Truxima : monographie de produit

1. Indications

• Lymphome non hodgkinien (LNH)

  TRUXIMA (rituximab pour injection) est indiqué pour:

  • le traitement des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire ou de faible grade, réfractaire ou récidivant;

  • le traitement des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B

    (LDGCB), CD20 positif, en association avec un protocole de chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone);

  • le traitement des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire, de stade III/IV non traité auparavant, en association avec un protocole de chimiothérapie CVP (cyclophosphamide, vincristine et prednisolone);
  • le traitement d’entretien des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien folliculaire qui ont répondu au traitement d’induction par le protocole de chimiothérapie CHOP ou CHOP plus TRUXIMA;
  • le traitement d’entretien en monothérapie des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien folliculaire avancé, non traité auparavant, dont la charge tumorale est forte et qui ont répondu au traitement d’induction par le protocole de chimiothérapie CHOP plus TRUXIMA ou le protocole CVP plus TRUXIMA.

• Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

  TRUXIMA (rituximab pour injection) est indiqué pour:

  • le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) de stade B ou C de Binet, ayant été traités auparavant ou n’ayant jamais été traités, en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide.

    L’emploi de TRUXIMA dans la LLC se base sur la prolongation de la survie sans progression. L’effet bénéfique relatif à la survie globale n’a pas été démontré dans des cas de LLC chez les patients ayant été traités auparavant. L’efficacité du traitement R-FC (TRUXIMA-fludarabine-cyclophosphamide) chez des patients atteints de LLC qui avaient déjà reçu un tel traitement n’a pas été étudiée (voir 14 Études cliniques pour plus de détails).

• Polyarthrite rhumatoïde (PR)

  TRUXIMA, en association avec le méthotrexate, est indiqué chez les patients adultes pour:

  • soulager les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou grave chez les adultes ayant montré une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

    Il a été démontré par radiographie que TRUXIMA, en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des lésions articulaires.

• Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener)

  et polyangéite microscopique (PAM)

  TRUXIMA, en association avec des glucocorticoïdes, est indiqué chez les adultes :

  • comme traitement d’induction de la rémission de la granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et de la polyangéite microscopique (PAM) actives et graves.

    Il faut tenir compte des directives thérapeutiques actuelles au sujet des vascularites.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de TRUXIMA n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Dans les cas de LLC, l’analyse exploratoire de sous-groupes indique que l’administration à des personnes âgées est associée à des différences d’efficacité et d’innocuité. Voir 14 Études cliniques et 8 Effets indésirables pour plus de détails.

2. Contre-indications

TRUXIMA (rituximab pour injection) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient de la préparation, incluant tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 Formes pharmaceutiques, Teneur, Composition et conditionnement.

• TRUXIMA (rituximab pour injection) est contre-indiqué dans les cas connus d’hypersensibilité de type

  I ou de réactions anaphylactiques aux protéines murines, aux protéines de cellules ovariennes de hamster chinois (voir 7 Mises en garde et précautions) ou à tout constituant du produit.

• TRUXIMA est aussi contre-indiqué chez les patients qui sont atteints de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou qui en ont été atteints auparavant.
• L’emploi de TRUXIMA n’est pas recommandé en présence d’infection grave et évolutive.
• Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Mises en garde et précautions importantes

Généralités

TRUXIMA (rituximab) est un médicament puissant. L’emploi de TRUXIMA est associé à plusieurs effets indésirables, dont certaines sont graves et menacent le pronostic vital (voir 7 Mises en garde et précautions). Ce produit ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans le traitement du lymphome non hodgkinien (LNH), de la leucémie lymphoïde chronique (LLC),de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et de la polyangéite microscopique (PAM). Les patients doivent être traités dans un environnement où tous les appareils de réanimation sont immédiatement accessibles, et où les médicaments et les soins de soutien nécessaires au traitement des réactions d’hypersensibilité (par exemple épinéphrine, antihistaminiques et glucocorticoïdes) sont immédiatement accessibles advenant une réaction allergique durant la perfusion (voir 4 Posologie et administration).

Réactions liées à la perfusion

Des décès sont survenus dans les 24 heures suivant la perfusion de TRUXIMA. Environ 80 % des réactions mortelles liées à la perfusion étaient associées à la première perfusion. Surveiller attentivement les patients durant les perfusions. Arrêter la perfusion de TRUXIMA et administrer un traitement médical en cas de réactions à la perfusion de grade 3 ou 4 (voir 7 Mises en garde et précautions, Manifestations liées à la perfusion).

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Les patients atteints de PR, de LNH ou de LLC qui ont reçu un traitement par TRUXIMA courent un risque accru de LEMP. La LEMP peut entraîner une invalidité ou la mort. Les professionnels de la santé doivent surveiller tout signe ou symptôme évocateur de LEMP chez les patients qui reçoivent TRUXIMA. L’arrêt immédiat du traitement par TRUXIMA s’impose dès l’apparition du premier signe ou symptôme évoquant la LEMP (voir 7 Mises en garde et précautions, Leucoencéphalopathie multifocale progressive).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Des cas d’insuffisance rénale aiguë nécessitant une dialyse et se soldant parfois par le décès ont été signalés en lien avec un syndrome de lyse tumorale après le traitement d’un LNH par TRUXIMA (voir 7 Mises en garde et précautions, Manifestations liées à la perfusion).

Réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)

Une réactivation du VHB est survenue chez des patients traités par TRUXIMA, entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique, voire le décès. Il faut soumettre tous les patients au dépistage d’une infection à VHB avant d’instaurer le traitement et les surveiller pendant et après le traitement par TRUXIMA. Advenant une réactivation du VHB, il y aurait lieu de cesser l’administration de TRUXIMA et des médicaments concomitants.

Réactions cutanéo-muqueuses

De graves réactions cutanéo-muqueuses, parfois mortelles, dont des cas d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et de syndrome de Stevens-Johnson, ont été observées chez des patients traités par TRUXIMA. En cas de réaction cutanéo-muqueuse grave, il faut mettre fin au traitement par TRUXIMA et consulter immédiatement un médecin (voir 7 Mises en garde et précautions, Peau).

Infections

De graves infections, parfois mortelles, de nature bactérienne ou fongique, ou des infections virales, qu’elles soient nouvelles ou réactivées, peuvent survenir pendant le traitement à base de TRUXIMA ou après la fin de ce traitement. L’emploi de TRUXIMA n’est pas recommandé en présence d’infection évolutive grave. Il faut vérifier les antécédents de maladie infectieuse du patient (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Infections).

Appareil cardiovasculaire

Dans de rares cas, des manifestations cardiovasculaires graves et potentiellement mortelles ont été signalées après l’administration de TRUXIMA (voir 7 Mises en garde et précautions).

4. Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Des réactions d’hypersensibilité ainsi que de graves réactions liées à la perfusion peuvent survenir avec l’emploi de TRUXIMA (voir 7 Mises en garde et précautions). Puisqu’une hypotension passagère peut se produire pendant la perfusion de TRUXIMA, il y a lieu d’envisager le retrait des médicaments antihypertenseurs pendant les 12 heures qui précèdent la perfusion et jusqu’à ce que celle-ci soit terminée.
• Les patients qui présentent une arythmie d’importance clinique devraient faire l’objet d’une surveillance cardiaque au cours de la perfusion de TRUXIMA et lors des perfusions subséquentes. Une surveillance durant et après la perfusion de TRUXIMA s’impose chez les patients ayant des antécédents de troubles cardiaques (tels qu’angine de poitrine et arythmie).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Lymphome non hodgkinien

Dose habituelle

Lymphome non hodgkinien de faible grade ou folliculaire

Prémédication

Une prémédication comprenant un analgésique ou un antipyrétique (p. ex. acétaminophène) et un antihistaminique (p. ex. diphénhydramine) doit toujours être administrée avant chaque perfusion de TRUXIMA.

La prémédication par un glucocorticoïde est aussi à envisager, surtout si TRUXIMA n’est pas administré en association avec une chimiothérapie comportant un stéroïde (voir 7 Mises en garde et précautions : Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique, Manifestations liées à la perfusion).

Traitement initial

La posologie recommandée de TRUXIMA en monothérapie est de 375 mg/m² en perfusion intraveineuse une fois par semaine à quatre reprises (jours 1, 8, 15 et 22).

La posologie recommandée de TRUXIMA en association avec un protocole de chimiothérapie CVP est de 375 mg/m² pendant 8 cycles (21 jours/cycle), en perfusion intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, après l’administration intraveineuse de la composante glucocorticoïde du protocole CVP.

Traitement d’entretien

Dans les cas de lymphome folliculaire avancé à forte charge tumorale non traité auparavant, après l’obtention d’une réponse complète ou partielle au traitement d’induction, la dose recommandée pour le traitement d’entretien par TRUXIMA est de 375 mg/m² de surface corporelle. Le traitement d’entretien par TRUXIMA doit être amorcé huit semaines après la fin de l’administration de TRUXIMA en association avec une chimiothérapie. En monothérapie, TRUXIMA doit être administré toutes les huit semaines pour un maximum de 12 doses (deux ans).

La posologie recommandée de TRUXIMA chez les patients qui ont répondu à un traitement d’induction, mais dont la maladie est récidivante ou réfractaire, est de 375 mg/m² tous les trois mois, jusqu’à la progression de la maladie ou pendant une période maximale de deux ans.

Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B

Prémédication

Une prémédication comprenant un analgésique ou un antipyrétique (p. ex. acétaminophène) et un antihistaminique (p. ex. diphénhydramine) doit toujours être administrée avant chaque perfusion de TRUXIMA.

La prémédication par un glucocorticoïde est aussi à envisager, surtout si TRUXIMA n’est pas administré en association avec une chimiothérapie comportant un stéroïde (voir MISES ENGARDE ET PRÉCAUTIONS : Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique, Manifestations liées à la perfusion).

TRUXIMA doit être administré en association avec une chimiothérapie CHOP. La posologie recommandée est de 375 mg/m² au jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie après l’administration intraveineuse de la composante glucocorticoïde du protocole CHOP. Les autres composantes du protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine) devraient être administrées après TRUXIMA.

Leucémie lymphoïde chronique

Prémédication

Une prémédication comprenant un analgésique ou un antipyrétique (p. ex. acétaminophène) et un antihistaminique (p. ex. diphénhydramine) doit toujours être administrée avant chaque perfusion de TRUXIMA.

La prémédication par un glucocorticoïde est aussi à envisager, surtout si TRUXIMA n’est pas administré en association avec une chimiothérapie comportant un stéroïde (voir 7 Mises en garde et précautions : Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique, Manifestations liées à la perfusion).

La dose recommandée de TRUXIMA en association avec la chimiothérapie chez les patients préalablement traités ou non est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrée le jour 1 du premier cycle de traitement et suivie par 500 mg/m² de surface corporelle, administrés le jour 1 de chaque cycle suivant pendant un total de 6 cycles. La chimiothérapie doit être administrée après la perfusion de TRUXIMA.

La prophylaxie comportant une hydratation adéquate et l’administration d’inhibiteurs de la synthèse de l’acide urique (comme l’allopurinol) 48 heures avant le début du traitement est recommandée dans les cas de LLC afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale. Si, dans les cas de LLC, la numération lymphocytaire dépasse 25 × 10⁹/L, il est recommandé d’administrer de la méthylprednisolone par voie i.v. peu de temps avant la perfusion de TRUXIMA afin de réduire la fréquence et la gravité des réactions aiguës à la perfusion ou du syndrome de libération de cytokines. Lors de l’étude ML17102, l’équivalent de 80 mg de méthylprednisolone (100 mg de prednisone par voie i.v.) a été administré avant les perfusions de rituximab pour injection. Au moins une dose de corticostéroïde a été administrée à 74 % des patients du groupe R-FC de l’étude ML17102, et 27 % en ont reçu au moins deux doses.

Ajustements posologiques durant le traitement

Aucune réduction de la dose de rituximab pour injection n’est recommandée, mais il a fallu reporter ou ralentir la perfusion chez 47 % des patients de l’essai clinique ML17102 sur la LLC ont nécessité que l’on reporte et/ou ralentisse la perfusion, alors que 17 % ont reçu leur première dose répartie sur deux jours. Lorsque TRUXIMA est administré conjointement avec le protocole CHOP, les réductions posologiques normalement recommandées pour les agents de chimiothérapie s’appliquent. Quand TRUXIMA est administré en traitement d’entretien, il y a lieu de retarder l’administration du médicament en cas de toxicité clinique significative, conformément à la pratique standard.

TRUXIMA dans le cadre d'un traitement par ZEVALIN® (ibritumomab tiuxétan)

Dans le cadre du traitement par ZEVALIN® (ibritumomab tiuxétan), le rituximab pour injection doit être administré deux fois dans le cadre du traitement par ZEVALIN. La première dose de TRUXIMA est une perfusion unique de 250 mg/m². Sept à neuf jours plus tard, la seconde dose de 250 mg/m² de TRUXIMA doit être perfusée dans les 4 heures précédant l’administration du ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxétan. Consulter la monographie de ZEVALIN® pour obtenir des renseignements posologiques complets.

Polyarthrite rhumatoïde

Prémédication

Une prémédication comprenant un analgésique ou un antipyrétique (p. ex. acétaminophène) et un antihistaminique (p. ex. diphenhydramine) doit toujours être administrée avant chaque perfusion de TRUXIMA.

Une prémédication par des glucocorticoïdes doit également être administrée avant chaque perfusion de rituximab, afin de réduire la fréquence et la gravité des manifestations liées à la perfusion. Les patients doivent finir de recevoir 100 mg de méthylprednisolone par voie i.v. 30 minutes avant chacune des perfusions de TRUXIMA (voir 7 Mises en garde et précautions : Polyarthrite rhumatoïde, Manifestations liées à la perfusion).

Dose habituelle

Chaque traitement complet comprend deux perfusions i.v de 1 000 mg de TRUXIMA. La posologie recommandée de TRUXIMA est de 1000 mg par perfusion i.v., suivie d’une deuxième perfusion i.v. de 1 000 mg deux semaines plus tard.

Traitements répétés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

Le besoin de traitements supplémentaires doit être évalué 24 semaines après le dernier traitement selon l’activité résiduelle de la maladie ou un score DAS28-vitesse de sédimentation dépassant de nouveau 2,6 (traitement jusqu’à la rémission). Il faut au moins attendre 16 semaines après l’administration d’un traitement pour amorcer un traitement supplémentaire. Santé Canada n’a autorisé aucune indication chez les enfants.

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

La dose recommandée de TRUXIMA pour le traitement de la GPA/PAM est de 375 mg/m² de surface corporelle, par perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines.

Afin de traiter les symptômes de vascularite grave, on recommande des glucocorticoïdes sous forme de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse à raison de 1000 mg par jour pendant 1 à 3 jours, suivie de 1 mg/kg/jour de prednisone par voie orale (sans dépasser 80 mg/jour et en ajustant à la baisse selon le besoin clinique). Ce schéma thérapeutique doit commencer avec le traitement par TRUXIMA ou dans les 14 jours précédents et peut continuer pendant et après les 4 semaines de traitement par TRUXIMA.

L’efficacité et l’innocuité de la réadministration du traitement par TRUXIMA n’ont pas été établies (voir 7 Mises en garde et précautions).

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux

Préparation pour l’administration

Utiliser une technique d’asepsie appropriée. Utiliser une aiguille et une seringue stériles pour preparer TRUXIMA. TRUXIMA ne contient ni agent de conservation ni agent bactériostatique. Retirer la quantité nécessaire de TRUXIMA et la diluer jusqu’à une concentration finale de 1 à 4 mg/mL dans un sac pour perfusion contenant soit du chlorure de sodium à 0,9 % injectable USP ou du dextrose à 5 % injectable USP. Afin d’éviter la formation de mousse, mélanger la solution en retournant délicatement le sac à l’envers. Jeter toute portion inutilisée qui reste dans la fiole. Tous les médicaments pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement avant leur usage, afin de vérifier l’absence de particules et de changement de couleur. Voir 11 Conservation, stabilité et mise au rebut pour des renseignements sur la stabilité du produit durant l’emploi.

Incompatibilités

Aucune incompatibilité entre TRUXIMA et les poches de polychlorure de vinyle ou de polyéthylène n’a été observée.

4.4 Administration

Les perfusions de TRUXIMA doivent être administrées dans un centre où tous les appareils de réanimation (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes) sont immédiatement accessibles et sous l’étroite supervision d’une personne ayant l’expérience et les aptitudes nécessaires pour maîtriser les réactions graves liées à la perfusion. TRUXIMA doit être administré par perfusion i.v. dans une tubulure réservée à ce médicament. Ne pas administrer par voie intraveineuse rapide ni sous forme de bolus intraveineux.

Leucémie lymphoïde chronique

Ne pas administrer par voie intraveineuse rapide ni sous forme de bolus intraveineux. On devrait envisager une prémédication avec un glucocorticoïde, surtout si TRUXIMA n’est pas administré en concomitance avec une chimiothérapie contenant un stéroïde. La prémédication peut atténuer les réactions liées à la perfusion. Dans l’essai clinique ML17102 portant sur la LLC, l’équivalent de 80 mg de méthylprednisolone (100 mg de prednisone par voie i.v.) a été administré à la plupart des patients avant chaque perfusion.

Première perfusion

La solution de TRUXIMA pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse à une vitesse initiale de 50 mg/h. TRUXIMA ne doit pas être mélangé ni dilué avec d’autres médicaments. Si aucune réaction d’hypersensibilité ni aucune réaction liée à la perfusion ne se manifeste, accroître la vitesse de perfusion par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à concurrence de 400 mg/h. Cette vitesse correspond à une période d’administration de 4,25 heures. Si, par contre, une réaction d’hypersensibilité ou une réaction liée à la perfusion se manifeste, ralentir ou interrompre temporairement la perfusion (voir 7 Mises en garde et précautions). Une fois les symptômes atténués, on pourra poursuivre la perfusion à la moitié de la vitesse antérieure.

Perfusions subséquentes

Les perfusions subséquentes de TRUXIMA peuvent être administrées à une vitesse initiale de 100 mg/h, qui sera augmentée par paliers de 100 mg/h à intervalles de 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h selon la tolérance du patient. Cette vitesse correspond à une période d’administration de 3,25 heures.

Polyarthrite rhumatoïde

Première perfusion de chaque traitement

La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 30 premières minutes, elle pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h à intervalles de 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Cette vitesse correspond à une période d’administration de 4,25 heures.

Deuxième perfusion de chaque traitement

La perfusion subséquente de TRUXIMA peut être administrées à une vitesse initiale de 100 mg/h, qui sera augmentée par paliers de 100 mg/h à intervalles de 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Cette vitesse correspond à une période d’administration de 3,25 heures.

Possibilité de perfusions subséquentes de 120 minutes avec une solution à 4 mg/ml dans un volume de 250 ml (seulement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) Les patients qui n’ont pas présenté de manifestation indésirable grave au cours de la perfusion précédente administrée selon le schéma standard d’administration peuvent recevoir une perfusion de 120 minutes avec une solution à 4 mg/ml dans un volume de 250 ml lors de la deuxième perfusion. Commencer à une vitesse de 62,5 ml/h (125 mg) administrés durant les 30 premières minutes, puis passer à 150 ml/h (875 mg) pour les 90 minutes suivantes. Si la perfusion de 120 minutes est bien tolérée, on peut conserver cette même vitesse de perfusion (sur 120 minutes) lors des perfusions et cycles subséquents.

L’option de perfusion de 120 minutes est déconseillée chez les patients qui ont présenté une maladie cardiovasculaire significative sur le plan clinique, y compris une arythmie ou des antécédents de réaction grave liée à la perfusion, lors d’un traitement antérieur par un agent biologique ou le rituximab.

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Première perfusion

Le débit initial recommandé de la perfusion de TRUXIMA est de 50 mg/h; par la suite, il peut augmenter de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Cette vitesse correspond à une période d’administration de 4,25 heures.

Perfusions subséquentes

Les perfusions subséquentes de TRUXIMA peuvent être amorcées à un débit de 100 mg/h et augmentées de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Cette vitesse correspond à une période d’administration de 3,25 heures.

On recommande une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci pendant et après le traitement de la GPA/PAM.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée ou reportée , il ne faut pas l’omettre complètement, mais l’administrer plus tard, selon le jugement du clinicien ainsi qu'en fonction du nombre total de cycles prévus et de l’intervalle prévu entre les doses.

5. Surdose

Aucun cas de surdosage n’a été signalé pendant les essais cliniques chez l’humain. Des doses uniques supérieures à 1000 mg n’ont pas fait l’objet d’études cliniques contrôlées. La dose la plus élevée testée à ce jour était de 5 g chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Aucun signe de toxicité supplémentaire n’a été observé. En cas de surdosage, il faut arrêter immédiatement la perfusion et surveiller étroitement le patient. Il faut envisager la nécessité de faire un suivi régulier de la numération globulaire et du risque accru d’infection tant que le nombre de cellules B est bas.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour faciliter la traçabilité des médicaments biologiques, y compris des agents biosimilaires, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 1 Formes pharmaceutiques, teneur, composition et conditionnement

Présentation et composition

TRUXIMA est un concentré liquide stérile, transparent, incolore et sans agent de conservation pour l’administration par voie intraveineuse. TRUXIMA est offert en concentration de 10 mg/mL dans des fioles à usage unique de 100 mg (10 mL) ou de 500 mg (50 mL). Conçu pour l’administration intraveineuse, ce produit est formulé dans une solution de chlorure de sodium à 9,0 mg/mL, de citrate trisodique dihydraté à 7,35 mg/mL, de polysorbate 80 à 0,7 mg/mL et d’eau stérile pour injection. Le pH est ajusté à 6,5.

Ingrédients non médicinaux

En plus du rituximab, son ingrédient actif, chaque fiole de TRUXIMA contient les ingrédients non médicinaux suivants : chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, polysorbate 80 et eau pour injection.

Conditionnement

TRUXIMA (rituximab pour injectoin) est offert en fioles à usage unique de 100 mg ou 500 mg dans une solution stérile sans agent de conservation.

100 mg : chaque boîte contient deux fioles à 100 mg/10 mL (10 mg/mL).

500 mg : chaque boîte contient une fiole à 500 mg/50 mL (10 mg/mL).

7. Mises en garde et précautions

Voir 3 encadré Mises en garde et précautions importantes

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude prolongée n’a été menée chez l’animal pour établir le pouvoir cancérogène ou mutagène de TRUXIMA ou déterminer ses effets sur la fertilité chez les mâles et les femelles. Les femmes fertiles doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par TRUXIMA et jusqu’à 12 mois après la fin du traitement.

Appareil cardiovasculaire

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Puisqu’une hypotension passagère peut survenir pendant la perfusion de TRUXIMA, il y a lieu d’envisager le retrait des médicaments antihypertenseurs pendant les 12 heures qui précèdent la perfusion et jusqu’à la fin de celle-ci. Dans de rares cas, des manifestations cardiovasculaires graves et potentiellement mortelles ont été signalées après l’administration de TRUXIMA, notamment angine de poitrine, des arythmies cardiaques (p. ex. flutter et fibrillation auriculaires), insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde et le choc cardiogénique. Les perfusions de TRUXIMA doivent être interrompues en présence de manifestations cardio-respiratoires graves ou menaçant le pronostic vital. Les patients qui présentent des manifestations cardiovasculaires cliniquement significatives doivent être soumis à une surveillance cardiaque pendant et après les perfusions subséquentes de TRUXIMA. Des troubles cardiaques préexistants, y compris des arythmies et une angine de poitrine, ont récidivé pendant un traitement par TRUXIMA, et la surveillance des patients à risque s’impose tout au long de la période de perfusion et immédiatement après.

Polyarthrite rhumatoïde (PR), granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Puisqu’une hypotension peut survenir pendant la perfusion de TRUXIMA, il y a lieu d’envisager le retrait des antihypertenseurs pendant les 12 heures qui précèdent la perfusion de TRUXIMA.

Une angine de poitrine, des arythmies cardiaques, telles un flutter et une fibrillation auriculaires, une insuffisance cardiaque ou un infarctus du myocarde sont survenus chez des patients traités par le rituximab pour injection. Les patients qui présentent une arythmie d’importance clinique devraient faire l’objet d’une surveillance cardiaque au cours de la perfusion de TRUXIMA et lors des perfusions subséquentes. Une surveillance étroite durant et après la perfusion s’impose chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque (tels qu’angine de poitrine et arythmie) (voir 4 Posologie et administration).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

On ignore si TRUXIMA perturbe la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines, mais l’activité pharmacologique et les effets indésirables signalées à ce jour indiquent que ce genre d’effet n’est pas à prévoir.

Système endocrinien et métabolisme

Système endocrinien et métabolisme

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Syndrome de lyse tumorale

TRUXIMA provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes. Des signes et des symptômes cadrant avec un syndrome de lyse tumorale (hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, insuffisance rénale aiguë, taux élevé de LDH, forte fièvre) se seraient manifestés entre une et deux heures après la première perfusion. Néanmoins, les premiers cas de syndrome de lyse tumorale n’ont été diagnostiqués que 12 à 24 heures après la première perfusion chez des patients atteints de LNH présentant un nombre élevé de lymphocytes malins circulants. Une insuffisance rénale aiguë nécessitant la dialyse, et entraînant parfois la mort, a été signalée dans le contexte de ce syndrome. Il convient d’envisager la prophylaxie de ce syndrome chez les patients susceptibles de présenter une lyse tumorale rapide (p. ex. les patients présentant une forte charge tumorale ou un nombre élevé [> 25 × 10⁹/L] de cellules malignes circulantes, comme les patients atteints de LLC ou d’un lymphome à cellules du manteau). Ces patients doivent être suivis étroitement et soumis aux tests de laboratoire pertinents. Il faut administrer un traitement médical approprié aux patients qui manifestent des signes et symptômes évocateurs d’une lyse tumorale rapide. À la suite du traitement et de la résolution complète des signes et symptômes, on a procédé à l’administration subséquente de TRUXIMA conjointement avec un traitement prophylactique du syndrome de lyse tumorale dans un nombre limité de cas.

Appareil digestif

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Une douleur abdominale, une perforation et une occlusion intestinales, ayant parfois une issue fatale, ont été observées chez des patients traités par le rituximab pour injection en association avec une chimiothérapie dans le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B. Aucune relation de cause à effet avec Rituxan n’a été établie.

