-CHOP et R-CVP.

Tableau 24 Réponse à la fin de la phase d’induction*

R-CHOP

(N = 881)

R-CVP

(N = 268)

Réponse

RCnc

Sans réponse¹

818 (92,8 %)

326 (37,0 %)

267 (30,3 %)

225 (25,5)

63 (7,2 %)

227 (84,7 %)

77 (28,7 %)

65 (24,3 %)

85 (31,7 %)

41 (15,3 %)

RC = réponse complète; RCnc = réponse complète non confirmée; RP = réponse partielle

* Les patients traités par R-FCM ne sont pas inclus dans le tableau, car le rapport bienfait-risque n’a pas pu être déterminé à cause de leur faible nombre.

¹L’absence de réponse correspond à une maladie stable ou évolutive, de même qu’à des sujets non évalués et manquants (c.-à-d. sans évaluation de la réponse).

Après le traitement d’induction, 1018 patients ont été randomisés soit pour recevoir un traitement d’entretien par rituximab (n = 505), soit pour demeurer en observation (n = 513). Parmi les patients de 65 ans et plus, 123 ont reçu le traitement d’entretien, et 124 étaient en observation. Les caractéristiques au départ et le stade de la maladie des sujets étaient bien équilibrés entre les deux groupes expérimentaux. Rituximab était administré le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie. Le traitement d’entretien par le rituximab consistait en une perfusion de rituximab à 375 mg/m²de surface corporelle tous les 2 mois jusqu’à la progression de la maladie ou à un maximum de 12 perfusions (2 ans).

Après une durée d’observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation, le traitement d’entretien par le rituximab a entraîné une amélioration d’après le critère d’analyse principal, la survie sans progression (SSP) obtenue par une évaluation indépendante (valeur p du test Mantel-Haenszel stratifié < 0,0001; stratification en fonction du traitement d’induction et de la réponse au traitement d’induction), comme le montre la figure 1.

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de l’évaluation indépendante de la SSP

Le traitement d’entretien par le rituximab a prolongé la SSP dans tous les sous-groupes évalués : sexe (masculin, féminin), âge (< 60 ans, ≥ 60 ans), index FLIPI (1, 2 ou 3), traitement d’induction (R-CHOP, R-CVP), sans égard à la qualité de la réponse au traitement d’induction (complète ou partielle). L’interprétation des résultats du traitement d’entretien par le rituximab dans le sous-groupe des patients de plus de 75 ans commande la prudence, vu le faible nombre de sujets concernés.

La différence de survie globale entre les deux groupes expérimentaux n’était pas concluante. Un suivi plus long est nécessaire pour que les résultats concernant la survie arrivent à maturité. Lymphome non hodgkinien folliculaire récidivant/réfractaire

Tableau 25 Lymphome non hodgkinien folliculaire récidivant/réfractaire – traitement d’entretien

Phase d’induction : Aperçu des résultats de l’efficacité – CHOP versus R-CHOP

Plan de l’essai

Posologie

N^brede sujets à l’étude

Âge

moyen

(extrêmes)

Sexe

Résultats

(délai d’observation médian de 50 mois)

Essai

prospectif, ouvert,

international, multicentriqu e et de

phase III

CHOP³⁾

N = 231

54,1

(27-78)

H :

118

(51 %)

F :

113

(49 %)

CHOP

R-

CHOP

RR¹⁾

Valeur p

(Mantel

Haenszel)

Efficacité principale TRG²⁾

RC²⁾

RP²⁾

74 %

16 %

58 %

87 %

29 %

58 %

0,0003

0,0005

0,9449

R-CHOP⁴⁾

N = 234

54,1

(26-80)

H :

107

(46 %)

F :

127

(54 %)

Efficacité secondaire SG

(médiane)

SSP

(médiane)

20,8 mois

32,2 mois

31 %

36 %

0,0267

< 0,0001

1) Estimations calculées par les rapports des risques instantanés
2) Dernière réponse tumorale telle qu’évaluée par l’investigateur. Le test statistique « principal » pour la « réponse » était le test de tendance RC vs RP vs absence de réponse (p < 0,0001)
3) CHOP = cyclophosphamide (750 mg/m²i.v. au jour 1), doxorubicine (50 mg/m²i.v. au jour 1), vincristine (1,4 mg/m²i.v. [max. 2 mg] au jour 1) et prednisone (100 mg par voie orale aux jours 1-5, tous les 21 jours pendant 6 cycles).
4) R-CHOP = Rituximab (375 mg/m²par perfusion i.v. au jour 1 de chaque cycle pendant 6 cycles) plus chimiothérapie CHOP.

RR = réduction du risque; ND = non disponible; NA = non atteint; TRG = taux de réponse global; RC = réponse complète; RP = réponse partielle; SG = survie globale; SSP = survie sans progression

Phase d’entretien : Aperçu des résultats de l’efficacité – Rituximab *versus* observation (délai d’observation médian de 47,2 mois)
Caractéristiques démographiques	Observation	Rituximab
Âge moyen (extrêmes)	54,6 (27-80)	53,3 (29-76)
Sexe	Hommes : 83 (50 %); Femmes : 84 (50 %)	Hommes : 78 (47 %); Femmes : 89 (53 %)
Analyses de l’efficacité	Survie sans progression	Survie globale

	Observation (N = 167)	Rituximab (N = 167)	Observation (N = 167)	Rituximab (N = 167)
Patients avec manifestation	124 (74,3 %)	95 (56,9 %)	52 (31,1 %)	37 (22,2 %)
Patients sans manifestation¹⁾	43 (25,7 %)	72 (43,1 %)	115 (68,9 %)	130 (77,8 %)
Délai avant la manifestation (jours)
Médiane^2)* IC à 95 % pour la médiane 2) * 25^eet 75^epercentiles Gamme^3)* valeur p (Mantel-Haenszel) Rapport des risques instantanés IC à 95 % valeur p (test de Wald)	476,0 1304,0 [375; 632] [1072; 1605 -] 203; 1623 432; - 20 à 2407 19 à 2429 < 0,0001 0,49 [0,37; 0,64] < 0,0001		NR NR [- ; -] [- ; -] 1287; - 1885 -; - 127 à 2671 50 à 2688 0,0229 0,61 [0,40; 0,94] 0,0243
Mois 12
Patients toujours à risque Taux d’absence de manifestation IC à 95 % pour ce taux	97 0,59 [0,51; 0,66]	131 0,78 [0,72; 0,85]	155 0,93 [0,90; 0,97]	161 0,96 [0,94; 0,99]
Analyse exploratoire	Délai avant le décès ou un nouveau traitement contre le lymphome		Survie sans maladie⁴⁾
	Observation (N = 167)	Rituximab (N = 167)	Observation (N = 48)	Rituximab (N = 49)
Patients avec manifestation	112 (67,1 %)	90 (53,9 %)	36 (75,0 %)	27 (55,1 %)
Patients sans manifestation¹⁾	55 (32,9 %)	77 (46,1 %)	12 (25,0 %)	22 (44,9 %)
Délai avant la manifestation (jours)

Médiane^{2) *}659,0 1547,0 515,0 1591,0

IC à 95 % pour la médiane

2)*

[568; 814] [1143; 1750] [450; 751] [1120; -]

25^eet 75^epercentiles 326; 2062 - 573; - 331; 1408 564; -

Gamme³⁾36 à 2407 27 à 2364 78 à 2144 76 à 2221 valeur p (Mantel-Haenszel) 0,0003 0,0014

Rapport des risques

instantanés

0,60 0,44

IC à 95 % [0,46; 0,80] [0,26; 0,74] valeur p (test de Wald) 0,0004 0,0018

Mois 12

Patients toujours à risque

Taux sans manifestation

IC à 95 % pour ce taux

120

0,72

[0,66; 0,79]

137

0,82

[0,76; 0,88]

0,75

[0,62; 0,87]

0,82

[0,71; 0,92]

1) Tronqué
2) Estimations selon la méthode de Kaplan-Meier
3) Y compris les observations tronquées
4) Uniquement applicable aux patients obtenant une RC
5) Rituximab (375 mg/m²i.v. une fois tous les trois mois, jusqu’à la progression de la maladie ou pendant une période maximale de 24 mois).

NA = non atteint

Lymphome non hodgkinien folliculaire – traitement d’entretien

Au cours d’un essai prospectif, ouvert, international et multicentrique de phase III, 465 patients atteint d’un LNH folliculaire récidivant ou réfractaire ont été randomisés, dans un premier temps, pour recevoir un traitement d’induction par le protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone; n = 231) ou par l’association rituximab et le protocole CHOP (R-CHOP, n = 234). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui a trait aux caractéristiques initiales et au statut de la maladie. Les résultats sont présentés au tableau 25. Dans un deuxième temps, un total de 334 patients ayant obtenu une rémission complète ou partielle après le traitement d’induction ont été randomisés pour recevoir un traitement d’entretien par le rituximab (n = 167) ou être mis en observation (n = 167).

Le traitement d’entretien par le rituximab consistait en une seule perfusion de rituximab de 375 mg/m²de surface corporelle, administrée tous les trois mois, jusqu’à la progression de la maladie ou pendant une période maximale de deux ans.

L’analyse finale de l’efficacité portait sur tous les patients randomisés dans les deux parties de l’étude. Après une durée d’observation médiane de 50 mois pour les patients randomisés lors de la phase d’induction, le traitement R-CHOP avait significativement amélioré l’issue des patients présentant un LNH folliculaire récidivant ou réfractaire, comparativement au protocole CHOP.

