Sandoz Felodipine : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Sans objet.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie .................................................................................................................. 4

2 CONTRAINDICATIONS ................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique .................................................. 4

4.4 Administration ........................................................................................................ 5

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 5

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........ 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 6

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 8

7.1.1 Grossesse ............................................................................................................ 8

7.1.2 Allaitement .......................................................................................................... 8

7.1.3 Enfants ................................................................................................................ 8

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................. 8

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 9

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 9

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ............................................ 9

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ............. 10

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives....................................................................................................... 11

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 11

9.1 Interactions médicamenteuses graves.................................................................. 11 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .......................................................... 11

9.3 Interactions medicament-comportement ............................................................ 12

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 12

9.5 Interactions médicament-aliment......................................................................... 16

9.6 Interactions médicament – plante médicinale ..................................................... 16

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ..................................................... 16

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 16

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 16

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 17

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 18

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................ 20

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 21

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 21

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 22

14.2 Études de biodisponibilité comparative ............................................................... 22

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 28

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN............................................................... 45

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 46

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Sandoz Felodipine (félodipine) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée.

L’association de félodipine et d’un diurétique thiazidique ou d’un bêta-bloquant s’est révélée compatible et a montré un effet antihypertenseur additif. L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation concomitante de félodipine avec d’autres agents antihypertenseurs n’ont pas été établies.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (<18 ans ou moins): Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2 CONTRAINDICATIONS

Sandoz Felodipine est contre-indiquée :

• chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la félodipine ou à tout autre composant de Sandoz Felodipine.
• chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres dihydropyridines.
• chez les femmes en âge de procréer, pendant la grossesse et pendant l’allaitement. Des malformations fœtales et des effets indésirables sur la grossesse ont été signalés chez les animaux.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Lors des essais cliniques, l’administration de doses quotidiennes supérieures à 10 mg a entraîné une augmentation de la réponse de la tension artérielle, mais également une hausse disproportionnée des cas d’œdème périphérique et de certains autres effets indésirables vasodilatateurs.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La dose initiale généralement recommandée est de 5 mg une fois par jour.

La posologie doit être ajustée selon la réponse du patient au traitement. Le cas échéant, les ajustements doivent se faire à intervalles d’au moins deux semaines.

La dose d’entretien varie entre 2,5 et 10 mg une fois par jour.

Remarque : Sandoz Felodipine n’est PAS disponible en comprimés à libération prolongée, contenant un dosage de 2.5 mg.

Emploi chez les personnes âgées

Les patients âgés de plus de 65 ans peuvent présenter des concentrations plasmatiques élevées de félodipine. Aussi, il est recommandé de ne pas dépasser une posologie de départ de 2,5 mg une fois par jour. Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne de 10 mg (voir 7.1.4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Emploi chez les enfants

Sandoz Felodipine n’est pas recommandé chez les enfants (voir 7.1.3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

Emploi chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique

Les patients souffrant d’insuffisance hépatique peuvent présenter des concentrations plasmatiques élevées de félodipine. Aussi, il est recommandé de ne pas dépasser une posologie de départ de 2,5 mg une fois par jour. Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne de 10 mg (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

Emploi chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale

En règle générale, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie recommandée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

4.4 Administration

Les comprimés Sandoz Felodipine doivent être avalés entiers, sans les écraser ni les mâcher. Les comprimés ne doivent pas être administrés avec un repas riche en glucides ou en lipides (voir 10.3 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

4.5 Dose oubliée

Le patient qui oublie une dose de Sandoz Felodipine et s’en souvient dans les 12 heures doit prendre la dose habituelle dès que possible, avant de revenir ensuite à l’horaire habituel. Le patient qui s’en souvient plus de 12 heures plus tard ne doit pas prendre la dose oubliée, mais prendre la dose suivante à temps.

Il ne faut jamais prendre une double dose de Sandoz Felodipine pour compenser l’oubli d’un comprimé.

5 SURDOSAGE

Symptômes

Un surdosage peut provoquer une vasodilatation périphérique excessive associée à une hypotension marquée et éventuellement à une bradycardie.

Traitement

En présence d’un surdosage identifié, il est possible d’utiliser du charbon actif. Si une hypotension grave survient, un traitement symptomatique doit être mis en place. Le patient doit être placé en position couchée avec les jambes surélevées. L’administration intraveineuse de liquides peut être utilisée pour traiter l’hypotension. Une perfusion d’une solution de remplissage vasculaire permet d’augmenter le volume plasmatique. Lorsque l’hypotension s’accompagne d’une bradycardie, une dose de 0,5 à 1 mg d’atropine doit être administrée par voie intraveineuse.

Des médicaments sympathomimétiques affectant principalement les récepteurs α1-adrénergiques peuvent être administrés si les mesures ci-dessus sont jugées insuffisantes. Le retrait de la félodipine de la circulation sanguine par hémodialyse n’a pas été établi.

Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Sandoz Felodipine est disponible dans les teneurs suivantes :

Sandoz Felodipine, comprimé à 5 mg : Comprimé pelliculé rouge pâle à gris-rouge, de forme ronde biconvexe, portant l’inscription « F5 » sur un côté.

Sandoz Felodipine, comprimé à 10 mg : Comprimé pelliculé rouge pâle à gris-rouge, de forme ronde biconvexe, portant l’inscription « F10 » sur un côté.