Dans les rapports émis après la commercialisation du produit, qui concernent des patients atteints de LNH folliculaire ou de faible grade et des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, le délai moyen avant l’apparition des symptômes était de 6 jours (écart : 1-77 jours) chez les patients présentant une perforation gastro-intestinale documentée. La plainte d’une douleur abdominale, en particulier au début du traitement, devrait inciter à effectuer une évaluation diagnostique approfondie afin d’instaurer un traitement approprié.

Système sanguin et lymphatique

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Myélosuppression

Bien que TRUXIMA ne soit pas un agent myélosuppresseur en monothérapie, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on envisage le traitement de patients chez qui le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,5 × 10⁹/L, et/ou le nombre de plaquettes inférieur à 75 × 10⁹/L, car l’expérience clinique chez de tels patients est limitée. Le rituximab pour injection a été administré à des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse autologue ainsi qu’à d’autres groupes à risque vraisemblablement atteints d’insuffisance médullaire, cela sans provoquer de myélotoxicité.

La neutropénie de grade 3-4 et une baisse de la numération leucocytaire étaient très courantes lors de l’étude ML17102, lorsque le rituximab pour injection était administré en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide. Aucune lymphopénie de grade 4 n’a été observée. La neutropénie et la neutropénie fébrile se sont produites à une fréquence plus élevée dans le groupe sous R-FC. Cette différence ne s’est pas traduite par une hausse statistiquement significative du taux d’hospitalisations.

Système immunitaire

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Formation de HAMA ou de HACA

Aucun anticorps humain anti-souris (HAMA) n’a été décelé chez les 67 patients évalués. La recherche d’anticorps humains anti-chimères (HACA) s’est révélée positive chez 1,1 % des patients évalués (4 patients sur 356). Les patients qui possèdent des anticorps HAMA ou HACA sont susceptibles de présenter des réactions allergiques ou des réactions d’hypersensibilité lors d’un traitement par le rituximab pour injection ou un autre anticorps monoclonal murin ou chimérique.

Immunisation

L’innocuité de l’immunisation par un vaccin, en particulier un vaccin à virus vivant après un traitement par le rituximab pour injection n’a pas été étudiée. Par conséquent, l’immunisation par vaccins à virus vivant n’est pas recommandée pendant le traitement par TRUXIMA ni au cours d’une déplétion en lymphocytes B périphériques.

Les patients traités par TRUXIMA peuvent recevoir des vaccins à virus non vivant. Cependant, le taux de réponse à ces vaccins pourraient être réduits. Dans une étude non randomisée, des patients présentant un LNH de faible grade récidivant ou réfractaire qui recevaient le rituximab pour injection en monothérapie ont eu un taux de réponse à la vaccination inférieur à celui des témoins en bonne santé non traités lors de l’immunisation par l’antigène de rappel du tétanos (16 % vs 81 %) et par l’hémocyanine de patelle (néoantigène) (4 % vs 76 %) lorsque l’on a évalué l’augmentation du titre d’anticorps par un facteur > 2.

Les titres d’anticorps préthérapeutiques moyens par rapport à un ensemble d’antigènes (Streptococcus pneumoniae, influenza A, oreillons, rubéole, varicelle) se sont maintenus pendant au moins 6 mois après le traitement par le rituximab pour injection.

Infections

Des infections ont été signalées chez certains patients atteints d’une hypogammaglobulinémie de longue durée (définie comme une hypogammaglobulinémie durant plus de 11 mois après exposition à rituximab pour injection).

Réactivation de l’hépatite B avec hépatite fulminante associée

Une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), qui a parfois entraîné une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et la mort, a été signalée chez des sujets atteints d’un cancer hématologique traités par le rituximab pour injection. La majorité des patients recevaient en plus une chimiothérapie. Des cas isolés ont été déclarés. Les patients concernés présentaient ou non des anticorps dirigés contre l’antigène de surface du virus de l’hépatite B avant le traitement. L’hépatite a été diagnostiquée quatre mois (médiane) après le début du traitement et environ un mois après l’administration de la dernière dose de rituximab pour injection (voir 8 Effets indésirables).

Une réactivation de l’hépatite B peut survenir chez les patients cancéreux même si le taux de portage de l’AgHBs est normal. Un dépistage du virus de l’hépatite B doit être effectué chez tous les patients avant l’instauration du traitement par TRUXIMA. Les tests devraient au moins inclure un bilan viral quant au portage de l’AgHBs et de l’AcHBc. Ces tests peuvent s’accompagner du dépistage d’autres marqueurs, selon les lignes directrices locales. La réactivation d’une infection à VHB est une complication bien connue de l’hépatite B chronique, surtout parmi les sujets qui sont sous traitement cytotoxique ou immunosuppresseur. En outre, le lymphome non hodgkinien en soi peut constituer un facteur de risque indépendant de réactivation du VHB. Les patients qui ont une hépatite B évolutive ne doivent pas être traités par TRUXIMA. Les patients séropositifs pour le VHB devraient consulter un hépatologue avant d’entreprendre le traitement et être suivis et pris en charge conformément aux normes médicales locales pour prévenir la réactivation de l’hépatite B.

Advenant une réactivation de l’hépatite B, il y aurait lieu d’interrompre le traitement par TRUXIMA et toute chimiothérapie concomitante, puis d’amorcer un traitement antiviral approprié. Les données concernant l’innocuité de la réadministration de rituximab pour injection chez les patients qui présentent une hépatite consécutive à la réactivation du VHB sont insuffisantes.

Autres infections virales graves

D’autres infections virales graves, qu’elles soient nouvelles, réactivées ou exacerbées, ont été signalées dans les études cliniques ou les rapports de pharmacovigilance. Dans la plupart des cas, les patients présentaient une immunodépression marquée. Les virus à l’origine de ces infections étaient les suivants : virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP] [voir 7 Mises en garde et précautions : Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique, Leucoencéphalopathie multifocale progressive]), cytomégalovirus, herpesvirus simplex, parvovirus B19, virus varicelle-zona, virus du Nil occidental et virus de l’hépatite C. Dans certains cas, l’infection virale est survenue jusqu’à un an après l’arrêt du traitement par le rituximab pour injection et a eu une issue fatale. Il ne faut pas amorcer un traitement par TRUXIMA chez les patients atteints d’une infection évolutive et/ou grave, ou chez les patients gravement immunodéprimés.

Réactivation de la tuberculose

Lors de l’essai clinique ML17102 sur la LLC, un sujet traité par le rituximab pour injection en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide a présenté une réactivation de sa tuberculose. En cas de réactivation de la tuberculose, un traitement conforme à la pratique médicale courante et l’arrêt de l’administration de TRUXIMA s’imposent. Aucune donnée ne documente l’innocuité de la reprise du traitement par le rituximab chez les patients qui développent une réactivation de la tuberculose.

Pneumocystose

Des cas de pneumonie interstitielle à Pneumocystis jirovecii ont été signalés chez des patients recevant le rituxima pour injection en association avec une chimiothérapie. Ces cas comportaient plusieurs facteurs de risque de pneumocystose, notamment une maladie sous-jacente et la prise d’autres immunosuppresseurs. L’emploi d’une prophylaxie de la pneumocystose selon les lignes directrices locales est à envisager.

Manifestations liées à la perfusion

La perfusion de TRUXIMA est associée à des réactions qui pourraient découler de la libération de cytokines ou d’autres médiateurs chimiques. Une réaction grave liée à la perfusion peut être impossible à distinguer cliniquement des réactions d’hypersensibilité ou du syndrome de libération de cytokines. De graves réactions liées à la perfusion et ayant entraîné le décès ont été signalées depuis la commercialisation du produit. Les réactions graves liées à la perfusion sont habituellement apparues entre 30 minutes et 2 heures après le début de la première perfusion de TRUXIMA. Ces réactions se traduisaient par des manifestations pulmonaires et comprenaient, dans certains cas, une lyse tumorale rapide et des caractéristiques du syndrome de lyse tumorale en plus d’autres symptômes, tels que fièvre, frissons, raideur, hypotension, urticaire, bronchospasme, syndrome de détresse respiratoire aiguë et œdème de Quincke (voir 8 Effets indésirables : Expérience tirée d’études cliniques en hémato-oncologie).

Des décès liés à la perfusion (survenant dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été signalés à un taux d’environ 0,04 % à 0,07 % (4 à 7 patients traités sur 10 000). Presque tous les décès étaient associés à la première perfusion.

Les patients qui présentent un nombre élevé (> 25 × 10⁹/L) de cellules malignes circulantes ou une forte charge tumorale comme les patients atteints de LLC ou d’un lymphome à cellules du manteau risquent peut-être davantage de présenter un syndrome de libération de cytokines particulièrement grave. Ils devraient être traités avec une extrême prudence et uniquement lorsque les autres possibilités de traitement ont été épuisées. Ces patients doivent être surveillés très étroitement tout au long de la première perfusion. Il y a lieu d’envisager chez ces patients une réduction de la vitesse de perfusion lors de la première perfusion ou une dose répartie sur deux jours au premier cycle et lors de tout cycle subséquent si le nombre de lymphocytes est toujours > 25 × 10⁹/L. Dans l’étude ML17102 sur la LLC, la perfusion a dû être reportée ou ralentie chez 47 % des patients, et 17 % des patients ont eu besoin d’une dose fractionnée.

Il faut toujours précéder chaque perfusion de TRUXIMA d’une prémédication par un antipyrétique et un antihistaminique (comme l’acétaminophène et la diphénhydramine). La prémédication par un glucocorticoïde est aussi à envisager, surtout si TRUXIMA n’est pas administré en association avec une chimiothérapie comportant un stéroïde (voir 4 Posologie et administration).

Au cas où une réaction surviendrait pendant l’administration de la perfusion, il faut avoir à portée de la main pour usage immédiat des médicaments pour le traitement des réactions d’hypersensibilité (épinéphrine, antihistaminiques et glucocorticoïdes). Dans les essais cliniques sur la LLC, la plupart des patients ont reçu de fortes doses de corticostéroïdes par bolus intraveineux [100 mg de prednisone par voie i.v.] avant chaque perfusion de TRUXIMA.

Il y a lieu de surveiller étroitement les patients durant toute la perfusion. Les patients présentant une forte charge tumorale ou un nombre élevé (> 25 × 10⁹/L) de cellules malignes circulantes, comme les patients atteints de LLC ou d’un lymphome à cellules du manteau, risquent peut-être davantage de présenter des réactions graves liées à la perfusion. Les symptômes bénins sont habituellement réversibles après une interruption de la perfusion de TRUXIMA. On recommande l’administration de diphénhydramine et d’acétaminophène pour le traitement des symptômes liés à la perfusion. Un traitement d’appoint avec des bronchodilatateurs, une solution salée par voie intraveineuse ou des corticostéroïdes par voie intraveineuse pourrait être indiqué et doit être immédiatement accessible. Si la réaction est grave, arrêter immédiatement la perfusion (voir 4 Posologie et administration) et administrer un traitement symptomatique énergique. Comme toute amélioration initiale est susceptible de dégénérer, une surveillance étroite s’impose jusqu’à ce que la possibilité d’un syndrome de lyse tumorale (SLT) et d’infiltrats pulmonaires ait été éliminée. Dans la plupart des cas, une fois les symptômes complètement disparus, on peut reprendre la perfusion à une vitesse réduite de 50 % (p. ex. passer de 100 mg/h à 50 mg/h). Le traitement ultérieur des patients qui ont présenté des réactions ne menaçant pas le pronostic vital ont été en mesure de terminer le traitement au complet (voir 4 Posologie et administration). Dans de rares cas, l’administration d’un traitement ultérieur après la résolution complète des signes et symptômes a rarement entraîné la réapparition des réactions graves liées à la perfusion. En présence d’une réaction grave, le médecin traitant décidera d’administrer ou non d’autres perfusions en fonction de chaque cas, après avoir mis en balance les risques et les bienfaits pour le patient.

Anaphylaxie

Des réactions anaphylactiques, y compris le décès, ont été constatées chez des patients traités par TRUXIMA. Ces réactions peuvent être impossibles à différencier cliniquement des réactions graves liées à la perfusion, d’autres réactions d’hypersensibilité ou du syndrome de libération de cytokines. Les véritables réactions d’hypersensibilité se produisent habituellement après le début de la seconde perfusion ou d’une perfusion subséquente de TRUXIMA. De l’épinéphrine, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes devraient être à portée de la main au cas où une réaction d’hypersensibilité à TRUXIMA surviendrait.

Polyarthrite rhumatoïde (PR), granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Dans les études cliniques, la recherche d’anticorps humains anti-chimères (HACA) s’est révélée positive chez 96 des 1 039 patients (9,2 %) atteints de polyarthrite rhumatoïde. Chez la majorité des patients, l’apparition de HACA n’était pas associée à une détérioration clinique ni à un risque accru de réactions lors des perfusions ultérieures. La présence de HACA pouvait être associée à une aggravation des réactions liées à la perfusion ou des réactions allergiques après la deuxième perfusion lors des traitements subséquents. Les manifestations pourraient inclure des réactions d’hypersensibilité, des réactions anaphylactiques ou un choc anaphylactique. On a aussi observé, quoique rarement, une incapacité à réduire le nombre de cellules B après l’administration de traitements répétés.

Au total, la présence de HACA a été détectée chez 23 (23 %) des 99 patients atteints de GPA/PAM recevant TRUXIMA dans les 18 premiers mois de leur traitement. On ignore l’importance clinique de la formation de HACA pour les patients traités par le rituximab pour injection.

Immunisation

Les médecins doivent revoir le statut vaccinal des patients et s’assurer qu’ils reçoivent, dans la mesure du possible, tous les vaccins requis conformément aux lignes directrices actuelles sur l’immunisation avant d’amorcer un traitement par TRUXIMA. Tous les vaccins doivent avoir été reçus au moins 4 semaines avant la première perfusion de TRUXIMA.

L’innocuité de l’immunisation par des vaccins à virus vivant après un traitement par le rituximab pour injection n’a pas été étudiée. L’inoculation de vaccins à virus vivant n’est donc recommandée pendant un traitement par TRUXIMA ni pendant la déplétion des cellules B périphériques.

Les patients traités par TRUXIMA peuvent recevoir des vaccins inertes. Toutefois, la réponse aux vaccins inertes risque d’être réduite. Lors d’une étude randomisée, les patients atteints de PR traités par une association de rituximab pour injection et de méthotrexate avaient un taux de réponse comparable à l’antigène de rappel du tétanos (39 % versus 42 %), mais un taux de réponse réduit au vaccin polysaccharidique pneumococcique (43 % versus à 82 % pour au moins 2 sérotypes d’anticorps pneumococcique) et à l’antigène de canver conjugué l’hémocyanine de patelle (KLH) (47 % versus 93 %) lorsque les vaccins étaient administrés au moins 6 mois après le rituximab pour injection, comparativement aux patients ne recevant que le méthotrexate. Si des vaccins inertes sont nécessaires pendant un traitement par TRUXIMA, la vaccination doit être terminée au moins 4 semaines avant le début de la prochaine administration de TRUXIMA.

Dans l’expérience globale des traitements multiples par le rituximab pour injection au cours d’une année, la proportion de patients présentant des titres d’anticorps contre S. pneumoniae, le virus de la grippe, les oreillons, la rubéole, la varicelle et les toxines du tétanos étaient généralement semblable aux proportions initiales.

Infections

Des infections ont été signalées chez certains patients atteints d’une hypogammaglobulinémie de longue durée (définie comme une hypogammaglobulinémie durant plus de 11 mois après exposition au rituximab pour injection).

Des infections graves peuvent survenir lors du traitement par TRUXIMA. Vu le mode d’action de TRUXIMA, et comme on sait que les cellules B jouent un rôle important dans le maintien d’une réponse immunitaire normale, les patients pourraient présenter un risque accru d’infection après un traitement par TRUXIMA (voir 10 Pharmacologie clinique). On ne doit pas administrer TRUXIMA chez les patients qui présentent une infection évolutive ou grave, ou une immunodépression marquée (p. ex. en présence de sida, où les taux de cellules CD4 ou CD8 sont très faibles). Les médecins doivent user de prudence lorsqu’ils envisagent d’administrer TRUXIMA à des patients ayant des antécédents d’infections chroniques ou récidivantes ou dont l’état sous-jacent les prédispose à une infection grave (voir 8 Effets indésirables : Polyarthrite rhumatoïde). On doit évaluer sans tarder les patients qui présentent une infection à la suite d’un traitement par TRUXIMA et amorcer le traitement approprié.

Réactivation de l’hépatite B

Des cas de réactivation d’une hépatite B ont été signalés, y compris des cas mortels, chez des patients atteints de PR ou de GPA/PAM recevant le rituximab pour injection.

On doit toujours effectuer un dépistage du virus de l’hépatite B avant d’amorcer le traitement par TRUXIMA. Les tests devraient au moins inclure un bilan viral quant au portage de l’AgHBs et de l’AcHBc. Ces tests peuvent s’accompagner du dépistage d’autres marqueurs, selon les lignes directrices locales. Les patients qui ont une hépatite B évolutive ne doivent pas être traités par TRUXIMA. Les patients séropositifs pour le VHB devraient consulter un hépatologue avant d’entreprendre le traitement et être suivis et pris en charge conformément aux normes médicales locales pour prévenir la réactivation de l’hépatite B.

Manifestations liées à la perfusion

La perfusion de TRUXIMA est associée à des réactions qui pourraient découler de la libération de cytokines ou d’autres médiateurs chimiques. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une prémédication comprenant un antipyrétique et un antihistaminique (p. ex. acétaminophène et diphenhydramine) doit toujours être administrée avant chaque perfusion de TRUXIMA. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une prémédication par des glucocorticoïdes doit également être administrée avant chaque perfusion de TRUXIMA, afin de réduire la fréquence et la gravité des manifestations liées à la perfusion (voir 8 Effets indésirables : Polyarthrite rhumatoïde et 4 Posologie et administration : Polyarthrite rhumatoïde). Chez les patients atteints de GPA/PAM, TRUXIMA a été administré en association avec de fortes doses de glucocorticoïdes intraveineux (voir 4 Posologie et administration, GPA/PAM), ce qui aurait réduit l’incidence et l’intensité de telles manifestations. Lors de l’étude clinique sur la GPA/PAM, les réactions à la perfusion étaient définies comme toute manifestation survenant dans la population admissible à l’analyse d’innocuité au cours des 24 heures suivant la perfusion et considérée par les investigateurs comme étant liée à la perfusion. Parmi les 99 patients recevant TRUXIMA, 12 % ont éprouvé au moins une réaction liée à la perfusion. Toutes étaient de grade 1 ou 2 selon les critères de toxicité courants (CTC). Les réactions les plus fréquentes comprenaient le syndrome de libération de cytokines, les bouffées vasomotrices, l’irritation de la gorge et les tremblements.

Le rituximab pour injection a causé des réactions graves liées à la perfusion. Dans des rapports non sollicités, des réactions mortelles à la perfusion ont été signalées, quoique très rarement, chez des patients atteints de maladie auto-immunes et de maladies concomitantes (p. ex. fibrose pulmonaire et lupus érythémateux disséminé). Il est possible que ces maladies concomitantes aient pu contribuer à l’issue fatale (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS : Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique).

Après la commercialisation, on a signalé des réactions violentes liées à la perfusion, dont l’issue était mortelle (voir 8 Effets indésirables : Polyarthrite rhumatoïde, Effets indésirables observées après la commercialisation du médicament). Il est possible que des maladies concomitantes aient contribué à une telle issue. Les patients atteints de cardiopathie préexistante ou ayant des antécédents de réactions cardiorespiratoires néfastes doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Au cours des études cliniques, 10 patients sur 990 (1 %) qui avaient reçu une première perfusion de rituximab pour injection pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont présenté une réaction grave liée à la perfusion, quelle que fût la dose administrée. Parmi ces 10 patients, 4 n’avaient pas reçu de prémédication par des stéroïdes i.v. Aucune réaction liée à la perfusion n’a eu d’issue fatale dans la population atteinte de polyarthrite rhumatoïde. La plupart des réactions signalées étaient légères ou modérées. Les céphalées, le prurit, l’irritation de la gorge, les bouffées vasomotrices, les éruptions cutanées, l’urticaire, l’hypertension et la pyrexie constituaient les symptômes les plus courants. Généralement, la proportion de patients éprouvant une réaction quelconque liée à la perfusion était plus élevée après la première perfusion qu’après la seconde, peu importe la multiplicité du traitement. En outre, les perfusions subséquentes de rituximab pour injection ont été mieux tolérées que la perfusion initiale. Moins de 1 % des patients ont éprouvé des réactions graves liées à la perfusion; dans la plupart des cas, ces réactions ont été signalées lors de la première perfusion du premier traitement (voir 8 Effets indésirables : Polyarthrite rhumatoïde). Les réactions liées à la perfusion signalées avec le rituximab pour injection sont habituellement réversibles lorsqu’on interrompt la perfusion ou qu’on en réduit la vitesse et que l’on instaure un traitement symptomatique adéquat, si nécessaire. Dans la plupart des cas, une fois les symptômes disparus, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de 50 % (p. ex. en passant de 100 mg/h à 50 mg/h).

Selon la gravité des réactions liées à la perfusion et les interventions requises, l’administration de TRUXIMA sera arrêtée temporairement ou définitivement.

Anaphylaxie

Des réactions anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité ont été signalées chez des patients ayant reçu des protéines par voie intraveineuse. On doit disposer de traitements médicaux, notamment d’épinéphrine, d’antihistaminiques et de glucocorticoïdes, au cas où une réaction d’hypersensibilité surviendrait durant l’administration de TRUXIMA.

Utilisation concomitante d’agents biologiques et d’antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) autres que le méthotrexate dans la PR

Les données d’innocuité liées à l’emploi d’agents biologiques ou d’ARMM autres que le méthotrexate chez les patients ayant subi une déplétion des cellules B périphériques à la suite d’un traitement par TRUXIMA sont limitées. Il faut rechercher attentivement tout signe d’infection chez les patients qui reçoivent de façon concomitante un agent biologique et/ou un ARMM.

Utilisation chez les patients atteints de PR sans réponse inadéquate préalable aux anti-TNF Un rapport favorable risques-bienfaits n’a pas été établi chez les patients atteints de PR dont la réponse aux ARMM non biologiques a été inadéquate ni chez les patients n’ayant jamais reçu de méthotrexate. L’emploi de TRUXIMA chez des patients atteints de PR qui n’ont pas obtenu préalablement une réponse inadéquate à un ou à plusieurs anti-TNF n’est pas recommandé.

Réadministration du traitement chez des patients atteints de GPA ou de PAM

L’innocuité et l’efficacité de la réadministration du traitement par le rituximab pour injection n’ont pas été établies.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Il faut effectuer une formule sanguine complète et une numération plaquettaire à intervalles réguliers chez les patients atteints d’un cancer hématologique pendant un traitement par TRUXIMA et plus fréquemment en présence de cytopénie (voir 8 Effets indésirables).

Système nerveux

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Quatre patients qui avaient reçu le rituximab pour injection en association avec une chimiothérapie (protocole CHOP) dans le cadre d’une étude clinique (GELA, LNH98-5) ont subi un accident vasculaire cérébral de nature ischémique; les quatre patients avaient entre 72 et 79 ans et présentaient des antécédents de maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire. Plus précisément, des lésions lacunaires ont été observées chez deux patients, qui avaient des antécédents médicaux d’hypertension, principal facteur de risque d’ischémie touchant les petits vaisseaux sanguins. Dans deux de ces rapports, les patients sont décédés, alors que dans les deux autres, les manifestations se seraient résolues. En outre, si on applique la définition admise d’un accident ischémique transitoire (AIT) (durée des signes ou des symptômes < 24 heures), un des quatre patients a subi un AIT.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés lors de l’emploi de rituximab pour injection dans le traitement de cancers hématologiques (LNH, LLC) (voir 8 Effets indésirables). La majorité des patients avaient reçu le rituximab pour injection en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Il faut conseiller aux patients traités avec TRUXIMA de signaler à leur médecin tout signe ou symptôme neurologique. Les médecins qui traitent des patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de leucémie lymphoïde chronique doivent être attentifs à tout nouveau signe ou symptôme évoquant la LEMP et envisager un diagnostic différentiel de LEMP chez les patients qui signalent l’apparition de nouveaux symptômes neurologiques. Si la situation clinique l’exige, il faut envisager la consultation d’un neurologue. La LEMP se manifeste par divers symptômes qui progressent au fil des jours ou des semaines. Il s’agit notamment d’une faiblesse croissante dans un côté du corps, d’une maladresse des membres, de troubles visuels, de changements de la pensée, de la mémoire et de l’orientation entraînant de la confusion et des changements de personnalité. Il convient d’interrompre immédiatement le traitement par TRUXIMA dès les premiers signes ou symptômes évoquant la LEMP et de faire une évaluation du cerveau à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec (en cas d’indication clinique) ou sans agent de contraste au gadolinium. Il est recommandé de confirmer le diagnostic de LEMP par la détection de l’ADN du virus JC dans le liquide céphalorachidien. En présence de LEMP confirmée, il faut cesser l’administration de TRUXIMA et envisager d’arrêter ou de réduire toute chimiothérapie ou traitement immunosuppresseur concomitants.

Le risque absolu de LEMP pour les patients sous TRUXIMA ne peut être estimé avec précision. En outre, les facteurs pouvant augmenter le risque de contracter la LEMP n’ont pas été déterminés. Il n’existe aucune intervention connue pouvant prévenir ou traiter adéquatement la LEMP. On ignore si un dépistage précoce de la LEMP et l’arrêt de l’administration de TRUXIMA atténueraient la maladie. La relation entre le risque de LEMP et la durée du traitement n’a pas été élucidée.

Polyarthrite rhumatoïde (PR), granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) mortelle ont été signalés après l’emploi de rituximab pour injection dans le traitement de maladies auto-immunes (y compris la polyarthrite rhumatoïde). Dans plusieurs des cas signalés, mais non tous, les patients présentaient des facteurs de risque potentiels de LEMP, notamment la maladie sous-jacente et le traitement immunosuppresseur ou la chimiothérapie à long terme. Des cas de LEMP ont également été signalés chez des patients atteints de maladie auto-immune qui n’étaient pas traités par le rituximab pour injection.