Pour les patients randomisés lors de la phase d’entretien de l’essai, la durée d’observation médiane était de 47,2 mois à partir de la randomisation au traitement d’entretien. Le traitement d’entretien par le rituximab a entraîné une amélioration cliniquement et statistiquement significative du critère d’évaluation principal, la SSP (délai entre la randomisation au traitement d’entretien et la rechute, la progression de la maladie ou le décès), comparativement à l’observation seule (p < 0,0001, test de Mantel-Haenszel). La SSP médiane était de 42,9 mois (gamme : 0,6-80,1 mois) dans le groupe recevant le traitement d’entretien par le rituximab, comparativement à 15,7 mois (gamme : 0,6-79,4 mois) dans le groupe en observation. Selon une analyse de régression de Cox, le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 51 % avec le traitement d’entretien par le rituximab comparativement à la mise en observation (IC à 95 % : 36-63 %). Les taux de survie sans progression à 12 mois, estimés selon la méthode de Kaplan-Meier, s’élevaient à 78 % dans le groupe recevant le traitement d’entretien par le rituximab et à 59 % dans le groupe en observation. Une analyse de la survie globale a laissé envisager un bienfait du traitement d’entretien par le rituximab par rapport à la mise sous observation (p = 0,0229; test de Mantel-Haenszel). Le seuil de signification pour cette analyse a été établi à 0,001.

Le délai médian avant l’administration d’un nouveau traitement pour le lymphome était significativement plus long avec le traitement d’entretien par le rituximab qu’avec l’observation

(50,9 mois [gamme : 0,9- 77,9 mois] versus 21,7 mois [gamme : 1,2-79,4 mois], p = 0,0003; test de Mantel-Haenszel). Le risque de commencer un nouveau traitement était réduit de 40 % (IC à 95 % : 20-54 %).

Tableau 26 Patients commençant un nouveau traitement pour le lymphome (NTL) ou signalant une progression de la maladie (PM)

	Observation (n = 167)	Rituximab (n = 167)
Nombre total de patients signalant un NTL (n)	85 (100 %)	56 (100 %)
Aucune PM signalée avant l’instauration du NTL	-	2 (3,6 %)
PM signalée avant l’instauration du NTL PM signalée pendant la phase d’entretien/observation PM > 3 mois avant le NTL PM ≤ 3 mois avant le NTL PM signalée après la phase d’entretien/observation phase (suivi) PM > 3 mois avant le NTL PM ≤ 3 mois avant le NTL	85 (100 %) 27 (31,8 %) 54 (63,5 %) 1 (1,2 %) 3 (3,5 %)	54 (96,4 %) 12 (21,4 %) 30 (53,6 %) 4 (7,2 %) 8 (14,3 %)

Chez les patients dont la meilleure réponse pendant le traitement d’induction était une RC/RCnc (réponse complète non confirmée), le traitement d’entretien par le rituximab a significativement prolongé le délai médian sans maladie (DSM), comparativement au groupe en observation (52,3 mois [gamme : 2,5-73,2 mois] versus 16,9 mois [gamme : 2,6-70,7 mois], p = 0,0014; test de Mantel-Haenszel). Le risque de rechute chez les patients ayant obtenu une réponse incomplète était réduit de 56 % (IC à 95 % : 26-74 %).

Le bienfait du traitement d’entretien par le rituximab a été confirmé dans tous les sous-groupes analysés, indépendamment du traitement d’induction (CHOP ou R-CHOP) ou de la qualité de réponse au traitement d’induction (RC ou RP) (voir Aperçu des essais cliniques). Le traitement d’entretien par le rituximab a significativement prolongé la SSP médiane chez les patients ayant répondu au traitement d’induction par le protocole CHOP (SSP médiane de 36,9 mois [gamme :

0,7- 80,1 mois] versus 11,6 mois [gamme : 0,7-67,5 mois], p < 0,0001). Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 64 % avec le traitement d’entretien par le rituximab comparativement à la mise en observation (IC à 95 % : 46-75 %).

Le traitement d’entretien par le rituximab a aussi significativement prolongé la SSP médiane chez les patients ayant répondu au traitement d’induction par R-CHOP (SSP médiane de 51,6 mois [gamme : 0,6-77,9 mois] versus 23,1 mois [gamme : 1,4-79,4 mois], p = 0,0273). Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 35 % avec le traitement d’entretien par le rituximab, comparativement à la mise en observation (IC à 95 % : 4-55 %). Étant donné que l’analyse par sous-groupes basée sur le traitement d’induction n’avait pas été prédéfinie dans le protocole, il y a lieu d’interpréter les résultats avec prudence.

Le bienfait du traitement d’entretien par le rituximab était uniforme dans tous les sous-groupes testés [sexe (homme ou femme), âge (≤ 60 ans ou > 60 ans), stade (III ou IV), indice fonctionnel de l’OMS 0 vs 1 ou 2), symptômes B (absents vs présents), atteinte de la moelle osseuse (non vs oui), IPI (0-2 vs 3-5), index FLIPI (0-1, 2 vs 3-5), nombre de sites extraganglionnaires (0-1 vs > 1), nombre de sites ganglionnaires (< 5 vs ≥ 5), nombre de traitements antérieurs (1 vs 2), meilleure réponse au traitement antérieur (RC/RP vs inchangé/PM), taux d’hémoglobine (< 12 g/dL vs ≥ 12 g/dL), taux de β₂-microglobuline (< 3 mg/L vs ≥ 3 mg/L), taux de LDH (élevé vs non élevé)] sauf pour un petit sous-groupe de patients présentant un lymphome volumineux.

Tableau 27 Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B

Plan de l’essai	Posologie	Nombre de sujets	Âge moyen (extrêmes)	Sexe	Résultats (période de suivi médiane de 24 mois)
Essai ouvert, randomisé, de phase III	CHOP¹	N = 197	68,9 (60-80)	H : 107 (54 %) F : 90 (46 %)	Taux de survie à 24 mois	CHOP	R- CHOP	Risque relatif	Valeur p (Mantel- Haenszel)
	CHOP¹	N = 197	68,9 (60-80)	H : 107 (54 %) F : 90 (46 %)	Survie sans manifesta tion^3*	37,3 %	57 %	0,58	0,0001
	R-CHOP²	N = 202	69,5 (59-80)	H : 92 (46 %) F : 110 (54 %)	Survie globale^3*	57,3 %	70,2 %	0,63	0,0072
1) CHOP = cyclophosphamide (750 mg/m²i.v.), doxorubicine (50 mg/m²i.v.), vincristine (1,4 mg/m²jusqu’à concurrence de 2 mg au jour 1), prednisone (40 mg/m²aux jours 1-5, toutes les 3 semaines, pendant 8 cycles) 2) R-CHOP = Rituximab (375 mg/m²i.v., toutes les 3 semaines, le jour 1 du cycle, pendant 8 cycles) plus protocole CHOP 3) Estimation par la méthode de Kaplan-Meier

Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B

Dans un essai randomisé ouvert, 399 patients de 60 à 80 ans, porteurs d’un LNH diffus à grandes cellules B et n’ayant jamais été traités auparavant, ont reçu un protocole de chimiothérapie CHOP standard (cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², vincristine 1,4 mg/m², jusqu’à concurrence de 2 mg au jour 1, et prednisone 40 mg/m²aux jours 1 à 5) à intervalles de trois semaines pendant huit cycles, ou rituximab 375 mg/m²plus CHOP (R-CHOP). Rituximab a été administré le premier jour du cycle de traitement. Une analyse intermédiaire d’efficacité portant sur 328 patients (CHOP = 159, R-CHOP = 169) a été effectuée. Après un suivi médian d’environ 12 mois, l’association R-CHOP a entraîné une prolongation statistiquement significative de la survie sans manifestation par rapport au protocole CHOP seul (p = 0,0002), les manifestations prises en compte étant le décès, la récidive ou la progression du lymphome ou l’instauration d’un nouveau traitement antilymphome. Le traitement par l’association a réduit le risque de survenue d’une manifestation de 48 %. La différence était attribuable à l’incidence plus faible de progression de la maladie durant le traitement et de récidive après une réponse complète. La survie globale était significativement plus longue dans le groupe R-CHOP que dans le groupe CHOP (p = 0,0055), le risque de mortalité ayant diminué de 49 %. L’association R-CHOP a également été associée à un bienfait statistiquement significatif par rapport au protocole CHOP, sur le plan du taux de réponse complète au terme du traitement (71 % vs 59 %; p = 0,0176), de survie sans progression (p = 0,0001) et de survie sans maladie (p = 0,0048). Le risque de progression de la maladie a diminué de 54 % et le risque de récidive après une réponse complète de 51 %. L’association R-CHOP a été bénéfique aussi bien pour les patients à faible risque que pour les patients à haut risque (score de 0-1 et de 2-3 respectivement, selon l’index pronostique international, corrigé en fonction de l’âge); le risque de manifestation a été réduit de 69 % dans le groupe à faible risque et de 36 % dans le groupe à haut risque.

La mise à jour d’une analyse d’efficacité, portant sur tous les sujets de l’étude (N = 399; CHOP = 197, R-CHOP = 202), a confirmé, au terme d’un suivi médian de 24 mois dont les résultats figurent au tableau 27, que l’association R-CHOP prolonge significativement la survie sans manifestation (p = 0,0001) et la survie globale (p = 0,0072). L’association a réduit le risque de manifestation de 42 % et le risque de mortalité de 37 %. Selon la méthode de Kaplan-Meier, le taux de survie sans manifestation à 24 mois était de 57,0 % dans le groupe R-CHOP et de 37,3 % dans le groupe CHOP; les taux de survie globale correspondants étaient de 70,2 et 57,3 %.

