Sandoz Candesartan (Sandoz Canada, 32 mg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Sandoz Candesartan (candésartan cilexétil) est indiqué pour :

• Hypertension

  • Le traitement de l’hypertension essentielle d’intensité légère à modérée.
  • Sandoz Candesartan peut être employé seul ou en association avec des diurétiques thiazidiques.
  • L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation concomitante avec un bloqueur calcique et un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) restent à établir.

• Insuffisance cardiaque

  • Le traitement de l’insuffisance cardiaque de classes II et III, selon la classification de la New York Heart Association (NYHA), avec une fraction d’éjection < 40 %, comme ajout à un traitement standard, avec ou sans IECA.

Gériatrie (> 65 ans) : Aucune différence générale dans l'innocuité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, et d'autres essais cliniques rapportés n'ont pas noté de différences dans les réponses au traitement entre ces deux groupes de patients, mais il ne faut pas écarter la possibilité d'une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées.

Pédiatrie (< 18 ans) : L'innocuité et l'efficacité du candésartan cilexétil chez les enfants restent à établir.

CONTRE-INDICATIONS

Sandoz Candesartan (candésartan cilexétil) est contre-indiqué :

• chez les patients présentant une hypersensibilité à l’un ou l’autre des ingrédients de ce produit (voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• L’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), y compris Sandoz Candesartan, et de médicaments contenant de l’aliskirène à des patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) ou une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) est contre-indiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) et Troubles rénaux, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L'administration des antagonistes des récepteurs (AT₁) de l'angiotensine (ARA) pendant la grossesse peut comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. Lorsqu'une grossesse est détectée, il faut cesser dès que possible le traitement avec Sandoz Candesartan (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Troubles cardiovasculaires

Hypotension

À l'occasion, une hypotension symptomatique est apparue après l'administration de candésartan cilexétil. Une telle hypotension est plus susceptible d'apparaître chez les patients présentant une carence volumique à la suite d'un traitement avec des diurétiques, d'un régime hyposodé, d'une dialyse, de diarrhée, de vomissements ou subissant une intervention chirurgicale sous anesthésie. Chez ces patients, en raison de la possibilité d'une chute de la tension artérielle, il faut entreprendre le traitement sous surveillance médicale étroite. Des considérations de même ordre s'appliquent aux patients atteints d'ischémie cardiaque ou d'une maladie vasculaire cérébrale, car une baisse excessive de la tension artérielle chez ces patients peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque qui prennent du candésartan cilexétil présentent fréquemment une réduction de la tension artérielle. On doit faire preuve de prudence au moment d'entreprendre le traitement chez ces patients.

L’effet du candésartan cilexétil sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a pas été évalué. Toutefois, selon les propriétés pharmacodynamiques du candésartan cilexétil,

il est peu probable que ce médicament n’ait un effet sur cette capacité. Si on conduit ou on fait fonctionner des machines, il faut savoir que des étourdissements et de la lassitude peuvent survenir pendant le traitement.

Sténose valvulaire

Pour des raisons d'ordre théorique, le risque de réduction de la perfusion coronarienne lors d'un traitement par des vasodilatateurs est plus important chez les patients présentant une sténose aortique, étant donné que leur postcharge n'est pas réduite autant que chez les autres patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données probantes indiquent que l’association d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels que candésartan cilexétil, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de Sandoz Candesartan en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’association d’ARA, y compris de Sandoz Candesartan, avec d’autres bloqueurs du SRA, tels que les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Troubles endocriniens et métaboliques

Hyperkaliémie

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque traités avec Sandoz Candesartan, une hyperkaliémie peut survenir. Pendant le traitement avec Sandoz Candesartan chez ces patients, il est recommandé de surveiller le potassium sérique à intervalles réguliers, en particulier lors de la prise concomitante d'IECA et de diurétiques d'épargne potassique comme la spironolactone.

Rénal

Insuffisance rénale

À la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA), on a noté des changements dans la fonction rénale de personnes sensibles. Chez les patients dont la fonction rénale pourrait dépendre de l’activité du système RAA, comme les patients atteints de sténose bilatérale des artères rénales, de sténose unilatérale de l’artère rénale d’un rein unique ou d’une insuffisance cardiaque congestive (ICC) grave, le traitement avec des agents qui inhibent ce système a été associé à une oligurie, à une azotémie progressive et dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Chez les patients sensibles, l’emploi concomitant de diurétiques pourrait augmenter le risque de telles manifestations.

L’utilisation d’ARA, y compris de Sandoz Candesartan, ou d’IECA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

Procéder à une évaluation adéquate de la fonction rénale pendant le traitement avec Sandoz Candesartan.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, des élévations de la créatinine sérique peuvent survenir. Il sera peut-être nécessaire de réduire la dose et/ou d’arrêter la prise du diurétique et/ou de Sandoz Candesartan et/ou de restaurer la volémie. Il est recommandé de surveiller la créatinine sérique pendant l’augmentation progressive de la dose et à intervalles réguliers par la suite.

Transplantation rénale

Il existe peu de données concernant l’administration de candésartan cilexétil chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’administration, à des femmes enceintes, de médicaments qui agissent directement sur le système RAA peut entraîner la morbidité et la mortalité chez le fœtus et le nouveau-né. Lorsqu’une grossesse est détectée, il faut cesser dès que possible le traitement avec Sandoz Candesartan.