Il faut conseiller aux patients traités avec TRUXIMA de signaler à leur médecin tout signe ou symptôme neurologique. Les médecins qui traitent des patients atteints de maladies auto-immunes doivent être sensibilisés à tout nouveau signe ou symptôme évoquant la LEMP afin d’envisager un diagnostic différentiel de LEMP chez les patients qui signalent l’apparition de nouveaux symptômes neurologiques. Si la situation clinique l’exige, il faut envisager la consultation d’un neurologue. La LEMP se manifeste par divers symptômes qui progressent au fil des jours ou des semaines. Il s’agit notamment d’une faiblesse croissante dans un côté du corps, d’une maladresse des membres, de troubles visuels, de changements de la pensée, de la mémoire et de l’orientation entraînant de la confusion et des changements de personnalité. Il convient d’interrompre immédiatement le traitement par TRUXIMA dès les premiers signes ou symptômes évoquant la LEMP et de faire une évaluation du cerveau à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) comportant ou non un produit de contraste dérivé du gadolinium. Il est recommandé de confirmer le diagnostic de LEMP par la détection de l’ADN du virus JC dans le liquide céphalorachidien. En présence de LEMP confirmée, il faut cesser l’administration de TRUXIMA et envisager d’arrêter ou de réduire toute chimiothérapie ou traitement immunosuppresseur concomitants.

Le risque absolu de LEMP chez les patients sous rituximab pour injection ne peut être estimé avec précision. En outre, les facteurs pouvant augmenter le risque de contracter la LEMP n’ont pas été déterminés. Il n’existe aucune intervention réputée pouvant prévenir ou traiter adéquatement la LEMP. On ignore si un dépistage précoce de la LEMP et l’arrêt de l’administration de rituximab pour injection atténueraient la maladie. La relation entre le risque de LEMP et la durée du traitement n’a pas été élucidée.

Manifestations pulmonaires

Les manifestations pulmonaires incluaient une hypoxie, une infiltration pulmonaire et une insuffisance respiratoire aiguë. Quelques-unes de ces manifestations ont été précédées de bronchospasme grave et de dyspnée. Il faut redoubler de prudence lors du traitement des patients qui ont des antécédents d’insuffisance pulmonaire ou qui présentent un infiltrat tumoral pulmonaire, car le risque de mauvais résultats est plus grand.

L’insuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée de manifestations comme un œdème ou un infiltrat pulmonaire interstitiel, visibles à la radiographie thoracique. Le syndrome se manifeste habituellement entre une et deux heures après le début de la première perfusion. En présence de manifestations pulmonaires graves, il faut interrompre immédiatement la perfusion (voir 4 Posologie et administration) et administrer un traitement symptomatique énergique. Dans certains cas, les symptômes se sont aggravés avec le temps, tandis que dans d’autres, l’amélioration initiale a été suivie d’une détérioration clinique. Par conséquent, en présence de manifestations pulmonaires ou d’autres symptômes graves liés à la perfusion, on doit surveiller attentivement le patient jusqu’à la résolution complète des symptômes.

Appareil cutané

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

On a signalé de rares cas, parfois mortels, de réactions cutanéo-muqueuses graves, notamment de syndrome de Stevens-Johnson, de dermatite lichénoïde, de dermatite vésicobulleuse, d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et de pemphigus paranéoplasique. Ces réactions sont survenues entre quelques jours et plusieurs mois après l’exposition au rituximab pour injetion. Les personnes qui présentent une réaction cutanéo-muqueuse grave devraient suspendre leur traitement par TRUXIMA et consulter immédiatement un médecin. En cas de réaction cutanée grave, il faut mettre fin au traitement de façon permanente si l’on soupçonne une corrélation avec le traitement par TRUXIMA. Une biopsie cutanée peut aider à établir le diagnostic et à orienter le traitement subséquent.

Polyarthrite rhumatoïde (PR), granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

De graves réactions cutanées, parfois mortelles, dont des cas d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et de syndrome de Stevens-Johnson, ont été observées. En cas de réaction cutanée grave, il faut mettre fin au traitement de façon permanente si l’on soupçonne une corrélation avec le traitement par TRUXIMA.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Les immunoglobulines IgG traversent la barrière placentaire. Les études de toxicité développementale portant sur la reproduction de macaques de Buffon n’ont pas révélé in utero de signes d’embryotoxicité. Une déplétion des cellules B durant la période postnatale a été notée chez les nouveau-nés des guenons exposées au rituximab pour injection. Cependant, aucune étude clinique chez l’humain n’a évalué spécifiquement le taux de cellules B chez les nouveau-nés de mères exposées au rituximab. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes; cependant, une déplétion transitoire des cellules B et une lymphocytopénie ont été signalées chez certains nouveau-nés de mères exposées au rituximab pendant leur grossesse. C’est pourquoi on ne doit administrer TRUXIMA à une femme enceinte que si les avantages prévus l’emportent sur les risques possibles. Les femmes en mesure de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par TRUXIMA et pendant une période maximale de 12 mois après la fin de ce traitement.

Le risque de transmission par la mère d’une infection récemment acquise ou réactivée en raison de l’emploi de TRUXIMA est également à envisager si TRUXIMA est prescrit à une femme enceinte.

7.1.2 Allaitement

Il existe peu de données concernant la présence du rituximab dans le lait humain et les effets sur l’enfant nourri au sein, et il n’y a aucunes données sur les effets du médicament sur la production de lait. Le rituximab est détecté dans le lait des macaques de Buffon, et les IgG passent dans le lait maternel humain. De plus, de faibles concentrations de rituximab ont été mesurées dans le lait maternel humain. Comme on ne connaît pas la portée clinique de cette observation chez les enfants, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par TRUXIMA ni pendant 6 mois après la dernière dose, compte tenu du risque de effets indésirables graves chez les enfants nourris au sein.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du rituximab pour injection n’ont pas été établies chez les enfants. On a observé des cas d’hypogammaglobulinémie chez des enfants traités par le rituximab pour injection; certains de ces cas étaient graves et ont nécessité un traitement de substitution par immunoglobulines de longue durée.

7.1.4 Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (> 65 ans). Dans les études cliniques portant sur le lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, aucune différence globale n’a été observée quant à l’efficacité entre les personnes âgées et les sujets plus jeunes. Toutefois, les sujets plus âgés présentaient un risque plus élevé de réactions cardiaques, notamment d’arythmies supraventriculaires. Les réactions graves d’origine pulmonaire (p. ex. une pneumonie et une pneumonite) ont également été plus fréquentes parmi les personnes âgées.

Dans les études cliniques portant sur le lymphome de faible grade ou folliculaire, aucune différence globale n’a été observée quant à l’efficacité et à l’innocuité chez les personnes âgées et les sujets plus jeunes.

Dans l’étude menée auprès de patients atteints de LLC n’ayant jamais été traités, la fréquence des effets indésirables de grade 3 ou 4 augmentait généralement avec l’âge chez les sujets âgés de plus de 65 ans, et elles étaient plus nombreuses dans le groupe R-FC que le groupe recevant le schéma FC seul. Il en était de même pour les effets indésirables graves (voir 8 Effets indésirables). L’effet du rituximab pour injection ajouté à la chimiothérapie FC semblait le plus prononcé à un âge moins avancé. Étant donné la petite taille du sous-groupe de sujets âgés de plus de 70 ans (FC : n = 25, R-FC : n = 33), rien de concluant ne peut être déduit quant à l’effet du rituximab pour injection dans cette catégorie d’âge (voir 14 Études cliniques).

Les résultats relatifs à l’innocuité étaient semblables dans l’essai BO17072 mené auprès de patients atteints de LLC ayant reçu un traitement préalable. La fréquence des effets indésirables de grade 3 ou 4 et des effets indésirables graves augmentait généralement avec l’âge dans les deux groupes de l’étude, ces réactions étant plus nombreuses dans le groupe R-FC que dans le groupe FC. Cela dit, l’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était semblable chez les patients de plus de 70 ans, tant dans le groupe R-FC que dans le groupe FC (voir 14 Études cliniques).

Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence, la gravité et le type de effets indésirables signalées chez les patients plus âgés et les patients plus jeunes ont été semblables.

8. Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Hémato-oncologie

On a mené des essais cliniques auprès de patients porteurs de divers troubles hématologiques cancéreux ou bénins traités par le rituximab pour injection, surtout en association avec une chimiothérapie. Pour l’ensemble des indications en hématologie, les effets indésirables graves observées le plus souvent étaient les suivantes :

• infections bactériennes, infections virales, bronchite
• neutropénie, leucopénie, neutropénie fébrile, thrombopénie
• réactions liées à la perfusion, œdème de Quincke

La plupart des réactions graves liées à la perfusion se sont produites au cours de la première perfusion de rituximab pour injection.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Expérience tirée d’études cliniques en hémato-oncologie

Les tableaux qui suivent résument la fréquence des effets indésirables signalées pendant un traitement par le rituximab pour injection, seul ou en association avec une chimiothérapie, et provenant des données d’études cliniques. Ces effets indésirables sont survenues dans des études comportant un seul groupe de traitement ou ont présenté une différence d’au moins 2 % par rapport au groupe témoin dans au moins l’un des principaux essais cliniques randomisés. Les effets indésirables sont répertoriées dans l’une des catégories des tableaux ci-dessous en fonction de l’incidence la plus élevée notée dans l’un des principaux essais cliniques. Pour chaque niveau de fréquence, les effets indésirables sont énumérées en ordre décroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquentes (≥ 1/10), fréquentes (entre ≤ 1/100 et < 1/10) et peu fréquentes (entre ≥ 1/1000 et < 1/100).

Rituximab pour injection en monothérapie/traitement d’entretien

Les effets indésirables qui figurent dans le sont tirées d’études comportant un seul groupe de traitement, menées auprès de 356 patients atteints de lymphome de faible grade ou de lymphome folliculaire auxquels on a administré du rituximab pour injection toutes les semaines en monothérapie afin de traiter, pour la première fois ou non, un lymphome non hodgkinien pendant une période maximale de 4 semaines dans la plupart des cas. Elles proviennent également d’études de phase I menées auprès de 25 patients ayant reçu des doses autres que la dose habituelle de 375 mg/m² à raison de quatre doses et d’une dose unique allant jusqu’à 500 mg/m². Le tableau comprend aussi les effets indésirables notées chez 671 patients atteints d’un lymphome folliculaire ayant reçu le rituximab pour injection comme traitement d’entretien pendant un maximum de 2 ans après avoir bien répondu à un traitement d’induction par le protocole CHOP, R-CHOP, R-CVP ou R-FCM (voir 14 Études cliniques pour plus de détails). Les effets indésirables ont été signalées pendant une période maximale de 12 mois après la monothérapie et d’un mois après le traitement d’entretien par le rituximab pour injection.

Tableau 2 Résumé des effets indésirables signalées chez les patients atteints d’un lymphome de faible grade ou d’un lymphome folliculaire ayant reçu du rituximab pour injection en monothérapie (n = 356) ou en traitement d’entretien (n = 166) dans des essais cliniques

Rituximab pour injection en monothérapie

Les effets indésirables ci-dessous étaient jugées par les investigateurs comme ayant un lien certain ou inconnu avec le rituximab pour injection et ont été signalées pendant le traitement ou jusqu’à 12 mois après la fin du traitement. Les effets indésirables ont été cotées d’après les critères de toxicités courantes de l’Institut national du cancer.

Tableau 3 Résumé des effets indésirables rapportées chez ≥ 1 % des 365 patients souffrant de LNH recevant du rituximab pour injection en monothérapie dans les essais cliniques

Systèmes sanguin et lymphatique

2,8 Leucopénie Neutropénie

4,2

Système respiratoire Bronchospasme 28 7,9 5 1,4

Sous-groupes

Patients âgés (≥ 65 ans) : L’incidence d’une réaction indésirable quelconque et l’incidence des réactions de grade 3 ou 4 étaient similaires chez les patients âgés (n = 94) et les patients plus jeunes (n = 237; 88,3 % p/r à 92,0 % pour les effets indésirables tous grades confondus, et 16,0 % p/r à 18,1 % pour les réactions de grade 3 ou 4).

Lymphome volumineux : L’incidence de effets indésirables de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patients porteurs de lymphomes volumineux (n = 39) que chez les porteurs de lymphomes peu volumineux (n = 195; 25,6 % p/r à 15,4 %). L’incidence de effets indésirables tous grades confondus était similaire dans ces deux groupes (92,3 % [lymphomes volumineux] p/r à 89,2 % [lymphomes peu volumineux]).

Réadministration du traitement : Le pourcentage de patients ayant signalé une réaction indésirable quelconque ou une réaction de grade 3 ou 4 lors de la réadministration du traitement par le rituximab pour injection (n = 60) était similaire au pourcentage observé lors de l’exposition initiale (n = 203; 95,0 % p/r à 89,7 % pour toute réaction indésirable et 13,3 % p/r à 14,8 % pour les réactions de grade 3 ou 4).

Traitement d'entretien par le rituximab pour injection

Lymphome non hodgkinien folliculaire non traité auparavant

Lors d’une étude (MO18264) sur le lymphome non hodgkinien non traité auparavant (voir 14 Études cliniques), les données sur l’innocuité se sont limitées aux infections de grade ≥ 2, aux effets indésirables de grade ≥ 3 et aux effets indésirables graves (voir le Tableau 4).

Tableau 4 Résumé des effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des patients ayant reçu rituximab pour injection comme traitement d’entretien lors de MO18264

Tableau 5 Résumé des effets indésirables (EI) de grades 3 à 5 en fonction du groupe d’âge

(population de l’analyse de l’innocuité du traitement d’entretien) lors de l’étude MO18264

Les pourcentages sont basés sur le nombre correspondant (n).

* Un patient est décédé d'une hépatite B fulminante (catégorisée une EI hépatobiliaire plutôt qu'une EI infection et infestations).

L’interprétation des résultats du traitement d’entretien par le rituximab pour injection dans le sous-groupe des patients de plus de 75 ans commande la prudence, vu le faible nombre de sujets concernés.

Lymphome non hodgkinien folliculaire réfractaire/récidivant

Les données ci-dessous proviennent d’un essai clinique de phase III dans lequel des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien folliculaire réfractaire ou récidivant ont été randomisés, dans un premier temps, dans deux groupes, l’un devant recevoir un traitement d’induction par le protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone), l’autre un traitement d’induction par l’association rituximab pour injection plus protocole CHOP (R-CHOP). Les patients ayant répondu à l’un ou l’autre traitement d’induction (CHOP ou R-CHOP) ont, dans un deuxième temps, été randomisés dans deux groupes, l’un ne recevant plus de traitement (observation), l’autre recevant un traitement d’entretien par le rituximab pour injection.

Dans la phase du traitement d’induction, un total de 462 patients (228 sous protocole CHOP et 234 sous l’association R-CHOP) ont été pris en compte dans les analyses de l’innocuité des deux schémas d’induction.

Tableau 6 Phase d'induction : Résumé des effets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité courants du NCIC signalées chez ≥ 1 % des 462 patients des deux groupes de traitement (CHOP ou R-CHOP)

* Les effets indésirables qui ont été rapportées à une incidence plus élevée (≥ 2% de différence) dans le groupe R-CHOP comparativement au groupe CHOP et, par conséquent, peut être attribuable au rituximab pour injection.

Au total, 333 patients (167 en observation, 166 sous rituximab) ont été inclus dans les analyses d’innocuité de la phase d’entretien de l’étude. Le traitement d’entretien par le rituximab pour injection consistait en une perfusion unique de 375 mg/m² de surface corporelle, administré tous les 3 mois sur une période maximale de 2 ans ou jusqu’à progression de la maladie.

Tableau 7 Phase d’entretien : Résumé des effets indésirables selon les critères de toxicité courants du NCIC (grades 1 à 4 et grades 3 ou 4) signalées chez ≥ 1 % des 333 patients des deux groupes de traitement (observation ou traitement d'entretien par le rituximab)

Appareil digestif

Diarrhée*

2 (1) Douleur abdominale*

• Nausées

• Stomatite*

• Dyspepsie

• Vomissements*

• Constipation*

• Douleur abdominale haute

• Distension abdominale

• Sécheresse buccale

• Œsophagite par reflux

-

Peau et annexes cutanées

Alopécie

3 (2) Éruptions cutanées

• Hyperhidrose

• Sueurs nocturnes

• Prurit

-

* Les effets indésirables (grades 1-4) qui ont été rapportées à une incidence plus élevée (≥ 2 % de différence) dans le groupe de traitement d'entretien par le rituximab comparativement au groupe d'observation, peuvent être attribuables au rituximab pour injection.

^# Les effets indésirables (grades 3-4) qui ont été rapportées à une incidence plus élevée (≥ 2 % de différence) dans le groupe de traitement d'entretien par le rituximab comparativement au groupe d'observation, peuvent être attribuables au rituximab pour injection.

Rituximab pour injection en association avec la chimiothérapie dans le traitement du LNH et la LLC Les effets indésirables figurant dans le tableau ci-dessous ont été observées chez des patients recevant le rituximab dans des essais cliniques contrôlés, en plus des réactions notées pendant la monothérapie ou le traitement d’entretien et/ou à une fréquence plus élevée : 202 patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) traités par le protocole R-CHOP; 234 patients et 162 patients atteints d’un lymphome folliculaire et traités par les protocoles R-CHOP et R-CVP, respectivement; 397 patients atteints de LLC, n’ayant jamais été traités auparavant, et 274 patients traités auparavant, auxquels le rituximab pour injection a été administré en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide (R-FC) (voir 14 Études cliniques pour plus de détails).

Tableau 8 Résumé des effets indésirables graves observées chez des patients recevant les protocoles R-CHOP (LDGCB; n = 202), R-CHOP (lymphome folliculaire; n = 234), R-CVP (lymphome folliculaire; n = 162) et R-FC (LLC jamais traitée; n = 397; LLC déjà traitée, n = 274)

* Inclut réactivation et infection primaire; fréquence fondée sur les résultats du schéma R-FC chez les patients atteints de LLC, préalablement traités

La fréquence indiquée était fondée uniquement sur les réactions graves, définies dans les essais cliniques comme des réactions de grade ≥ 3 selon les critères de toxicité courante du NCI.

Seule la fréquence la plus élevée signalée dans les essais est indiquée.

^# Neutropénie prolongée ou survenue tardivement après la fin du traitement complet par R-FC dans des cas de LLC jamais traitée, ou de LLC réfractaire/récidivante.

Rituximab pour injection en association avec une chimiothérapie CVP

Les données qui suivent reposent sur les 321 sujets d’un essai clinique randomisé de phase III qui a comparé le rituximab pour injection en association avec un protocole CVP (R-CVP) à ce protocole seul (162 sous R-CVP, 159 sous CVP). Les différences entre les groupes de traitement relativement à la nature et à l’incidence des effets indésirables étaient expliquées en majeure partie par les effets indésirables habituellement liées à l’administration de rituximab pour injection en monothérapie.

Tableau 9 Résumé des effets indésirables (toutes intensités confondues) signalées chez ≥ 1 % des

321 patients des deux groupes de traitement (CVP ou R-CVP)

Incidence

CVP N=159

R-CVP N=162 Appareil ou système N (%) N (%) Systèmes sanguin et lymphatique Neutropénie 3 (1,9) 13 (8,0) Anémie SAP 4 (2,5) 4 (2,5) Leucopénie SAP - 2 (1,2) Adénopathie 2 (1,3) - Appareil cardiaque Palpitations 2 (1,3) 2 (1,2) Tachycardie SAP 1 (0,6) 2 (1,2) Oreille et labyrinthe Otalgie 3 (1,9) 4 (2,5) Acouphènes 1 (0,6) 2 (1,2) Vertige 2 (1,3) - Ophtalmologie Vision floue 4 (2,5) 5 (3,1) Douleur oculaire 1 (0,6) 4 (2,5) Sécheresse oculaire SAP 1 (0,6) 2 (1,2) Irritation des yeux 2 (1,3) 1 (0,6) Appareil digestif Nausées 56 (35,2) 55 (24,0) Constipation 43 (27,0) 42 (25,9) Douleur abdominale SAP 21 (13,2) 23 (14,2) Vomissements SAP 25 (15,7) 19 (11,7) Dyspepsie 16 (10,1) 23 (14,2) Diarrhée SAP 19 (11,9) 19 (11,7) Douleur abdominale haute 10 (6,3) 11 (6,8) Stomatite 11 (6,9) 7 (4,3) Douleur buccale 3 (1,9) 9 (5,6) Distension abdominale 3 (1,9) 4 (2,5) Douleur abdominale 2 (1,3) 4 (2,5) Flatulence 2 (1,3) 4 (2,5) Ulcération de la bouche 3 (1,9) 3 (1,9) Ascites 3 (1,9) 1 (0,6) Gastrite SAP 1 (0,6) 3 (1,9) Douleur abdominale basse 2 (1,3) 1 (0,6) Stomatite aphteuse 1 (0,6) 2 (1,2) Reflux gastro-œsophagien (RGO) pathologique 1 (0,6) 2 (1,2) Hémorragie rectale 2 (1,3) 1 (0,6) Mal de dents 2 (1,3) 1 (0,6) Dysphagie - 2 (1,2) Hypoesthésie orale - 2 (1,2) Selles molles 2 (1,3) - Ulcération de la langue 2 (1,3) - Organisme entier et point de perfusion Fatigue 39 (24,5) 38 (23,5) Fièvre 14 (8,8) 21 (13,0) Asthénie 14 (8,8) 8 (4,9) Léthargie 9 (5,7) 12 (7,4) Syndrome pseudo-grippal* 7 (4,4) 13 (8,0) Frissons 3 (1,9) 16 (9,9) Douleur SAP 5 (3,1) 12 (7,4)

Système nerveux Céphalées 30 (18,9) 29 (17,9)

Tissus cutanés et sous-cutanés Alopécie 21 (13,2) 22 (13,6) Éruptions cutanées SAP 7 (4,4) 22 (13,6) Prurit 1 (0,6) 15 (9,3) Sueurs nocturnes 8 (5,0) 5 (3,1)

Rituximab pour injection en association avec la chimiothérapie CHOP

Le tableau suivant indique toutes les effets indésirables de grade 3 et 4, y compris les infections de grade 2, qui ont été signalées chez au moins 1 % des patients dans l’un ou l’autre groupes de traitement (CHOP et rituximab pour injection plus CHOP [R-CHOP]), au cours d’un essai clinique randomisé de phase III parmi toute la population admissible à l’analyse d’innocuité (n = 398). Les effets indésirables ont été cotées d’après les critères de toxicités courantes de l’Institut national du cancer du Canada.

Tableau 10 Résumé des effets indésirables de grades 3 et 4 (y compris les infections de grade 2)

rapportées dans ≥ 1 % des 398 patients de chaque groupe de traitement (CHOP ou R-CHOP)

Appareil digestif Vomissements 13 (6,6) 8 (4,0) Douleur abdominale* 9 (4,6) 13 (6,4) Constipation 8 (4,1) 6 (3,0) Nausées 9 (4,6) 4 (2,0) Diarrhée 5 (2,6) 5 (2,5)

* Les effets indésirables qui ont été signalées à une incidence plus élevée (≥ 2 % de différence) dans le groupe R-CHOP par rapport au groupe CHOP et, par conséquent, peuvent être attribués à R-CHOP.

^# Neutropénie fébrile tel que signalée par les investigateurs : Fièvre et neutropénie avec ou sans infection documentée (voir ci-dessous, sous-section Infections).

Les effets indésirables suivantes ont également été signalées, mais à une incidence similaire (différence < 2 % entre les groupes) ou moindre dans les groupes recevant le rituximab par rapport aux groupes témoins : hématotoxicité, infection neutropénique, infection des voies urinaires, choc septique, surinfection pulmonaire, infection autour d’un implant, septicémie staphylococcique, infection pulmonaire, rhinorrhée, œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, troubles sensoriels, thrombose veineuse, inflammation des muqueuses sans autre précision, syndrome pseudo-grippal, œdème des membres inférieurs, anomalie de la fraction d’éjection, pyrexie, détérioration générale de la santé physique, chute, insuffisance multi-organique, thrombose veineuse profonde dans un membre, culture sanguine positive, anorexie, diabète sucré mal maîtrisé.

Le profil d’innocuité du rituximab pour injection en association avec d’autres protocoles de chimiothérapie (p. ex. MCP, CHVP-IFN) est semblable à celui des associations de rituximab pour injection avec les protocoles CVP, CHOP ou FC dans des populations équivalentes.

Rituximab pour injection en association avec la chimiothérapie FC

Le tableau suivant montre toutes les effets indésirables de grades 3 et 4 ainsi que les effets indésirables graves dont la différence de fréquence avec l’autre groupe de traitement (R-FC ou FC) était ≥ 2 % dans les études ML17102 et BO17072. Les effets indésirables de grades 1 et 2 et la lymphocytopénie de grade 4 n’ont pas été notées dans l’étude ML17102. Dans les deux groupes au total, 550 effets indésirables graves ont été signalées chez 344 patients dans l’analyse primaire de l’étude ML17102. Les infections et infestations (15 % pour le groupe FC p/r à 18 % pour le groupe R-FC) de même que les troubles sanguins et lymphatiques (11 % pour le groupe FC p/r à 17 % pour le groupe R-FC) ont été signalés à des fréquences plus élevées, comme prévu, dans le groupe recevant le rituximab. Un cas de tuberculose a été noté parmi les effets indésirables dans le groupe R-FC. Les résultats mis à jour concernant la survie globale (analyse finale) de l’étude ML17102 ont montré qu’après une période d’observation médiane de 66,4 mois (quatre années additionnelles de données de suivi après l’analyse primaire), le profil d’innocuité du rituximab pour injection en association avec la chimiothérapie FC n’avait pas changé par rapport au profil signalé par suite de l’analyse primaire.

Tableau 11 Résumé des effets indésirables de grade 3 et 4 et des effets indésirables graves dont la différence d’incidence était ≥ 2 % entre le groupe R-FC et le groupe FC

* Des effets indésirables de grade 1 et 2 et la lymphocytopénie de grade 4 n'ont pas été observées dans ML17102. ** Analyse primaire : Temps d'observation médian de 20,7 mois.