Leucémie lymphoïde chronique (patients n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités)

Lors de deux essais ouverts et randomisés de phase III, 817 patients atteints de LLC et n’ayant jamais été traités et 552 patients atteints de LLC et ayant déjà été traités ont été randomisés pour recevoir soit la chimiothérapie FC (fludarabine à 25 mg/m², cyclophosphamide à 250 mg/m², jours 1-3) toutes les 4 semaines pendant 6 cycles, soit rituximab en association avec la chimiothérapie FC (R-FC). Rituximab était administré à raison de 375 mg/m²au cours du premier cycle, avant la chimiothérapie et à raison de 500 mg/m²le jour 1 de chaque cycle de traitement subséquent.

Au total, 810 patients n’ayant jamais été traités (analyse primaire : 403 dans le groupe R-FC, 407 dans le groupe FC; analyse mise à jour (finale) de la SG : 408 dans le groupe R-FC, 409 dans le groupe FC) et 552 patients ayant déjà été traités (276 dans le groupe R-FC et 276 dans le groupe FC) étaient compris dans l’analyse d’efficacité.

LLC - Patients n’ayant jamais été traités

Tableau 28 Étude ML17102

Traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) n’ayant jamais été traités – Aperçu des résultats liés à l’efficacité pour le schéma Rituximab + FC par rapport au schéma FC seul

Paramètre d’efficacité	Analyse primaire^a	Analyse finale^b
	Résultats de l’analyse primaire (période d’observation médiane de 20,7 mois)	Résultats de l’analyse finale de la SG (période d’observation médiane de 66,4 mois)
	FC N = 407 R-FC N = 403	FC N = 409 R-FC N = 408
Survie sans progression

Paramètre d’efficacité	Analyse primaire^a	Analyse finale^b
	Résultats de l’analyse primaire (période d’observation médiane de 20,7 mois)	Résultats de l’analyse finale de la SG (période d’observation médiane de 66,4 mois)
	FC N = 407 R-FC N = 403	FC N = 409 R-FC N = 408
Délai médian avant la manifestation (mois)	32,2 39,8	32,8 56,0
valeur p (test de Mantel-Haenszel)	p < 0,0001	p < 0,0001
RRI ajusté [IC à 95 %], valeur p (test de Wald)	0,56 [0,43; 0,72], p < 0,0001	0,57 [0,48; 0,67], p < 0,0001
Survie globale
Délai médian avant la manifestation (mois)	NR NR	85,8 NR
valeur p (test de Mantel-Haenszel)	p = 0,0427	p = 0,0010
RRI ajusté [IC à 95 %], valeur p (test de Wald)	0,64 [0,41; 1,00], p = 0,0487	0,68 [0,54; 0,86], p = 0,0015
Survie sans manifestation
Délai médian avant la manifestation (mois)	31,1 39,8	31,2 54,7
valeur p (test de Mantel-Haenszel)	p < 0,0001	p < 0,0001
RRI ajusté [IC à 95 %], valeur p (test de Wald)	0,55 [0,43; 0,70], p < 0,0001	0,57 [0,48; 0,67], p < 0,0001
Taux de réponse en fin de traitement^c
Patients ayant répondu (RC + RP/RPn)	72,7 % 86,1 %	72,4 % 85,8 %
Patients ayant présenté
une réponse complète (RC)	17,2 % 36,0 %	16,9 % 36,0 %
une réponse partielle (RP/RPn)	55,5 % 50,1 %	55,5 % 49,8 %
une maladie stable (MS)	7,6 % 4,7 %	7,6 % 4,7 %
une maladie évolutive (MÉ)	7,6 % 3,5 %	7,8 % 3,7 %
données manquantes	12,0 % 5,7 %	12,2 % 5,9 %
Survie sans maladie^d
Délai médian avant la manifestation (mois)	NR NR	48,9 60,9
valeur p (test de Mantel-Haenszel)	p = 0,7882	p = 0,0523
RRI ajusté [IC à 95 %], valeur p (test de Wald)	0,93 [0,44; 1,96],	0,73 [0,52; 1,02],

Paramètre d’efficacité	Analyse primaire^a	Analyse finale^b
	Résultats de l’analyse primaire (période d’observation médiane de 20,7 mois)	Résultats de l’analyse finale de la SG (période d’observation médiane de 66,4 mois)
	FC N = 407 R-FC N = 403	FC N = 409 R-FC N = 408
	p = 0,8566	p = 0,0689
Durée de la réponse^e
Délai médian avant la manifestation (mois)	34,7 40,2	36,2 56,4
valeur p (test de Mantel-Haenszel)	p = 0,0040	p < 0,0001
RRI ajusté [IC à 95 %], valeur p (test de Wald)	0,61 [0,43; 0,85], p = 0,0036	0,58 [0,48; 0,71], p < 0,0001
Délai avant le nouveau traitement
Délai médian avant la manifestation (mois)	NR NR	47,8 68,4
valeur p (test de Mantel-Haenszel)	p = 0.0052	p < 0.0001
RRI ajusté [IC à 95 %], valeur p (test de Wald)	0.65 [0.47; 0.90], p = 0.0082	0.59 [0.49; 0.72], p < 0.0001

NA : non atteinte; RPn : réponse partielle nodulaire. Les valeurs des rapports des risques instantanés proviennent des analyses non stratifiées (ajustées). Un mois = 30,4375 jours.

a) Date limite de collecte des données cliniques, le 4 juillet 2007. Vu qu’on ne disposait pas des formulaires de consentement éclairé de sept patients (2 du groupe FC, 5 du groupe R-FC) au moment de l’analyse primaire, ces patients ont été exclus de cette analyse. Les formulaires de consentement éclairé ont plus tard été obtenus de ces patients, et les données les concernant ont été ajoutées à la base de données avant la première analyse mise à jour de l'efficacité.
b) Dernière visite d’un patient : le 31 octobre 2011.
c) La réponse d’un patient pour qui on avait signalé une RP au moment de l’analyse primaire et de l’analyse à jour a été modifiée (réponse manquante, et donc patient n'ayant pas répondu au traitement) au moment de l'analyse finale.
d) Calculée à partir des données concernant les patients chez qui une RC avait été confirmée (y compris les cas de réponse tardive).
e)
Calculée à partir des données concernant les patients chez qui une réponse avait été confirmée
(RC, RP, RPn).

Tableau 29 Résumé de la survie sans progression en fonction du stade de Binet

(population ITT) Analyse primaire (période d’observation médiane de 20,7 mois)

N = 407

R-FC N = 403

Stade A de Binet

N 22 18

Survie sans progression – médiane (mois) 31,6 Non atteinte

Valeur p (Mantel-Haenszel) 0,0099 Rapport des risques instantanés (IC à 95 %) 0,13 (0,03; 0,61)

Valeur p (test de Wald, non ajustée) 0,0093

Stade B de Binet

Survie sans progression – médiane (mois)

Valeur p (Mantel-Haenszel) Rapport des risques instantanés (IC à 95 %)

Valeur p (test de Wald, non ajustée)

257 259

32,3 43,3

< 0,0001

0,45 (0,32; 0,63)

< 0,0001

Stade C de Binet

Survie sans progression – médiane (mois))

Valeur p (Mantel-Haenszel) Rapport des risques instantanés (IC à 95 %)

Valeur p (test de Wald, non ajustée)

126 125

33,4 38,0

0,4671

0,88 (0,58; 1,33)

0,5406

Tableau 30 Résumé de la survie sans progression en fonction de l’âge (population ITT)

Analyse primaire (période d’observation médiane de 20,7 mois)

N = 407

R-FC N = 403

Âge < 65 ans

Survie sans progression – médiane (mois)

Valeur p (Mantel-Haenszel) Rapport des risques instantanés (IC à 95 %)

Valeur p (test de Wald, non ajustée)

288 279

31,7 43,3

< 0,0001

0,54 (0,40;0,72)

< 0,0001

Âge ≥ 65 ans et ≤ 70 ans

Survie sans progression – médiane (mois)

Valeur p (Mantel-Haenszel) Rapport des risques instantanés (IC à 95 %)

Valeur p (test de Wald, non ajustée)

94 91

27,4 39,9

0,0037

0,45 (0,26;0,78)

0,0046

Âge > 70 ans

Survie sans progression – médiane (mois)

Valeur p (Mantel-Haenszel) Rapport des risques instantanés (IC à 95 %)

Valeur p (test de Wald, non ajustée)

25 33

Non atteinte 38,0

0,3787

1,61 (0,55; 4,74)

0,3832

Dans l’analyse primaire de l’étude menée auprès de patients jamais traités (voir le tableau 28), la SSP médiane, calculée en appliquant la méthode de Kaplan-Meyer, était de 39,8 mois dans le groupe R-FC et de 32,2 mois dans le groupe FC (p < 0,0001, test de Mantel-Haenszel). L’analyse primaire qui a donné lieu à l’arrêt de l’étude, étant donné qu’on avait dépassé le seuil statistique de la SSP, a révélé une amélioration dans le groupe R-FC, comparativement au groupe FC, pour ce qui est du critère secondaire de survie globale (p = 0,0427). Dans l’analyse mise à jour de la survie globale (analyse finale) après une période d'observation médiane de 64,4 mois, la survie globale avait été prolongée de façon significative dans le groupe R-FC, comparativement au groupe FC (p = 0,0010, test de Mantel-Haenszel; RRI ajusté de 0,68 [IC à 95 % de 0,54 à 0,86]; p = 0,0015, test de Wald). Même s'ils reposent sur un petit nombre de patients, les rapports des risques instantanés étaient supérieurs à 1 (avec de larges intervalles de confiance) pour les sous-groupes de patients âgés de plus de 70 ans et de 75 ans et plus, et dans le sous-groupe de patients ayant reçu leur diagnostic au moins 6 mois mais moins de 12 mois avant leur inscription à l'étude. En raison de la nature exploratoire des analyses par sous-groupes, ces résultats doivent être interprétés avec prudence. L’effet bénéfique sur la SSP a été observé régulièrement dans la plupart des sous-groupes de patients analysés en fonction du risque de maladie au départ, mais il n’était pas significatif sur le plan statistique dans le cas d’une maladie au stade C de Binet ou des patients de plus de 70 ans (voir les tableaux 29 et 30).