L’emploi d’un ARA n’est pas recommandé durant la grossesse. Des données épidémiologiques concernant le risque d’effet tératogène suivant l’exposition à un IECA (une autre classe de produits thérapeutiques pouvant entraver le système RAA) durant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes; toutefois, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Compte tenu des données actuelles portant sur le risque associé aux ARA, un risque comparable pourrait exister pour cette classe de médicaments. Les patientes qui planifient une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertensif dont le profil d’innocuité a été établi pour l’emploi durant la grossesse. Dès qu’une grossesse est détectée, il faut interrompre immédiatement le traitement par un antagoniste des récepteurs (AT₁) de l’angiotensine et, au besoin, entreprendre un autre traitement.

On sait que l'emploi d’ARA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut entraîner une toxicité fœtale (affaiblissement de la fonction rénale, oligohydramnios et retard de l’ossification crânienne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension et hyperkaliémie) chez l’humain.

Il faut surveiller étroitement l’apparition d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez les nourrissons ayant des antécédents de contact in utero avec un ARA. En cas d’oligurie, il faut porter attention au soutien de la tension artérielle et de la perfusion rénale. Une transfusion d’échange ou une dialyse peut être nécessaire pour contrer l’hypotension et/ou compenser une fonction rénale déficiente, quoique l'expérience limitée avec ces méthodes n’a pas été associée à des avantages cliniques significatifs. Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma par la dialyse.

Données animales : Des doses orales ≥ 10 mg de candésartan cilexétil/kg/jour administrées à des rates gravides pendant la dernière phase de gestation et la période de lactation ont été associées à un taux de survie réduit et à une incidence accrue d’hydronéphrose chez les petits. Le candésartan cilexétil administré à des lapines gravides à une dose orale de 3 mg/kg/jour a entraîné une toxicité maternelle (réduction du poids corporel et mortalité), mais chez les femelles qui ont survécu, on n’a noté aucun effet indésirable sur la survie, sur le poids des fœtus ni sur le développement externe, viscéral ou squelettique. Aucune toxicité maternelle ni aucun effet indésirable sur le développement fœtal n’ont été observés lorsque des doses allant jusqu’à 1 000 mg de candésartan cilexétil/kg/jour ont été administrées par voie orale à des souris gravides.

Allaitement : On ignore si le candésartan est excrété dans le lait maternel chez l’humain, mais des niveaux significatifs de candésartan ont été retrouvés dans le lait de la rate. Comme un grand nombre de médicaments passent dans le lait maternel, et en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson, il faudra choisir entre mettre fin au traitement ou mettre fin à l’allaitement, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du candésartan cilexétil chez les enfants restent à établir.

Gériatrie (> 65 ans) : Aucune différence générale dans l’innocuité ou l’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, et d’autres essais cliniques rapportés n’ont pas noté de différences dans les réponses au traitement entre ces deux groupes de patients, mais il ne faut pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Hypertension

On a évalué l’innocuité de candésartan cilexétil chez plus de 8700 patients traités pour hypertension, y compris 677 patients traités pendant 6 mois ou plus et 626 traités pendant un an ou plus. Parmi ces patients, 8694 patients étaient traités avec du candésartan cilexétil en monothérapie dans des essais cliniques contrôlés.

Dans des essais cliniques contrôlés par placebo, le taux d’arrêt du traitement en raison des manifestations indésirables était de 2,9 % et de 2,7 % chez les patients traités avec candésartan cilexétil en monothérapie et les patients sous placebo, respectivement.

Les effets indésirables graves ci-dessous avec candésartan cilexétil ont été rarement signalés dans les essais cliniques contrôlés : syncope, hypotension.

Insuffisance cardiaque

Le profil d’effets indésirables du candésartan cilexétil chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque correspond à la pharmacologie du médicament et à l’état de santé des patients. Dans

les études CHARM-Alternative et CHARM-Added comparant le candésartan cilexétil administré à des doses quotidiennes totales allant jusqu’à 32 mg une fois par jour à un placebo, 23,2 % des patients sous candésartan cilexétil et 18,4 % des patients sous placebo ont mis fin à leur traitement en raison de manifestations indésirables.

Les effets indésirables graves le plus fréquemment observés dans CHARM-Alternative et CHARM-Added étaient l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’insuffisance rénale.

Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, il est possible que le taux des effets indésirables observés ne reflète pas le taux observé en pratique; il ne doit donc pas être comparé au taux observé dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées à ce médicament et pour l'approximation des taux.

Hypertension

Dans les essais à double insu, contrôlés par placebo, la fréquence globale des manifestations indésirables n’a pas semblé reliée à la dose, à l’âge ou au sexe. Lors de ces essais, les manifestations indésirables suivantes rapportées avec candésartan cilexétil se sont produites chez ≥ 1 % des patients, peu importe le lien avec le médicament.