Tableau 12 Résumé des effets indésirables (EI) de grade 3 ou 4 et des décès, en fonction du stade de

Binet, dans l’étude ML17102 (Analyse primaire : période d’observation médian de 20,7 mois)

Stade C de Binet

N

D’après l’analyse de sous-groupes en fonction du stade de Binet, le taux de effets indésirables de grade 3 ou 4 augmentait légèrement dans les deux groupes de l’étude ML17102 si le stade de Binet passait de B à C. Dans le sous-groupe au stade A de Binet, aucune différence dans la fréquence des manifestations de grade 3 ou 4 n’a été notée entre les groupes FC et R-FC. Les patients au stade B ou C de Binet ont éprouvé davantage de effets indésirables de grade 3 ou 4 dans le groupe R-FC que dans le groupe FC. Il en était de même pour les effets indésirables graves.

Tableau 13 Résumé des effets indésirables de grade 3 ou 4 et des EI ayant entraîné la mort par stade de Binet dans BO17072

Tableau 14 Résumé des effets indésirables (EI) de grade 3 ou 4 et des décès, en fonction de l’âge, dans ML17102 (Analyse primaire : période d'observation médian de 20,7 mois)

D’après l’analyse de sous-groupes de l’étude ML17102 en fonction de l’âge, les manifestations de grade 3 ou 4 tendaient à devenir plus fréquentes chez les patients de plus de 65 ans, surtout après 70 ans. Un plus grand nombre de effets indésirables ont été notées dans le groupe R-FC que dans le groupe prenant le schéma FC seul. Il en était de même pour les effets indésirables graves.

Tableau 15 Résumé des effets indésirables (EI) de grade 3 ou 4 et des EI ayant entraîné le décès, en fonction de l’âge, dans l’étude BO17072

N 159 154 Patients ayant présenté au moins une EI de stade 3 ou 4 (%) 105 (66%) 109 (71%)

EI ayant entraîné le décès (%) 12 (8 %) 5 (3)

Information supplémentaire sur certaines effets indésirables graves – Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

Réactions liées à la perfusion

Monothérapie de 4 semaines

Un ensemble de symptômes liés à la perfusion et comprenant diverses manifestations telles qu’hypotension, fièvre, frissons, urticaire, bronchospasme, sensation de gonflement de la langue ou de la gorge (œdème de Quincke), nausées, fatigue, maux de tête, prurit, dyspnée, rhinite, vomissements, bouffées vasomotrices et douleur dans les sites atteints a été observé en association avec la perfusion de rituximab pour injection. De tels symptômes se sont produits chez la majorité des patients lors de la première perfusion avec le rituximab pour injection. L’incidence de symptômes liés à la perfusion est passée de 77 % (7 % étant de grade 3 ou 4) lors de la première perfusion à environ 30 % (2 % étant de grade 3 ou 4) lors de la quatrième perfusion et à 14 % (aucun n’étant de grade 3 ou 4) lors de la huitième perfusion. Certaines caractéristiques du syndrome de lyse tumorale ont également été observées (voir 7 Mises en garde et précautions : Syndrome de lyse tumorale).

Traitement d’entretien (LNH) sur une période maximale de 2 ans

Des signes et des symptômes sans gravité touchant l’organisme entier et évoquant une réaction liée à la perfusion ont été signalés chez 41 % des patients (principalement de l’asthénie, une pyrexie, un syndrome pseudo-grippal et de la douleur); des signes et des symptômes sans gravité de troubles immunitaires ont été notés chez 7 % des patients (hypersensibilité). Moins de 1 % des patients ont signalé des réactions graves liées à la perfusion (voir 7 Mises en garde et précautions : Réactions liées à la perfusion).

Traitement d’association (R-CVP dans le traitement du LNH; R-CHOP dans le traitement du LDGCB; R-FC dans le traitement de la LLC)

Des réactions graves liées à la perfusion se sont produites chez jusqu'à 12 % de tous les patients au moment du premier cycle de traitement par le rituximab pour injection en association avec une chimiothérapie. L’incidence de ces réactions étaient tombée en dessous de 1 % au huitième cycle de traitement. Les signes et les symptômes correspondaient à ceux observés pendant la monothérapie (voir 7 Mises en garde et précautions), mais incluaient aussi une dyspepsie, des éruptions cutanées, une hypertension, une tachycardie et des signes de syndrome de lyse tumorale. On a également signalé des cas isolés d’infarctus du myocarde, de fibrillation auriculaire, d’œdème pulmonaire et de thrombopénie aiguë réversible durant le traitement par le schéma R-CHOP.

Infections

Monothérapie de 4 semaines

Il s’agissait habituellement d’infections courantes, non opportunistes et bénignes. Le rituximab pour injection a provoqué une déplétion de cellules B chez 70 % à 80 % des patients mais a été associé à une déplétion des immunoglobulines sériques chez seulement une minorité de patients. Des manifestations infectieuses, indépendamment du lien causal attribué, sont apparues chez 30,3 % des 356 patients : 18,8 % des patients ont eu une infection bactérienne; 10,4 %, une infection virale; 1,4 %, une infection fongique et 5,9 %, une infection d’origine inconnue. Des manifestations infectieuses graves (de grade 3 ou 4), y compris des septicémies, ont été observées chez 3,9 % des patients : chez 1,4 % durant la période de traitement et chez 2,5 % durant la période de suivi.

Traitement d’entretien (LNH) sur une période maximale de 2 ans

La proportion de patients ayant présenté des infections de grades 1 à 4 était de 26 % dans le groupe en observation et de 47 % dans le groupe rituximab, avec des infections de grade 3 ou 4 chez 2 % des patients en observation et 11 % de ceux recevant le traitement d’entretien par le rituximab. Les infections graves signalées chez ≥ 1 % des patients dans le groupe rituximab étaient la pneumonie (2 %), l'infection respiratoire (2 %), l'infection fébrile (1 %) et l'herpès zoster (1 %). Dans une grande proportion d'infections (toutes les classes), l'agent infectieux n'a pas été spécifié ou isolé, cependant, lorsqu'un agent infectieux a été spécifié, les agents sous-jacents les plus fréquemment rapportés étaient bactériens (observation 2 %, rituximab 11 %), virus (observation 8 %, rituximab 11 %) et champignons (observation 3 %, rituximab 4 %). Il n’y a eu aucune toxicité cumulative en ce qui a trait aux infections signalées au cours de la période d’entretien de 2 ans.

Les données de l’essai clinique de phase III tenaient compte de deux cas de LEMP mortelle survenue chez des patients atteints de LNH après la progression de la maladie et une reprise du traitement (voir 7 Mises en garde et précautions).

Traitement d’association (R-CVP dans le traitement du LNH; R-CHOP dans le traitement du LDGCB; R-FC dans le traitement de la LLC)

Dans l’étude sur le protocole R-CVP, la proportion globale de patients présentant une infection ou une infestation durant le traitement ou au cours des 28 jours suivants était comparable dans les groupes de traitement (R-CVP, 33 %; CVP, 32 %). Les infections les plus fréquentes touchaient les voies respiratoires supérieures et ont été signalées par 12,3 % des patients sous R-CVP et 16,4 % de ceux sous CVP; dans la plupart des cas, il s’agissait d’une rhinopharyngite. Des infections graves ont été constatées chez 4,3 % des patients sous R-CVP et 4,4 % de ceux sous CVP. Aucune infection mortelle n'a été signalée au cours de cette étude.

Dans l'étude R-CHOP, l'incidence globale des infections de grade 2 à 4 était de 45,5 % dans le groupe R-CHOP et de 42,3 % dans le groupe CHOP. Les infections fongiques de grade 2 à 4 étaient plus fréquentes dans le groupe recevant le protocole R-CHOP (4,5 % p/r à 2,6 % dans le groupe CHOP); cette différence était attribuable à une incidence plus élevée d’infections à Candida localisées pendant la période de traitement. L’incidence du zona de grade 2 à 4, y compris le zona ophtalmique, était plus élevée dans le groupe R-CHOP (4,5 %) que dans le groupe CHOP (1,5 %); 7 des 9 cas notés dans le groupe R-CHOP sont survenus pendant la phase de traitement [20, 61]. La proportion de patients atteints d’infections et/ou de neutropénie fébrile de grade 2 à 4 était de 55,4 % dans le groupe R-CHOP et de 51,5 % dans le groupe CHOP. La neutropénie fébrile (c.-à-d. sans rapport d’infection concomitante documentée) a été signalée uniquement pendant la période de traitement chez 20,8 % des patients du groupe recevant le protocole R-CHOP et 15,3 % des patients recevant le protocole CHOP.

Dans les cas de LLC, l’incidence globale des infections de grade 3 ou 4 au cours du traitement et dans les 28 jours suivant la fin du traitement à l’étude était comparable dans les deux groupes, tant chez les patients n’ayant jamais été traités (18 % pour le groupe R-FC, 17 % pour le groupe FC) que chez les patients traités au préalable (19 % pour le groupe R-FC, 18 % pour le groupe FC). La fréquence des cas d’hépatite B de grade 3 ou 4 (incluant les cas de réactivation et les infections primaires) était de 2 % pour le groupe R-FC et de 0 % pour le groupe FC.

Manifestations hématologiques

Monothérapie de 4 semaines

Des manifestations hématologiques indésirables sont survenues chez une minorité de patients et se sont habituellement révélées bénignes et réversibles. Une grave neutropénie a été signalée chez 4,2 % des patients, une grave anémie, chez 1,1 % des patients, et une thrombopénie grave, chez 1,7 % des patients. Un seul cas d’anémie aplasique transitoire (érythroblastopénie chronique acquise) et deux cas d’anémie hémolytique sont survenus à la suite d’un traitement par le rituximab pour injection.

Traitement d’entretien (LNH) sur une période maximale de 2 ans

Il s’est produit une leucopénie (tous grades) chez 26 % des patients sous observation et chez 32 % des patients du groupe rituximab ainsi qu’une neutropénie chez 14 % des patients sous observations et 25 % des patients sous rituximab. Il y a eu une incidence plus élevée de leucopénie de grade 3-4 (observation 2 %, rituximab 5 %) et neutropénie (observation 5 %, rituximab 11 %) dans le groupe rituximab par rapport au groupe d'observation. L'incidence de thrombocytopénie de grade 3 à 4 (observation 1 %, rituximab < 1 %) était faible. Chez environ la moitié des patients pour lesquels on disposait de données sur le rétablissement des cellules B après la fin du traitement d’induction par le rituximab pour injection, il a fallu 12 mois ou plus avant que les cellules B ne reviennent à des valeurs normales.

Traitement d’association (R-CVP dans le traitement du LNH; R-CHOP dans le traitement du LDGCB; R-FC dans le traitement de la LLC)

Neutropénie grave (grade 3 ou 4) en tant que effet indésirable : On a noté une incidence plus élevée des cas de neutropénie de grade 3 ou 4 dans le groupe recevant le rituximab pour injection que dans le groupe recevant une chimiothérapie. Dans l’étude sur le protocole R- CVP, l’incidence de la neutropénie était de 24 % dans le groupe R-CVP p/r à 14 % dans le groupe CVP. Ces résultats d’analyses de laboratoire ont été signalés en tant que effets indésirables et ont nécessité une intervention médicale chez 3,1 % des patients du groupe R-CVP et 0,6 % des patients du groupe CVP. L’incidence plus élevée de neutropénie dans le groupe R- CVP n’a pas été associée à une incidence plus élevée d’infections et d’infestations. Dans l’étude sur le protocole R-CHOP, l’incidence de la neutropénie grave était de 97 % dans le groupe R- CHOP p/r à 88 % dans le groupe CHOP. Parmi les patients atteints de LLC n’ayant jamais été traités, une neutropénie de grade 3 ou 4 a été signalée comme effet indésirable chez 30 % des patients du groupe R-FC et 19 % des patients du groupe FC. Chez les patients atteints de LLC ayant déjà été traités, la fréquence de la neutropénie de grade 3 ou 4 comme effet indésirable était légèrement plus élevée dans le groupe R-FC (42 %) que dans le groupe FC (40 %).

Leucopénie grave (grade 3 ou 4) en tant que effet indésirable : Dans l’étude R-CHOP, l’incidence de la leucopénie grave était de 88 % dans le groupe R-CHOP p/r à 79 % dans le groupe CHOP. Dans les cas de LLC n’ayant jamais été traités, un plus grand nombre de patients sous R-FC ont éprouvé une leucopénie de grade 3 ou 4 (23 %) comme effet indésirable, comparativement à ceux recevant le schéma FC (12 %). Chez les patients atteints de LLC et préalablement traités, la fréquence globale de la leucopénie de grade 3 ou 4, en tant que effet indésirable, était comparable entre les groupes de traitement (4 % pour le groupe R-FC, 3 % pour le groupe FC).

Des études portant sur la LLC jamais traitée auparavant ou récidivante et réfractaire ont établi que, dans certains cas, la neutropénie était prolongée ou survenait bien après le traitement par le rituximab en association avec la chimiothérapie FC.

Anémie et thrombopénie graves (grade 3 ou 4), en tant que effet indésirable : Aucune différence pertinente n’a été notée entre les groupes de traitement quant à l’anémie ou la thrombopénie de grade 3 ou 4. Dans l'étude R-CVP, l'incidence de l'anémie était de 0,6 % dans le groupe R-CVP p/r à 1,9 % dans le groupe CVP. L’incidence de thrombopénie était de 1,2 % dans le groupe R-CVP p/r à 0 % dans le groupe CVP. Dans l’étude sur le protocole R-CHOP, l’incidence de l’anémie était de 14 % dans le groupe R-CHOP p/r à 19 % dans le groupe CHOP. L'incidence de thrombocytopénie était de 15 % dans le groupe R-CHOP contre 16 % dans le groupe CHOP. Le délai de normalisation de toutes les valeurs hématologiques a été similaire dans les deux groupes. Dans l’étude sur le traitement de première intention de la LLC, l’anémie de grade 3 ou 4 a été signalée par 4 % des patients recevant le schéma R-FC p/r à 7 % des patients du groupe FC, tandis que la thrombopénie de grade 3 ou 4 était signalée par 7 % des patients du groupe R-FC p/r à 10 % des patients du groupe FC. Dans l’étude sur le LLC chez des patients traités au préalable, des cas d’anémie de grade 3 ou 4 comme effet indésirable ont été signalés chez 12 % des patients sous R-FC p/r à 13 % des patients sous FC, et des cas de thrombopénie de grade 3 ou 4 ont été signalés par 11 % des patients sous R-FC p/r à 9 % des patients sous FC.

Manifestations cardiovasculaires (voir 7 Mises en garde et précautions)

Monothérapie de 4 semaines

Des manifestations cardiovasculaires ont été observées chez 18,8 % des patients durant la période de traitement. Les manifestations les plus fréquentes étaient l’hypotension et l’hypertension. Deux patients (0,6 %) ont connu une arythmie de grade 3 ou 4 (y compris une tachycardie ventriculaire et supraventriculaire) pendant une perfusion de rituximab pour injection, et un patient ayant des antécédents d’infarctus du myocarde a ressenti une angine de poitrine, qui s’est transformée en infarctus du myocarde 4 jours plus tard.

Traitement d’entretien (LNH) sur une période maximale de 2 ans

L’incidence de troubles cardiaques de grade 3 ou 4 était comparable dans les deux groupes de traitement (observation : 5 %, rituximab : 7 %). Les manifestations cardiaques suivantes ont été signalées comme effets indésirables graves chez < 1 % des patients sous observation et chez 3 % des patients sous rituximab : fibrillation auriculaire (1 %), infarctus du myocarde (1 %), insuffisance ventriculaire gauche (< 1 %), ischémie myocardique (< 1 %).

Traitement d’association (R-CVP dans le traitement du LNH; R-CHOP dans le traitement du LDGCB; R-FC dans le traitement de la LLC)

Dans l’étude sur le protocole R-CVP, l’incidence globale des manifestations cardiaques dans la population de l’analyse de l’innocuité était faible (R-CVP, 4 %; CVP, 5 %), sans différence pertinente entre les groupes de traitement.

L’incidence des arythmies de grade 3 ou 4 — principalement des arythmies supraventriculaires telles que tachycardie et flutter ou fibrillation auriculaires — était plus élevée dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6,9 %) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5 %). Toutes ces arythmies se sont produites durant la perfusion de rituximab pour injection ou étaient associées à des affections prédisposantes telles que fièvre, infection, infarctus aigu du myocarde ou trouble respiratoire et cardiovasculaire préexistant (voir 7 Mises en garde et précautions). Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes en ce qui concerne l’incidence d’autres manifestations cardiaques de grade 3 ou 4, notamment une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde et des accidents coronariens.

Dans les cas de LLC, l’incidence globale des troubles cardiaques de grade 3 ou 4 était faible, tant chez les patients jamais traités (4 % pour le groupe R-FC, 3 % pour le groupe FC) que chez ceux traités au préalable (4 % pour le groupe R-FC, 4 % pour le groupe FC).

Taux d’IgG

Traitement d’entretien (LNH) sur une période maximale de 2 ans

Après le traitement d’induction, les taux médians d’IgG se situaient sous la limite inférieure de la normale (LIN) (< 7 g/L) dans le groupe en observation comme dans le groupe rituximab. Dans le groupe en observation, le taux médian d’IgG est ensuite remonté à un niveau supérieur à la LIN, tandis qu’il est resté constant avec le traitement par le rituximab. La proportion de patients ayant des taux d’IgG inférieurs à la LIN était d’environ 60 % dans le groupe rituximab pendant la période de traitement de 2 ans, tandis que cette proportion avait baissé dans le groupe en observation (36 % après 2 ans).

Manifestations neurologiques

Traitement d’association (R-CVP dans le traitement du LNH; R-CHOP dans le traitement du LDGCB; R-FC dans le traitement de la LLC)

Au cours de la phase de traitement, 2 % des patients du groupe R-CHOP, tous présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, ont subi des accidents cérébrovasculaires de nature thromboembolique durant le premier cycle de traitement. L’incidence d’autres accidents thromboemboliques était la même dans les deux groupes. Par contre, 1,5 % des patients du groupe CHOP ont présenté des manifestations cérébrovasculaires durant la période de suivi.

Dans les cas de LLC, l’incidence globale des affections du système nerveux de grade 3 ou 4 était faible, tant chez les patients jamais traités (4 % pour le groupe R-FC, 4 % pour le groupe FC) que chez ceux traités au préalable (3 % pour le groupe R-FC, 3 % pour le groupe FC).

Manifestations pulmonaires (voir 7 Mises en garde et précautions)

Trois manifestations pulmonaires ont été signalées en association temporelle avec la perfusion de rituximab pour injection en monothérapie : bronchospasme aigu lié à la perfusion, pneumonite aiguë survenant 1 à 4 semaines après la perfusion de rituximab pour injection et bronchiolite oblitérante. La bronchiolite oblitérante était associée à des symptômes pulmonaires évolutifs et s’est soldée par un décès plusieurs mois après la dernière perfusion de rituximab pour injection. On ignore s’il est sécuritaire de reprendre ou de continuer l’administration de rituximab pour injection chez des patients atteints de pneumonite ou de bronchiolite oblitérante.

Affections malignes

Traitement d’association (R-CVP dans le traitement du LNH; R-CHOP dans le traitement du LDGCB; R-FC dans le traitement de la LLC)

Dans l’étude chez les patients atteints de LLC jamais traités au préalable, l’incidence d’affections malignes après l’exposition au rituximab était de 4,5 % p/r à 3,8 % chez les patients n’étant pas exposés au rituximab.

Rituximab pour injection en association avec la chimiothérapie FC

Le tableau ci-dessous montre toutes les effets indésirables cliniques graves signalées chez ≥ 1 % des patients d’un groupe de traitement (R-FC ou FC) dans les études ML17102 et BO17072. Les manifestations de grades 1 et 2 ainsi que la lymphocytopénie de grade 4 n’ont pas été notées durant l’étude ML17102.

Tableau 16 Résumé des effets indésirables graves survenus à une incidence ≥ 1 %

15 (5)

1 (<1)

4 (1)

6 (2)

Choc septique 2 (<1) 5 (2) Septicémie neutropénique 4 (1) 2 (<1) Hépatite B 0 5 (2) Infection des voies respiratoires 3 (1) 2 (<1) Pneumonie à Pneumocystis jiroveci 3 (1) 1 (<1)

*Une lymphocytopénie de grade 4 n'a pas été observée dans ML17102.

** S'est produit chez un patient avant l'administration du médicament à l'étude.

*** (Analyse primaire : Temps d'observation médian de 20,7 mois.)

# Les manifestations de grades 1 et 2 ainsi que la lymphocytopénie de grade 4 n’ont pas été observées durant l’étude ML17102.

Traitement d’association

Patients âgés (≥ 65 ans) : La fréquence des effets indésirables de grade 3 ou 4 touchant les systèmes sanguin et lymphatique était plus élevée chez les patients âgés (65 ans ou plus) que chez les patients plus jeunes, tant chez les patients atteints de LLC jamais traités que chez ceux traités au préalable.

Expérience tirée d’études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité clinique du rituximab pour injection utilisé conjointement avec le méthotrexate a été évaluée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, dans le cadre de trois études cliniques contrôlées menées à double insu (deux études de phase II et une étude de phase III). Plus de 1 000 patients ont reçu au moins un traitement complet et ont été suivis pendant une période allant de 6 mois à plus de 3 ans; environ 600 patients ont reçu deux traitements ou plus pendant la période de suivi.

Le traitement comportait 2 doses de 1000 mg de rituximab pour injection, administrées séparément à deux semaines d’intervalle, en plus du traitement par le méthotrexate (10 à 25 mg/semaine). Chaque perfusion de rituximab pour injection était précédée d’une perfusion i.v. de 100 mg de méthylprednisolone; un traitement par de la prednisolone orale était aussi administré pendant 15 jours. Le 17 résume les effets indésirables dont la différence par rapport au groupe témoin était d’au moins 2 % et dont la fréquence était plus élevée dans les groupes ayant reçu au moins une perfusion de rituximab pour injection, comparativement aux groupes ayant reçu le placebo dans l’étude de phase III et les études de phase II (population regroupée). Dans ces études, les effets indésirables ont été plus fréquentes chez les patients traités par le rituximab pour injection que chez ceux recevant le placebo. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquentes (≥ 1/10) et fréquentes (entre ≥ 1/100 et < 1/10).

Lors des études cliniques de phases II et III, les effets indésirables les plus fréquentes associées à l’administration de 2 doses de 1 000 mg de rituximab pour injection étaient les réactions aiguës liées à la perfusion. Ces réactions sont survenues chez 15 % des patients à la suite de la première perfusion de rituximab pour injection, comparativement à 5 % dans le groupe placebo. Leur fréquence est tombée à 2 % après la seconde perfusion dans les deux groupes (rituximab et placebo).

Tableau 17 Résumé des effets indésirables se signalés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant du rituximab au cours des études cliniques de phase II et de phase III

Tableau 18 Effets indésirables se produisant chez au moins 1 % des patients et plus fréquemment chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant le rituximab pour injection au cours des études cliniques de phase II et de phase III

* Réactions se produisant dans les 24 heures suivant la perfusion

Les effets indésirables suivantes ont été signalées à une fréquence de 1 ou 2 % plus grande dans le groupe recevant le rituximab en comparaison avec les groupes témoins : infections des voies respiratoires inférieures/pneumonie, douleur abdominale haute, spasmes musculaires, asthénie, anxiété.

En plus des réactions mentionnées ci-dessus, les manifestations suivantes d’importance clinique et possiblement liées au traitement ont été signalées parmi la population traitée par le rituximab pour injection :

Troubles généraux : Œdème généralisé

Troubles du système immunitaire : Anaphylaxie, réaction anaphylactoïde

Troubles respiratoires : Bronchospasme, respiration sifflante, œdème laryngé Troubles cutanés et sous-cutanés : Œdème de Quincke, prurit généralisé.

Les effets indésirables graves suivantes ont été signalées à une incidence d’au moins 1 % : Polyarthrite rhumatoïde et arthrose (Population regroupée des études de phase II)

Polyarthrite rhumatoïde (Population des études de phase III).

Traitements subséquents

Le profil d’effets indésirables lors de traitements subséquents a été semblable à celui observé pendant la première exposition au médicament. Le profil d’innocuité s’est amélioré lors de traitements subséquents grâce à une baisse des réactions liées à la perfusion, des exacerbations de la PR et des infections, toutes plus fréquentes durant les 6 premiers mois de traitement.

Dans une étude où tous les patients ont d’abord reçu du rituximab pour injection, le profil d’innocuité du rituximab observé après l’administration subséquente soit de rituximab pour injection soit d’un placebo était semblable à celui du placebo.La proportion de patients ayant éprouvé des effets indésirables, des effets indésirables graves, des infections ou des infections graves était comparable dans les groupes sous rituximab et sous placebo.

Effets indésirables signalées chez les patients atteints de PR sans réponse inadéquate préalable à un anti-TNF

Les autres effets indésirables signalées lors des essais de phase III sur la PR contrôlés par placebo chez des patients ayant obtenu une réponse inadéquate aux ARMM ou n’ayant jamais reçu de méthotrexate sont énumérées ci-dessous. Ces réactions sont survenues à une fréquence d’au moins 2 % plus grande en comparaison avec le groupe témoin :

Très fréquentes (≥ 10 %) : céphalées

Fréquentes (≥ 1 % à < 10 %, en ordre décroissant de fréquence) : diarrhée, étourdissements, bronchite, sinusite, gastro-entérite, fatigue, alopécie, aphtes buccaux, reflux gastro-œsophagien, œdème périphérique, érythème, dépression, anxiété, pied d’athlète.

Information supplémentaires sur certaines effets indésirables du médicament - Polyarthrite rhumatoïde Il est à noter que l’information ci-dessous provient de toute la population exposée, soit plus de 3000 patients atteints de PR ayant reçu au moins un traitement et suivis durant une période allant de 6 mois à plus de 5 ans, pour une exposition équivalant à 7198 années-patients. Les populations de patients recevant le rituximab pour injection différaient d’une étude à l’autre. Les études pouvaient porter sur la PR évolutive au stade précoce chez des patients n’ayant jamais reçu de méthotrexate (MTX), sur des patients ayant obtenu une réponse inadéquate au MTX ou sur des patients ayant obtenu une réponse inadéquate aux anti-TNF.