L’étude ML17102 était initialement ouverte à tous les patients symptomatiques ayant besoin d’un traitement, quel que soit le stade de la maladie. Cependant, à partir de la modification no 1, les nouveaux patients de la catégorie de risque le plus faible (stade A de Binet) étaient exclus de l’étude. Au total, 40 patients (22 dans le groupe FC, 18 dans le groupe R-FC) étaient inscrits à ce moment-là, ce qui représente 5 % de la population ITT (que l’on avait l’intention de traiter). Parmi les patients au stade A de Binet, les sujets qui ont reçu le schéma R-FC ont obtenu de meilleurs résultats que ceux qui ont reçu le schéma FC. Si les cas au stade A de Binet avaient été exclus de l’analyse de la population ITT de l’étude ML17102, les résultats des seuls patients aux stades B et C auraient été légèrement inférieurs aux résultats actuels, mais compte tenu du faible nombre, rien des résultats généraux ni des conclusions de l’étude n’auraient changés.

Pour ce qui est des sous-groupes analysés en fonction du stade de Binet, dans les cas au stade A de Binet, la SSP médiane s’était prolongée ou n’était pas encore atteinte lors de l’analyse primaire dans le groupe R-FC, et le risque de décès ou de progression de la maladie (rapport des risques instantanés (RRI)) a été réduit avec l’ajout de rituximab au schéma FC par rapport au FC seul. Toutefois, cette diminution n’était pas statistiquement significative chez les patients au stade C. L’effet était le plus prononcé dans le groupe au stade A, et le moins prononcé dans le groupe au stade C.

L’effet de rituximab ajouté à la chimiothérapie FC semblait le plus prononcé à un âge moins avancé. Étant donné la petite taille du sous-groupe de patients âgés de plus de 70 ans (FC : n = 25, R-FC : n = 33), il n’est pas possible d’émettre une conclusion valable sur l’effet de rituximab dans cette catégorie d’âge.

Des facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF) ont été administrés à 180 (45 %) des 403 patients du groupe R-FC versus 95 (23 %) des 407 patients du groupe FC. Le résultat d’une comparaison du critère d’évaluation principal, la SSP, est en faveur du groupe R-FC : RRI = 0,59, IC à 95 % [0,43;0,81]. Ce résultat est analogue à ceux de l’étude globale. Par ailleurs, comme pour l’ensemble de la population à l’étude, et aussi comme prévu, les manifestations indésirables étaient plus fréquentes dans les sous-groupes recevant le schéma R-FC que dans ceux qui recevaient le schéma FC, indépendamment de l’administration de G-CSF. Page 98 de 132 Patients atteints de LLC ayant déjà été traités

Tableau 31 Traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant déjà été traités⁶⁾

Aperçu des résultats liés à l’efficacité pour le schéma Rituximab + FC par rapport au schéma FC seul

Plan de l’essai

Posologi

Nombre * de sujets

Âge moyen

(extrêmes

)

Sexe

Résultats liés à l’efficacité

(période de suivi moyenne de 25,3 mois)

Paramètre

Résultats évalués par le chercheur ³⁾*

Résultats selon le CEI³⁾*

Essai

ouvert,

randomisé , de phase III

FC¹⁾

R-FC²⁾

N = 276

61,3

(35-81)

62,1

(35-83)

Hommes :

181 (66 %)

Femmes :

95 (34 %)

Hommes :

187 (68 %)

Femmes :

89 (32 %)

R-FC

Valeur p

(Mantel-

Haenszel)

Rapport des risques instantanés

R-FC

Valeur p

(Mantel-

Haenszel)

RRI

Survie

sans

progressio n (SSP) (mois)

20,6

(18,1; 24,0) ⁵⁾

30,6 (26,0; 38,1)

0,0002

0,65

(0,51; 0,82) ⁵⁾

21,7 (18,3; 24,1)

26,7 (22,0; 31,1)

0,0218

0,76 (0,60 ;

0,96)

SSP avec censure d’un

nouveau traitement contre la LLC7

(mois)

22,5

(18,3; 29,0) ⁵⁾

31,5 (26,2; 42,2)

0,0012

0,69

(0,53; 0,86) ⁵⁾

22,6 (18,8; 25,2)

28,0 (22,9; 32,3)

0,0439

0,78 (0,61 ;

0,99)

Survie globale (mois)

51,9 (46,3; ...)⁵⁾

(51,0; ...) ⁵⁾

0.83

(0,59; 1,17) ⁵⁾

Taux de réponse⁴⁾

(RC,

RPnc, RP)

58,0 % (51,9; 63,9

%)⁵⁾

69,9 %

(64,1; 75,3 %)⁵⁾

48,6 %

(42,5; 54,6 %) ⁵⁾

60,5 %

(54,5; 66,3 %) ⁵⁾

1) FC = (fludarabine à 25 mg/m², cyclophosphamide à 250 mg/m², jours 1-3) tous les 28 jours pendant 6 cycles.
2) R-FC = Rituximab (375 mg/m²au premier cycle un jour avant l’administration de la chimiothérapie et 500 mg/m²au jour 1 de chaque cycle subséquent en même temps que la chimiothérapie FC.

3) Valeur estimée selon la méthode de Kaplan-Meier.
4) Le taux de réponse est fondé sur la meilleure réponse globale.
5) IC à 95 %
6) Le traitement antérieur incluait l’un des schémas chimiothérapeutiques suivants : chlorambucil en monothérapie +/- prednisone/ prednisolone, fludarabine en monothérapie (ou un autre analogue nucléosidique), ou un traitement d’association comprenant un agent alkylant ( p. ex. CHOP/CVP).
7) Ces résultats sont fondés sur une analyse de la sensibilité avec censure d’un nouveau traitement contre la LLC avant toute progression documentée de la maladie.

NA = non atteinte; SO = sans objet

Tableau 32 Résumé de la survie sans progression en fonction de l’âge (analyse ITT) telle qu’évaluée par le CEI*

Catégorie d’âge	N	RRI (IC à 95 %)	FC		R-FC
Catégorie d’âge	N	RRI (IC à 95 %)	Patients (N)	SSP médiane (mois)	Patients (N)	SSP médiane (mois)
< 65	317	0,61 [0,44;0,84]	162	22,5	155	30,2
≥ 65 à ≤ 70	142	0,94 [0,60;1,47]	68	23,3	74	26,1
> 70	93	1,10 [0,63;1,91]	46	18,8	47	15,5

* Résultats fondés sur des analyses exploratoires

Tableau 33 Résumé de la survie sans progression en fonction du stade de Binet (analyse ITT) telle qu’évaluée par le CEI*

Stade de Binet	N	RRI (95 % CI)	FC		R-FC
Stade de Binet	N	RRI (95 % CI)	Patients (N)	SSP médiane (mois)	Patients (N)	SSP médiane (mois)
Stade A	55	0,68 [0,29;1,57]	31	22,8	24	51,0
Stade B	326	0,79 [0,58;1,09]	160	24,6	166	30,2
Stade C	171	0,70 [0,47;1,03]	85	15,8	86	21,3

* Résultats fondés sur des analyses exploratoires

Page 100 de 132 Dans l’étude sur les cas de LLC déjà traités (voir le tableau 31), la SSP médiane évaluée par l’investigateur (principal critère d’évaluation) était de 30,6 mois dans le groupe R-FC et de 20,6 mois dans le groupe FC (p = 0,0002, test de Mantel-Haenszel). Le risque de présenter une manifestation liée à la survie sans progression (progression ou décès, selon ce qui se produit en premier) était réduit de 35 %, une valeur significative sur le plan statistique (RRI = 0,65; IC à 95 % [0,51, 0,82]; p = 0,0002, test de Wald) dans le groupe R-FC en comparaison avec le groupe FC (voir le tableau 31). Quarante-quatre pour cent des patients du groupe FC et 60 % du groupe R-FC ne présentaient aucune progression de la maladie après 2 ans, selon les valeurs estimées par la méthode de Kaplan-Meier.

Selon les évaluations effectuées par le Comité d’examen indépendant (CEI), la SSP médiane était de 21,7 mois dans le groupe FC et de 26,7 mois dans le groupe R-FC (p = 0,0218, test de Mantel-Haenszel non stratifié). L’ajout de rituximab au schéma FC a amené une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 24 % (RRI = 0,76; IC à 95 % [0,60, 0,96]; p = 0,0222, test de Wald) en comparaison avec le schéma FC seul. Quarante-trois pour cent des patients du groupe FC et 54 % du groupe R-FC ne présentaient aucune progression de la maladie après 2 ans selon les valeurs estimées par la méthode de Kaplan-Meier. Pour un résumé de la survie sans progression en fonction de l’âge et du stade de Binet, respectivement, telle qu’évaluée par le CEI, veuillez consulter les tableaux 32 et 33. Ces résultats sont fondés sur des analyses exploratoires.