Tableau 1 : Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients, sans égard au lien de causalité

Candésartan cilexétil

N = 1 388

Placebo N = 573

(%) (%) Organisme entier

Dorsalgie

Fatigue

Douleurs abdominales

Œdème périphérique

3,2 1,5 1,5 1,0

0,9

1,6

1,3

0,7

Appareil digestif

Nausées

Diarrhée

Vomissements

1,9 1,5 1,0

1,3

1,9

1,2

Système nerveux/effets

psychiatriques

Céphalées

Étourdissements

10,4 2,5

10,3

2,3

Appareil respiratoire

Infection des voies respiratoires

supérieures

Toux

5,1 1,6

3,8

1,1

Candésartan cilexétil

N = 1 388

Placebo N = 573

(%) (%)

Symptômes pseudogrippaux

Pharyngite

Bronchite

Rhinite

1,5

1,1

1,0

1,0

0,8

0,4

2,2

0,4

Les essais cliniques dans lesquels des doses allant jusqu’à 32 mg ont été administrées n’ont pas donné lieu à une hausse significative des manifestations indésirables citées ci-dessus.

Insuffisance cardiaque

Dans ces études, les événements indésirables suivants signalés avec le candésartan cilexétil se sont produits chez > 1 % des patients et à une fréquence supérieure à celle notée avec le placebo, quel que soit le lien avec le médicament :

Tableau 2 Effets indésirables signalés dans CHARM-Alternative et CHARM-Added et survenus à une fréquence de > 1 % sans égard au lien de causalité avec le médicament

________________________________________________________________________ candésartan Placebo cilexétil n=2287 n=2289

(%) (%)

Organisme entier

Fatigue 1.4 0.9

Système cardiovasculaire

Hypotension 20.9 11.0

Syncope 3.3 3.2

Coronaropathie 4.2 3.5

Arrêt cardiaque 1.3 1.1

Hématologie

Anémie 2.8 2.3

Appareil digestif

Diarrhée 2.4 1.1

Gastro-entérite 1.1 0.7

Foie et voies biliaires

Cholélithiase 1.1 0.9

Métabolisme et nutrition

Hyperkaliémie 7.6 2.6

Déshydratation 2.5 1.3

Élévation du taux d’azote non protéique 1.3 0.3

Urémie 1.1 0.5

Goutte 1.0 0.9

Appareil locomoteur

Arthrose 1.2 1.0

Système nerveux

Étourdissements 3.4 2.1

Céphalées 1.0 0.7

Appareil urinaire

Anomalies de la fonction rénale 14.3 7.2

Insuffisance rénale aiguë 3.0 1.8

Effets indésirables moins courants signalés dans les essais cliniques (< 1 %)

Hypertension

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées à une fréquence < 1 % lors d'essais cliniques contrôlés (chez plus d'un patient, et à une fréquence supérieure à celle notée avec le placebo) :

Organisme entier : allergie, asthénie, douleurs, syncope.

Système cardiovasculaire : angine de poitrine, collapsus circulatoire, bouffées vasomotrices, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie périphérique, thrombophlébite. Système nerveux central et périphérique : hypertonie, hypoesthésie, paresthésie, vertige. Appareil digestif : constipation, dyspepsie, sécheresse de la bouche, mal de dents. Appareil auditif : acouphène.

Métabolisme et nutrition : diabète, hyperkaliémie, hyponatrémie.

Appareil locomoteur : arthrite, arthropathie, myalgie, myopathie, douleurs squelettiques, troubles des tendons.

Hématologie : anémie, épistaxis.

Symptômes psychiatriques : dépression, impuissance, névrose.

Appareil reproducteur : symptômes de ménopause.

Mécanismes de résistance : otite.

Appareil respiratoire : laryngite.

Peau : eczéma, prurit, éruptions cutanées, problèmes cutanés, transpiration, (rarement) urticaire.

Appareil urinaire : anomalies urinaires, cystite.

Organe de la vue : conjonctivite.

Dans des études où on a administré des doses supérieures à 16 mg par jour, les manifestations indésirables suivantes ont été signalées à un taux supérieur à 1 %, mais à une fréquence à peu près égale ou supérieure à celle rapportée avec le placebo : douleurs thoraciques, sinusite,

arthralgie et albuminurie. Parmi les manifestations indésirables rapportées à un taux de 0,5 % ou plus parmi plus de 3200 patients traités partout dans le monde, mentionnons : fièvre, gastro-entérite, tachycardie, palpitations, taux accrus de créatinine phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, anxiété, somnolence, dyspnée et hématurie.

Insuffisance cardiaque

Les événements indésirables suivants se sont produits chez moins de 1 % des patients traités avec le candésartan cilexétil, mais chez au moins 2 patients et à une fréquence plus élevée dans le groupe candésartan cilexétil que dans le groupe placebo (CHARM-Alternative et CHARM-Added).

Peau et annexes cutanées : éruptions cutanées, prurit, oedème de Quincke. Foie et voies biliaires : anomalies de la fonction hépatique.

Leucocytes et résistance : granulopénie, leucopénie.

Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques cliniques

Tests de laboratoire

Hypertension

Dans des essais cliniques contrôlés, des changements importants sur le plan clinique dans les paramètres de laboratoire habituels ont été rarement associés à l'administration candésartan cilexétil.

Tests de la fonction hépatique : Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses des taux d'AST et d'ALT (> 3 fois la limite supérieure de la normale) se sont produites chez 0,3 et 0,5 % des patients traités avec candésartan cilexétil en monothérapie, comparativement à 0,2 et 0,4 % des patients qui ont pris le placebo.

Potassium sérique : Une légère hausse (hausse moyenne de 0,1 mEq/litre) a été observée chez des patients hypertendus traités avec candésartan cilexétil en monothérapie, mais cette hausse avait rarement une importance clinique.