Chaque dosage de comprimé est disponible en plaquettes alvéolées de 30 et en bouteilles de 100.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque congestive

L’innocuité et l’efficacité de la félodipine chez les patients présentant une insuffisance cardiaque n’ont pas été établies. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de Sandoz Felodipine chez des patients hypertendus avec une dysfonction ventriculaire, en particulier lors d’un traitement en concomitance avec un bêta-bloquant. Les études sur les effets hémodynamiques de l’administration aiguë de félodipine réalisées chez un petit nombre de patients présentant une insuffisance cardiaque de classe II ou III selon la New York Heart Association n’ont pas révélé d’effets inotropes négatifs.

Hypotension, ischémie myocardique

La félodipine peut parfois déclencher une hypotension symptomatique, mais rarement une syncope. Cela peut provoquer une tachycardie réflexe qui, notamment en présence d’une grave coronaropathie obstructive, peut causer une ischémie myocardique. Une surveillance étroite de la tension artérielle est recommandée pendant la période initiale d’administration et d’ajustement de la posologie. Il faut prendre soin d’éviter l’hypotension, en particulier chez les patients présentant des antécédents d’insuffisance cérébro-vasculaire et chez les patients prenant des médicaments connus pour faire baisser la tension artérielle.

Interruption du traitement aux bêta-bloquants

La félodipine n’offre aucune protection contre les dangers de l’arrêt brutal d’un traitement par les bêta-bloquants; cet arrêt doit donc passer par la réduction progressive de la dose de bêta-bloquants.

Obstruction à l’éjection

Sandoz Felodipine doit être utilisé avec prudence en présence d’une obstruction à l’éjection ventriculaire gauche.

Œdème périphérique

Un œdème périphérique léger ou modéré a été la manifestation indésirable rapportée le plus souvent dans les essais cliniques. La fréquence d’œdème périphérique était reliée à la dose et variait d’environ 10 % chez les patients de moins de 50 ans recevant 5 mg par jour à environ 30 % chez ceux de plus de 60 ans recevant 20 mg par jour. Cet effet indésirable survient généralement 2 à 3 semaines après le début du traitement. Il faut bien différencier cet œdème périphérique des effets d’accroissement de la dysfonction ventriculaire gauche.

Risques de dépendance, de tolérance et (ou) d’abus

Les risques de dépendance ou de tolérance à la félodipine, ou encore d’abus de celle-ci, n’ont pas fait l’objet d’études.

Conduite automobile et manœuvre de machines

La félodipine peut provoquer de l’hypotension et des troubles visuels pouvant nuire à la conduite automobile ou à la manœuvre de machines. Il convient donc d’être prudent lors de la conduite d’un véhicule automobile ou de la manœuvre de machines potentiellement dangereuses.

Gastrointestinale

Hyperplasie gingivale

La félodipine peut provoquer une hypertrophie gingivale chez les patients présentant une gingivite et une parodontite importantes. Toutefois, une bonne hygiène dentaire et le débridement mécanique des dents permettent d’inverser ces changements. Dans de très rares cas, la félodipine a également provoqué l’apparition d’une gingivite.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent présenter des concentrations plasmatiques de félodipine élevées et, par conséquent, peuvent nécessiter des doses plus faibles de Sandoz Felodipine (voir 10.3 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers). Il convient de surveiller étroitement la tension artérielle de ces patients pendant la période initiale d’administration et après l’ajustement de la posologie de Sandoz Felodipine. Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne de 10 mg (voir 4.2 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose recommandée et modification posologique).

Santé reproductive

Sandoz Felodipine est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer et pendant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS)

Sensibilité/résistance

Lactose

Sandoz Felodipine contient du lactose et ne devrait pas être administré aux patients présentant une intolérance au lactose ou une malabsorption du glucose-galactose héréditaires.

Peau

Lésion dermatologique

Outre le développement d’une vascularite leucocytoclasique, d’autres manifestations dermatologiques ont été observées. Elles incluent des éruptions cutanées et des bouffées vasomotrices. Tous les cas de lésions dermatologiques doivent être rigoureusement diagnostiqués et surveillés.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Sandoz Felodipine est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer et pendant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Des malformations fœtales et des effets indésirables sur la gestation ont été observés chez les animaux. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement, pour obtenir de plus amples renseignements sur la tératologie chez les animaux.

7.1.2 Allaitement

Sandoz Felodipine est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Enfants (18 ans ou moins) : L’innocuité et l’efficacité du médicament chez les enfants n’ont pas été établies. Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Les patients âgés de plus de 65 ans peuvent présenter des concentrations plasmatiques de félodipine élevées et, par conséquent, peuvent nécessiter des doses plus faibles de Sandoz Felodipine (voir 10.3 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers). Il convient de surveiller étroitement la tension artérielle de ces patients pendant la période initiale d’administration et après l’ajustement de la posologie de Sandoz Felodipine. Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne de 10 mg (voir 4.2 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose recommandée et modification posologique).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’effet indésirable le plus souvent observé pendant les essais cliniques était l’œdème périphérique léger à modéré. L’incidence de cet effet était fonction de la dose

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés auxquels ont participé 861 patients atteints d’hypertension essentielle qui étaient traités par félodipine en monothérapie à raison de 2,5 à 10 mg une fois par jour, les effets indésirables les plus fréquents ont été l’œdème périphérique et les céphalées.