Dans cet essai ouvert et randomisé, la discordance entre les résultats liés à l’efficacité évalués par l’investigateur et par le CEI est attribuable à des différences dans l’évaluation du statut de la maladie (absence ou présence de progression) et dans la détermination du moment de la progression. Les discordances observées reflètent l’aspect subjectif de l’évaluation de la SSP dans les essais ouverts. Il faut donc faire preuve de circonspection dans l’interprétation de ces résultats. Aucun bienfait sur le plan de la SG n’a été démontré, et un suivi est requis pour permettre de tirer des conclusions valables au sujet de l’effet du schéma R-FC par rapport au schéma FC quant à la survie globale.

Polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité et l’innocuité de rituximab ont été évaluées dans trois études multicentriques contrôlées, randomisées et à double insu portant sur le soulagement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde.

L’étude 1 était une étude comparative menée à double insu chez 517 patients ayant montré une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un traitement par un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Les patients admis présentaient une polyarthrite rhumatoïde évolutive grave selon les critères diagnostiques de l’American College of Rheumatology (ACR). Le paramètre d’évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 24. Les patients ont reçu deux perfusions IV de 1000 mg de rituximab à 15 jours d’intervalle, chacune administrée après une perfusion IV de 100 mg de méthylprednisone. Une prémédication par acétaminophène et diphénhydramine a été donnée avant chaque perfusion de rituximab. Tous les patients ont reçu conjointement du méthotrexate par voie orale (10 à 25 mg/semaine) ainsi que 60 mg de prednisone par voie orale des jours 2 à 7, suivis de 30 mg des jours 8 à 14 suivant la première perfusion. Les patients ont été suivis après la semaine 24 pour une analyse à long terme comportant une évaluation radiographique. Pendant ce temps, les patients pouvaient recevoir d’autres traitements par le rituximab (2 x 1000 mg + MTX) lors d’une étude de prolongation en mode ouvert (voir Réponse radiographique). La fréquence d’administration de traitements répétés dépendait de l’évaluation clinique, mais n’avait jamais lieu moins de 16 semaines après le traitement antérieur par le rituximab. L’étude 2 était une étude contrôlée, randomisée, à double insu, avec double placebo et multifactorielle (3 x 3), qui avait pour but de comparer deux doses différentes de rituximab, administrées avec ou sans corticostéroïdes durant la perfusion, et conjointement à une dose hebdomadaire de méthotrexate, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive qui n’avaient pas répondu à un traitement par au moins un, mais pas plus de cinq autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).

L’étude 3 était une étude contrôlée, à double insu, avec double placebo, visant à évaluer rituximab en monothérapie, et du rituximab administré conjointement avec du cyclophosphamide ou du méthotrexate, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive qui n’avaient pas répondu à un ou plusieurs traitements précédents par des ARMM.

Le traitement comparateur dans les trois études était le méthotrexate administré une fois par semaine (10 à 25 mg/semaine).

Résultats sur l’activité de la maladie

Dans les trois études, la proportion de patients ayant obtenu une amélioration d’au moins 20 % du score ACR était significativement plus élevée dans le groupe ayant reçu deux perfusions de 1000 mg de rituximab que dans celui recevant le méthotrexate seul (tableau 34). L’effet thérapeutique a été semblable chez tous les patients, indépendamment du statut du facteur rhumatoïde (FR), de l’âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements antérieurs et de l’activité de la maladie.

Le taux de réponse ACR20 à la semaine 24 chez les patients FR- a été significativement plus élevé dans le groupe ayant reçu rituximab + MTX (40 %) que dans celui ayant reçu le placebo + MTX (12 %) (p = 0,0009), mais cependant inférieur à celui des patients FR+ (54 %). Chez les 96 patients positifs pour les anticorps humains anti-chimères (HACA), 61 (63,4 %) ont obtenu au moins une réponse ACR20 après le premier traitement. En présence et en l’absence d’HACA, la variation moyenne de l’indice DAS par rapport aux valeurs de départ a été de -2,36 et de -2,23, respectivement.

La proportion de patients traités par le rituximab ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 24 aux États-Unis et à l’extérieur des États-Unis (incluant le Canada) a été de 44 % et de 61 %, respectivement, comparativement à 18 % pour les patients traités par le placebo dans les deux régions. L’effet du traitement favorisant le rituximab était statistiquement significatif dans les deux régions (p < 0,001).

Tableau 34 Comparaison des réponses ACR à la semaine 24 dans les trois études

(Population ITT)

	Réponse ACR	Placebo + MTX	Rituximab + MTX
Étude 1		N = 201	N = 298
	ACR20 ACR50 ACR70	36 (18 %) 11 (5 %) 3 (1 %)	153 (51 %)¹80 (27 %)¹37 (12 %)¹
Étude 2		N = 143	N = 185
	ACR20 ACR50 ACR70	45 (31 %) 19 (13 %) 6 (4 %)	96 (52 %)²61 (33 %)²28 (15 %)²
Étude 3		N = 40	N = 40
	ACR20 ACR50 ACR70	15 (38 %) 5 (13 %) 2 (5 %)	28 (70 %)³17 (43 %)³9 (23 %)³

¹p ≤ 0,0001; ²p ≤ 0,001; ³p <0,05

Dans l’étude 3, le taux de réponse ACR20 chez les patients traités par le rituximab a été de 65 %, comparativement à 38 % dans le groupe traité par le méthotrexate seul (p = 0,025).

Des améliorations significatives sur les plans clinique et statistique ont également été constatées pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR (nombre d’articulations douloureuses et tuméfiées, évaluation globale par le patient et par le médecin, indice d’incapacité au questionnaire sur l’évaluation de la santé [Health Assessment Questionnaire – HAQ], évaluation de la douleur, protéine C réactive [mg/dL]).

Tableau 35 Composantes de la réponse ACR dans l’étude 1

Rituximab +

MTX

(N = 122)

Étude 1 (Patients FR+ et FR-)

Placebo + MTX

(N = 201)

Rituximab + MTX

(N = 298)

Sem. 0 (ÉT)

Gamme

Sem. 24

(ÉT)

Gamme

Variation moyenne

(%) (ÉT)

Gamme

Sem. 0 (ÉT)

Gamme

Sem. 24

(ÉT)

Gamme

Variation moyenne

(%) (ÉT)

Gamme

Nbre

d’articulations douloureuses (68)

32,9 (15,61)

1:68

30,2 (18,99)

0:68

7,2 (144,58)

-100:1733,3

33,9 (15,23)

3:68

19,5* (18,53)

0:68

-41,8 (52,39)

-100:264,7

Nbre

d’articulations tuméfiées (66)

22,9 (12,71)

8:64

20,3 (13,44)

0:63

-5,6 (59,19)

-100:387,5

23,4 (11,87)

4:66

13,0* (12,70)

0:64

-43,0 (52,65)

-100:366,7

Évaluation globale par le médecin^a

6,7 (1,629)

1,8:10

6,1 (2,573)

0,2:10

-4,2 (47,23)

-97,1:183,3

6,9 (1,597)

1,2:9,8

4,0* (2,573)

0:10

-40,8 (39,31)

Rituximab +

MTX

(N = 122)

Étude 1 (Patients FR+ et FR-)

Placebo + MTX

(N = 201)

Rituximab + MTX

(N = 298)

Sem. 0 (ÉT)

Gamme

Sem. 24

(ÉT)

Gamme

Variation moyenne

(%) (ÉT)

Gamme

Sem. 0 (ÉT)

Gamme

Sem. 24

(ÉT)

Gamme

Variation moyenne

(%) (ÉT)

Gamme

-100:100

Évaluation globale par le patient^a

7,0 (2,006)

0,9:10

6,4 (2,521)

0,3:10

-3,1 (44,01)

-95,9:240

6,9 (2,106)

0,1:10

4,3** (2,752)

0,0:10

-25,4 (117,90)

-100:1300

Douleur^a

6,5 (2,132)

0,6:10

6,2 (2,561)

0,1:10

2,8 (55,61)

-98,4:347,4

6,4 (2,228)

0,2:10

4,1**(2,711)

0,0:10

-23,8 (131,59)

-100:2050

Indice

d’incapacité

(HAQ)^b

1,9 (0,54)

0,5:3,0

1,8 (0,64)

0,0:3,0

-2,0 (30,46)

-100:183,3

1,9 (0,58)

0,1:3,0

1,4* (0,74) 0,0:3,0

-24,3 (34,92)

-100:100

Protéine C réactive

(mg/dL)

3,8 (4,07)

0,2:22,7

3,7 (4,12)

0,2:23,9

80,0

(452,94)

-98,2:4800

3,7 (3,83)

0,2:23,7

1,7* (2,45)

0,2:22,2

-36,3 (80,3)

-99,1:550

^aÉchelle visuelle analogique : 0 = le mieux, 10 = le pire

^bIndice d’incapacité - questionnaire sur l’évaluation de la santé : 0 = le mieux, 3 = le pire * p < 0,0001, **p < 0,005 Rituximab + MTX moins Placebo + MTX après stratification pour le facteur rhumatoïde, la région et le score ACR initial

Une variation négative (%) par rapport aux valeurs de départ indique une amélioration.

L’indice de l’activité de la maladie (DAS28) a accusé une baisse nettement plus grande chez les patients traités par le rituximab que chez ceux ayant reçu le méthotrexate seul. La proportion de patients ayant signalé une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus grande chez ceux traités par le rituximab que ceux recevant le méthotrexate seul (tableau 36).