Réactions liées à la perfusion

Les effets indésirables les plus fréquentes après l’administration de rituximab pour injection dans les études cliniques étaient les réactions liées à la perfusion. Parmi les 3 095 patients traités par le rituximab, 1077 (35 %) ont éprouvé au moins une telle réaction. La grande majorité de ces réactions étaient de grade 1 ou 2 selon les critères de toxicité courants. Dans les études cliniques, moins de 1 % des patients (14 patients sur 3095) atteints de PR ayant reçu une perfusion de rituximab pour injection, quelle qu’en soit la dose, ont éprouvé une réaction grave liée à la perfusion. Par ailleurs, aucune des réactions liées à la perfusion n’était de grade 4 selon les critères de toxicité courants, et aucun décès n’a été causé par de telles réactions dans les études cliniques. La proportion d’événements de grade 3 selon les critères de toxicité courants et de réactions liées à la perfusion menant au retrait de l’étude diminuait au fur et à mesure des traitements subséquents; ces événements se faisaient rares à partir du 3^e traitement.

Des signes ou des symptômes évoquant une réaction liée à la perfusion (nausées, prurit, fièvre, urticaire / éruption cutanée, frissons, pyrexie, raideur, éternuements, œdème de Quincke, irritation de la gorge, toux et bronchospasme, accompagnés ou non d’hypotension ou d’hypertension) ont été observés après la première perfusion chez 720 des 3 095 patients (23 %) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu le rituximab pour injection pour la première fois. Une prémédication par des glucocorticoïdes i.v. a diminué de façon significative la fréquence et la gravité de ces événements (voir 7 Mises en garde et précautions : Polyarthrite rhumatoïde).

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave qui n’avaient pas présenté de réaction grave liée à la perfusion pendant ou dans les 24 heures suivant une première perfusion administrée selon le schéma standard d’administration et qui ont par la suite reçu une perfusion de 120 minutes de rituximab pour injection, l’incidence des réactions liées à cette deuxième perfusion (perfusion 2) a été de 6,5 % (IC à 95 % [4,1 %-9,7 %]). Lors des perfusions suivantes (perfusions 3 et 4), administrées durant le deuxième cycle de traitement par le rituximab pour injection, l’incidence des réactions liées à la perfusion survenues pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion de 120 minutes s’est établie à 5,9 % (IC à 95 % [3,5 % - 9,3 %]) et à 0,7 % (IC à 95 % [0,1 %-2,6 %]) aux perfusions 3 et 4, respectivement (voir 14 Études cliniques – POLYARTHRITE RHUMATOÏDE).

Infections

Le taux d’infections a été d’environ 97 cas par 100 années-patients chez la population traitée par le rituximab pour injection. Les infections étaient surtout légères à modérées et consistaient principalement en des infections urinaires et en des infections des voies respiratoires supérieures. Dans l’ensemble de la population exposée, le taux d’infections graves, dont certaines étaient mortelles, était d’environ 4 cas par 100 années-patients; il s’agissait notamment de colite à Clostridium difficile, de pneumonie, de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), de septicémie neutropénique, de choc septique et de septicémie abdominale. En plus des effets indésirables du 17, les événements de gravité médicale signalés comportaient aussi la pneumonie (y compris la pneumonie atypique) à une fréquence de 1,9 %.

Tumeurs malignes

Dans les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence de tumeurs malignes après l’exposition au rituximab pour injection a été de 0,8 cas par 100 années-patients. Or, ce chiffre se situe dans l’intervalle prévu pour une population de même âge et de même sexe. Le taux de mélanome dans les études cliniques sur la PR était de 0,06 cas par 100 années-patients (IC à 95 % de 0,02-0,14 cas par 100 années-patients), ce qui est semblable au taux prévu pour une population de même âge et de même sexe. Ce taux global comporte 3 patients parmi les 431 sujets participant à la prolongation de l’étude 2.

Compte tenu du peu d’expérience que l’on a du rituximab pour injection dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, on ne peut exclure pour le moment le risque de développement de tumeurs solides, bien que les données actuelles ne semblent pas montrer de risque accru.

Expérience tirée d’études cliniques sur la granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) et la polyangéite microscopique (PAM)

Lors de l’étude clinique sur la GPA/PAM, 99 patients ont été traités par le rituximab pour injection (375 mg/m², 1 fois par semaine pendant 4 semaines) et des glucocorticoïdes (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Les effets indésirables figurant dans le Tableau 19 sont survenues à une fréquence ≥ 1 % dans le groupe sous rituximab pour injection.

Tableau 19 Effets indésirables survenues jusqu’au 6^e mois de l’étude clinique* chez au moins 1 % des patients atteints de GPA/PAM recevant le rituximab pour injection

Infections et infestations^a

61 (61,6 %)

46 (46,9 %)

Infection des voies respiratoires supérieures

8 (8,1 %)

13 (13,3 %) Rhinopharyngite 6 (6,1 %) 4 (4,1 %) Pneumonie 4 (4,0 %) 5 (5,1 %) Sinusite 5 (5,1 %) 4 (4,1 %) Infection des voies urinaires 5 (5,1 %) 3 (3,1 %) Candidose buccale 3 (3,0 %) 4 (4,1 %) Bronchite 4 (4,0 %) 2 (2,0 %) Zona 5 (5,1 %) 1 (1,0 %) Candidose 2 (2,0 %) 3 (3,1 %) Mycose 3 (3,0 %) 2 (2,0 %) Herpès buccal 4 (4,0 %) 1 (1,0 %) Infection des voies respiratoires 4 (4,0 %) 0 (0,0 %) Herpès 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Mycose vulvovaginale 3 (3,0 %) 0 (0,0 %) Infection à Escherichia 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Infection 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Rhinite 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Infection virale des voies respiratoires supérieures 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Bactériurie 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Dermatophytie 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Cellulite orbitaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Conjonctivite infectieuse 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Cystite virale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Diverticulite 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Septicémie entérococcique 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Septicémie à Escherichia 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Folliculite 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Mycose cutanée 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Gastroentérite virale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Infection gastro-intestinale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Grippe 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Kératite herpétique 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Infection des voies respiratoires inférieures 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Infection par le complexe Mycobacterium avium 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Candidose œsophagienne 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Ostéomyélite 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Paronychie 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Parotidite 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Pharyngite 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Pustulose 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Infection virale des voies respiratoires 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Expectoration purulente 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Candidose vulvovaginale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles digestifs 52 (52,5 %) 45 (45,9 %)

Nausées

18 (18,2 %)

20 (20,4 %) Diarrhée 17 (17,2 %) 12 (12,2 %) Vomissements 6 (6,1 %) 9 (9,2 %) Dyspepsie 6 (6,1 %) 5 (5,1 %) Douleur abdominale 5 (5,1 %) 3 (3,1 %) Reflux gastro-œsophagien 4 (4,0 %) 4 (4,1 %) Constipation 5 (5,1 %) 1 (1,0 %) Malaise abdominal 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) Selles sanglantes 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Ulcères buccaux 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) Paresthésie buccale 3 (3,0 %) 0 (0,0 %) Stomatite 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) Distension abdominale 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Œsophagite 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Douleur abdominale haute 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Gêne anorectale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Colite ischémique 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Colite microscopique 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Sécheresse buccale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Œsophagite érosive 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Changement de couleur des fèces 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Flatulence 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Douleur gastro-intestinale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Gingivite ulcéreuse 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hémorroïdes 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Méléna 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hémorragie buccale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Achalasie œsophagienne 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Douleur œsophagienne 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Douleur buccale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Sensibilité dentaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Atrophie linguale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Mal de dents 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hémorragie gastro-intestinale haute 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Lésions, empoisonnement et complications lors d’interventions 13 (13,1 %) 7 (7,1 %) Contusion

2 (2,0 %)

1 (1,0 %) Blessure au dos 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Chute 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Entorse 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Blessure des membres 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Surdosage accidentel 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Fracture de la cheville 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Abrasion cornéenne 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Glaucome traumatique 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Lésion articulaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Déchirure musculaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Foulure 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Lacération cutanée 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Fracture dentaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %)

Fatigue 13 (13,1 %) 21 (21,4 %) Pyrexie 8 (8,1 %) 13 (13,3 %) Frissons 5 (5,1 %) 6 (6,1 %) Douleur thoracique 3 (3,0 %) 4 (4,1 %) Gêne thoracique 2 (2,0 %) 3 (3,1 %) Œdème 1 (1,0 %) 4 (4,1 %) Asthénie 1 (1,0 %) 3 (3,1 %) Malaise 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) Douleur 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) Maladie pseudo-grippale 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Irritabilité 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Douleur suspubienne 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Réaction liée à la perfusion 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Défaillance multiviscérale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Enflure 1 (1,0 %) 0 (0,0 %)

Épreuves de laboratoire 38 (38,4 %) 61 (62,2 %)

Hausse de l’ALT

13 (13,1 %)

15 (15,3 %) Baisse de la numération leucocytaire 4 (4,0 %) 19 (19,4 %) Hausse de l’hématocrite 7 (7,1 %) 13 (13,3 %) Hausse de l’AST 5 (5,1 %) 11 (11,2 %) Hausse de la créatininémie 7 (7,1 %) 7 (7,1 %) Hausse du taux de protéine C réactive 6 (6,1 %) 8 (8,2 %) Gain pondéral 6 (6,1 %) 6 (6,1 %) Baisse de l’hémoglobinémie 5 (5,1 %) 4 (4,1 %) Hausse de la vitesse de sédimentation des hématies 2 (2,0 %) 7 (7,1 %) Baisse de la numération plaquettaire 4 (4,0 %) 2 (2,0 %) Hausse de l’urémie 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Bruits respiratoires anormaux 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) Souffle cardiaque 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) Hausse du RNI 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Leucocyturie 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) Hausse de la numération des polynucléaires neutrophiles non segmentés 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Baisse de l’albuminémie 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Hausse du volume globulaire moyen 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Hausse des transaminases 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Amaigrissement 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Baisse de la glycémie 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hausse de la lacticodéshydrogénase sanguine 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Baisse de la kaliémie 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Baisse du taux sanguin de thyréostimuline 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hausse du taux sanguin de thyréostimuline 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Fluctuation de la température corporelle 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hausse de la clairance de la créatinine rénale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hausse de la fréquence cardiaque 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Baisse de la saturation en oxygène

Réticulocytose

1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux 51 (51,5 %) 43 (43,9 %) Toux 13 (13,1 %) 11 (11,2 %) Dyspnée 10 (10,1 %) 11 (11,2 %) Épistaxis 11 (11,1 %) 6 (6,1 %) Douleur oro-pharyngée 4 (4,0 %) 5 (5,1 %) Hémoptysie 2 (2,0 %) 5 (5,1 %) Congestion nasale 4 (4,0 %) 2 (2,0 %) Hypersécrétion des sinus de la face 1 (1,0 %) 5 (5,1 %) Sténose laryngée 2 (2,0 %) 3 (3,1 %) Trouble nasal 2 (2,0 %) 3 (3,1 %) Rhinorrhée 2 (2,0 %) 3 (3,1 %) Embolie pulmonaire 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) Irritation de la gorge 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) Respiration sifflante 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) Dysphonie 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Douleur pleurale 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Toux grasse 2 (2,0 %) 1 (1,0 %) Râles 3 (3,0 %) 0 (0,0 %) Bronchospasme 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Maladie pulmonaire obstructive chronique 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Gêne oro-pharyngée 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Congestion sinusale 2 (2,0 %) 0 (0,0 %) Granulomatose de Wegener 1 (1,0 %) 1 (1,0 %) Asthme 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Sécheresse de la gorge 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Trouble pulmonaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Infiltration pulmonaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Perforation de la cloison nasale 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Érythème pharyngé 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Épanchement pleural 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hémorragie pulmonaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Hypertension pulmonaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Pneumatocèle pulmonaire 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Rhinite allergique 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Stridor 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Resserrement de la gorge 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) Trouble des cordes vocales 1 (1,0 %) 0 (0,0 %)

* Le plan de l’étude permettait de changer de traitement selon le meilleur jugement clinique, et 13 patients de chaque groupe de traitement ont reçu un deuxième traitement au cours des 6 mois d’étude.

a Les infections les plus fréquentes dans le groupe sous rituximab pour injection étaient les infections des voies respiratoires, les infections des voies urinaires et le zona.

b Dans le groupe sous rituximab pour injection, les termes les plus fréquents comprenaient le syndrome de libération de cytokines, les bouffées vasomotrices, l’irritation de la gorge et les tremblements.

Information supplémentaire sur certaines effets indésirables – GPA et PAM

Réactions à la perfusion

Lors de l’étude clinique sur la GPA/PAM, les réactions liées à la perfusion étaient définies comme suit : toute effet indésirable survenant chez les patients admissibles à l’analyse d’innocuité dans les 24 heures suivant une perfusion et que les investigateurs jugeaient comme étant liée à la perfusion. Parmi les 99 patients traités par le rituximab pour injection, 12 % en ont éprouvé au moins une. Toutes les réactions liées à la perfusion étaient de grade 1 ou 2 selon les critères de toxicité communs (CTC). Les plus fréquentes étaient le syndrome de libération des cytokines, les bouffées vasomotrices, l’irritation de la gorge et les tremblements. Le rituximab pour injection a été administré en association avec des glucocorticoïdes intraveineux, ce qui a pu réduire l’incidence et l’intensité de ces manifestations.

Infections

Au 6e mois de l’étude RAVE, 62 % des patients (61 sur 99) du groupe prenant rituximab pour injection avaient contracté une infection, par comparaison à 47 % des patients (46 sur 98) du groupe prenant le cyclophosphamide. Les infections étaient principalement légères à modérées et consistaient surtout en des infections des voies respiratoires supérieures, du zona et des infections des voies urinaires. La fréquence d’infections graves atteignait 11 % chez les patients traités par le rituximab pour injection et 10 % chez les patients traités par le cyclophosphamide. L’infection grave la plus souvent signalée dans le groupe sous rituximab pour injection était la pneumonie, à une fréquence de 4 %.

Affections malignes

Au 6e mois de l’étude RAVE, une affection maligne avait été signalée dans chaque groupe de traitement. À la date de fermeture commune (la visite à 18 mois du dernier patient), 6 affections malignes ont été signalées chez 5 patients du groupe prenant le rituximab pour injection, tandis que 2 affections malignes ont été signalées chez 2 patients du groupe prenant le cyclophosphamide.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Rituximab pour injection en monothérapie

Les effets indésirables suivantes ont également été signalées : troubles de la coagulation, asthme, troubles pulmonaires, bronchiolite oblitérante, hypoxie, distension abdominale, douleur au point de perfusion, bradycardie, adénopathie, nervosité, dépression, dysgueusie.

Rituximab pour injection en traitement d’entretien

Effets indésirables peu fréquentes (< 1 %) signalées lors de l’essai clinique MO18264 (et non mentionnées dans la section sur les réactions indésirables en hémato-oncologie)

Infections et infestations : infection urinaire à Escherichia, infection par un herpès virus, cystite, folliculite, infection à Haemophilus, infection virale des voies respiratoires supérieures, infection cutanée, amygdalite aiguë, infection liée au cathéter, cellulite, infection par la tubulure centrale, paronychie, pyélonéphrite, candidose cutanée, infection staphylococcique, pharyngite virale, abcès aux extrémités, appendicite, ascaridiose, bronchopneumonie, infection à Campylobacter, infection intestinale à Campylobacter, cystite à Escherichia, infection liée à un dispositif médical, endocardite, mycose cutanée, infection gastrique, infection gastro-intestinale, infection à Helicobacter, herpès ophtalmique, impétigo, exacerbation infectieuse de maladie obstructive chronique des voies respiratoires, infection à Klebsiella, laryngite, infection des voies respiratoires inférieures, maladie de Lyme, méningite, infection à Moraxella, infection mycobactérienne, mycose buccale, coqueluche, abcès postopératoire, infection de plaie postopératoire, tuberculose pulmonaire, roséole, salmonellose, infection à Serratia, infection bactérienne cutanée, bactériémie staphylococcique, infection cutanée staphylococcique, bactériémie streptococcique, eczéma marginé, pied d’athlète, trachéite, infection des voies aérodigestives supérieures, vaginite bactérienne, candidose vulvovaginale, mycose vulvovaginale.

Tumeurs bénignes, malignes ou non spécifiées (y compris kystes ou polypes) : cancer du côlon, maladie de Bowen, cancer du sein, syndrome du nævus dysplasique, cancer de la prostate, leucémie myéloïde aiguë, adénocarcinome, hypergammaglobulinémie bénigne monoclonale, lipome, adénocarcinome pulmonaire, méningiome de stade indéterminé, tumeur de la prostate, carcinome cutané neuroendocrinien, cancer de la peau, papillome cutané, carcinome épidermoïde de la peau.

Troubles du système nerveux : syndrome du canal carpien, convulsions, accident ischémique transitoire, aphasie, paralysie faciale, maladie de Parkinson, hémorragie sous-arachnoïdienne.

Troubles du système cardiovasculaire : valvulopathie aortique, arrêt cardiaque, myocardiopathie congestive, extrasystoles ventriculaires.

Troubles des systèmes respiratoire, thoracique et médiastinal : douleur oro-pharyngée, dyspnée, apnée du sommeil, hémorragie pulmonaire, rhinorrhée.

Troubles de l'appareil digestif : obstruction intestinale, hernie abdominale, hernie inguinale, hernie ombilicale, polypes du côlon, gastro-œsophagite, perforation jéjunale, hypertrophie de la glande parotide, sigmoïdite.

Appareil locomoteur et tissus conjonctifs : arthralgie, protrusion du disque intervertébral, syndrome de Thibierge et Weissenbach.

Troubles généraux et au point d’injection : hyperthermie

Psychiatrie : dépression, tentative de suicide, trouble anxieux, crise de panique

Troubles oculaires : conjonctivite, glaucome, maculopathie

Épreuves de laboratoire : baisse de la numération leucocytaire, hausse de l’aspartate aminotransférase, hausse de la gammaglutamyltransférase.

Troubles vasculaires : thrombophlébite, thrombose de la veine cave.

Troubles des systèmes rénal et urinaire : hydronéphrose.

8.4 Résultats anormaux aux analyses biomédicales : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’étude clinique

Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

L’hypogammaglobulinémie (taux d’IgG ou d’IgM en dessous de la limite inférieure de la normale) a été observée chez des patients atteints de PR traités par le rituximab pour injection. Le total des infections ou la fréquence des infections graves n’ont pas augmenté après une telle chute du taux d’IgG ou d’IgM. Des manifestations de neutropénie associée au traitement par le rituximab, transitoires et légères ou modérées dans la plupart des cas, ont été observées lors des essais cliniques auprès de patients atteints de PR au cours du premier traitement. La neutropénie peut survenir plusieurs mois après l’administration du rituximab pour injection.

Pendant les périodes contrôlées par placebo des études cliniques, 0,94 % (13 sur 1382) des patients traités par le rituximab et 0,27 % (2 sur 731) des patients traités par placebo ont contracté une neutropénie grave (grade 3 ou 4). Lors de ces études, les taux de neutropénie grave étaient de 1,06 et de 0,53 cas par 100 années-patients, respectivement, après le premier traitement, tandis qu’ils étaient de 0,97 et de 0,88 cas par 100 années-patients, respectivement, après plusieurs traitements. C’est pourquoi la neutropénie ne peut être considérée comme une réaction indésirable au traitement que dans le cadre du premier traitement. Le délai de survenue de la neutropénie était de durée variable. Pendant les essais cliniques, aucune hausse de la fréquence des infections graves associées à la neutropénie n’a été observée, et la plupart des patients ont continué de recevoir d’autres traitements par le rituximab pour injection après un épisode de neutropénie.

Patients atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Une hypopogammaglobulinémie (taux d’IgA, d’IgG ou d’IgM en dessous de la limite inférieure de la normale) a été observée chez des patients atteints de GPA et de PAM traités par le rituximab pour injection. Après 6 mois, dans le groupe sous rituximab pour injection, 27 % (21 sur 79), 58 % (40 sur 69) et 51 % (35 sur 69) des patients qui affichaient des taux normaux d’immunoglobuline au départ présentaient de faibles taux d’IgA, d’IgG et d’IgM, respectivement, contre 25 % (17 sur 67), 50 % (30 sur 60) et 46 % (31 sur 68) des patients du groupe sous cyclophosphamide. On n’a noté aucune hausse du taux d’infections en général ou d’infections graves chez les patients présentant un faible taux d’IgA, d’IgG ou d’IgM.

Lors de l’étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par traitement actif visant à établir la non-infériorité du rituximab pour injection dans le traitement de la GPA et de la PAM, 24 % (20 sur 83) des patients du groupe sous rituximab pour injection (traitement unique) et 23 % (20 sur 87) des patients du groupe sous cyclophosphamide ont présenté une neutropénie de grade 3 ou plus selon les critères de toxicité courants. La neutropénie n’a été associé à aucune hausse observée des taux d’infection grave chez les patients traités par le rituximab pour injection. L’effet de traitements multiples par le rituximab pour injection sur l’apparition d’une neutropénie chez les patients atteints de GPA ou de PAM n’a pas été étudié dans les essais cliniques.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique

La fréquence des réactions indésirables mentionnées dans cette section (rares, très rares) est fondée sur l’exposition estimée après la commercialisation du produit et en grande partie sur des données tirées des déclarations non sollicitées.

D’autres cas de réactions graves liées à la perfusion ont été signalés après la commercialisation de rituximab pour injection (voir 7 Mises en garde et précautions). La surveillance continue de l’innocuité du rituximab après la commercialisation du produit a permis d’observer les réactions indésirables graves suivantes :

Systèmes sanguin et lymphatique

Neutropénie : dans de rares cas, une neutropénie est apparue plus de quatre semaines après la dernière perfusion de rituximab pour injection. Des cas de thrombopénie aiguë réversible, liée à la perfusion, ont été signalés.

Dans le cadre d’études sur le rituximab pour injection après sa commercialisation, chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström, des élévations passagères du taux sérique d’IgM ont été observées après le début du traitement et pourraient être associées à une hyperviscosité et à des symptômes apparentés. Le taux d’IgM est habituellement redescendu au moins à sa valeur initiale dans les 4 mois suivant l’administration de rituximab pour injection ou le début du traitement.

Organisme entier

Des cas d’anaphylaxie, de mucosite et de réactions ressemblant à la maladie du sérum ont rarement été signalés.

Appareil cardiovasculaire

De graves manifestations cardiaques, incluant l'insuffisance cardiaque congestive et l'infarctus du myocarde, ont été observées, principalement chez des patients ayant déjà subi des troubles cardiaques et/ou une chimiothérapie cardiotoxique, et elles étaient surtout associées à des réactions liées à la perfusion. De très rares cas de vascularite, principalement cutanée comme la vascularite leucocytoclasique, et d’insuffisance cardiaque mortelle ont été signalés.

Infections et infestations

Une réactivation du VHB, entraînant parfois une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et la mort, a été signalée chez des patients porteurs d’une hémopathie maligne traités par le rituximab pour injection. La majorité des patients avaient reçu le rituximab pour injection en association avec une chimiothérapie (voir 7 Mises en garde et précautions).

D’autres infections virales graves, soit nouvelles, soit réactivées ou exacerbées, ont été signalées avec le traitement par le rituximab pour injection, dont certaines étaient mortelles. La majorité des patients avaient reçu le rituximab pour injection en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Des exemples d’infections virales graves seraient des infections causées par des herpès virus (cytomégalovirus [CMV], virus varicelle-zona et virus de l’herpès), le virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) et le virus de l’hépatite C (voir 7 Mises en garde et précautions).

La progression d’un sarcome de Kaposi préexistant a été observée chez des patients exposés au rituximab pour injection. Ces cas sont survenus dans le cadre d’un traitement pour une indication non approuvée et la majorité de ces patients étaient séropositifs pour le VIH.

On a signalé dans de très rares cas une hausse des infections mortelles liées à un lymphome dû au VIH lorsque le rituximab pour injection était utilisé en concomitance avec une chimiothérapie.

Système immunitaire

Une neuropathie paranéoplasique, une encéphalomyélite et une polymyosite ont été signalées en de rares occasions. Autres manifestations indésirables rares : névrite optique, uvéite, vascularite, syndrome ressemblant à la maladie du sérum ou syndrome pseudo-lupique, pleurésie et arthrite. De très rares cas de vascularite généralisée ont été signalés.

Système nerveux

Des cas de neuropathie crânienne avec ou sans neuropathie périphérique ont été rarement observés. Des signes et des symptômes de neuropathie crânienne, comme une diminution importante de l’acuité visuelle, une baisse de l’acuité auditive, une perte d’autres sens et une paralysie du nerf facial, sont survenus à diverses occasions plusieurs mois après la fin du traitement par le rituximab pour injection.

Des cas de syndromes d’encéphalopathie postérieure réversible ou de leucoencéphalopathie postérieure réversible ont été signalés. Les signes et les symptômes dont il était question comportaient des troubles visuels, des céphalées, des crises épileptiques et une altération de l’état mental, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic nécessite d’être confirmé par une technique d’imagerie du cerveau. Dans les cas signalés, des facteurs de risque avérés étaient présents, notamment la maladie sous-jacente, l’hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.

Appareil respiratoire

Une insuffisance respiratoire et une infiltration pulmonaire dans le contexte de réactions liées à la perfusion (voir 7 Mises en garde et précautions). Outre les réactions pulmonaires liées aux perfusions, des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains ont eu une issue fatale, ont été signalés; épanchement pleural et pneumonie.

Peau et annexes cutanées

De graves réactions cutanées bulleuses (incluant l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et le syndrome de Stevens-Johnson) et un pemphigus, parfois mortels, ont été signalés en de rares occasions.

Système urogénital

Insuffisance rénale.

Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), de granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi appelée granulomatose de Wegener) ou de polyangéite microscopique (PAM)

Dans le cadre de la surveillance continue du médicament biologique de référence, Rituxan^MD, les réactions suivantes ont été observées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, et on s’attend à ce qu’elles surviennent, si ce n’est déjà le cas, chez des patients atteints de GPA ou de PAM :

Infections et infestations

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et de réactivation d’une hépatite B ont été signalés. D’autres cas d’infection virale grave, dont certains ont été mortels, ont été signalés chez des patients traités par rituximab pour injection.

Organisme entier

Des cas de réaction évoquant une maladie sérique ont été signalés.

Tissus cutanés et sous-cutanés

De très rares cas d’épidermolyse bulleuse toxique et de syndrome de Stevens-Johnson ont été observés, dont certains ont eu une issue mortelle.