Les effets indésirables avec une incidence supérieure ou égale à 1,5 % à l’une des posologies recommandées, c’est-à-dire de 2,5 à 10 mg une fois par jour, sont listés par dose dans le Tableau 2, sans égard à la cause des effets. Ces effets ont été signalés lors d’essais cliniques contrôlés où les patients avaient été répartis de façon aléatoire dans des groupes recevant soit une dose fixe de félodipine, soit une dose de départ de 2,5 ou 5 mg une fois par jour qui a, par la suite, été ajustée. Certains essais cliniques ont porté sur une dose de 20 mg une fois par jour. Bien que l’effet antihypertenseur de la félodipine soit accru à la dose de 20 mg une fois par jour, on a également observé une augmentation disproportionnée de certains effets indésirables, en particulier de ceux associés aux effets vasodilatateurs (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Tableau 2 - Pourcentage de patients ayant rencontré des effets indésirables lors des essais contrôlés sur la félodipine (N=861)* administrée en monothérapie, sans égard à la cause des effets (incidence des abandons du traitement indiquée entre parenthèses)

Système de l’organisme Placebo 2,5 mg 5 mg 10 mg

Effets indésirables n=334 n=255 n=581 n=408

Organisme entier

Œdème périphérique 3,3 (0,0) 2,0 (0,0) 8,8 (2,2) 17,4 (2,5)

Asthénie 3,3 (0,0) 3,9 (0,0) 3,3 (0,0) 2,2 (0,0)

Système cardiovasculaire

Palpitations 2,4 (0,0) 0,4 (0,0) 1,4 (0,3) 2,5 (0,5)

Bouffées de chaleur/

bouffées vasomotrices 0,9 (0,3) 3,9 (0,0) 6,2 (0,9) 8,4 (1,2)

Digestives

Nausées 1,5 (0,9) 1,2 (0,0) 1,7 (0,3) 1,0 (0,7)

Dyspepsie 1,2 (0,0) 3,9 (0,0) 0,7 (0,0) 0,5 (0,0)

Constipation 0,9 (0,0) 1,2 (0,0) 0,3 (0,0) 1,5 (0,2) Système nerveux

Céphalées 10,2 (0,9) 10,6 (0,4) 11,0 (1,7) 14,7 (2,0)

Vertiges 2,7 (0,3) 2,7 (0,0) 3,6 (0,5) 3,7 (0,5)

Paresthésie 1,5 (0,3) 1,6 (0,0) 1,2 (0,0) 1,2 (0,2)

Respiratoire

Infection des voies

respiratoires supérieures 1,8 (0,0) 3,9 (0,0) 1,9 (0,0) 0,7 (0,0)

Toux 0,3 (0,0) 0,8 (0,0) 1,2 (0,0) 1,7 (0,0)

Peau

Éruption cutanée 0,9 (0,0) 2,0 (0,0) 0,2 (0,0) 0,2 (0,0)

* Certains patients n’ont pas toujours été exposés à la même dose de félodipine.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables qui sont survenus chez 0,5 à 1,5 % des patients ayant reçu de la félodipine soit dans le cadre de l’un des essais cliniques contrôlés à des doses se situant dans la plage posologique recommandée, c’est-à-dire de 2,5 à 10 mg une fois par jour, soit dans de cadre de la pharmacovigilance, sont listés ci-dessous. Ces événements sont listés par ordre

décroissant de gravité au sein de chaque catégorie, sans égard au lien avec le traitement par félodipine :

Générales : douleurs thoraciques, œdème facial, symptômes grippaux, fièvre;

Système cardiovasculaire : tachycardie, extrasystoles, hypotension orthostatique, bradycardie;

Réactions dermatologiques : prurit, érythème polymorphe, érythème noueux, vascularite leucocytoclastique, urticaire, réactions de photosensibilité;

Tractus gastro-intestinal : douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, sécheresse buccale, flatulences, régurgitations acides, hépatite cholestatique, hyperplasie gingivale, hypertrophie des glandes salivaires;

Troubles du métabolisme : élévation des ALT (SGPT);

Appareil musculo-squelettique : arthralgie, crampes musculaires, myalgie;

Système nerveux et psychique : insomnie, dépression, anxiété, irritabilité, nervosité, somnolence, baisse de la libido, tremblements, confusion;

Appareil respiratoire : dyspnée, épistaxis;

Troubles des sens : troubles de la vue;

Appareil génito-urinaire : impuissance/dysfonctionnement sexuel, miction fréquente, miction impérieuse, dysurie, polyurie.

Les effets indésirables graves rapportés au cours des essais cliniques contrôlés et de la pharmacovigilance (incidence < 0,5 %) ont été les suivants : infarctus du myocarde, hypotension, syncope, angine de poitrine, arythmie et anémie.