Des traitements multiples par le rituximab + MTX (2 x 1 g) ont donné lieu à des améliorations soutenues des signes cliniques et symptômes de PR, ainsi que du fonctionnement physique chez les patients qui sont demeurés sous traitement.

Dans une étude pendant laquelle le traitement était administré jusqu’à la rémission d’après les critères DAS28-vitesse de sédimentation, tous les patients ont reçu du rituximab puis un autre traitement par le rituximab ou un placebo. L’efficacité était meilleure chez les patients qui avaient reçu un traitement répété par le rituximab, comparativement aux patients traités subséquemment par placebo, à la semaine 48 par rapport au départ, selon la réponse ACR20 (53,5 % versus 44,6 %; p = 0,0195).

Tableau 36 Comparaison des réponses DAS et EULAR à la semaine 24 (Population ITT)

	Placebo + MTX	Rituximab + MTX 2 × 1 g
Étude 1	(n = 201)	(n = 298)
Variation DAS28 (moyenne [écart type])	-0.4 (1.2)	-1.9 (1.6)*
Réponse EULAR
Nulle	78 %	35 %
Modérée	20 %	50 %*
Bonne	2 %	15 %
Étude 2	(n = 143)	(n = 185)
Variation moyenne DAS28 (écart type)	–0.8 (1.4)	–2.0 (1.6)
Réponse EULAR
Nulle	61 %	37 %
Modérée	35 %	40 %
Bonne	4 %	23 %
Étude 3
Variation DAS (moyenne [écart type])	-1.3 (1.2)	-2.6 (1.3)
Réponse EULAR
Nulle	50 %	18 %
Modérée	45 %	63 %
Bonne	5 %	20 %

* p < 0,0001. Les valeurs p n’ont pas été calculées pour les études 2 et 3.

Réponse radiographique

Dans l’étude 1 (WA17042), les lésions articulaires ont été évaluées par radiographie et exprimées en termes de changement du score total de Sharp modifié par Genant ainsi que des scores d’érosion et de pincement de l’interligne articulaire. L’association rituximab + MTX a ralenti la progression des lésions articulaires par rapport au placebo + MTX après 1 an, comme le montre le tableau 37.

Tableau 37 Changement radiographique moyen à 104 semaines par rapport au départ

Réponse inadéquate aux anti-TNF
Paramètre	Rituximab 2 x 1000 mg + MTX^b	Placebo + MTX^c	Différence (Placebo – Rituximab)	IC à 95 %
Changement à la 1^reannée Score total de Sharp 0,66 1,77 1,11 (0,48; 1,76) Score de l’érosion 0,44 1,19 0,75 (0,31; 1,19) Score du pincement de l’interligne articulaire 0,22 0,58 0,36 (0,10; 0,62)
Changement à la 2^eannée^a Score total de Sharp 0,48 1,04 --- --- Score de l’érosion 0,28 0,62 --- --- Score du pincement de 0,20 0,42 --- ---

Réponse inadéquate aux anti-TNF

Paramètre

Rituximab

2 x 1000 mg + MTX^b

Placebo + MTX^c

Différence (Placebo – Rituximab)

IC à 95 %

l’interligne articulaire

^aD’après les scores radiographiques suivant 104 semaines d’observation. ^bLes patients ont reçu Rituximab + MTX pendant jusqu’à 2 ans.

^cPatients sous placebo + MTX. Les patients sous placebo + MTX pouvaient recevoir un traitement répété par Rituximab + MTX à partir de la semaine 16.

Lors de l’étude 1 sur la PR et de sa prolongation en mode ouvert, 70 % des patients randomisés initialement pour recevoir Rituximab + MTX et 72 % des patients randomisés initialement pour recevoir le placebo + MTX ont été évalués par radiographie à l’année 2. Comme le montre le tableau 37, la progression des lésions articulaires sous Rituximab + MTX a été réduite davantage à la deuxième année de traitement.

Après 2 ans sous Rituximab + MTX, aucune progression des lésions articulaires n’a été constatée chez 57 % des patients, l’absence de progression étant définie par une variation de zéro ou moins du score total de Sharp modifié par Genant, comparativement au départ. Lors de la première année, 60 % des patients recevant Rituximab + MTX ne présentaient aucune progression à la semaine 56 par rapport au départ, tandis que c’était le cas pour 46 % des patients recevant le placebo + MTX. Durant la deuxième année de traitement par Rituximab + MTX, le nombre de patients n’ayant présenté aucune progression, de la semaine 56 à la semaine 104, était plus grand que durant la première année (68 % contre 60 %). Par ailleurs, 87 % des patients traités par Rituximab + MTX qui n’ont présenté aucune progression durant la première année n’en ont présenté aucune la deuxième année non plus.

Résultats sur la qualité de vie et le fonctionnement physique

Les patients traités par rituximab ont signalé une amélioration dans tous les questionnaires d’autoévaluation (indice d’incapacité du questionnaire sur l’évaluation de la santé [HAQ-DI], indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue [FACIT-F] et indice d’évaluation de l’état de santé [SF-36] − tableaux 38 et 39). Une baisse significative de l’indice d’incapacité (HAQ-DI) et de l’indice de fatigue (FACIT-F), et une amélioration au niveau de la santé physique et de la santé mentale (SF-36), ont été constatées dans le groupe traité par rituximab, comparativement au groupe traité par le méthotrexate seul.

**Tableau 38 Questionnaire SF-36 (Short Form Health Survey) : Variation (moyenne et par catégorie) par rapport aux valeurs initiales, à la semaine 24**

Étude 1

Placebo + MTX

N = 197^#

Rituximab + MTX

N = 294^#

Santé mentale

Variation moyenne (écart type) 1,3 (9,4) 4,7 (11,8) Valeur p* 0,0002 Gamme -28:46 -24:60 Amélioration 40 (20 %) 111 (38 %) Aucun changement 128 (65 %) 144 (49 %) Aggravation 29 (15 %) 39 (13 %) Valeur p* 0,0015 Santé physique

Variation moyenne (écart type) 0,9 (5,7) 5,8 (8,5)

Étude 1

Placebo + MTX

N = 197^#

Rituximab + MTX

N = 294^#

Valeur p *

Gamme

Amélioration

Aucun changement Aggravation

Valeur p*

< 0,0001 -24:23 -29:31 25 (13 %) 141 (48 %) 158 (80 %) 136 (46 %) 14 (7 %) 17 (6 %)

< 0,0001

* Aucune analyse n’a été faite sur les données de l’étude 2

Catégories de variation (Santé mentale) : variation > 6,33 = amélioration; -6,33 ≤ variation < 6,33 = aucun changement; variation < -6,33 = aggravation. Catégories de variation (Santé physique) : variation > 5,42 = amélioration; -5,42 ≤ variation < 5,42 = aucun changement; variation < -5,42 = aggravation. ^#Résultats basés sur le report en aval de la dernière observation. Nombre de patients ayant répondu au sondage à la semaine 24 : 116 dans le groupe placebo et 262 dans le groupe Rituximab.

Tableau 39 Réponses HAQ et FACIT–F à la semaine 24 dans l’étude 1

Réponse à la semaine 24 : Variation vs valeurs initiales

Placebo + MTX¹

N = 201^#

moyenne (ÉT)

Rituximab + MTX¹

N = 298^#

moyenne (ÉT)

Valeur p

HAQ²

-0,1 (0,5) -2,0:1,4 (gamme)

-0,4 (0,6) -2,5:1,3 (gamme)

< 0,0001

¹Méthotrexate, 2 Questionnaire sur l’évaluation de la santé (HAQ).

^#Résultats basés sur le report en aval de la dernière observation. Nombre de patients ayant répondu au sondage à la semaine 24 : 120 dans le groupe placebo et 273 dans le groupe Rituximab.

À la semaine 24, la proportion de patients ayant montré une amélioration cliniquement significative de l’indice HAQ-DI (définie par une baisse de l’indice global individuel > 0,25) était plus élevée parmi les patients traités par rituximab que parmi ceux ayant reçu le méthotrexate seul, ce qui a été constaté dans les trois études.

Mesures des valeurs biologiques

Chez les patients porteurs du facteur rhumatoïde (FR) participant aux protocoles WA17042, WA16291 et WA17043, le traitement par rituximab a entraîné une baisse marquée des concentrations du FR (gamme : 45 à 64 %, figure 2).

Figure 2 Variation (%) de la concentration totale du FR en fonction du temps –

Étude 1 (Population ITT, patients FR+)

Les concentrations plasmatiques globales d’immunoglobulines, la numération lymphocytaire globale et la numération leucocytaire sont généralement demeurées dans les valeurs normales à la suite du traitement par le rituximab, mise à part une baisse transitoire du nombre de leucocytes au cours des quatre premières semaines qui ont suivi le traitement. Les titres d’anticorps IgG antiourliens, antirubéoleux, antivaricelleux, antitétaniques, antigrippaux et antipneumococciques sont demeurés stables pendant 24 semaines après le traitement par le rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Les effets de rituximab sur divers marqueurs biologiques ont été évalués chez des patients de l’étude 3 (WA16291). Dans le cadre de cette sous-étude, on a mesuré l’influence d’un seul traitement par le rituximab sur différents marqueurs biochimiques, parmi lesquels des marqueurs de l’inflammation (interleukine 6, protéine C réactive, protéine amyloïde A sérique, isotypes A8 et A9 de la protéine S100), des auto-anticorps (FR et anticorps anti-peptide cyclique citrulliné) et des marqueurs du renouvellement et du remodelage osseux (ostéocalcine et propeptide N-terminal du collagène de type 1 [P1NP]). L’administration de rituximab, seul ou en association avec le méthotrexate ou le cyclophosphamide, a entraîné une baisse significative des marqueurs inflammatoires au cours des 24 premières semaines de suivi, de même qu’une hausse significative des marqueurs du renouvellement osseux (ostéocalcine et P1NP), comparativement au méthotrexate seul.