Créatinine, azote uréique du sang et sodium : De faibles hausses de l'azote uréique du sang et de la créatinine sérique ont été observées de façon peu fréquente, tout comme des réductions du sodium.

Hémoglobine et hématocrite : On a observé de légères baisses du taux d'hémoglobine et d'hématocrite (réductions moyennes d'environ 0,2 g/dl et 0,5 % de volume, respectivement) chez des patients traités avec candésartan cilexétil en monothérapie, mais ces baisses étaient rarement d'importance clinique. Une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie ont chacune été associées au retrait d'un patient dans des essais cliniques.

Hyperuricémie : Des cas d'hyperuricémie ont été rarement signalés (0,6 % des patients traités avec candésartan cilexétil et 0,5 % des patients ayant pris le placebo).

Insuffisance cardiaque

Des élévations des taux sériques de créatinine, de potassium et d'urée ainsi que des réductions de l'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

On a rapporté de rares cas d'œdème de Quincke (enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue) chez des patients traités avec candésartan cilexétil.

Dans d'autres rapports de pharmacovigilance, on a observé des cas de troubles rénaux, y compris d'insuffisance rénale, chez des personnes âgées sensibles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux, Insuffisance rénale pour la définition de patients sensibles).

De même, on a rapporté de très rares cas d'anomalie de la fonction hépatique ou d'hépatite.

Parmi les manifestations indésirables signalées avec candésartan cilexétil, mais pour lesquelles il n'a pas été possible d'établir un lien causal, on compte de très rares cas de leucopénie, de neutropénie et d'agranulocytose.

Des cas de douleur musculaire, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients prenant des ARA.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Warfarine

L’administration d’une dose uniquotidienne de 16 mg de candésartan cilexétil, à l’état d’équilibre, n’a produit aucun effet pharmacodynamique sur le temps de Quick chez des sujets stabilisés avec de la warfarine.

Digoxine

Un traitement d’association comprenant du candésartan cilexétil et de la digoxine chez des volontaires sains n’a eu aucun effet sur les valeurs de l’aire sous la courbe (ASC) ou de la concentration maximale (C_max) pour la digoxine en comparaison avec la digoxine administrée seule. De même, le traitement d’association n’a eu aucun effet sur les valeurs de l’ASC ou de la C_max pour le candésartan en comparaison avec le candésartan cilexétil administré seul.

Autres

Aucune interaction médicamenteuse significative n’a été rapportée avec le glyburide, la nifédipine ou les contraceptifs oraux lorsque ces agents étaient administrés en concomitance avec le candésartan cilexétil à des volontaires sains. Bien qu'aucune interaction pertinente sur le plan clinique entre le candésartan et l’énalapril n’ait été signalée, l’exposition à ces deux médicaments s'est révélée plus importante chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Ces observations sont en accord avec la pharmacocinétique connue de ces deux composés.

Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments du tableau 3 se fonde sur des rapports ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou sur des interactions possibles dont la gravité et l'ampleur sont prévisibles (c.-à-d. celles qui constituent des contre-indications).

Tableau 3 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; T = données théoriques

Interactions médicament-aliment

Sandoz Candesartan se prend avec ou sans aliments (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de Sandoz Candesartan doit être individualisée.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Sandoz Candesartan doit être administré une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments

Hypertension

Avant d'entreprendre le traitement avec Sandoz Candesartan, il faut prendre en considération les traitements antihypertensifs récents, le degré d'hypertension, la restriction sodée et d'autres facteurs cliniques pertinents. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose des autres antihypertenseurs utilisés en concomitance avec Sandoz Candesartan. La réponse de la tension artérielle est liée à la dose pour toute la gamme des doses de 4 à 32 mg.

La dose initiale recommandée de Sandoz Candesartan utilisé en monothérapie est de 16 mg une fois par jour. Les doses quotidiennes totales de Sandoz Candesartan devraient varier entre 8 et 32 mg. Des doses supérieures à 32 mg n'ont pas semblé avoir un plus grand effet sur la réduction de la tension artérielle, et l'expérience avec de telles doses est relativement minime. L'effet antihypertensif est presque complet après 2 semaines de traitement, et la réduction maximale de la tension artérielle est généralement obtenue après 4 semaines. Chez les patients dont le volume intravasculaire pourrait être réduit (p. ex. des patients traités avec des diurétiques, surtout ceux présentant une insuffisance rénale), il faut envisager l'administration d'une dose plus faible. Si la tension artérielle n'est pas maîtrisée avec Sandoz Candesartan en monothérapie, on peut ajouter un diurétique thiazidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Diurétiques).

Traitement diurétique concomitant

Chez les patients qui prennent des diurétiques, il faut entreprendre un traitement avec Sandoz Candesartan avec prudence, vu que ces patients peuvent présenter une carence volumique et pourraient donc être plus susceptibles de présenter de l'hypotension après le début d'un traitement antihypertensif additionnel.

Si possible, il faut interrompre la prise de tous les diurétiques 2 ou 3 jours avant le début du traitement avec Sandoz Candesartan, afin de réduire la possibilité d'hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles cardiovasculaires, Hypotension). Si l'état du patient ne permet pas d'interrompre le traitement aux diurétiques, il faut administrer Sandoz Candesartan avec circonspection et surveiller étroitement la tension artérielle. La dose devra ensuite être ajustée en fonction de la réponse de chaque patient.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée.