Des cas isolés œdème de Quincke ont été signalés. L’œdème de Quincke peut s’accompagner de difficultés respiratoires.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Des baisses statistiquement significatives ont été observées pour les analyses de laboratoire suivantes : bilirubine, numération érythrocytaire, hémoglobine et urate. Des hausses statistiquement significatives ont été enregistrées dans la vitesse de sédimentation érythrocytaire et la numération des thrombocytes. Dans des cas isolés, on a noté une augmentation des enzymes hépatiques. Aucun de ces changements n’était considéré comme ayant une signification clinique.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

Puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : L’utilisation de la Sandoz Felodipine avec de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4, comme le kétoconazole, la clarithromycine et le ritonavir, peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de félodipine et des effets indésirables graves secondaires à celle-ci (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il faut éviter la prise concomitante de ces médicaments.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Comme c’est le cas pour tous les médicaments, il faut faire preuve de prudence lors du traitement de patients prenant plusieurs médicaments. Les bloqueurs des canaux calciques de la classe des dihydropyridines subissent une biotransformation par le système du cytochrome P450, principalement par l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP 3A4. L’administration concomitante de félodipine et d’autres médicaments qui empruntent la même voie de biotransformation peut modifier la biodisponibilité de la félodipine ou de ces autres médicaments. Les posologies des médicaments de métabolisme similaire, particulièrement ceux à faible index thérapeutique, et surtout chez les patients avec une atteinte rénale ou hépatique, peuvent nécessiter un ajustement au début ou à l’arrêt de l’administration concomitant de félodipine afin de maintenir des concentrations sanguines thérapeutiques optimales.

Substrats des enzymes du cytochrome P450

Les médicaments connus pour être des substrats du système cytochrome P450 comprennent les benzodiazépines, la flécaïnide, l’imipramine, le propafénone, la terfénadine et la théophylline (voir le Tableau 1).

Inhibiteurs enzymatiques du système cytochrome P450 : Les médicaments connus pour être des inhibiteurs du système cytochrome P450 comprennent les antifongiques azolés (kétoconazole et itraconazole), la cimétidine, la cyclosporine, l’érythromycine, la quinidine et la warfarine. Il a été démontré que les inhibiteurs de l’enzyme 3A4 du système cytochrome P450 provoquaient une hausse des concentrations plasmatiques de félodipine (voir le Tableau 1).

Inducteurs de l’enzyme CYP 3A4 : Il a été démontré que les inducteurs de l’enzyme 3A4 du système cytochrome P450 provoquaient une baisse des concentrations plasmatiques de félodipine, entre autres Hypericum perforatum (millepertuis) (voir la section Interactions médicament-plante médicinale). Les médicaments connus pour être des inducteurs de l’isozyme 3A4 du cytochrome P450 comprennent le phénobarbital, la phénytoïne, et la rifampicine (voir le Tableau 3).

Emploi concomitant de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4

L’utilisation de la félodipine avec de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4, comme le kétoconazole, la clarithromycine et le ritonavir, peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de félodipine et des effets indésirables graves secondaires à celle-ci. Il faut éviter la prise concomitante de ces médicaments.

Lors d’une étude d’observation menée chez des patients âgés (> 65 ans), l’emploi concomitant de félodipine et de clarithromycine s’est traduit par un risque accru d’hospitalisation pour cause de lésion rénale aiguë (comparativement à son emploi avec l’azithromycine; risque relatif approché [félodipine : 2,97 IC à 95 %, 1,09–8,06]).

Autre traitement concomitant

Chez des sujets sains, on n’a observé aucune interaction d’importance clinique lorsque la félodipine était administrée en concomitance avec l’indométhacine ou la spironolactone.

9.3 Interactions medicament-comportement

Les interactions de félodipine avec les risques comportementaux individuels (p. ex., tabagisme, consommation de cannabis ou d’alcool) n’ont pas été étudiées.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans le Tableau 3 ont fait l’objet de rapports de cas ou d’études d’interactions médicamenteuses ou présentent un risque compte tenu de l’ampleur et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments désignés comme contre-indiqués).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique 9.5 Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse - L’administration de félodipine en concomitance avec du jus de pamplemousse a plus que doublé l’ASC et la C_max de la félodipine, mais n’a pas allongé sa demi-vie (voir 10.3 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

Les données publiées montrent qu’en raison de l’inhibition du cytochrome P450 qu’il entraîne, le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques et accroître les effets pharmacodynamiques des bloqueurs des canaux calciques de la classe des dihydropyridines. Compte tenu de la biodisponibilité absolue de la félodipine, il existe la possibilité d’une augmentation significative des effets pharmacodynamiques (voir 10.3 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Par conséquent, il convient d’éviter la consommation de jus de pamplemousse avant ou pendant le traitement par Sandoz Felodipine.

Aliments - La biodisponibilité de la félodipine est influencée par la présence d’aliments. Lorsque la félodipine est administrée avec un régime à haute teneur en lipides ou en glucides, sa C_max augmente significativement, par un facteur d’environ 1,5 à 2; l’ASC demeure inchangée. Cette hausse peut entraîner une baisse cliniquement significative de la tension artérielle. Par conséquent, on ne doit pas prendre Sandoz Felodipine avec un repas riche en lipides ou en glucides (voir 10.3 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

9.6 Interactions médicament – plante médicinale

Hypericum perforatum - Le millepertuis est un inducteur du CYP 3A4 et il a été démontré qu’il provoquait une diminution des concentrations plasmatiques de félodipine. Par conséquent, la posologie de la félodipine peut devoir être augmentée.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions entre le médicament et les tests de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La félodipine est un inhibiteur d’afflux d’ions calcium (bloqueur des canaux calciques). La félodipine fait partie de la famille des dihydropyridines.