Étude sur la perfusion de 120 minutes (ML25641) chez les patients atteints de PR

Dans le cadre de l’étude ML25641, un essai multicentrique en mode ouvert comportant un seul groupe de traitement, l’innocuité de la perfusion de 120 minutes de rituximab a été évaluée chez un total de 351 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à grave qui n’avaient pas bien répondu à au moins un inhibiteur du TNF et qui n’avaient jamais reçu de rituximab (N = 306) ou avaient déjà reçu un ou deux cycles de rituximab (N = 45). Les patients qui présentaient des antécédents de réaction grave liée à la perfusion de tout agent biologique, y compris le rituximab, ou souffraient d’une maladie cardiovasculaire significative sur le plan clinique ont été exclus de l’étude.

Les patients admissibles ont reçu deux cycles de rituximab consistant chacun en deux perfusions de 1000 mg en association avec du MTX. Les perfusions du premier cycle de traitement ont été administrées les jours 1 (perfusion 1) et 15 (perfusion 2); celles du deuxième cycle ont été administrées six mois plus tard, soit les jours 168 (perfusion 3) et 182 (perfusion 4). La perfusion 1 a été administrée sur une période de 4,25 heures et les perfusions 2, 3 et 4, sur une période de 120 minutes. Les patients qui présentaient toute réaction grave liée à la perfusion lors d’une quelconque perfusion étaient retirés de l’étude. L’incidence des réactions à la perfusion survenues pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion 2 administrée sur 120 minutes constituait le critère d’évaluation principal de l’étude.

Lors de la perfusion 2, l’incidence des réactions à la perfusion a été de 6,5 % (IC à 95 % [4,1 %

9,7 %]), ce qui coïncide avec l’incidence notée lors d’études antérieures. Une proportion de 0,6 % (IC à 95 % [0,1 % - 2,1 %]) de ces réactions étaient de grades 3 et 4, et aucune réaction grave n’a été observée. Par ailleurs, l’incidence des réactions aux perfusions 3 et 4 a été de 5,9 % (IC à 95 % [3,5 % - 9,3 %]) et de 0,7 % (IC à 95 % [0,1 % - 2,6 %]), respectivement. Les données concernant les perfusions 3 et 4 démontrent une faible incidence de réactions à la perfusion, semblable à celle notée lors d’études antérieures; aucune réaction de grades 3 et 4 ni de réaction grave n’a été recensée. Des réactions aiguës nécessitant une modification de la dose (arrêt, ralentissement ou interruption de la perfusion) sont survenues respectivement chez 12 % et 3,9 % des patients soumis à la perfusion 1 administrée selon le schéma standard et à la perfusion 2 administrée plus rapidement, soit sur 120 minutes (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Une étude multicentrique de non-infériorité, à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée contre substance active, a permis de démontrer l’efficacité et l’innocuité de rituximab dans les cas de granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et de polyangéite microscopique (PAM) actives et graves.

Au total, 197 patients atteints de GPA/PAM virulente ont été inscrits et traités. Les patients étaient âgés de 15 ans et plus; ils avaient reçu un diagnostic de granulomatose avec polyangéite (GPA) (aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) (75 % des patients) ou un diagnostic de polyangéite microscopique (PAM) (24 % des patients) active et grave selon les critères de la conférence de consensus de Chapel Hill (1 % des patients avaient une GPA/PAM type inconnu). Parmi les 99 patients traités par le rituximab lors de l’étude de phase III, 3 % étaient âgés de moins de 18 ans, 61 % avaient entre 18 et 64 ans et 36 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Le tableau 40 ci-dessous résume les données démographiques des patients et les caractéristiques de leur maladie au départ.

Les patients étaient répartis aléatoirement dans un rapport de 1 pour 1 afin de recevoir soit du cyclophosphamide par voie orale quotidiennement (2 mg/kg/jour) pendant 3 à 6 mois suivi par de l’azathioprine, soit le rituximab (375 mg/m²) une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients des deux groupes ont reçu quotidiennement 1000 mg de méthylprednisolone par bolus intraveineux (ou une dose équivalente d’un autre glucocorticoïde) pendant 1 à 3 jours, suivis par de la prednisone par voie orale (1 mg/kg/jour, sans dépasser 80 mg/jour). L’élimination graduelle de la dose de prednisone devait être atteinte 6 mois après le début du traitement à l’étude.

Tableau 40 Données démographiques et caractéristiques de la maladie au début de l’étude RAVE

Rituximab

n = 99

Cyclophosphamide

n = 98

Tous les patients n = 197

Âge lors de la sélection (ans)

Moyenne (ÉT)

Écart (min.−max.)

54,0 (16,76)

16−92

51,5 (14,07)

15−80

52,8 (15,49)

15−92

Sexe (%)

Masculin

Féminin

46,5

53,5

54,1

45,9

50,3

49,7

Race principale (%)

Blanche

Noire ou Afro-américaine

Asiatique

Autre

91,9

3,0

1,0

4,0

94,9

3,1

0,0

2,0

93,4

3,0

0,5

3,0

Origine ethnique (%)

Autre qu’hispanique ou latino-américaine

Hispanique ou latino-américaine

Inconnue

91,9

6,1

2,0

94,9

3,1

2,0

93,4

4,6

2,0

Type de vascularite à ANCA (%)

Granulomatose de Wegener

Polyangéite microscopique

Indéterminé

Manquant

73,7

24,2

1,0

75,5

24,5

74,6

24,4

0,5

Nouvellement diagnostiqué à l’inscription (%)

Score BVAS/WG, moy. (ÉT)^a

Clairance de la créatinine, moy. (ÉT) (mL/min)

48,5

8,1 (2,82)

76,5 (46,27)

49,0

8,0 (3,41)

91,4 (49,24)

48,7

8,0 (3,12)

83,9 (48,23)

	Rituximab n = 99	Cyclophosphamide n = 98	Tous les patients n = 197
Clairance de la créatinine, médiane (mL/min)	67,61	87,47	73,81
Atteintes des organes (%)^b
Reins Hématurie Cylindres hématiques Hausse de la créatinine > 30 % ou baisse > 25 % de la clairance à la créatinine	65,7 28,3 37,4 34,3	66,3 28,6 35,7 36,7	66,0 28,4 36,5 35,5
Poumons Hémorragie alvéolaire Atteinte de la muqueuse bronchique Nodules ou cavités Autres infiltrations pulmonaires Pleurésie Insuffisance respiratoire	52,5 27,3 4,0 18,2 25,3 8,1 2,0	54,1 23,5 9,2 27,6 21,4 9,2 0	53,3 25,4 6,6 22,8 23,4 8,6 1,0

ANCA = anti-neutrophil cytoplasmic antibody (anticorps anticytoplasme des neutrophiles); BVAS/WG = Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s granulomatosis (score d’activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener); ÉT = écart type; moy. = moyenne c-ANCA = ANCA cytoplasmique; MPO = myéloperoxidase; p-ANCA = ANCA périnucléaire; PR3 = protéinase 3

^aLes scores d’une survenue ou d’une aggravation de la maladie s’étendent de 0 à 67 (plus le score est élevé, plus la maladie est active). N = 77 dans le groupe sous rituximab et n = 67 dans le groupe sous cyclophosphamide.

^bLa compilation comprend la survenue ou l’aggravation d’une atteinte d’organe, de même que les cas non persistants.

Rémission complète

La mesure principale des résultats consistait en l’atteinte d’une rémission complète à 6 mois, définie par un score BVAS/WG (score d’activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener) de 0, et l’élimination de la corticothérapie. La marge de non-infériorité dans la différence entre les traitements a été prédéterminée à 20 %. L’étude a établi la non-infériorité du rituximab par rapport au cyclophosphamide pour ce qui est de l’atteinte d’une rémission complète à 6 mois (tableau 41).

Table 41 Pourcentage de patients atteignant une rémission complète à 6 mois

(population que l’on avait l’intention de traiter)

Rituximab (n = 99)

Cyclophosphamide

(n = 98)

Différence entre les traitements

			(Rituximab – Cyclophosphamide)
Taux	63,6 %	53,1 %	10,6 %
IC à 95,1 %^b	(54,1 %, 73,2 %)	(43,1 %, 63,0 %)	(-3,2 %, 24,3 %) ^a

IC = intervalle de confiance

^aLa non-infériorité a été démontrée, car la limite inférieure (-3,2 %) demeurait supérieure à la marge prédéterminée de non-infériorité (-20 %).

^bL’intervalle de confiance à 95,1 % reflète l’alpha additionnel de 0,001 tenant compte du caractère intérimaire des résultats de l’analyse d’efficacité.

Réadministration du traitement par le rituximab

L’efficacité et l’innocuité de traitements subséquents par le rituximab dans les cas de GPA et de PAM n’ont pas été déterminées (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

15 MICROBIOLOGIE

Sans objet.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Études immunohistologiques sur des tissus humains

La réactivité tissulaire du rituximab, anticorps chimérique murin-humain, a été évaluée au moyen de 32 tissus humains différents fixés avec de l’acétone. L’anticorps a été biotinylé pour éviter la coloration du fond. Une analyse par trieur de cellules activé par fluorescence réalisée avec des cellules antigène-positives n’a révélé aucune perte d’immunoréactivité à la suite de la biotinylation.