L'expérience auprès de patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase est limitée. Dans les cas d'insuffisance hépatique grave, il faut envisager d'entreprendre le traitement avec une dose initiale plus faible, soit 4 mg.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère.

Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à grave, ou chez les patients qui doivent subir des dialyses, il faut envisager d'entreprendre le traitement avec une dose initiale plus faible, soit 4 mg.

Gériatrie (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés. Il ne faut cependant pas écarter la possibilité d'une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées et, par conséquent, la prudence est recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gériatrie).

Pédiatrie (< 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité du candésartan cilexétil chez les enfants restent à établir.

Insuffisance cardiaque

La dose initiale habituellement recommandée pour le traitement de l'insuffisance cardiaque est de 4 mg une fois par jour. La dose cible de 32 mg une fois par jour est obtenue en doublant la dose à intervalles de 2 semaines environ, selon la tolérance du patient. Sandoz Candesartan peut être administré en concomitance avec d'autres agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, notamment les IECA, les ß-bloquants, les diurétiques, la digoxine et/ou la spironolactone.

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients âgés ou les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose de Sandoz Candesartan et s'en rend compte moins de 12 heures après, il doit prendre la dose le plus tôt possible et revenir ensuite à l'horaire régulier. Toutefois, s'il s'est écoulé plus de 12 heures quand le patient se rend compte qu'il a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais attendre jusqu'à l'heure prévue pour la prochaine dose.

Il ne faut jamais prendre une double dose de Sandoz Candesartan pour compenser les doses oubliées.

SURDOSAGE

Les données sur le surdosage chez l’humain sont limitées. Les manifestations les plus probables du surdosage sont l’hypotension, les étourdissements et la tachycardie; une bradycardie peut apparaître suite à la stimulation du réflexe parasympathique (vagal). On a noté dans les rapports de cas sur le surdosage (jusqu’à 672 mg de candésartan cilexétil) que les patients s’étaient bien rétablis.

Si une hypotension symptomatique apparaît, il faut entreprendre un traitement de soutien et surveiller les signes vitaux. On doit placer le patient en position couchée, les jambes surélevées. Si ces mesures ne sont pas suffisantes, on augmentera le volume plasmatique par la perfusion d’une solution saline isotonique, par exemple. Il est également possible d’administrer des médicaments sympathomimétiques si les mesures décrites ci-dessus se révèlent inadéquates. Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma lors de l’hémodialyse.

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Candésartan cilexétil s'oppose à l'angiotensine II en bloquant le récepteur de type un (AT₁) de l'angiotensine II. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système RAA; ses effets incluent la vasoconstriction, la stimulation de la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption du sodium par le rein.

Le candésartan cilexétil, un promédicament, est rapidement converti en sa forme active, le candésartan, pendant son absorption à partir du tube digestif.

Communiquez avec le centre antipoison de votre région pour connaître la prise en charge d'une surdose médicamenteuse soupçonnée.

Le candésartan inhibe la vasoconstriction et la sécrétion de l’aldostérone produites par l’angiotensine II en empêchant de façon sélective la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT₁ dans bien des tissus, comme le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action est donc indépendante des voies de formation de l’angiotensine II. On trouve aussi des récepteurs AT₂ dans bien des tissus, mais on ne leur connaît jusqu’à présent aucun rôle dans l’homéostasie cardiovasculaire. Le candésartan a une affinité beaucoup plus grande (> 10 000 fois) pour les récepteurs AT₁ que pour les récepteurs AT₂. Le solide lien entre le candésartan et le récepteur AT₁ est le résultat de sa forte liaison avec le récepteur et de sa lente dissociation de celui-ci.

Le candésartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), aussi appelée kininase II, enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et entraîne la dégradation de la bradykinine. Il ne se lie pas non plus aux autres récepteurs d’hormones ni aux canaux ioniques reconnus comme importants dans la régulation cardiovasculaire, et ne les bloque pas.

Pharmacodynamique

Le candésartan inhibe les effets vasopresseurs de l’angiotensine II en perfusion de façon proportionnelle à la dose. Après l’administration uniquotidienne pendant une semaine de 8 mg de candésartan cilexétil, l’effet vasopresseur était inhibé d’environ 90 % au moment du pic (4 à 8 heures après la prise du médicament), et toujours d’environ 50 % après 24 heures.

Les concentrations plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II, et l’activité plasmatique de la rénine ont augmenté de façon proportionnelle à la dose après une administration unique et des administrations répétées de candésartan cilexétil à des sujets sains, à des patients hypertendus et à des patients présentant une insuffisance cardiaque. On a observé une diminution des concentrations plasmatiques de l’aldostérone après l’administration de 32 mg de candésartan cilexétil à des patients hypertendus.

Pharmacocinétique

Absorption : On a évalué que la biodisponibilité absolue du candésartan après une administration orale de candésartan cilexétil sous forme de comprimé était d'environ 15 %. Après l’ingestion d’un comprimé, la concentration sérique maximale (C_max) est atteinte en 3 à 4 heures. L’ingestion d’aliments n’a pas d'effet sur la biodisponibilité du candésartan après l’administration de candésartan cilexétil.