Systèmes sanguin et lymphatique

Des événements neutropéniques, y compris la neutropénie grave tardive et persistante, ont rarement été signalés après la commercialisation du médicament et ont été associés à des infections mortelles dans certains cas.

Système nerveux :

Des cas de syndromes d’encéphalopathie postérieure réversible ou de leucoencéphalopathie postérieure réversible ont été signalés. Les signes et les symptômes dont il était question comportaient des troubles visuels, des céphalées, des crises épileptiques et une altération de l’état mental, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic nécessite d’être confirmé par une technique d’imagerie du cerveau. Dans les cas signalés, des facteurs de risque avérés étaient présents, notamment l’hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou d’autres traitements concomitants.

Troubles généraux et au point d’injection

Après la commercialisation, on a signalé des réactions violentes liées à la perfusion dont l’issue a été mortelle (voir 7 Mises en garde et précautions).

9. Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude officielle sur les interactions médicamenteuses du rituximab pour injection n’a été menée. Néanmoins, les données actuelles portent à croire que le rituximab pour injection n’a aucun effet sur la pharmacocinétique des agents utilisés en association avec ce produit.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune étude officielle sur les interactions médicamenteuses du rituximab pour injection n’a été menée. La tolérabilité de l’administration simultanée ou séquentielle du rituximab pour injection avec des protocoles de chimiothérapie autres que les protocoles CHOP et CVP ou avec des agents susceptibles de causer une déplétion de cellules B normales n’est pas bien définie.

Une insuffisance rénale nécessitant la dialyse a été observée chez des patients recevant l’association rituximab pour injection-cisplatine. Si cette association est prescrite, il faut faire preuve d’une extrême prudence et surveiller étroitement la fonction rénale.

Selon les données tirées du nombre limité de patients de l’étude BO17072 atteints de LLC traités au préalable, l’administration concomitante de rituximab et de fludarabine ou de cyclophosphamide ne semblait pas avoir eu d’effet sur la pharmacocinétique de ces dernières.

L’administration concomitante de méthotrexate n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du rituximab pour injection chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Utilisation concomitante d’agents biologiques et d’ARMM autres que le méthotrexate dans la PR

Les données d’innocuité liées à l’emploi d’agents biologiques ou d’ARMM autres que le méthotrexate chez les patients ayant subi une déplétion des cellules B périphériques à la suite d’un traitement par le rituximab pour injection sont limitées. Il faut rechercher attentivement tout signe d’infection chez les patients qui reçoivent de façon concomitante un agent biologique ou un ARMM.

Lors du programme d’essais cliniques sur la PR, 373 patients traités par le rituximab pour injection ont reçu un traitement subséquent par d’autres ARMM, dont un ARMM biologique dans 240 des cas. Chez ces patients, le taux d’infection pendant le traitement par le rituximab pour injection (avant de recevoir l’ARMM biologique) était de 6,1 cas par 100 années-patients, comparativement à 4,9 cas par 100 années-patients après l’administration subséquente de l’ARMM biologique.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune étude officielle sur les interactions médicament-aliments n’a été menée avec le rituximab pour injection.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune étude officielle sur les interactions médicament-plantes médicinales n’a été menée avec le rituximab pour injection.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune étude officielle sur les interactions médicament-épreuves de laboratoire n’a été menée avec le rituximab pour injection.

10. Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le rituximab se lie de façon spécifique à l’antigène CD20 (antigène de différenciation restreint aux lymphocytes B humains, Bp35), une protéine transmembranaire hydrophobe ayant un poids moléculaire d’environ 35 kDa située sur les lymphocytes pré-B et B matures. Cet antigène est aussi exprimé sur plus de 90 % des lymphomes non hodgkiniens (LNH) à cellules B, mais on ne le retrouve pas sur les cellules souches hématopoïétiques, ni sur les cellules pro-B, les plasmocytes normaux et les autres tissus sains. L’antigène CD20 régule une ou plusieurs étapes précoces du processus d’activation pour l’initiation du cycle cellulaire et la différenciation cellulaire, et fonctionne vraisemblablement comme un canal calcique. L’antigène CD20 ne se détache pas de la surface cellulaire et n’est pas internalisé après liaison à l’anticorps. On ne retrouve pas d’antigène CD20 libre dans la circulation.

Les lymphocytes de type B auraient un rôle déterminant dans la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde et de la synovite chronique qui lui est associée. Chez les sujets atteints, il est possible que les lymphocytes B puissent agir à diverses étapes de la cascade inflammatoire et auto-immune, notamment au niveau de la production du facteur rhumatoïde (FR) et d’autres auto-anticorps, de la présentation d’antigènes, de l’activation des cellules T et/ou de la production de cytokines pro-inflammatoires. La déplétion des cellules B ayant l’antigène de surface CD20 a été reliée à une baisse des cytokines pro-inflammatoires dans le tissu synovial rhumatoïde.

Le domaine Fab du rituximab se lie à l’antigène CD20 présent sur les lymphocytes B, et le domaine Fc recrute des fonctions effectrices immunitaires pour la médiation de la lyse des cellules B in vitro. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire incluent une cytotoxicité dépendant du complément et une cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps. On a montré que l’anticorps déclenchait l’apoptose dans la lignée DHL-4 des lymphomes B humains.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la durée de la déplétion des cellules B dans le sang périphérique a été variable. La majorité des patients ont reçu un autre traitement avant la restauration complète des cellules B. Certains patients ont présenté une déplétion des cellules B sur une longue période (2 ans ou plus) après leur dernière dose de rituximab.

In vitro

L’affinité de liaison de Rituximab pour injection pour l’antigène CD20 est environ de 11 x 10^-9 M, d’après l’analyse de Scatchard.

L’anticorps rituximab pour injection lié à des cellules CD20 positives se fixe également au composant C1q du complément. La cascade du complément est ainsi activée, causant la lyse de la cellule CD20 cible par une cytotoxicité cellulaire dépendant du complément. L’anticorps déclenche aussi la mort programmée des cellules (apoptose) dans les lignées de lymphomes B humains.

Les études in vitro portent à croire que rituximab pour injection sensibilise les lignées de lymphomes B humains pharmaco-résistantes aux effets cytotoxiques de certains agents chimiothérapeutiques. Dans les tissus humains, la fixation de l’antigène CD20 à rituximab pour injection est très restreinte; elle n’a été observée que sur les cellules lymphoïdes dans le thymus, la pulpe blanche de la rate et la majorité des lymphocytes B du sang périphérique et des ganglions lymphatiques.

In vivo

Chez des macaques de Buffon, des doses de 269 mg/m² ont entraîné des taux plasmatiques élevés de rituximab pour injection (186 à 303 μg/ml) 24 heures après chacune des quatre perfusions; les taux sont demeurés importants pendant deux semaines après la dernière perfusion. L’administration hebdomadaire de rituximab pour injection par voie intraveineuse à raison de 269 mg/m² a diminué le nombre de lymphocytes B dans les zones folliculaires et non folliculaires des ganglions lymphatiques chez 50 % des singes traités pendant quatre semaines et chez 67 % des animaux traités pendant huit semaines. Le nombre de cellules spléniques CD20 positives était réduit de façon marquée après huit semaines. Chez les animaux ayant reçu des doses moindres d’anticorps par voie intraveineuse, la diminution des cellules B dans la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques pouvait atteindre 95 %. Chez ces animaux, l’augmentation des cellules B dans le sang périphérique commençait habituellement deux semaines après le traitement et prenait fin entre 60 jours et plus de 90 jours plus tard.

10.2 Pharmacodynamie

Réaction croisée dans les tissus sains : On a observé la fixation du rituximab sur des cellules lymphoïdes dans le thymus, la pulpe blanche de la rate et la majorité des lymphocytes B du sang périphérique ainsi que des ganglions lymphatiques. On a observé peu ou pas de fixation de cet anticorps dans les tissus non lymphoïdes examinés.

10.3 Pharmacocinétique

Lymphome non hodgkinien

Chez les patients qui ont reçu des doses uniques de 10, 50, 100, 250 ou 500 mg/m² en perfusion intraveineuse, les concentrations sériques et la demi-vie du rituximab étaient proportionnelles à la dose. Chez 9 patients ayant reçu quatre doses de 375 mg/m² en perfusion intraveineuse, la demi-vie sérique moyenne était de 59,8 heures (gamme : 11,1 à 104,6 heures) après la première perfusion et de 174 heures (gamme : 26 à 442 heures) après la quatrième perfusion. La vaste gamme des demi-vies peut refléter la différence de charge tumorale entre les patients et les changements survenus dans les populations de cellules B (normales et malignes) CD20 positives à la suite d’administrations répétées.

Une dose de 375 mg/m² de rituximab pour injection a été administrée en perfusion intraveineuse une fois par semaine à quatre reprises chez 166 patients. Les concentrations sériques maximale et minimale de rituximab étaient inversement corrélées avec les valeurs initiales en ce qui concerne le nombre de cellules B circulantes CD20 positives et la charge tumorale. Les concentrations sériques médianes à l’état d’équilibre étaient plus élevées chez les patients répondeurs que chez les non-répondeurs; aucune différence n’a toutefois été observée dans la vitesse d’élimination déterminée par la demi-vie sérique. Les concentrations sériques étaient plus élevées chez les patients présentant les sous-types B, C et D selon la classification IWF (International Working Formulation) plutôt que le sous-type A. Le rituximab était décelable dans le sérum des patients trois à six mois après la fin du traitement.

Le profil pharmacocinétique du rituximab administré à raison de six perfusions de 375 mg/m² en association avec six cycles de chimiothérapie de type CHOP était semblable à celui du rituximab pour injection seul.

L’administration de TRUXIMA (rituximab pour injection) a entraîné une déplétion rapide et soutenue des cellules B circulantes et des cellules B localisées dans des tissus. Chez sept des huit patients qui avaient reçu des doses uniques de rituximab pour injection égales ou supérieures à 100 mg/m², des biopsies de ganglions lymphatiques effectuées 14 jours après le traitement ont révélé une diminution du pourcentage de cellules B. On a noté une déplétion des cellules B circulantes (évaluée d’après les cellules CD19 positives) au cours des trois premières doses, et cette déplétion s’est maintenue pendant une période allant jusqu’à 6 à 9 mois après le traitement chez 83 % des 166 patients de l’étude pivot. Un des patients répondeurs (1 %) n’a pas présenté de déplétion importante des cellules CD19 positives après la troisième perfusion de rituximab pour injection comparativement à 19 % des patients non répondeurs. L’augmentation des cellules B a débuté environ six mois après la fin du traitement. Les taux médians de cellules B étaient revenus à la normale douze mois après la fin du traitement.

On a observé des diminutions soutenues et statistiquement significatives des concentrations sériques d’IgM et d’IgG du 5^e au 11^e mois après l’administration du rituximab pour injection. Les concentrations sériques d’IgG ou d’IgM n’étaient toutefois inférieures à la gamme normale que chez 14 % des patients. Le nombre des cellules B périphériques a baissé sous les valeurs normales après la première dose de TRUXIMA. Chez les patients traités pour une hémopathie maligne, les cellules B ont recommencé à augmenter dans les 6 mois qui ont suivi le traitement et sont généralement revenues aux valeurs normales dans les 12 mois suivant la fin du traitement, mais il arrive parfois que ce délai soit plus long. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une déplétion immédiate des cellules B dans le sang périphérique a été observée après l’administration de deux perfusions de 1000 mg de TRUXIMA à 14 jours d’intervalle. À la semaine 24, la numération des cellules B périphériques a commencé à augmenter et présentait des signes de régénération chez la majorité des patients à la semaine 40, que TRUXIMA soit administré en monothérapie ou en association avec le méthotrexate.

Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB)

L’élimination et la distribution n’ont pas été beaucoup étudiées chez les patients porteurs d’un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, mais les données disponibles indiquent que les taux sériques de rituximab chez ces patients sont semblables à ceux que l’on retrouve chez les sujets qui ont un LNH de faible grade ou folliculaire après un traitement à doses similaires.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible sur la population non traitée et atteinte de LLC. Le rituximab pour injection a été administré par perfusion intraveineuse à une dose de 375 mg/m² au premier cycle de traitement, puis de 500 mg/m² pour les cinq cycles suivants en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide chez les patients atteints de LLC ayant déjà été traités et présentant une faible charge tumorale (numération absolue des lymphocytes < 25 × 10⁹/L). Les valeurs moyennes (± ÉT) de la C_max et de l’ASC0-τ étaient de 175 ± 76 µg/ mL et de 728 ± 488 μg•j/mL, respectivement, après le premier cycle de traitement (N = 21). Après la cinquième perfusion à raison de 500 mg/m² (N = 15), les valeurs moyennes (± ÉT) de la C_max et de l’ASC_0-τ étaient de 408 ± 199 µg/mL et 4 080 ± 2 400 µg•j/mL, respectivement.

Polyarthrite rhumatoïde

Après deux perfusions intraveineuses de 1000 mg de rituximab pour injection à 2 semaines d’intervalle, la demi-vie terminale moyenne a été de 20,8 jours (gamme : 8,58 à 35,9 jours), la clairance générale moyenne de 0,23 L/jour (gamme : 0,091 à 0,67 L/jour) et le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre de 4,6 L (gamme : 1,7 à 7,51 L). L’analyse pharmacocinétique de population à l’égard de ces mêmes données a montré des valeurs moyennes semblables pour la clairance générale (0,26 L/jour) et la demi-vie (20,4 jours). Cette analyse de population a aussi révélé que la surface corporelle (SC) et le sexe étaient les covariables les plus significatives pour expliquer la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques. Après ajustement pour la SC, les hommes présentaient un plus grand volume de distribution et une clairance plus rapide que les femmes. Les différences pharmacocinétiques reliées au sexe n’ont pas été jugées pertinentes sur le plan clinique et n’exigent donc pas d’ajustement posologique.

Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab pour injection ont été évalués après l’administration de deux doses i.v. de 500 mg et de 1 000 mg les jours 1 et 15 de quatre études (WA17047, WA17045, WA17044, U3384G). Lors de toutes ces études, les paramètres étaient proportionnels à la dose dans les limites de la gamme posologique étudiée.

Tableau 20 Paramètres pharmacocinétiques moyens du rituximab

C1re = concentration après la première perfusion; C2e = concentration après la deuxième perfusion. Toutes les valeurs sont des moyennes ± écart type (coefficient de variation – %)

ID = indéterminé

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients n’ayant pas répondu adéquatement aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) ont été semblables, après l’administration du même schéma posologique (2 × 1 000 mg, i.v., à deux semaines d’intervalle), avec une concentration sérique maximale moyenne de 369 µg/mL et une demi-vie terminale moyenne de 19,2 jours.

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Chez les patients atteints de GPA/PAM, le taux de lymphocytes B CD19 du sang périphérique a chuté à moins de 10 cellules/μl après les deux premières perfusions de rituximab et est demeuré à ce niveau chez la plupart des patients jusqu’au mois 6.

La clairance moyenne du rituximab était de 0,313 l/jour (intervalle de 0,116 à 0,726 l/jour), et son volume de distribution, de 4,50 l (intervalle de 2,25 à 7,39 l).

Populations et situations particulières

Enfants : L’âge n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du rituximab.

Personnes âgées : L’âge n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du rituximab.

Sexe : Le sexe n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du rituximab.

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique du rituximab n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique du rituximab n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Fioles non ouvertes

Les fioles non ouvertes de TRUXIMA (rituximab pour injection) sont stables entre 2 ºC et 8 °C. Ne pas utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur la boîte. Laisser les fioles dans leur boîte pour les protéger de la lumière.

Produit dilué

• Dans du chlorure de sodium à 0,9 % (sac en polyéthylène)

Lorsqu’elle est préparée dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans des conditions aseptiques, la solution de TRUXIMA pour perfusion est chimiquement et physiquement stable pendant 30 jours à une température de 2 ºC – 8 ºC, et pendant 24 heures additionnelles une fois à la température ambiante (ne dépassant pas 30 ºC).

• Dans du chlorure de sodium à 0,9 % (sac en chlorure de polyvinyle)

Lorsqu’elle est préparée dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans des conditions aseptiques, la solution de TRUXIMA pour perfusion est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures à une température de 2 ºC – 8 ºC, et pendant 12 heures additionnelles une fois à la température ambiante.

• Dans du dextrose à 5 % (sac en chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène)

Lorsqu’elle est préparée dans du dextrose à 5 % dans des conditions aseptiques, la solution de TRUXIMA pour perfusion est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures à une température de 2 ºC – 8 ºC, et pendant 12 heures additionnelles une fois à la température ambiante.

Puisque TRUXIMA ne contient aucun agent de conservation antimicrobien, il est essentiel de s’assurer que les solutions préparées ne sont pas altérées par la présence de micro-organismes. Les solutions diluées doivent être utilisées extemporanément. En cas contraire, il est de la responsabilité de l’utilisateur de déterminer les conditions d’entreposage avant l’utilisation et la période de stockage pendant l’utilisation. L’administration doit être conforme aux normes de pratique aseptique de préparation de solutés intraveineux.

Tout produit pharmaceutique inutilisé ou déchet devrait être éliminé conformément aux exigences locales.

1. 12. Instructions particulières de manipulation du produit

Mise au rebut des médicaments inutilisés ou périmés

L’élimination de produits pharmaceutiques dans l’environnement doit être réduite au minimum. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux d’égout, et il ne faut pas non plus les jeter dans les ordures ménagères. Utiliser les « systèmes de collecte » locaux, le cas échéant.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Nom propre : Rituximab pour injection

Nom chimique : Rituximab

Formule moléculaire et masse moléculaire :

Chaîne lourde : C₁₀₁₆H₁₅₇₇N₂₇₃O₃₂₈S₆, Chaîne légère : C₂₁₉₁H₃₃₇₇N₅₇₅O₆₇₅S₁₆, 144 kD

Formule structurale : Chaque chaîne lourde se compose de 450 acides aminés avec 11 résidus cystéine et chaque chaîne légère se compose de 213 acides aminés avec 5 résidus cystéine.

Propriétés physicochimiques : Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain génétiquement modifié, représentant une immunoglobuline glycosylée constituée des régions constantes IgG1 humaines et de séquences murines dans la région variable des chaînes légères et lourdes. L’anticorps est produit par une culture de de cellules mammaliennes (cellules ovariennes du hamster chinois) en suspension et est purifié par chromatographie d’affinité et échange d’ions, ainsi que par des procédés spécifiques d’inactivation et d’élimination virales.

Caractéristiques du produit

TRUXIMA est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain consistant en une immunoglobuline glycosylée IgG1 kappa constituée de séquences murines dans la région variable des chaînes légères et lourdes (Fab) et des régions constantes humaines kappa et gamma-1 (Fc).

14. Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

*La durée médiane du délai avant tout événement clinique (survie sans progression – SSP – ou survie globale – SG) a été calculée par la méthode de Kaplan-Meier (voir le tableau des résultats de l’essai ci-dessous).

Lymphome non hodgkinien

Tableau 21 Lymphome non hodgkinien folliculaire – monothérapie

Lymphome non hodgkinien folliculaire – monothérapie

Une étude multicentrique ouverte portant sur un seul groupe a été menée auprès de 166 patients présentant un LNH de type B, folliculaire ou de faible grade, réfractaire ou récidivant, auxquels on a administré une fois par semaine à quatre reprises 375 mg/m² de rituximab pour injection sous forme de perfusion intraveineuse. Les patients dont la masse tumorale excédait 10 cm ou dont le nombre de lymphocytes par µL dans le sang périphérique excédait 5000 ont été exclus de l’étude. Les résultats sont présentés au Tableau 25. Le taux de réponse globale était de 48 % (80 sur 166) et comprenait 6 % (10 sur 166) de réponses complètes et 42 % (70 sur 166) de réponses partielles. Les signes et symptômes liés à la maladie (incluant les symptômes B) étaient présents chez 23 % (39 sur 166) des patients au début de l’étude et ont disparu chez 64 % (25 sur 39) d’entre eux. Le délai médian avant le début de la réponse était de 50 jours, et on prévoit une durée médiane de la réponse de 10 à 12 mois.

Dans une analyse multivariée, le taux de réponse globale était plus élevé chez les patients présentant les sous-types histologiques B, C et D selon la classification IWF plutôt que le sous-type A (58 % comparativement à 12 %), chez les patients dont la lésion la plus grosse avait un diamètre inférieur à 5 cm plutôt que supérieur à 7 cm (53 % comparativement à 38 %), ainsi que chez ceux dont la rechute était chimiosensible plutôt que chimiorésistante (définie par une durée de réponse inférieure à 3 mois) (53 % comparativement à 36 %). Le taux de réponse globale chez les patients précédemment traités par une greffe de moelle autologue était de 78 % (18 sur 23). Les facteurs suivants n’ont pas été associés à un taux de réponse moindre : âge égal ou supérieur à 60 ans, tumeur extraganglionnaire, traitement antérieur par une anthracycline et atteinte médullaire.

Dans une seconde étude multicentrique à doses multiples, 37 patients porteurs d’un LNH de type B réfractaire ou récidivant ont reçu une fois par semaine à quatre reprises 375 mg/m² de rituximab pour injection sous forme de perfusion intraveineuse. Le taux de réponse globale était de 46 % avec une durée médiane de la réponse de 8,6 mois (gamme : 2,6 à 26,2+). Des doses uniques allant jusqu’à 500 mg/m² ont été bien tolérées dans une étude de phase I à doses croissantes.

Vingt et un patients qui avaient répondu initialement au rituximab pour injection ont été traités de nouveau par le rituximab pour injection. Le taux de réponse lors de la réadministration du traitement semble comparable. Vingt patients ont reçu deux traitements de rituximab pour injection, et un patient en a reçu trois, sous forme de quatre perfusions hebdomadaires de 375 mg/m² chacune. Le pourcentage de patients ayant signalé des effets indésirables lors de la réadministration du traitement était semblable à celui observé lors du premier traitement, bien que l’incidence d’effets indésirables spécifiques ait différé (voir 8 Effets indésirables). Tous les patients avaient obtenu une réponse clinique objective (complète ou partielle) au premier traitement par le rituximab pour injection; lors de la réadministration du traitement, 6 des 12 patients chez qui la réponse pouvait être évaluée ont eu une rémission complète ou partielle.

Dans une autre étude, 29 patients présentant un LNH de faible grade, volumineux (lésion unique de diamètre supérieur à 10 cm) et réfractaire ou récidivant ont reçu 375 mg/m² de rituximab pour injection sous forme de quatre perfusions hebdomadaires. L’incidence globale de effets indésirables ainsi que l’incidence de effets indésirables de grade 3 ou 4 étaient plus élevées chez les patients présentant un lymphome volumineux plutôt que non volumineux (voir 8 Effets indésirables). Dix des vingt-un patients chez qui on pouvait évaluer la réponse au traitement ont obtenu une rémission complète ou partielle.

Tableau 22 Lymphome non hodgkinien folliculaire – traitement initial en association avec un protocole

CVP

Lymphome non hodgkinien folliculaire – traitement initial en association avec un protocole CVP

Dans un essai ouvert, 322 patients atteints d’un LNH de type B, folliculaire ou de faible grade et n’ayant pas été traités auparavant ont été randomisés pour recevoir soit un protocole CVP (cyclophosphamide 750 mg/m², vincristine 1,4 mg/m² jusqu’à concurrence de 2 mg au jour 1 et prednisolone 40 mg/m²/jour aux jours 1 à 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles, soit 375 mg/m² de rituximab pour injection en association avec le protocole CVP (R-CVP). Le rituximab pour injection a été administré le premier jour de chaque cycle de traitement. Les résultats sont présentés au 26. En tout, 321 patients (162 sous R-CVP, 159 sous CVP) ont reçu un traitement et été pris en compte dans l’analyse d’efficacité. Au moment de l’analyse, la durée d’observation médiane était de 42 mois. Comparativement au protocole CVP, l’association R-CVP a donné lieu à une amélioration significative du principal critère d’évaluation, soit le délai avant l’échec du traitement (27 mois p/r à 6,6 mois, p < 0,0001, test de Mantel-Haenszel). Le risque de connaître un événement signalant l’échec du traitement était réduit de 66 % (IC à 95 % : 55-74 %) avec l’association R-CVP comparativement au protocole CVP seul, selon une analyse de régression avec le modèle de Cox. Le pourcentage de patients n’ayant présenté aucun événement à 36 mois, d’après la méthode de Kaplan-Meier, était de 44 % dans le groupe R-CVP et de 11 % dans le groupe CVP. La proportion de patients ayant une réponse tumorale (RC, RCn, RP) était significativement plus élevée (p < 0,0001 test Chi-carré) dans le groupe R-CVP (81 %) que le groupe CVP (57 %). La durée de réponse médiane était de 37,7 mois dans le groupe R-CVP et de 13,5 mois dans le groupe CVP (p < 0,0001, test de Mantel-Haenszel).

Au bout de 36 mois, 49 % des patients sous R-CVP et 20 % des patients sous CVP n’avaient présenté ni progression ni rechute et n’étaient pas décédés. Une analyse ultérieure du paramètre principal et de tous les paramètres secondaires, effectuée avec un délai d’observation médian d’environ 42 mois, a confirmé le bienfait du protocole À 36 mois, 49 % dans le groupe R-CVP n'ont pas progressé, ont été récidivistes ou sont décédés, comparativement à 20 % des patients recevant une CVP.

Une analyse ultérieure du paramètre principal et de tous les paramètres secondaires, effectuée avec un délai d’observation médian d’environ 42 mois, a confirmé le bienfait du protocole R-CVP par rapport au protocole CVP.

Le taux de décès spécifiques à la cause (décès attribuable au lymphome) était significativement plus bas dans le groupe R-CVP que dans le groupe CVP (p = 0,02 avec stratification par centre, test de Mantel-Haenszel; taux d’absence d’événement à 3 ans : 93 % pour le protocole R-CVP p/r à 85 % pour le protocole CVP).

Comparativement au protocole CVP, l’association R-CVP a produit régulièrement un effet thérapeutique positif dans les sous-groupes suivants : critères du BNLI, âge, sites extraganglionnaires, atteinte de la moelle osseuse, taux de LDH élevé, taux de ß2-microglobuline élevé, index pronostique international, symptômes B, lymphome volumineux, atteinte ganglionnaire et index FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index).