L’effet thérapeutique de ce groupe de médicaments semble relier à son action cellulaire spécifique d’inhibition sélective de l’afflux transmembranaire d’ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Les processus contractiles de ces tissus dépendent du mouvement de calcium extracellulaire dans les cellules à travers des canaux ioniques spécifiques. La félodipine bloque l’afflux transmembranaire de calcium à travers les canaux lents sans affecter de manière significative l’afflux transmembranaire de sodium à travers les canaux rapides. Cela entraîne une diminution des ions calcium libres disponibles dans les cellules des tissus susmentionnés.

La félodipine ne modifie pas le calcium sérique total. Des études in vitro montrent que les effets de la félodipine sur les mécanismes contractiles sont sélectifs, avec davantage d’effets sur le muscle lisse vasculaire que sur le muscle cardiaque. Des effets inotropes négatifs peuvent être détectés in vitro, mais ces effets n’ont pas été observés chez l’animal non castré.

L’effet de la félodipine sur la tension artérielle chez l’homme est principalement la conséquence d’une diminution de la résistance vasculaire périphérique fonction de la dose, avec une augmentation réflexe modérée de la fréquence cardiaque (voir 10.2 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie).

10.2 Pharmacodynamie

Pharmacodynamie chez les animaux

La félodipine est un vasodilatateur antihypertenseur sélectif qui fait partie de la classe des dihydropyridines. Il a été démontré qu’elle fait baisser la tension artérielle chez le rat, le chat et le chien normotendus ainsi que chez le rat souffrant d’une forme primaire ou secondaire d’hypertension.

La concentration plasmatique nécessaire pour réduire de 20 % la tension artérielle était de l’ordre de 15 à 30 nmol/L chez le chien normotendu et le rat spontanément hypertendu (RSH).

La dose orale de félodipine nécessaire pour abaisser de 20 % de la tension artérielle moyenne chez le chien (3 études, 17 sujets mâles au total) et chez le rat (1 étude, 11 sujets mâles) était de 1 à 5 µmol/kg lorsque le médicament était administré par gavage ou en capsules. Lorsque la félodipine était ajoutée à la nourriture des RSH (3 études, durée de traitement comprise entre 2 semaines et 6 mois), des doses quotidiennes allant jusqu’à 85 µmol/kg devaient être administrées pour atteindre la même baisse de la tension artérielle moyenne.

Les principaux effets de la félodipine à des concentrations plasmatiques de 1 à 30 nmol/L ont été examinés dans plusieurs études chez le rat et le chien qui avaient reçu la félodipine par voie intraveineuse et par voie orale. L’unique effet important observé, outre la vasodilatation artérielle, était une diurèse-natriurèse attribuable à une action tubulaire.

D’après les rapports de pouvoir inhibiteur pour les tissus vasculaires et cardiaques étudiés in vitro, la sélectivité vasculaire de la félodipine est cent fois plus élevée que sa sélectivité myocardique.

Au début du traitement, il survient une tachycardie réflexe qu’il est possible d’enrayer par l’administration d’antagonistes des récepteurs ß-adrénergiques et qui se modère à mesure que se poursuit le traitement antihypertenseur sous l’effet d’un ajustement baroréflexe.

Deux études différentes au cours desquelles la félodipine était administrée à 8 rats mâles à une dose de 247 nmol/kg par voie intraveineuse sur une période de 90 minutes et à 7 rates à une dose de 78 µmol/kg par voie orale avec leur nourriture pendant 6 mois ont démontré que la réabsorption du sodium filtré est réduite dans les tubules distaux et les tubes collecteurs du rein. La félodipine n’a pas affecté l’excrétion et l’absorption du potassium.

Pharmacodynamie chez l’humain

L’effet hémodynamique de l’administration aiguë de félodipine consiste en une baisse de la résistance périphérique totale, ce qui conduit à une diminution de la tension artérielle associée à une augmentation réflexe modérée de la fréquence cardiaque. Cette augmentation réflexe de la fréquence cardiaque réflexe se produit fréquemment au cours de la première semaine de traitement et s’atténue généralement au fil du temps. Une augmentation de la fréquence cardiaque de 5 à 10 pulsations par minute peut être observée dans le cas d’une administration chronique. L’effet sur la fréquence cardiaque est inhibé par les agents bêta-bloquants. Après l’administration de félodipine, une diminution de la tension artérielle se produit généralement dans les deux à cinq heures.

Dans le cadre d’une administration chronique, un contrôle certain de la tension artérielle dure pendant environ 24 heures; les baisses de la tension artérielle diastolique aux concentrations plasmatiques minimales étaient égales à 40 à 60 % de celles observées aux concentrations plasmatiques maximales. L’effet antihypertenseur est fonction de la dose et est en corrélation avec la concentration plasmatique de félodipine.

Aux doses thérapeutiques, la félodipine n’a aucun effet sur la conduction du système de conduction du cœur, ni sur la période réfractaire au niveau du nœud AV. Aucun effet direct autre que ceux enregistrés après un blocage des récepteurs bêta n’est observé lorsque la félodipine est administrée en concomitance.

La résistance vasculaire rénale est diminuée par la félodipine, tandis que le taux de filtration glomérulaire reste inchangé. Au cours de la première semaine de traitement, on a observé une légère diurèse, natriurèse et kaliurèse. Aucun effet significatif sur les électrolytes sériques n’a été observé pendant un traitement à court et à long terme. Il ne se produit aucune rétention hydrosodée générale pendant un traitement à long terme. Lors des essais cliniques, des hausses des taux plasmatiques de noradrénaline ont été observées.