Distribution : Le volume de distribution du candésartan est de 0,13 l/kg. Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %) et ne pénètre pas dans les globules rouges. La liaison protéique est uniforme à des concentrations plasmatiques de candésartan bien au-delà des valeurs atteintes avec les doses recommandées. On a démontré que le candésartan traverse la barrière hémato-encéphalique chez le rat. On a aussi démontré, chez le rat, que le candésartan traverse la barrière placentaire et qu’il se distribue chez le fœtus.

Métabolisme : Le candésartan cilexétil est rapidement et entièrement bioactivé en candésartan par hydrolyse d’un groupement ester pendant son absorption dans le tube digestif. Il subit un léger métabolisme dans le foie (O-dééthylation) qui le transforme en métabolite inactif. Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 participe à la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne

s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du cytochrome P450.

Élimination : La clairance plasmatique totale du candésartan est de 0,37 ml/min/kg, et la clairance rénale est de 0,19 ml/min/kg. Le candésartan est principalement excrété intact dans l’urine et les fèces (dans la bile).

Lorsque le candésartan cilexétil est administré par voie orale, environ 26 % de la dose est excrétée dans l’urine sous forme de candésartan. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué au ¹⁴C, environ 33 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine et environ 67 % dans les fèces.

Après une dose intraveineuse de candésartan marqué au ¹⁴C, environ 59 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine et environ 36 % dans les fèces. L’excrétion biliaire contribue à l’élimination du candésartan. La demi-vie (t_½) d’élimination du candésartan est d’environ 9 heures. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 32 mg sont linéaires, que ce soit après une administration unique ou après des prises répétées. Il n’y a aucune accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif après des administrations uniquotidiennes répétées.

Population et états pathologiques particuliers

Gériatrie : La concentration plasmatique de candésartan était plus élevée chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (la C_max était plus élevée d'environ 50 %, et l'ASC, d'environ 80 %) par rapport à des sujets plus jeunes ayant reçu la même dose. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan étaient linéaires chez les personnes âgées, et il n'y a pas d'accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif chez ces sujets après des administrations uniquotidiennes répétées.

Sexe : Aucune différence liée au sexe n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques du candésartan.

Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, on a noté une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du candésartan. Il n'y a eu aucune accumulation de médicament dans le plasma chez ces patients. Dans un très petit groupe de patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave, les valeurs de la C_max et de l'ASC ont augmenté jusqu'à cinq fois, après la prise d'une dose unique de 16 mg de candésartan (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (Cl_créat de 31 à 60 ml/min/1,73 m²), la C_max et l'ASC du candésartan ont augmenté de 40 à 60 % et de 50 à 90 %, respectivement, pendant des administrations répétées, mais la t_½ n'a pas changé, en comparaison avec des patients dont la fonction rénale était normale (Cl_créat > 60 l/min/1,73 m²). Aucune accumulation plasmatique du médicament n'a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Les hausses de la C_max et de l'ASC chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (Cl_créat de 15 à 30 ml/min/1,73 m²) étaient de 40 à 60 % et de

110 %, respectivement. La t_½ terminale du candésartan était à peu près doublée chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave et ces changements ont entraîné une certaine accumulation dans le plasma. La pharmacocinétique du candésartan chez les patients sous hémodialyse était semblable à celle observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conservez entre 15 et 30 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

Les comprimés de Sandoz Candesartan sont préparés pour une administration par voie orale et sont offerts en comprimés de 32 mg selon les descriptions suivantes:

Les comprimés de Sandoz Candesartan de 32 mg sont de couleur rose, ronds, biconvexes et sécables, portant l'inscription « CD » d'un côté et « », de l'autre.

32

Composition

Chaque comprimé de Sandoz Candesartan renferme du candésartan cilexétil à raison de 32 mg comme ingrédient actif.

Chacun des comprimés referme également les ingrédients non médicinaux suivants : carboxyméthylcellulose de calcium, amidon de maïs, hydroxypropyl cellulose, oxyde de fer, lactose, stéarate de magnésium et acide stéarique.

Conditionnement

Les comprimés de Sandoz Candesartan de 32 mg sont offerts en flacons de PEHD de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées en dose unitaire contenant 30 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Candésartan cilexétil

Nom chimique : (±)-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)éthyl-2-ethoxy-1-

[[2'-(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]methyl]-

1Hbenzimidazole-7-carboxylate

Formule moléculaire : C₃₃H₃₄N₆O₆

Masse moléculaire : 610,67 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Description :

Le candésartan cilexétil est une poudre blanche ou blanchâtre. Sa solubilité dans l’alcool benzylique est de 205 g/litre et sa solubilité dans l’eau est < 5 x 10^-

⁵ g/litre.

Point de fusion :

163 °C avec décomposition.

Cœfficient de partage :

pH de la

couche

aqueuse

Cœfficient de partage (K à 20 °C) Éther éthylique 1-octanol

1,1

6,9

8,9

> 1 000

> 1 000

141

> 1 000 > 1 000 > 1 000

K = Concentration du candésartan cilexétil dans la couche organique Concentration du candésartan cilexétil dans la couche aqueuse

ESSAIS CLINIQUES

Essais comparatifs de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité à l'insu, à dose unique, en croisée et répartition aléatoire, en deux périodes et deux séquences entre les comprimés de 4 mg de candésartan cilexétil et d'Atacand^® (candésartan cilexétil) d'AstraZeneca Canada inc. a été menée auprès de 28 hommes et femmes volontaires en bonne santé à jeun. Le tableau ci-dessous résume les données de biodisponibilité pour les 26 patients qui ont terminé l'étude.