Lymphome non hodgkinien folliculaire – traitement d’entretien (cas récidivants et réfractaires, non traités auparavant)

Lymphome non hodgkinien folliculaire avancé non traité auparavant – forte charge tumorale Lors d’un essai prospectif international de phase III, multicentrique, randomisé et ouvert (MO18264), 1193 patients atteints d’un lymphome folliculaire avancé non traité auparavant ont reçu un traitement d’induction (première phase). Au cours de cette phase, on a évalué la réponse des patients atteints de lymphome folliculaire avancé à divers schémas chimiothérapeutiques d’induction comportant du rituximab pour injection plus une chimiothérapie : R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-FCM (n = 44), au choix des investigateurs. Le rapport avantage-risque du traitement d’induction par R-FCM n’a pas pu être déterminé en raison du faible de nombre de patients recevant un tel protocole. Les patients qui ont répondu au traitement d’induction (c.-à-d. ceux qui ont obtenu une réponse complète confirmée ou non [RC/RCnc] ou une réponse partielle [RP] à la fin de l’induction; voir le Tableau 24) ont été randomisés pour la deuxième phase afin de recevoir soit un traitement d’entretien par le rituximab pour injection, soit aucun autre traitement (observation). Tous les patients randomisés ont été traités ou mis en observation pendant deux ans ou jusqu’à la progression de la maladie, selon la première occurrence.

Tableau 23 Résumé des caractéristiques démographiques et des caractéristiques

R-CHOP

N = 881

R-CVP

N = 268

R-FCM

N = 44

Sexe

Homme

Femme

463 (53%) 418 (47%)

134 (51%) 131 (49%)

22 (50%) 22 (50%)

Âge ≤ 40 96 (11%) 34 (13%) 7 (16%)

40 - 50 194 (22%) 42 (16%) 16 (36%)

50 - 60 286 (32%) 83 (31%) 12 (27%) 60 - 70 221 (25%) 68 (25%) 6 (14%)

> 70 84 (10%) 41 (15%) 3 (7%)

Moyenne 55,4 57,0 51,3

ES 11,47 12,66 10,87 Min-Max 22 - 80 22 - 87 29 - 74

Taille (cm) Moyenne 168,46 169,00 164,70 ES 9,56 10,07 9,54

Min-Max 141,0 – 197,0 140,0 – 191,0 147,0 - 185

Poids (kg) Moyenne 73,27 76,00 73,50 ES 15,02 15,73 18,92

Min-Max 35,00 – 143,00 43,00 – 146,00 34,00 – 130,00 Au total, 1 078 patients ont répondu au traitement d’induction : 35,5 % avaient une réponse complète, 28,3 % avaient une réponse complète non confirmée, et 26,5 % avaient une réponse partielle Le tableau ci-dessous présente les réponses pour les schémas R-CHOP et R-CVP.

Tableau 24 Réponse à la fin de la phase d'induction*

* Les patients traités par R-FCM n'ont pas été inclus dans le tableau, car le profil de risque / bénéfice de ce régime de chimiothérapie à induction n'a pu être déterminé en raison du petit nombre de patients

Non répondants incluant maladie stable, maladie progressive, non évalués et manquants (pas d'évaluation de la réponse)

Après le traitement d’induction, 1 018 patients ont été randomisés soit pour recevoir un traitement d’entretien par le rituximab pour injection (n = 505), soit pour demeurer en observation (n = 513). Parmi les patients de 65 ans et plus, 123 ont reçu le traitement d’entretien, et 124 étaient en observation. Les caractéristiques au départ et le stade de la maladie des sujets étaient bien équilibrés entre les deux groupes expérimentaux. Le rituximab était administré le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie. Le traitement d’entretien par le rituximab pour injection consistait en une perfusion de 375 mg de rituximab pour injection/m² de surface corporelle tous les 2 mois jusqu’à la progression de la maladie ou à un maximum de 12 perfusions (2 ans).

Après une durée d’observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation, le traitement d’entretien par le rituximab pour injection a entraîné une amélioration d’après le critère d’analyse principal, la survie sans progression (SSP) obtenue par une évaluation indépendante (valeur p du test Mantel- Haenszel stratifié < 0,0001; stratification en fonction du traitement d’induction et de la réponse au traitement d’induction), comme le montre la Figure 1.

Figure 1 Graphique Kaplan-Meier de la SSP évaluée de manière indépendante

Le traitement d’entretien par le rituximab pour injection a prolongé la SSP dans tous les sous-groupes évalués : sexe (masculin, féminin), âge (< 60 ans, ≥ 60 ans), index FLIPI (1, 2 ou 3), traitement d’induction (R-CHOP, R-CVP), sans égard à la qualité de la réponse au traitement d’induction (complète ou partielle). L’interprétation des résultats du traitement d’entretien par le rituximab pour injection dans le sous-groupe des patients de plus de 75 ans commande la prudence, vu le faible nombre de sujets concernés.

La différence de survie globale entre les deux groupes expérimentaux n’était pas concluante. Un suivi plus long est nécessaire pour que les résultats concernant la survie arrivent à maturité.

Lymphome non hodgkinien folliculaire récidivant/réfractaire

Tableau 25 Lymphome non hodgkinien folliculaire récidivant/réfractaire – traitement d’entretien

Essai de phase III prospectif,

3)CHOP

N= 231

54,1

(27-78)

Hommes : 118 (51)

ouvert,

international, multi-

centrique

4)R-CHOP

N= 234

54,1

(26-80)

Femmes : 113 (49)

Hommes : 107 (46)

Femmes : 127 (54)

Médiane²⁾ *

659,0

1547,0

515,0

1591,0

IC_{95 %} pour la médiane²⁾*

[568 ; 814]

[1143 ; 1750]

[450 ; 751]

[1120 ; -]

25 % et 75 % percentile 326; 2062 -

573 ; -

331 ; 1408

564 ; -

Gamme³⁾

36 à 2407 27 à 2364 78 à 2144 76 à 2221 Valeur p (test de Mantel-

0,0003

0,0014

Rapport de risques 0,60

0,44

IC95 %

[0,46; 0,80]

[0,26 ; 0,74]

Valeur p (test de Wald) 0,0004 0,0018

1. 1) Censuré
2. 2) Estimations de Kaplan-Meier
3. 3) Incluant les observations censurées
4. 4) Applicable uniquement aux patients atteignant une RC.
5. 5) rituximab pour injection (375 mg/m² i.v., une fois tous les 3 mois, jusqu'à progression de la maladie ou pour une période maximum de 24 mois). Abréviations : NA, Non atteint

Lymphome non hodgkinien folliculaire – traitement d’entretien

Au cours d’un essai prospectif, ouvert, international et multicentrique de phase III, 465 patients atteint d’un LNH folliculaire récidivant ou réfractaire ont été randomisés, dans un premier temps, pour recevoir un traitement d’induction par le protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone; n = 231) ou par l’association rituximab pour injection plus protocole CHOP (R-CHOP, n = 234). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui a trait aux caractéristiques initiales et au statut de la maladie. Les résultats sont présentés au Tableau 25. Dans un deuxième temps, un total de 334 patients ayant obtenu une rémission complète ou partielle après le traitement d’induction ont été randomisés pour recevoir un traitement d’entretien par le rituximab pour injection (n = 167) ou être mis en observation (n = 167). Le traitement d’entretien par le rituximab pour injection consistait en une perfusion unique de 375 mg/m² de surface corporelle, administré tous les 3 mois sur une période maximale de 2 ans ou jusqu’à progression de la maladie.

L’analyse finale de l’efficacité portait sur tous les patients randomisés dans les deux parties de l’étude. Après une durée d’observation médiane de 50 mois pour les patients randomisés lors de la phase d’induction, le traitement R-CHOP avait significativement amélioré l’issue des patients présentant un LNH folliculaire récidivant ou réfractaire, comparativement au protocole CHOP.

Pour les patients randomisés lors de la phase d’entretien de l’essai, la durée d’observation médiane était de 47,2 mois à partir de la randomisation au traitement d’entretien. Le traitement d’entretien par le rituximab pour injection a entraîné une amélioration cliniquement et statistiquement significative du critère d’évaluation principal, la SSP (délai entre la randomisation au traitement d’entretien et la rechute, la progression de la maladie ou le décès), comparativement à l’observation seule (p < 0,0001, test de Mantel-Haenszel). La SSP médiane était de 42,9 mois (gamme : 0,6-80,1 mois) dans le groupe recevant le traitement d’entretien par le rituximab, comparativement à 15,7 mois (gamme : 0,6-79,4 mois) dans le groupe en observation. Selon une analyse de régression de Cox, le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 51 % avec le traitement d’entretien par le rituximab pour injection comparativement à la mise en observation (IC à 95 % : 36-63 %). Les taux de survie sans progression à 12 mois, estimés selon la méthode de Kaplan-Meier, s’élevaient à 78 % dans le groupe recevant le traitement d’entretien par le rituximab et à 59 % dans le groupe en observation. Une analyse de la survie globale a laissé envisager un bienfait du traitement d’entretien par le rituximab pour injection p/r à la mise sous observation (p = 0,0229; test de Mantel-Haenszel). Le seuil de signification pour cette analyse a été établi à 0,001.

Le délai médian avant l’administration d’un nouveau traitement pour le lymphome était significativement plus long avec le traitement d’entretien par le rituximab qu’avec l’observation (50,9 mois [gamme : 0,9- 77,9 mois] p/r à 21,7 mois [gamme : 1,2 à 79,4 mois) p = 0,0003 test de Mantel-Haenszel). Le risque de commencer un nouveau traitement était réduit de 40 % (IC à 95 %; 20 % - 54 %).

Tableau 26 Patients commençant un nouveau traitement pour le lymphome (NTL) ou signalant une progression de la maladie (PM)

Chez les patients dont la meilleure réponse pendant le traitement d’induction était une RC/RCnc (réponse complète non confirmée), le traitement d’entretien par le rituximab pour injection a significativement prolongé le délai médian sans maladie (DSM), comparativement au groupe en observation (52,3 mois [gamme : 2,5 à 73,2 mois] p/r à 16,9 mois [gamme 2,6 à 70,7 mois], p=0,0014) test de Mantel-Haenszel. Le risque de rechute chez les patients ayant obtenu une réponse incomplète était réduit de 56 % (IC à 95 %; 26 % - 74 %).

Le bienfait du traitement d’entretien par le rituximab pour injection a été confirmé dans tous les sous-groupes analysés, indépendamment du traitement d’induction (CHOP ou R-CHOP) ou de la qualité de réponse au traitement d’induction (RC ou RP) (voir Aperçu des essais cliniques). Le traitement d’entretien par le rituximab pour injection a significativement prolongé la SSP médiane chez les patients ayant répondu au traitement d’induction par le protocole CHOP (SSP médiane de 36,9 mois [gamme : 0,7- 80,1 mois] p/r à 11,6 mois [gamme : 0,7 à 67,5 mois], p < 0,0001). 0,7-67,5 mois], p < 0,0001). Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 64 % avec le traitement d’entretien par le rituximab pour injection comparativement à la mise en observation (IC à 95 % :46 % - 75 %) Le traitement d’entretien par le rituximab pour injection a aussi significativement prolongé la SSP médiane chez les patients ayant répondu au traitement d’induction par R-CHOP (SSP médiane de 51,6 mois [gamme : 0,6 à 77,9 mois) p/r à 23,1 mois (gamme 1,4 à 79,4 mois), p = 0,0273). Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 35 % avec le traitement d’entretien par le rituximab comparativement à la mise en observation (IC à 95 % :4 % - 55 %) Étant donné que l’analyse par sous-groupes basée sur le traitement d’induction n’avait pas été prédéfinie dans le protocole, il y a lieu d’interpréter les résultats avec prudence.

Le bienfait du traitement d’entretien par le rituximab pour injection était uniforme dans tous les sous-groupes testés [sexe (homme ou femme), âge ( 60 ans ou > 60 ans), stade (III ou IV), indice fonctionnel de l’OMS 0 vs 1 ou 2), symptômes B (absents vs présents), atteinte de la moelle osseuse (non vs oui), IPI (0-2 vs 3-5), index FLIPI (0-1, 2 vs 3-5), nombre de sites extraganglionnaires (0-1 vs > 1), nombre de sites ganglionnaires (< 5 vs ≥ 5), nombre de traitements antérieurs (1 vs 2), meilleure réponse au traitement antérieur (RC/RP vs inchangé/PM), taux d’hémoglobine (< 12 g/dL vs ≥ 12 g/dL), taux de β2-microglobuline (< 3 mg/L vs ≥ 3 mg/L), taux de LDH (élevé vs non élevé)] sauf pour un petit sous-groupe de patients présentant un lymphome volumineux.

Tableau 27 Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B

Résultats

(suivi médian de 24 mois)

Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B

Dans un essai randomisé ouvert, 399 patients de 60 à 80 ans, porteurs d’un LNH diffus à grandes cellules B et n’ayant jamais été traités auparavant, ont reçu un protocole de chimiothérapie CHOP standard (cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², vincristine 1,4 mg/m², jusqu’à concurrence de 2 mg au jour 1, et prednisone 40 mg/m² aux jours 1 à 5) à intervalles de trois semaines pendant huit cycles, ou 375 mg/m² de rituximab pour injection plus CHOP (R-CHOP). Le rituximab pour injection a été administré le premier jour du cycle de traitement. Une analyse intermédiaire d’efficacité portant sur 328 patients (CHOP = 159, R-CHOP = 169) a été effectuée. Après un suivi médian d’environ 12 mois, l’association R-CHOP a entraîné une prolongation statistiquement significative de la survie sans événement par rapport au protocole CHOP seul (p = 0,0002), les événements pris en compte étant le décès, la récidive ou la progression du lymphome ou l’instauration d’un nouveau traitement antilymphome. Le traitement par l’association a réduit le risque de survenue d’un événement de 48 %. La différence était attribuable à l’incidence plus faible de progression de la maladie durant le traitement et de récidive après une réponse complète. La survie globale était significativement plus longue dans le groupe R-CHOP que dans le groupe CHOP (p = 0,0055), le risque de mortalité ayant diminué de 49 %. L’association R- CHOP a également été associée à un avantage statistiquement significatif par rapport au protocole CHOP, sur le plan du taux de réponse complète au terme du traitement (71 % p/r à 59 %; p = 0,0176), de survie sans progression (p = 0,0001) et de survie sans maladie (p = 0,0048). Le risque de progression de la maladie a diminué de 54 % et le risque de récidive après une réponse complète de 51 %. L’association R-CHOP a été bénéfique aussi bien pour les patients à faible risque que pour les patients à haut risque (score de 0-1 et de 2-3 respectivement, selon l’index pronostique international, corrigé en fonction de l’âge); le risque d’événement a été réduit de 69 % dans le groupe à faible risque et de 36 % dans le groupe à haut risque.

La mise à jour d’une analyse d’efficacité, portant sur tous les sujets de l’étude (N = 399; CHOP = 197, R-CHOP = 202), a confirmé, au terme d’un suivi médian de 24 mois dont les résultats figurent au Tableau 27, que l’association R-CHOP prolonge significativement la survie sans événement (p = 0,0001) et la survie globale (p = 0,0072). Le traitement R-CHOP a réduit le risque d’événement de 42 % et le risque de mortalité de 37 %. Selon la méthode de Kaplan-Meier, le taux de survie sans événement à 24 mois était de 57,0 % dans le groupe R-CHOP et de 37,3 % dans le groupe CHOP; les taux de survie globale correspondants étaient de 70,2 et 57,3 %.

Leucémie Lymphoïde Chronique (patients n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités) Lors de deux essais ouverts et randomisés de phase III, 817 patients atteints de LLC et n’ayant jamais été traités et 552 patients atteints de LLC et ayant déjà été traités ont été randomisés pour recevoir soit la chimiothérapie FC (fludarabine à 25 mg/m², cyclophosphamide à 250 mg/m², jours 1-3) toutes les 4 semaines pendant 6 cycles, soit rituximab pour injection en association avec la chimiothérapie FC (R-FC). Le rituximab pour injection était administré à raison de 375 mg/m² au cours du premier cycle, avant la chimiothérapie et à raison de 500 mg/m² le jour 1 de chaque cycle de traitement subséquent.

Au total, 810 patients précédemment non traités (analyse primaire : 403 R-FC, 407 FC, analyse OS mise à jour (finale) : 408 R-FC, 409 FC) et 552 patients traités précédemment (276 R-FC, 276 FC) ont été analysés pour l'efficacité.

Patients atteints de LLC n’ayant jamais été traités

Tableau 28 Étude ML17102

Traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) n'ayant pas déjà été traités Aperçu des résultats d'efficacité pour le rituximab pour injection + FC p/r à FC seul

Tableau 29 Résumé de la survie sans progression selon les stades de Binet (ITT) (première analyse)

(temps d'observation médian 20,7 mois)

Tableau 30 Résumé de la survie sans progression selon l'âge (ITT) (première analyse) (temps d'observation médian 20,7 mois)

Âge ≥ 65 - ≤ 70

N

Survie sans progression – Médiane

(mois)

94 27,4

91 39,9 Valeur p, test de

Mantel-Haenszel

Rapport de risques (IC à 95 %)

Valeur p (test de Wald, non ajustée)

0,0037

0,45 (0,26;0.78)

0,0046

Âge > 70

N

Survie sans progression – Médiane

(Mois)

Valeur p, test de Mantel-

Haenszel Ratio de risques

(IC 95 %)

25

Non atteint

33 38,0

0,3787

1,61 (0,55;4.74)

Valeur p (test de Wald, non ajustée)

0,3832

Dans l’analyse primaire de l’étude menée auprès de patients jamais traités (voir le Tableau 28), la SSP médiane, calculée en appliquant la méthode de Kaplan-Meyer, était de 39,8 mois dans le groupe R-FC et de 32,2 mois dans le groupe FC (p < 0,0001, test de Mantel-Haenszel). L’analyse primaire qui a donné lieu à l’arrêt de l’étude, étant donné qu’on avait dépassé le seuil statistique de la SSP, a révélé une amélioration dans le groupe R-FC, comparativement au groupe FC, pour ce qui est du critère secondaire de survie globale (p = 0,0427). Dans l’analyse mise à jour de la survie globale (analyse finale) après une période d'observation médiane de 64,4 mois, la survie globale avait été prolongée de façon significative dans le groupe R-FC, comparativement au groupe FC (p = 0,0010, test de Mantel-Haenszel; RR ajusté de 0,68 [IC à 95 % de 0,54 à 0,86]; p = 0,0015, test de Wald). Même s'ils reposent sur un petit nombre de patients, les rapports de risque étaient supérieurs à 1 (avec de larges intervalles de confiance) pour les sous-groupes de patients âgés de plus de 70 ans et de 75 ans et plus, et dans le sous-groupe de patients ayant reçu leur diagnostic au moins 6 mois mais moins de 12 mois avant leur inscription à l'étude. En raison de la nature exploratoire des analyses par sous-groupes, ces résultats doivent être interprétés avec prudence. L’effet bénéfique sur la SSP a été observé régulièrement dans la plupart des sous- groupes de patients analysés en fonction du risque de maladie au départ, mais il n’était pas significatif sur le plan statistique dans le cas d’une maladie au stade C de Binet ou des patients de plus de 70 ans (voir les Tableaux 29 et 30.)

L’étude ML17102 était initialement ouverte à tous les patients symptomatiques ayant besoin d’un traitement, quel que soit le stade de la maladie. Cependant, à partir de la modification n^o 1, les nouveaux patients de la catégorie de risque le plus faible (Stade A de Binet) étaient exclus de l’étude. Au total, 40 patients (22 dans le groupe FC, 18 dans le groupe R-FC) étaient inscrits à ce moment-là, ce qui représente 5 % de la population ITT (que l’on avait l’intention de traiter). Parmi les patients au stade A de Binet, les sujets qui ont reçu le schéma R-FC ont obtenu de meilleurs résultats que ceux qui ont reçu le schéma FC. Si les cas au stade A de Binet avaient été exclus de l’analyse de la population ITT de l’étude ML17102, les résultats des seuls patients aux stades B et C auraient été légèrement inférieurs aux résultats actuels, mais compte tenu du faible nombre, rien des résultats généraux ni des conclusions de l’étude n’auraient changés.

Pour ce qui est des sous-groupes analysés en fonction du stade de Binet, dans les cas au stade A de Binet, la SSP médiane s’était prolongée ou n’était pas encore atteinte lors de l’analyse primaire dans le groupe R-FC, et le risque décès ou de progression de la maladie (rapport de risques) a été réduit avec l’ajout de rituximab pour injection au schéma FC par rapport au FC seul, bien que non statistiquement diminué de manière significative chez les patients au stade de C de Binet. L’effet était le plus prononcé dans le groupe au stade A, et le moins prononcé dans le groupe au stade C.

L’effet de rituximab pour injection ajouté à la chimiothérapie FC semblait le plus prononcé à un âge moins avancé. Étant donné la petite taille du sous-groupe de patients âgés de plus de 70 ans (FC : n = 25, R-FC : n = 33), il n’est pas possible d’émettre une conclusion valable sur l’effet de rituximab pour injection dans cette catégorie d’âge.

Des facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF) ont été administrés à 180 (45 %) des 403 patients du groupe R-FC p/r à 95 (23%) des 407 patients du groupe FC. Le résultat d’une comparaison du critère d’évaluation principal, la SSP, est en faveur du groupe R-FC : RR = 0,59, IC à 95 % [0,43;0,81]. Ce résultat est analogue à ceux de l’étude globale. Par ailleurs, comme pour l’ensemble de la population à l’étude, et aussi comme prévu, les effets indésirables étaient plus fréquentes dans les sous-groupes recevant le schéma R-FC que dans ceux qui recevaient le schéma FC, indépendamment de l’administration de G-CSF.

Patients atteints de LLC ayant déjà été traités

Tableau 31 Traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant déjà été traités – Aperçu des résultats d'efficacité pour le rituximab pour injection + FC p/r à FC seul

1. 1) FC = (fludarabine 25 mg/m², cyclophosphamide 250 mg/m², jours 1-3) tous les 28 jours pendant 6 cycles
2. 2) R-FC = rituximab pour injection (375 mg/m² pendant le premier cycle un jour avant la chimiothérapie et à une dose de 500 mg/m² au jour 1 de chaque cycle de traitement ultérieur avec une chimiothérapie FC.
3. 3) Estimation de Kaplan-Meier.
4. 4) Taux de réponse basé sur la meilleure réponse générale
5. 5) 95 % IC
6. 6)

   Le traitement antérieur comprenait l'un des régimes de chimiothérapie suivants :

   chlorambucil en agent unique +/- prednisone/prednisolone, fludarabine en agent seul (ou autre analogue de nucléoside), ou alkylateur contenant une thérapie combinée (p. ex. CHOP/CVP)

7. 7) Ces résultats sont basés sur une analyse de sensibilité avec la censure du nouveau traitement LLC avant la progression de la maladie documentée NA : non atteinte.

S.O. : sans objet

Tableau 32 Résumé de la survie sans progression selon l'âge (ITT) tel qu'évalué par IRC*

* Ces résultats sont fondés sur des analyses exploratoires.

Tableau 33 Résumé de la survie sans progression selon les stades de Binet (ITT) tel qu'évalué par IRC*

* Ces résultats sont fondés sur des analyses exploratoires.

Dans l’étude sur les cas de LLC déjà traités (voir le Tableau 31), la SSP médiane évaluée par l’investigateur (principal critère d’évaluation) était de 30,6 mois dans le groupe R-FC et de 20,6 mois dans le groupe FC (p = 0,0002, test de Mantel-Haenszel). Le risque de présenter un événement lié à la survie sans progression (progression ou décès, selon ce qui se produit en premier), était réduit de 35 %, une valeur significative sur le plan statistique (RRI = 0,65; IC à 95 % [0,51, 0,82]; p = 0,0002, test de Wald) dans le groupe R-FC en comparaison avec le groupe FC (voir le Tableau 31). Quarante-quatre pour cent des patients du groupe FC et 60 % du groupe R-FC ne présentaient aucune progression de la maladie après 2 ans, selon les valeurs estimées par la méthode de Kaplan-Meier.

Selon les évaluations effectuées par le Comité d’examen indépendant (CEI), la SSP médiane était de 21,7 mois dans le groupe FC et de 26,7 mois dans le groupe R-FC (p = 0,0218, test de Mantel-Haenszel non stratifié). L’ajout de rituximab pour injection au schéma FC a amené une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 24 % (RRI = 0,76; IC à 95 % [0,60, 0,96]; p = 0,0222, test de Wald) en comparaison avec le schéma FC seul. Quarante-trois pour cent des patients du groupe FC et 54 % du groupe R-FC ne présentaient aucune progression de la maladie après 2 ans selon les valeurs estimées par la méthode de Kaplan-Meier. Pour un résumé de la survie sans progression en fonction de l’âge et du stade de Binet, respectivement, telle qu’évaluée par le CEI, veuillez consulter les Tableaux 32 et 33. Ces résultats sont fondés sur des analyses exploratoires.

Dans cet essai ouvert et randomisé, la discordance entre les résultats liés à l’efficacité évalués par l’investigateur et par le CEI est attribuable à des différences dans l’évaluation du statut de la maladie (absence ou présence de progression) et dans la détermination du moment de la progression. Les discordances observées reflètent l’aspect subjectif de l’évaluation de la SSP dans les essais ouverts. Il faut donc faire preuve de circonspection dans l’interprétation de ces résultats.

Aucun bienfait sur le plan de la SG n’a été démontré, et un suivi est requis pour permettre de tirer des conclusions valables au sujet de l’effet du schéma R-FC par rapport au schéma FC en ce qui concerne la survie globale.

Polyarthrite Rhumatoïde

L’efficacité et l’innocuité de rituximab pour injection ont été évaluées dans trois études multicentriques contrôlées, randomisées et à double insu portant sur le soulagement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde.