10.3 Pharmacocinétique

Pharmacocinétique chez les animaux

La félodipine est rapidement et complètement absorbée chez le rat et le chien après son administration orale. L’élimination de premier passage diminue la biodisponibilité orale à 20 à 30 % pour une dose de 5 mcmol/kg. Ceci est comparable à une disponibilité de 15 % chez l’homme. La saturation de l’élimination de premier passage avec des doses élevées de félodipine chez le rat (150 mcmol/kg) produit une biodisponibilité de presque 100 %.

Après l’administration de doses en intraveineuse, les courbes de la concentration plasmatique de félodipine en fonction du temps chutent de façon multiexponentielle. À la phase terminale, les volumes de distribution sont de 10 à 20 L/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99,5 % chez le rat, le chien et l’homme. Une étude autoradiographique sur la félodipine marquée au 14C chez la souris n’a indiqué aucune liaison tissulaire irréversible. Il a également été démontré que le médicament ou ses métabolites traversent la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.

L’élimination de la félodipine a été étudiée chez le rat (7 mâles) et le chien (3 femelles) au cours d’études comportant l’administration en doses uniques de 0,2 mcmol/kg de félodipine par voie intraveineuse et de 5 mcmol/kg par voie orale. Les études indiquent que la félodipine est presque exclusivement éliminée sous forme de métabolites en quantités pratiquement égales dans l’urine et les selles du rat et du chien.

La première étape de la biotransformation de la félodipine est l’oxydation en analogue de la pyridine correspondant, qui ne possède pas de propriétés vasodilatatrices. Le processus métabolique séquentiel implique l’hydrolyse de l’ester et l’hydroxylation des groupes méthyl de la pyridine.

Huit métabolites inactifs différents ont été identifiés dans l’urine du rat. Le profil métabolique urinaire chez la souris, le lapin, le chien et l’humain ressemble dans les grandes lignes à celui observé chez le rat.

Pharmacocinétique chez l’humain

Absorption

La félodipine est complètement absorbée par le tractus gastro-intestinal après une administration par voie orale.

Distribution

En raison de la biotransformation rapide de la félodipine au cours de son premier passage dans la circulation porte, la disponibilité systémique est d’environ 15 % et n’est pas fonction de la dose lorsque celle-ci est de l’ordre de 5 à 20 mg par jour. Le taux de liaison de la félodipine aux protéines plasmatiques est d’environ 99 %. Elle est principalement liée à la fraction albumine.

Métabolisme

La félodipine est massivement métabolisée dans le foie, principalement par le cytochrome P450 CYP 3A4. Six métabolites, qui représentent 23 % de la dose orale, ont été identifiés : aucun ne présente une activité vasodilatatrice significative.

Élimination

Après 72 heures, environ 70 % d’une dose donnée est excrétée sous forme de métabolites dans les urines, et 10 % est sécrétée dans les selles. Moins de 0,5 % de la dose est retrouvée inchangé dans les urines.

On a observé que la félodipine a une clairance sanguine moyenne de 914±355 mL/min chez le patient hypertendu, de 606±245 mL/min chez le patient hypertendu âgé et de 1337±413 mL/min chez le jeune sujet volontaire sain. Sa demi-vie terminale moyenne était de 24,5±7,0 heures chez le patient hypertendu, de 27,5±8,4 heures chez le patient hypertendu âgé et de 14,1±5,6 heures chez le jeune sujet volontaire sain.

Effet de la préparation à libération prolongée sur la pharmacocinétique :

La formulation à libération prolongée augmente la durée de la phase d’absorption de la félodipine, ce qui se traduit par une augmentation du temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (t_max) et une diminution de la concentration plasmatique maximale (C_max). Le temps t_max moyen varie de 2,5 à 5 heures. L’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique par rapport au temps et la concentration C_max sont linéairement fonction de la dose dans la plage comprise entre 10 et 40 mg. Après l’administration de félodipine chez les patients hypertendus, la concentration C_max moyenne à l’état d’équilibre est environ 20 % plus élevée après des doses multiples qu’après une dose unique. Aucune augmentation de l’ASC n’est observée lors de l’administration de doses multiples. La concentration C_max et l’ASC après des doses répétées peuvent aller jusqu’à tripler d’un individu à un autre, ce qui indique la nécessité de personnaliser le dosage.

Effet des aliments sur la pharmacocinétique :

La biodisponibilité de la félodipine n’est pas influencée par la présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal. Toutefois, la concentration plasmatique maximale de félodipine (C_max) augmente sensiblement, soit de 1,5 à 2 fois, lorsque la félodipine est prise après un repas riche en lipides ou glucides, comparativement à ce qui est observé lorsqu’elle est prise à jeun. Comme les effets de la félodipine sur la tension artérielle sont liés aux concentrations plasmatiques, cette augmentation de la concentration C_max peut provoquer une diminution cliniquement significative de la tension artérielle. Par conséquent, la félodipine ne doit pas être administrée au cours de repas riches en lipides ou en glucides. Toutefois, les caractéristiques d’absorption de la félodipine ne sont pas affectées lorsque la félodipine est administrée avec un repas léger pauvre en lipides et en glucides (par exemple 2 tranches de pain grillé avec du fromage, 150 mL de lait avec des flocons de maïs et 150 mL de jus d’orange).