* Produit mis à l'essai : comprimés de 4 mg de candésartan cilexétil ^† Produit de référence canadien : Atacand^MD (comprimés de 4 mg de candésartan cilexétil) (AstraZeneca Canada Inc.) acheté au Canada

^§ Exprimé uniquement comme la médiane (fourchette) ^† Indiqué comme la moyenne arithmétique (CV %) seulement ^‡ Calculé sur la base d'une estimation du moindre carré

Une étude comparative de biodisponibilité à l'insu, à dose unique, en croisée et répartition aléatoire, en deux périodes et deux séquences entre les comprimés de 32 mg de candésartan cilexétil et d'Atacand^MD (candésartan cilexétil) d'AstraZeneca Canada inc. a été menée auprès de 40 hommes et femmes volontaires en bonne santé à jeun. Le tableau ci-dessous résume les données de biodisponibilité pour les 36 patients qui ont terminé l'étude.

* Produit mis à l'essai : comprimés de 4 mg de candésartan cilexétil

^† Produit de référence canadien : Atacand^MD (comprimés de 32 mg de candésartan cilexétil) (AstraZeneca Canada Inc.) acheté au Canada

^§ Exprimé uniquement comme la médiane (fourchette)

^† Indiqué comme la moyenne arithmétique (CV %) seulement

^‡ Calculé sur la base d'une estimation du moindre carré

Hypertension

Candésartan cilexétil a entraîné une réduction de la tension artérielle proportionnelle à la dose. La résistance périphérique générale a été réduite, alors que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque n’étaient pas modifiés de façon significative. On n’a observé aucune hypotension liée à la première dose pendant les essais cliniques contrôlés avec candésartan cilexétil.

L’effet antihypertensif observé était presque complet après 2 semaines de traitement et complet après 4 semaines. La posologie uniquotidienne a permis de maintenir l’effet antihypertensif pendant 24 heures, et les rapports creux/pic de l’effet antihypertensif étaient généralement supérieurs à 80 %. Lorsqu’on l’a ajouté à de l’hydrochlorothiazide, le candésartan cilexétil a produit un effet antihypertensif additionnel.

L’effet antihypertensif s’est révélé semblable chez les hommes et les femmes et chez les patients de plus ou de moins de 65 ans. Le candésartan a réduit la tension artérielle de façon efficace peu

importe la race, même si l’effet était légèrement inférieur chez les Noirs (une population affichant généralement de faibles taux de rénine) que chez les Blancs.

Dans des études à long terme d’une durée allant jusqu’à un an, l’efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil s’est maintenue, et aucun effet rebond n’a été observé après un arrêt brusque du traitement.

Candésartan cilexétil a réduit l’excrétion urinaire d’albumine chez des patients atteints de diabète de type 2, d’hypertension et de microalbuminurie. Dans une étude de 12 semaines menée auprès de 161 patients atteints d’hypertension légère et de diabète de type 2, candésartan cilexétil n’a eu aucun effet sur l’HbA_1c moyenne à des doses allant de 8 à 16 mg.

Comparaison

L'efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil et celle du losartan potassique ont été comparées à leur dose uniquotidienne maximale respective, soit 32 mg et 100 mg, chez des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée. Le candésartan cilexétil a réduit en moyenne la tension artérielle systolique et diastolique de 2 à 3 mm de Hg de plus que le losartan potassique lorsque les mesures étaient prises pendant les pics ou les creux. Les deux agents ont été bien tolérés.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’administration de candésartan cilexétil a entraîné une augmentation liée à la dose de l’activité de la rénine plasmatique et de la concentration plasmatique d’angiotensine II ainsi qu’une diminution du taux d’aldostérone.

Les effets du candésartan cilexétil sur la mortalité et les hospitalisations pour ICC ont été évalués dans deux études, CHARM-Alternative et CHARM-Added. Ces études multinationales, à double insu et contrôlées par placebo ont été menées chez des patients présentant une ICC de classe II à IV selon la classification de la NYHA. Dans chacune de ces études, seulement 3 % des patients présentaient une ICC de classe IV à l'inclusion. CHARM-Alternative (n = 2028) a été menée chez des patients ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 % qui n'étaient pas traités par un IECA en raison d'une intolérance. CHARM-Added (n = 2548) a été mené chez des patients ayant une FEVG ≤ 40 % qui toléraient les IECA et traités avec ces agents. Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit du candésartan cilexétil comme ajout à un traitement standard. La dose de candésartan cilexétil est passée de 4 mg ou de 8 mg une fois par jour à 32 mg une fois par jour (moyenne de 23 mg) ou à la dose tolérée la plus élevée. Les patients ont été suivis pendant une durée allant jusqu’à 4 ans (médiane de 40 mois). Le traitement standard comprenait : diurétiques, β-bloquants, IECA, digoxine et spironolactone.

Le critère d’évaluation composite primaire, soit la mortalité cardiovasculaire ou la première hospitalisation pour ICC, a été significativement réduit avec le candésartan cilexétil comparativement au placebo dans CHARM-Alternative (risque relatif exprimé en hazard ratio (HR) : 0,77; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,67-0,89; p < 0,001) et CHARM-Added (HR : 0,85; IC à 95 % : 0,75-0,96; p = 0,011). Ces données correspondent à une réduction du risque relatif de 23 % et de 15 %, respectivement.