La réactivité tissulaire du rituximab biotinylé s’est révélée très restreinte, la fixation à l’antigène ne s’observant que pour un sous-groupe de cellules d’origine lymphoïde. Une immunoréactivité a été observée dans la pulpe blanche de la rate, les follicules lymphoïdes des amygdales et seulement certains lymphocytes B présents dans les ganglions lymphatiques. On a également observé une immunoréactivité entre le rituximab et des cellules lymphoïdes présentes dans d’autres organes, par exemple dans l’intestin grêle, le gros intestin et l’estomac.

Toutes les cellules d’épithéliums simples, ainsi que les cellules d’épithéliums stratifiés et d’épithéliums pavimenteux de différents organes, se sont révélées non réactives. De même, aucune réactivité n’a été observée avec les cellules neuroectodermiques, y compris celles présentes dans le cerveau, la moelle épinière et les nerfs périphériques. Les éléments mésenchymateux, comme les cellules des muscles squelettiques et des muscles lisses, les fibroblastes, les cellules endothéliales et les cellules inflammatoires polynucléaires, se sont révélés négatifs.

Évaluation in vitro de la réaction croisée avec des tissus humains : rituximab, lot 0111

La spécificité du lot 0111 de l’anticorps rituximab biotinylé envers les tissus humains a été évaluée au moyen de la coloration à l’immunoperoxydase de tissus humains adultes sains prélevés au moment de l’autopsie et fixés dans le formol. On a choisi du rituximab biotinylé afin d’éviter que l’utilisation de réactifs secondaires anti-humains n’entraîne une réaction de fond. Des lignées de cellules humaines CD20 positives (SB) et CD20 négatives (HSB) ont été utilisées comme contrôles, ainsi qu’un anticorps chimérique murin-humain biotinylé non pertinent désigné sous le sigle S-004. Le rapport molaire biotine : protéine était approximativement de 10:1 pour les deux anticorps; aucune perte d’immunoréactivité n’a été observée par cytométrie en flux lors de l’utilisation de cellules SB CD20 positives et de l’anticorps rituximab biotinylé. Une réactivité positive affichant une intensité de coloration de 2+ et 3+ a été observée chez plus de 90 % des cellules contrôles (SB) CD20 positives. Aucune réactivité n’a été observée avec la lignée de cellules HSB CD20 négatives.

L’antigène CD20 a affiché un profil de distribution très restreint dans les tissus humains sains analysés; il était surtout présent dans un sous-groupe de cellules d’origine lymphoïde. On a observé une immunoréactivité dans la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, les cellules B du sang périphérique, la pulpe blanche de la rate et les follicules lymphoïdes des amygdales. Quelques nodules lymphoïdes dans d’autres tissus organiques, comme l’œsophage, le rein, l’intestin grêle, le pancréas et l’estomac, se sont également révélés réactifs.

Toutes les cellules d’épithéliums simples, ainsi que les cellules d’épithéliums stratifiés et d’épithéliums pavimenteux de différents organes, se sont révélées non réactives, sauf pour deux spécimens de gros intestin qui présentaient des profils de coloration allant de focalisés à diffus. Aucune réactivité n’a été observée avec la plupart des cellules neuroectodermiques, y compris celles du cerveau et des nerfs périphériques; une faible réactivité a été observée dans 30 % des cellules de la microglie présentes dans un des trois spécimens de moelle épinière. Les éléments mésenchymateux, comme les cellules des muscles squelettiques et des muscles lisses, les fibroblastes et les cellules endothéliales, se sont révélés non réactifs.

Analyse d’un échantillon de plasma provenant du lot 0111 de rituximab

Le rituximab a été administré à des macaques de Buffon au cours d’une étude sur le pouvoir pathologique et toxicologique à dose élevée, destinée à évaluer l’innocuité de l’anticorps rituximab (lot 0111) produit dans une culture en suspension. On a, de plus, déterminé les taux d’anticorps rituximab et recherché la présence d’anticorps anti-rituximab (anticorps simiens anti-souris [MAMA] et anticorps simiens anti-rituximab [MACA]) dans des échantillons de plasma prélevés chez les singes ayant reçu une perfusion d’anticorps rituximab provenant de ce lot. Les groupes 1 et 2, constitués de deux animaux chacun, ont reçu uniquement le véhicule; les groupes 3 et 4, constitués de 6 animaux répartis à parts égales en fonction du sexe, ont reçu du rituximab (20 mg/kg). Les groupes 1 et 3 ont été traités pendant quatre semaines consécutives, et les groupes 2 et 4, pendant huit semaines consécutives. Les résultats préliminaires des groupes 1 et 3 sont disponibles.

Les résultats de l’étude sur la clairance plasmatique montrent que, chez tous les singes traités, de fortes concentrations plasmatiques de rituximab (186 à 303 mcg/mL) étaient atteintes 24 heures après les première et deuxième perfusions. Les taux plasmatiques d’anticorps atteints 24 heures après les troisième et quatrième injections étaient semblables à ceux décelés après les deux premières injections chez trois singes du groupe 3. De plus, les concentrations sont demeurées importantes pendant deux semaines après la dernière perfusion chez ces animaux. Chez les trois autres singes du groupe 3, les taux de rituximab étaient réduits de façon marquée lors de chaque dosage effectué 24 heures et 7 jours après les troisième et quatrième perfusions; les résultats étaient en corrélation avec la présence d’une réponse entraînant la production d’anticorps MAMA.

Comme on l’avait observé dans des études antérieures chez le singe, une déplétion marquée de cellules B est survenue chez tous les animaux après chacune des quatre perfusions d’anticorps rituximab. Au jour 36, la déplétion de cellules B était cependant plus prononcée chez trois des six singes.

Trois des six singes du groupe 3 ont produit des anticorps anti-rituximab qui ont été décelés deux semaines après la dernière injection d’anticorps. Les résultats sont confirmés par l’augmentation rapide du nombre de lymphocytes B dans le sang périphérique des trois animaux aux points dans le temps qui sont corrélés avec l’apparition des réponses entraînant la production d’anticorps anti-chimères susceptibles d’être neutralisants.

Aucun des autres singes du groupe 3 n’a manifesté de réponse immunitaire anti-rituximab supérieure à 0,2 mcg/mL au jour 36. Les résultats montrent que certains singes possédant un système immunitaire compétent peuvent répondre à de multiples expositions à l’anticorps en produisant des quantités importantes d’anticorps neutralisants qui altèrent l’efficacité (pouvoir de déplétion) de l’anticorps.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1.
^PrRITUXAN^®(rituximab pour injection, 10 mg/mL), numéro de contrôle de la présentation :
271112, Monographie de produit, Hoffmann-La Roche Limited/Limitée. (2 juin 2023)

Sur ordonnance ou en vente libre	Sur ordonnance (Rx)?
DIN	02498316
Annexe(s)	Médicaments sur ordonnance; Annexe D
Plans de gestion des risques	Un plan de gestion de risque a été présenté pour ce produit.
Ingrédient(s) actif(s)	Rituximab 10 MG
Forme(s) posologique(s)	Solution
Voie(s) d’administration	Intraveineuse
Classe de médicaments (ATC de l’OMS)	L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L01 Antinéoplasiques L01F Anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament L01FA Inhibiteurs du CD20 L01FA01 Rituximab
Entreprise	SANDOZ CANADA INCORPORATED
État actuel	Commercialisé
Date de l’état actuel	2020-05-22

Riximyo : monographie de produit

Monographie de produit - Riximyo

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

1 INDICATIONS

Lymphome non hodgkinien (LNH)

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

1.1 Enfants

1.2 Personnes âgées

2 CONTRE-INDICATIONS

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Lymphome non hodgkinien

Dose habituelle

Prémédication

Traitement initial

Traitement d’entretien

Prémédication

Leucémie lymphoïde chronique

Prémédication

Ajustements posologiques durant le traitement

RIXIMYO dans le cadre du traitement par ZEVALIN® (ibritumomab tiuxétan)

Polyarthrite rhumatoïde

Prémédication

Dose habituelle

Traitements répétés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux

Préparation pour l’administration

Incompatibilités

4.4 Administration

Leucémie lymphoïde chronique

Première perfusion

Perfusions subséquentes

Perfusions subséquentes alternatives de 90 minutes

Polyarthrite rhumatoïde

Première perfusion de chaque traitement

Deuxième perfusion de chaque traitement

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Première perfusion

Perfusions subséquentes

4.5 Dose oubliée

5 SURDOSAGE

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 1 Formes Posologiques, Concentrations, Composition, et Conditionnement

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cancérogenèse et mutagenèse

Appareil cardiovasculaire

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Polyarthrite rhumatoïde, granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Système endocrinien et métabolisme

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Appareil digestif

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Système sanguin et lymphatique

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Système immunitaire

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Polyarthrite rhumatoïde, granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Surveillance et épreuves de laboratoire

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Système nerveux

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Polyarthrite rhumatoïde, granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Appareil respiratoire

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Appareil cutané

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Polyarthrite rhumatoïde (PR), granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

7.1.2 Allaitement

7.1.3 Enfants

7.1.4 Personnes âgées

RIXIMYO dans le cadre du traitement par ZEVALIN^®(ibritumomab tiuxétan)

Tableau 19 Effets indésirables survenus jusqu’au 6^emois d’étude clinique* chez au moins 1 % des patients atteints de GPA/PAM recevant rituximab