L’étude 1 était une étude comparative menée à double insu chez 517 patients ayant montré une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un traitement par un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Les patients admis présentaient une polyarthrite rhumatoïde évolutive grave selon les critères diagnostiques de l’American College of Rheumatology (ACR). Le paramètre d’évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 24. Les patients ont reçu deux perfusions i.v. de 1000 mg de rituximab pour injection à 15 jours d’intervalle, chacune administrée après une perfusioni.v. de 100 mg de méthylprednisone. Une prémédication par acétaminophène et diphenhydramine a été donnée avant chaque perfusion de rituximab pour injection. Tous les patients ont reçu conjointement du méthotrexate par voie orale (10 à 25 mg/semaine) ainsi que 60 mg de prednisone par voie orale des jours 2 à 7, suivis de 30 mg des jours 8 à 14 suivant la première perfusion. Les patients ont été suivis après la semaine 24 pour une analyse à long terme comportant une évaluation radiographique. Pendant ce temps, les patients pouvaient recevoir d’autres traitements par le rituximab pour injection (2 × 1 000 mg + MTX) lors d’une étude de prolongation en mode ouvert (voir Réponse radiographique). La fréquence d’administration de traitementsrépétés dépendait de l’évaluation clinique, mais n’avait jamais lieu moins de 16 semaines après le traitement antérieur par le rituximab pour injection.

L’étude 2 était une étude contrôlée, randomisée, à double insu, avec double placebo et multifactorielle (3 × 3), qui avait pour but de comparer deux doses différentes de rituximab pour injection, administrées avec ou sans corticostéroïdes durant la perfusion, et conjointement à une dose hebdomadaire de méthotrexate, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive qui n’avaient pas répondu à un traitement par au moins un, mais pas plus de cinq autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).

L’étude 3 était une étude contrôlée, à double insu, avec double placebo, visant à évaluer le rituximab pour injection en monothérapie ainsi que le rituximab pour injection administré conjointement avec du cyclophosphamide ou du méthotrexate, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive qui n’avaient pas répondu à un ou plusieurs traitements précédents par des ARMM.

Le traitement comparateur dans les trois études était le méthotrexate administré une fois par semaine (10 à 25 mg/semaine).

Résultats sur l’activité de la maladie

Dans les trois études, la proportion de patients ayant obtenu une amélioration d’au moins 20 % du score ACR était significativement plus élevée dans le groupe ayant reçu deux perfusions de 1000 mg de rituximab pour injection que dans celui recevant le méthotrexate seul (Tableau 34). L’effet thérapeutique a été semblable chez tous les patients, indépendamment du statut du facteur rhumatoïde (FR), de l’âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements antérieurs et de l’activité de la maladie.

Le taux de réponse ACR20 à la semaine 24 chez les patients FR- a été significativement plus élevé dans le groupe ayant reçu l’association rituximab pour injection + MTX (40 %) que dans celui ayant reçu l’association placebo + MTX (12 %) (p = 0,0009), mais cependant inférieur à celui des patients FR+ (54 %). Chez les 96 patients positifs pour les anticorps humains anti-chimères (HACA), 61 (63,4 %) ont obtenu au moins une réponse ACR20 après le premier traitement. En présence et en l’absence d’HACA, la variation moyenne de l’indice DAS par rapport aux valeurs de départ a été de -2,36 et de -2,23, respectivement.

La proportion de patients traités par le rituximab ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 24 aux États-Unis et à l’extérieur des États-Unis (incluant le Canada) a été de 44 % et de 61 %, respectivement, comparativement à 18 % pour les patients traités par le placebo dans les deux régions. L’effet du traitement favorisant le rituximab pour injection était statistiquement significatif dans les deux régions (p < 0,001).

Tableau 34 Comparaison croisée des réponses ACR à la semaine 24 (Population ITT)

¹ p ≤ 0,0001; ² p ≤ 0,001; ³ p < 0,05

Dans l’étude 3, le taux de réponse ACR20 chez les patients traités par le rituximab pour injection a été de 65 %, comparativement à 38 % dans le groupe traité par le méthotrexate seul (p = 0,025).

Des améliorations significatives sur les plans clinique et statistique ont également été constatées pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR (nombre d’articulations douloureuses et tuméfiées, évaluation globale par le patient et par le médecin, indice d’incapacité au questionnaire sur l’évaluation de la santé [Health Assessment Questionnaire – QÉS], évaluation de la douleur, protéine C réactive [mg/dL]).

Tableau 35 Composantes de la réponse ACR dans l'étude 1

aUne échelle analogique visuelle : 0 = le meilleur, 10 = le pire

b Index d'incapacité du questionnaire d'évaluation de la santé : 0 = le meilleur, 3 = le pire * p < 0,0001, **p < 0,005 rituximab + MTX moins Placebo + MTX stratifié pour le facteur rhumatoïde, la région et l'ACR de départ

Le changement de % négatif p/r à la valeur de référence indique une amélioration.

L’indice de l’activité de la maladie (DAS28) a accusé une baisse nettement plus grande chez les patients traités par le rituximab pour injection que chez ceux ayant reçu le méthotrexate seul. La proportion de patients ayant signalé une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus grande chez ceux traités par le rituximab pour injection que ceux recevant le méthotrexate seul (Tableau 36).

Des traitements multiples par le rituximab + MTX (2 × 1 g) ont donné lieu à des améliorations soutenues des signes cliniques et symptômes de PR, ainsi que du fonctionnement physique chez les patients qui sont demeurés sous traitement.

Dans une étude pendant laquelle le traitement était administré jusqu’à la rémission d’après les critères DAS28-vitesse de sédimentation, tous les patients ont d’abord reçu du rituximab pour injection, après quoi ils ont reçu soit un autre traitement par le rituximab pour injection, soit un placebo. L’efficacité était meilleure chez les patients qui avaient reçu un traitement répété par le rituximab pour injection, comparativement aux patients traités subséquemment par placebo, à la semaine 48 par rapport au départ, selon la réponse ACR20 (53,5 % p/r à 44,6 %; p = 0,0195).

Tableau 36 Comparaison croisée des réponses DAS et EULAR à la semaine 24 (Population ITT)

Étude 1 (n = 201) (n = 298) Changement dans DAS28 [Moyenne (ÉT)] -0,4 (1,2) -1,9 (1,6)* Réponse EULAR

Aucun 78 35 Modérée 20 % 50 % Bonne 2 15 Étude 2 (n = 143) (n = 185) Changement moyen dans DAS28 (ÉT) -0,8 (1,4) -2,0 (1,6) Réponse EULAR

Aucun 61 37 Modérée 35 40 Bonne 4 23

Étude 3 N=40 N=40 Changement dans DAS (Moyenne [ÉT]) -1,3 (1,2) -2,6 (1,3) Réponse EULAR

Aucun 50 % 18 Modérée 45 63 Bonne 5 20 % *valeur p < 0,0001. Valeurs p non calculées pour les études 2 et 3.

Réponse radiographique

Dans l’étude 1 (WA17042), les lésions articulaires ont été évaluées par radiographie et exprimées en termes de changement du score total de Sharp modifié par Genant ainsi que des scores d’érosion et de pincement de l’interligne articulaire. L’association rituximab + MTX a ralenti la progression des lésions articulaires par rapport au placebo + MTX après 1 an, comme le montre le Tableau 37.

Tableau 37 Changement radiographique moyen à 104 semaines par rapport au départ

Réponse inadéquate aux antagonistes TNF

Rituximab Placebo + Différence de traitement

Paramètre 2 ×1000 mg + MTX_b MTX_c (Placebo – rituximab) 95 % IC

Changement au cours de la

TSS 0,66 1,77 1,11 (0,48, 1,76)

ES 0,44 1,19 0,75 (0,31, 1,19)

Score JSN 0,22 0,58 0,36 (0,10, 0,62)

Changement au cours de la

deuxièmea

TSS 0,48 1,04 - -

ES 0,28 0,62 - -

Score JSN 0,20 0,42 - -

^a Basé sur la notation radiographique après 104 semaines d'observation.

^b Les patients ont reçu jusqu'à 2 semaines de traitement Rituximab + MTX .

^c Les patients recevant Placebo + MTX. Les patients recevant Placebo + MTX pourraient avoir reçu une réadministration du traitement Rituximab + MTX à partir de la semaine 16.

Lors de l’étude 1 sur la PR et de sa prolongation en mode ouvert, 70 % des patients randomisés initialement pour recevoir l’association rituximab + MTX et 72 % des patients randomisés initialement pour recevoir l’association placebo + MTX ont été évalués par radiographie à l’année 2. Comme le montre le Tableau 37, la progression des lésions articulaires sous rituximab + MTX a été réduite davantage à la deuxième année de traitement.

Après 2 ans sous rituximab + MTX, aucune progression des lésions articulaires n’a été constatée chez 57 % des patients, l’absence de progression étant définie par une variation de zéro ou moins du score total de Sharp modifié par Genant, comparativement au départ. Lors de la première année, 60 % des patients recevant le rituximab + MTX ne présentaient aucune progression à la semaine 56 par rapport au départ, tandis que c’était le cas pour 46 % des patients recevant le placebo + MTX. Durant la deuxième année de traitement par le rituximab + MTX, le nombre de patients n’ayant présenté aucune progression, de la semaine 56 à la semaine 104, était plus grand que durant la première année (68 % p/r à 60 %). Par ailleurs, 87 % des patients traités par le rituximab + MTX qui n’ont présenté aucune progression durant la première année n’en ont présenté aucune la deuxième année non plus.

Résultats sur la qualité de vie et le fonctionnement physique

Les patients traités par le rituximab pour injection ont signalé une amélioration dans tous les questionnaires d’auto- évaluation (indice d’incapacité du questionnaire sur l’évaluation de la santé [HAQ-DI], indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue [FACIT-F] et indice d’évaluation de l’état de santé [SF-36] − Tableaux 38 et 39). Une baisse significative de l’indice d’incapacité (HAQ-DI) et de l’indice de fatigue (FACIT-F), et une amélioration au niveau de la santé physique et de la santé mentale (SF-36), ont été constatées dans le groupe traité par le rituximab, comparativement au groupe traité par le méthotrexate seul.

Tableau 38 Questionnaire SF-36 (Short Form Health Survey) : variation (moyenne et par catégorie) par rapport aux valeurs initiales, à la semaine 24

Santé mentale

Changement moyen

1,3 (9,4) 4,7 (11,8) valeur p* 0,0002 Gammme -28:46 -24:60 Amélioré 40 (20%) 111 (38%) Inchangé 128 (65%) 144 (49%)

Aggravé 29 (15%) 39 (13%)

valeur p* 0,0015

Santé physique

Changement moyen

0,9 (5,7) 5,8 (8,5) valeur p* < 0,0001

Gammme -24:23 -29:31

Amélioré 25 (13%) 141 (48%)

Inchangé 158 (80%) 136 (46%)

Aggravé 14 ( 7%) 17 ( 6%)

valeur p* < 0,0001

*Aucun test n'a été effectué sur les données de l'étude 2

Catégorie de changement de santé mentale : Changement > 6,33 = amélioré, -6,33 <= Changement < 6,33 = inchangé, Changement < -6,33 = aggravé Catégorie de changement de santé physique : Changement > 5,42 = amélioré, -5,42 < = Changement < 5,42 = inchangé, Changement < -5,42 = aggravé

# Résultats basés sur la dernière observation rapportée. À la semaine 24, le nombre de patients ayant terminé l'enquête est de 116 et 263 dans les groupes placebo et rituximab, respectivement.

Tableau 39 Réponses HAQ et FACIT–F à la semaine 24 dans l’étude 1

Réponse à la semaine

24 : Variation vs valeurs

initiales

valeur p

QÉS2

< 0,0001

1 MTX (Méthotrexate), 2 Questionnaire sur l’évaluation de la santé (HAQ)

# Résultats basés sur la dernière observation rapportée. À la semaine 24, le nombre de patients ayant terminé l'enquête est de 120 et 263 dans les groupes placebo et rituximab, respectivement.

À la semaine 24, la proportion de patients ayant montré une amélioration cliniquement significative de l’indice HAQ-DI (définie par une baisse de l’indice global individuel > 0,25) était plus élevée que parmi ceux ayant reçu le méthotrexate seul, ce qui a été constaté dans les trois études.

Mesures des valeurs biologiques

Chez les patients porteurs du facteur rhumatoïde (FR) participant aux protocoles WA17042, WA16291 et WA17043, le traitement par le rituximab pour injection a entraîné une baisse marquée des concentrations du FR (gamme 45-64 %, Figure 2).

Figure 2 Pourcentage de changement dans la concentration totale de FR au cours du temps dans l'étude 1

(Population ITT, patients positifs pour le FR)

Les concentrations plasmatiques globales d’immunoglobulines, la numération lymphocytaire globale et la numération leucocytaire sont généralement demeurées dans les valeurs normales à la suite du traitement par le rituximab pour injection, mise à part une baisse transitoire du nombre de leucocytes au cours des quatre premières semaines qui ont suivi le traitement. Les titres d’anticorps IgG antiourliens, antirubéoleux, antivaricelleux, antitétaniques, antigrippaux et antipneumococciques sont demeurés stables pendant 24 semaines après le traitement par le rituximab pour injection chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Les effets de rituximab pour injection sur divers marqueurs biologiques ont été évalués chez des patients de l’étude 3 (WA16291). Dans le cadre de cette sous-étude, on a mesuré l’influence d’un seul traitement par le rituximab pour injection sur différents marqueurs biochimiques, parmi lesquels des marqueurs de l’inflammation (interleukine 6, protéine C réactive, protéine amyloïde A sérique, isotypes A8 et A9 de la protéine S100), des auto-anticorps (FR et anticorps anti-peptide cyclique citrulliné) et des marqueurs du renouvellement et du remodelage osseux (ostéocalcine et propeptide N-terminal du collagène de type 1 [P1NP]). L’administration de rituximab pour injection, seul ou en association avec le méthotrexate ou le cyclophosphamide, a entraîné une baisse significative des marqueurs inflammatoires au cours des 24 premières semaines de suivi, de même qu’une hausse significative des marqueurs du renouvellement osseux (ostéocalcine et P1NP), comparativement au méthotrexate seul.

Étude sur la perfusion de 120 minutes (ML25641) chez les patients atteints de PR

Dans le cadre de l’étude ML25641, un essai multicentrique en mode ouvert comportant un seul groupe de traitement, l’innocuité de la perfusion de 120 minutes de rituximab pour injection a été évaluée chez un total de 351 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à grave qui n’avaient pas bien répondu à au moins un inhibiteur du TNF et qui n’avaient jamais reçu de rituximab (N = 306) ou avaient déjà reçu un ou deux cycles de rituximab (N = 45). Les patients qui présentaient des antécédents de réaction grave liée à la perfusion de tout agent biologique, y compris le rituximab pour injection, ou souffraient d’une maladie cardiovasculaire significative sur le plan clinique ont été exclus de l’étude.

Les patients admissibles ont reçu deux cycles de rituximab pour injection consistant chacun en deux perfusions de 1000 mg en association avec du MTX. Les perfusions du premier cycle de traitement ont été administrées les jours 1 (perfusion 1) et 15 (perfusion 2); celles du deuxième cycle ont été administrées six mois plus tard, soit les jours 168 (perfusion 3) et 182 (perfusion 4). La perfusion 1 a été administrée sur une période de 4,25 heures et les perfusions 2, 3 et 4, sur une période de 120 minutes. Les patients qui présentaient toute réaction grave liée à la perfusion lors d’une quelconque perfusion étaient retirés de l’étude. L’incidence des réactions liées à la perfusion survenues pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion 2 administrée sur 120 minutes constituait le critère d’évaluation principal de l’étude.

Lors de la perfusion 2, l’incidence des réactions liées à la perfusion a été de 6,5 % (IC à 95 % [4,1 % - 9,7 %]), ce qui coïncide avec l’incidence notée lors d’études antérieures. Pour la perfusion 2, l'incidence des réactions liées à la perfusion de grade 3 - 4 était 0,6 % (IC à 95 % [0,1 %, 2,1 %]) et aucune réaction grave liée à la perfusion n'a été observée. Par ailleurs, l’incidence des réactions liées aux perfusions 3 et 4 a été de 5,9 % (IC à 95 % [3,5 % - 9,3 %]) et de 0,7 % (IC à 95 % [0,1 % - 2,6 %]), respectivement. Les données concernant les perfusions 3 et 4 démontrent une faible incidence de réactions liées à la perfusion, semblable à celle notée lors d’études antérieures; aucune réaction de grades 3 et 4 ni de réaction grave n’a été recensée. Des réactions aiguës nécessitant une modification de la dose (arrêt, ralentissement ou interruption de la perfusion) sont survenues respectivement chez 12 % et 3,9 % des patients soumis à la perfusion 1 administrée selon le schéma standard et à la perfusion 2 administrée plus rapidement, soit sur 120 minutes (voir 8 Effets indésirables – Effets indésirables au médicament observées au cours des essais cliniques).

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Une étude multicentrique de non-infériorité, à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée contre substance active, a permis de démontrer l’efficacité et l’innocuité du rituximab pour injection dans les cas de granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et de polyangéite microscopique (PAM) actives et graves.

Au total, 197 patients atteints de GPA/PAM actives et graves ont été inscrits et traités. Les patients étaient âgés de 15 ans ou plus; ils avaient reçu un diagnostic de granulomatose avec polyangéite (GPA) (aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) (75 % des patients) ou un diagnostic de polyangéite microscopique (PAM) (24 % des patients) actives et graves selon les critères de la conférence de consensus de Chapel Hill (1 % des patients avaient une GPA/PAM de type inconnu). Parmi les 99 patients traités par le rituximab pour injection lors de l’étude de phase III, 3 % étaient âgés de moins de 18 ans, 61 % avaient entre 18 et 64 ans et 36 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Le Tableau 40 ci-dessous résume les données démographiques des patients et les caractéristiques de leur maladie au départ.

Les patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1 pour 1 afin de recevoir soit du cyclophosphamide par voie orale quotidiennement (2 mg/kg/jour) pendant 3 à 6 mois suivi par de l’azathioprine, soit du rituximab (375 mg/m²) une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients des deux groupes ont reçu quotidiennement 1000 mg de méthylprednisolone par bolus intraveineux (ou une dose équivalente d’un autre glucocorticoïde) pendant 1 à 3 jours, suivis par de la prednisone par voie orale (1 mg/kg/jour, sans dépasser 80 mg/jour). L’élimination graduelle de la dose de prednisone devait être atteinte 6 mois après le début du traitement à l’étude.

Tableau 40 Données démographiques et caractéristiques de la maladie au début de l’étude RAVE

Rémission complète

Le critère d’évaluation principal consistait en l’atteinte d’une rémission complète à 6 mois, définie par un score BVAS/WG (score d’activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener) de 0, et l’élimination de la corticothérapie. La marge de non-infériorité dans la différence entre les traitements a été prédéterminée à 20 %. L’étude a établi la non-infériorité du rituximab pour injection par rapport au cyclophosphamide pour ce qui est de l’atteinte d’une rémission complète à 6 mois (Tableau 41).

Tableau 41 Pourcentage de patients atteignant une rémission complète à 6 mois (population que l’on avait l’intention de traiter)

IC = intervalle de confiance

^a La non-infériorité a été démontrée, car la limite inférieure (-3,2 %) était supérieure à la marge prédéterminée de non-infériorité (-

20 %).

^b L’intervalle de confiance à 95,1 % reflète l’alpha additionnel de 0,001, qui tient compte de l’analyse intermédiaire de l’efficacité.

Réadministration du traitement par rituximab

L’efficacité et l’innocuité de traitements subséquents par le rituximab pour injection dans les cas de GPA et de PAM n’ont pas été déterminées [voir 7 Mises en garde et précautions et 4 Posologie et administration].

15. Microbiologie

Sans objet.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Études immunohistologiques sur des tissus humains

La réactivité tissulaire du rituximab, anticorps chimérique murin-humain, a été évaluée au moyen de 32 tissus humains différents fixés avec de l’acétone. L’anticorps a été biotinylé pour éviter la coloration du fond. Une analyse par trieur de cellules activé par fluorescence réalisée avec des cellules antigène-positives n’a révélé aucune perte d’immunoréactivité à la suite de la biotinylation.

La réactivité tissulaire du rituximab biotinylé s’est révélée très restreinte, la fixation à l’antigène ne s’observant que pour un sous-groupe de cellules d’origine lymphoïde. Une immunoréactivité a été observée dans la pulpe blanche de la rate, les follicules lymphoïdes des amygdales et seulement certains lymphocytes B présents dans les ganglions lymphatiques. On a également observé une immunoréactivité entre le rituximab et des cellules lymphoïdes présentes dans d’autres organes, par exemple dans l’intestin grêle, le gros intestin et l’estomac.

Toutes les cellules d’épithéliums simples, ainsi que les cellules d’épithéliums stratifiés et d’épithéliums pavimenteux de différents organes, se sont révélées non réactives. De même, aucune réactivité n’a été observée avec les cellules neuroectodermiques, y compris celles présentes dans le cerveau, la moelle épinière et les nerfs périphériques. Les éléments mésenchymateux, comme les cellules des muscles squelettiques et des muscles lisses, les fibroblastes, les cellules endothéliales et les cellules inflammatoires polynucléaires, se sont révélés négatifs.

Évaluation in vitro de la réaction croisée avec des tissus humains : rituximab, lot 0111 La spécificité du lot 0111 de l’anticorps rituximab biotinylé envers les tissus humains a été évaluée au moyen de la coloration à l’immunoperoxydase de tissus humains adultes sains prélevés au moment de l’autopsie et fixés dans le formol. On a choisi du rituximab biotinylé afin d’éviter que l’utilisation de réactifs secondaires anti-humains n’entraîne une réaction de fond. Des lignées de cellules humaines CD20 positives (SB) et CD20 négatives (HSB) ont été utilisées comme contrôles, ainsi qu’un anticorps chimérique murin-humain biotinylé non pertinent désigné sous le sigle S-004. Le rapport molaire biotine-protéine était approximativement de 10:1 pour les deux anticorps; aucune perte d’immunoréactivité n’a été observée par cytométrie en flux lors de l’utilisation de cellules SB CD20 positives et de l’anticorps rituximab biotinylé. Une réactivité positive affichant une intensité de coloration de 2+ et 3+ a été observée chez plus de 90 % des cellules contrôles (SB) CD20 positives. Aucune réactivité n’a été observée avec la lignée de cellules HSB CD20 négatives.

L’antigène CD20 a affiché un profil de distribution très restreint dans les tissus humains sains analysés; il était surtout présent dans un sous-groupe de cellules d’origine lymphoïde. On a observé une immunoréactivité dans la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, les cellules B du sang périphérique, la pulpe blanche de la rate et les follicules lymphoïdes des amygdales. Quelques nodules lymphoïdes dans d’autres tissus organiques, comme l’œsophage, le rein, l’intestin grêle, le pancréas et l’estomac, se sont également révélés réactifs.

Toutes les cellules d’épithéliums simples, ainsi que les cellules d’épithéliums stratifiés et d’épithéliums pavimenteux de différents organes, se sont révélées non réactives, sauf pour deux spécimens de gros intestin qui présentaient des profils de coloration allant de focalisés à diffus. Aucune réactivité n’a été observée avec la plupart des cellules neuroectodermiques, y compris celles du cerveau et des nerfs périphériques; une faible réactivité a été observée dans 30 % des cellules de la microglie présentes dans un des trois spécimens de moelle épinière. Les éléments mésenchymateux, comme les cellules des muscles squelettiques et des muscles lisses, les fibroblastes et les cellules endothéliales, se sont révélés non réactifs.

Analyse d’un échantillon de plasma provenant du lot 0111 de rituximab

Le rituximab a été administré à des macaques de Buffon au cours d’une étude sur le pouvoir pathologique et toxicologique à dose élevée, destinée à évaluer l’innocuité de l’anticorps rituximab (lot 0111) produit dans une culture en suspension. De plus, on a déterminé les taux d’anticorps rituximab et recherché la présence d’anticorps anti-rituximab (anticorps simiens anti-souris [MAMA] et d'anticorps simiens anti-rituximab [MACA]) dans des échantillons de plasma prélevés chez les singes ayant reçu une perfusion d’anticorps rituximab provenant de ce lot. Les groupes 1 et 2, constitués de deux animaux chacun, ont reçu uniquement le véhicule; les groupes 3 et 4, constitués de 6 animaux répartis à parts égales en fonction du sexe, ont reçu du rituximab (20 mg/kg). Les groupes 1 et 3 ont été traités pendant quatre semaines consécutives, et les groupes 2 et 4, pendant huit semaines consécutives. Les résultats préliminaires des groupes 1 et 3 sont disponibles.

Les résultats de l’étude sur la clairance plasmatique montrent que, chez tous les singes traités, de fortes concentrations plasmatiques de rituximab (186 à 303 µg/mL) étaient atteintes 24 heures après les première et deuxième perfusions. Les taux plasmatiques d’anticorps atteints 24 heures après les troisième et quatrième injections étaient semblables à ceux décelés après les deux premières injections chez trois singes du groupe 3. De plus, les concentrations sont demeurées importantes pendant deux semaines après la dernière perfusion chez ces animaux. Chez les trois autres singes du groupe 3, les taux de rituximab étaient réduits de façon marquée lors de chaque dosage effectué 24 heures et 7 jours après les troisième et quatrième perfusions; les résultats étaient en corrélation avec la présence d’une réponse entraînant la production d’anticorps MAMA.

Comme on l’avait observé dans des études antérieures chez le singe, une déplétion marquée de cellules B est survenue chez tous les animaux après chacune des quatre perfusions d’anticorps rituximab. Au jour 36, la déplétion de cellules B était cependant plus prononcée chez trois des six singes.

Trois des six singes du groupe 3 ont produit des anticorps anti-rituximab qui ont été décelés deux semaines après la dernière injection d’anticorps. Les résultats sont confirmés par l’augmentation rapide du nombre de lymphocytes B dans le sang périphérique des trois animaux aux points dans le temps qui sont corrélés avec l’apparition des réponses entraînant la production d’anticorps anti-chimères susceptibles d’être neutralisants. Aucun des autres singes du groupe 3 n’a manifesté de réponse immunitaire anti-rituximab supérieure à 0,2 µg/mL au jour 36. Les résultats montrent que certains singes possédant un système immunitaire compétent peuvent répondre à de multiples expositions à l’anticorps en produisant des quantités importantes d’anticorps neutralisants qui altèrent l’efficacité (pouvoir de déplétion) de l’anticorps.

1. 17. Monographies de référence

Rituxan^MD, Perfusion intraveineuse, 10 mg / mL, n^o de contrôle de la présentation 271112, Monographie, Hoffmann-La Roche Ltée, 2 juin 2023.