Tableau 4 CHARM-Alternative : Critère d’évaluation primaire et ses composantes

NOTE : Dans CHARM-Alternative, il a fallu traiter 14 patients pendant toute la durée de l’étude (durée médiane de 34 mois) pour prévenir le décès d'un patient dû à un événement cardiovasculaire ou son hospitalisation pour le traitement de l’insuffisance cardiaque.

Tableau 5 CHARM-Added : Critère d’évaluation primaire et ses composantes

NOTE : Dans CHARM-Added, il a fallu traiter 23 patients pendant toute la durée de l’étude (durée médiane de 41 mois) pour prévenir le décès d'un patient dû à un événement cardiovasculaire ou l’hospitalisation d'un patient pour le traitement de l’insuffisance cardiaque.

Le critère d’évaluation composite secondaire, soit la mortalité toutes causes confondues ou la première hospitalisation pour ICC, a été significativement réduit avec le candésartan cilexétil dans CHARM-Alternative (HR : 0,80; IC à 95 % : 0,70-0,92; p = 0,001) et CHARM-Added (HR : 0,87; IC à 95 % : 0,78-0,98; p = 0,021). Ces données correspondent à une réduction du risque relatif de 20 % et de 13 %, respectivement.

Dans CHARM-Alternative et CHARM-Added, le traitement avec le candésartan cilexétil a mené à une amélioration de la classe fonctionnelle de la NYHA (p = 0,008 et p = 0,020, respectivement).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Dans des bandes aortiques de lapins isolées de forme hélicoïdale, le candésartan à une concentration de 3 x 10^-11 à 10^-9 mol a réduit la réponse contractile maximale produite par l’angiotensine II. Le candésartan à une concentration de 1 nmol a complètement inhibé la réponse à l’angiotensine II à une concentration de 10^-10 à 10^-7 mol, une concentration d’angiotensine II qui produit une pleine courbe de réponse en fonction de la concentration en l’absence de candésartan. Le taux de dissociation de la liaison du candésartan marqué au ₃H des membranes de cortex surrénalien de bovin, in vitro, était 5 fois plus lent (t_½ = 66 min) que la dissociation de la liaison de l’angiotensine II marquée au ¹²⁵I (t_½ = 12 min).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 6 : Toxicité aiguë

Toxicité chronique

Le potentiel de toxicité du candésartan cilexétil a été étudié dans une série d’essais sur la toxicité après l’administration orale de doses répétées pendant une période allant jusqu’à 26 semaines chez

le rat et un an chez le chien. On a conclu que les niveaux posologiques « sans effet toxique » étaient de 10 mg/kg/jour chez le rat et de 20 mg/kg/jour chez le chien.

Tableau 7 : Toxicité après administration répétée de doses orales

Études de reproduction

Dans des études sur la fertilité de rats mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été noté sur les organes reproducteurs. Les résultats concernant la capacité d'accouplement, la fertilité et la nécropsie n'étaient pas modifiés par le traitement de mâles avec du candésartan cilexétil à 0-300 mg/kg/jour pendant une période allant de neuf semaines avant l'accouplement jusqu'au jour précédant la nécropsie, et des résultats semblables ont été observés chez les femelles traitées de la deuxième semaine avant l'accouplement jusqu'au jour 7 de la gestation. Les fœtus n'ont présenté aucune anomalie liée au traitement quant à la mortalité, au poids, au rapport des sexes, au placenta et à l'examen externe, viscéral et squelettique.

Pouvoir mutagène

Des études in vitro (pouvoir mutagène bactérien, mutation génétique dans les cellules de mammifère [souris]), et des tests cytogéniques (cellules pulmonaires de hamsters) ont montré que le

candésartan cilexétil n'a aucune activité mutagène dans ces systèmes. Une étude aux doses supérieures des métabolites du candésartan (2,5 et 5 mmol dans la série des traitements de 24 heures, et 1,25 et 2,5 mmol dans la série des traitements de 48 heures) a semblé indiquer une activité clastogène par l'intermédiaire d'une cytotoxicité comme mécanisme pour les effets observés d'aberrations chromosomiques de type rupture. Des études in vivo (test du micronoyau chez la souris et test de la synthèse d'ADN non programmée chez le rat) indiquent que le candésartan cilexétil et ses métabolites n'ont aucun pouvoir mutagène ou clastogène.

Pouvoir cancérogène

Le pouvoir cancérogène du candésartan cilexétil a été étudié chez le rat après ingestion avec des aliments pendant 24 mois à des doses de 100, de 300 et de 1 000 mg/kg/jour (50 mâles et 50 femelles par groupe). Aucune modification du profil tumoral n'a été observée. Une étude de deux ans où le candésartan cilexétil était administré par gavage oral chez la souris a été menée avec des doses quotidiennes de 3, de 10, de 30 et de 100 mg/kg/jour. Aucune modification n'a été notée dans le profil tumoral.

RÉFÉRENCES

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Monographie de produit d’Atacand^® (candesartan cilexetil), 4 mg, 8 mg, 16 mg and 32 mg tablets. AstraZeneca Canada Inc., Mississauga, Ontario, Canada. Numéro de contrôle de la préparation 165654. Date de la révision : 10 septembre 2013.

Monographie de produit de CO CANDESARTAN^® (candesartan cilexetil), 4 mg, 8 mg, 16 mg and

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