Des études effectuées chez des sujets volontaires sains de sexe masculin ont montré des modifications significatives de la pharmacocinétique de la félodipine lorsque celle-ci est administrée en concomitance avec du jus de pamplemousse. Lors de l’administration d’une dose unique de comprimés de félodipine 5 mg seuls avec 200 mL de jus de pamplemousse ou avec 200 mL d’eau, l’ASC et la concentration C_max de félodipine ont été multipliées par trois dans les cas où le médicament a été pris avec le jus de pamplemousse par rapport à ceux où il a été pris avec de l’eau. Lorsque la félodipine a été administrée sous forme de comprimés de 10 mg à libération prolongée avec 250 mL de jus de pamplemousse, l’ASC et la concentration C_max ont doublé en comparaison de ce qui a été observé lorsque le médicament a été pris avec de l’eau. Lorsque le jus de pamplemousse était ingéré dans les 24 heures précédant l’administration de félodipine, on a observé une interaction significative d’un point de vue pharmacocinétique (voir 9.4 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-aliment).

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées : Les concentrations plasmatiques de félodipine, après une seule dose orale et

  à l’état d’équilibre, augmentent en fonction de l’âge. La clairance moyenne de la félodipine chez le patient hypertendu âgé (âge moyen 74 ans) était à peine égale à 45 % de celle chez le jeune sujet volontaire (moyenne d’âge 26 ans). À l’état d’équilibre, l’ASC moyen chez le jeune sujet volontaire était égale à 39 % de celle chez la personne âgée.

• Grossesse et allaitement : Des études menées chez les animaux ont démontré que la félodipine traverse les barrières hémato-encéphalique et placentaire. Sandoz Felodipine est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS)
• Insuffisance hépatique: Chez le patient présentant une affection hépatique, la clairance de la félodipine a été réduite à environ 60 % de celle observée chez le jeune sujet volontaire sain.
• Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale ne modifie pas le profil de concentration plasmatique de la félodipine. Bien que des concentrations plus élevées de métabolites soient présentes dans le plasma en raison de la baisse de l’excrétion urinaire, ceux-ci sont inactifs sur le plan hémodynamique.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver Sandoz Felodipine entre 15 et 30 °C. Protéger de la lumière.

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre: félodipine

Nom chimique: Éthyl méthyl (RS)-4-(2,3-dichlorophényl)-1,4-dihydro-2,6 diméthylpyridine-3,5-dicarboxylate

Formule moléculaire et masse moléculaire: C₁₈H₁₉Cl₂NO₄, 384,26

Formule de structure:

Propriétés physicochimiques: La félodipine est une poudre cristalline blanche ou jaune. Elle est pratiquement insoluble dans l’eau et soluble dans l’acétone, l’éthanol, le méthanol et le dichlorométhane.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative, randomisée, ouverte, à dose unique, à trois traitements, croisée, portant sur les comprimés à libération prolongée de Sandoz Felodipine 10 mg (Sandoz Canada Inc.), les comprimés à libération prolongée de Plendil^MD 10 mg (AstraZeneca Canada Inc.) et les comprimés à libération prolongée de Renedil^MD 10 mg, a été menée chez des participants masculins, adultes, en bonne santé, à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité obtenues auprès de 35 participants inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans les tableaux suivants :

TABLEAU RCAPITULATIF DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ SANDOZ^MD FELODIPINE, comprimés à libération prolongée, 10 mg (Sandoz Canada Inc.). ^{2 Pr}PLENDIL^MD, comprimés à libération prolongée de félodipine, 10 mg (Astra Zeneca Canada Inc.). ³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

TABLEAU RCAPITULATIF DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ SANDOZ^MD FELODIPINE, comprimés à libération prolongée, 10 mg (Sandoz Canada Inc.). ^{2 Pr}RENEDIL^MD, comprimés à libération prolongée de félodipine, 10 mg (Astra Zeneca Canada Inc.). ³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement

Une étude de biodisponibilité comparative, randomisée, ouverte, à dose unique, à trois traitements, croisée, portant sur les comprimés à libération prolongée de Sandoz Felodipine 10 mg (Sandoz Canada Inc.), les comprimés à libération prolongée de Plendil^MD 10 mg (AstraZeneca Canada Inc.) et les comprimés à libération prolongée de Renedil^MD 10 mg, a été menée chez des participants masculins, adultes, en bonne santé, à l’état nourri. Les données comparatives de biodisponibilité obtenues auprès de 31 participants inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans les tableaux suivants :

TABLEAU RCAPITULATIF DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ SANDOZ^MD FELODIPINE, comprimés à libération prolongée, 10 mg (Sandoz Canada Inc.). ^{2 Pr}PLENDIL^MD, comprimés à libération prolongée de félodipine, 10 mg (Astra Zeneca Canada Inc.). ³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

TABLEAU RCAPITULATIF DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ SANDOZ^MD FELODIPINE, comprimés à libération prolongée, 10 mg (Sandoz Canada Inc.). ^{2 Pr}RENEDIL^MD, comprimés à libération prolongée de félodipine, 10 mg (Astra Zeneca Canada Inc.). ³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement

Une étude de biodisponibilité comparative, randomisée, ouverte, à dose unique, à trois traitements, croisée, portant sur les comprimés à libération prolongée de Sandoz Felodipine 10 mg (Sandoz Canada Inc.), les comprimés à libération prolongée de PLENDIL^MD 10 mg (AstraZeneca Canada Inc.) et les comprimés à libération prolongée de RENEDIL^MD 10 mg, a été menée chez des participants masculins, adultes, en bonne santé, à l’état d’équilibre. Les données comparatives de biodisponibilité obtenues dans l’analyse statistique sont présentées dans les tableaux suivants :

TABLEAU RCAPITULATIF DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ SANDOZ^MD FELODIPINE, comprimés à libération prolongée, 10 mg (Sandoz Canada Inc.). ^{2 Pr}PLENDIL^MD, comprimés à libération prolongée de félodipine, 10 mg (Astra Zeneca Canada Inc.). ³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

TABLEAU RCAPITULATIF DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ SANDOZ^MD FELODIPINE, comprimés à libération prolongée, 10 mg (Sandoz Canada Inc.). ^{2 Pr}RENEDIL^MD, comprimés à libération prolongée de félodipine, 10 mg (Astra Zeneca Canada Inc.). ³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Tableau 4 - Études de toxicité aiguë

ESPÈCES VOIE SEXE NBRE

D’ANIMAUX

NIVEAUX DE POSOLOGIE

mg/kg

VALEURS DL₅₀

mg/kg

VALEURS LD50 mcmol/kg

Souris Orale Mâle 10 100-700 240 (185-279) 630 (480-730)

Orale Femelle 10 150-750 264 (189-330) 690 (490-860)

Souris i.v. Mâle 10 6-12 8,6 (8,0-9,5) 22 (21-25)

i.v. Femelle 10 5-12,5 10,4 (9,2-11,8) 27 (24-31)

Rat Orale Mâle 6 100-4500 2390 (1710-2840) 6230 (4450-7380)

Orale Femelle 6 125-4500 2250 (1300-3850) 5900 (3400-10000)

Rat i.v. Mâle 6 5-10 6,8 (5,9-7,5) 18 (15-19)

i.v. Femelle 6 3-8 6,4 (4,9-7,1) 17 (13-19)

Les signes de toxicité aiguë étaient la sédation, les convulsions, la diarrhée et la perte de poids.

Une étude a été effectuée chez le chien de race beagle (2 mâles, 2 femelles) ayant reçu des doses uniques de 20, 40 et 80 mcmol/kg de félodipine par voie orale, et des doses orales répétées de 10 mcmol/kg de félodipine 2 fois par jour pendant 7 jours, suivies de doses orales de 20 mcmol/kg de félodipine 2 fois par jour pendant 3 jours. Après l’administration d’une seule dose de 80 mcmol/kg de félodipine, la consommation alimentaire a diminuée pendant 1 à 3 jours. Quelle que soit la dose, l’ECG a révélé une tachycardie qui a persisté pendant plus de 6 heures.

Lorsque les chiens ont reçu des doses répétées de félodipine, une hyperémie des muqueuses et de la peau ainsi qu’une baisse de la consommation alimentaire ont été notées; ces événements étaient fonction de la dose.

De la fatigue a été signalée lors de l’administration de 20 mcmol/kg 2 fois par jour. Deux chiens sont décédés après avoir reçu 20 mcmol/kg (7,7 mg/kg) 2 fois par jour. Il a été conclu que la dose minimale mortelle chez le chien était supérieure à 80 mcmol/kg après l’administration d’une seule dose orale de félodipine. Il a été démontré que des doses quotidiennes répétées de 20 mcmol/kg (7,7 mg/kg) 2 fois par jour administrées à intervalles de 4 heures peuvent être mortelles chez le chien.

Toxicité générale suivant l’administration de doses répétées

La toxicité générale de la félodipine a été étudiée après une administration orale répétée chez le rat et le chien et une administration intraveineuse répétée chez le rat.

Les études réalisées sont résumées dans le Tableau 5.

Tableau 5 - Études de toxicité des doses répétées

Espèces Nbre

d’animaux/

sexe/groupe

Voie

d’administration

Frequence des doses, durée du traitement

Groupes posologiques Décès/

groupe

Effets toxiques

(mcmol/kg) (mg/kg) M F

Rat 6 Orale 1 fois/jour

pendant un

mois

0 0 À la dose de 150 mcmol/kg, une hyperémie s’est manifestée sous la forme d’une rougeur des muqueuses du nez et des oreilles. Baisse de la prise alimentaire et perte de poids chez les femelles pendant la semaine 1. Baisse de la glycémie chez les femelles et des concentrations sériques de potassium chez les mâles. Augmentation non significative des concentrations sériques de protéines et d’albumine chez les femelles. Augmentation de l’urée sérique chez les femelles. Baisse du poids des testicules sans signe de changement morphologique. Hausse du poids des reins chez les femelles.

5 2

15 5.8

50 19,2

150 57,6

500 192 1 6

Rat 10 Orale 1 fois/jour

pendant 5 semaines

0 0 Le groupe recevant 130 mcmol/kg a présenté une baisse la

consommation alimentaire (surtout au cours des premiers jours de traitement), une diminution des concentrations plasmatiques de graisse neutre, une hausse du poids du foie et une diminution du poids des glandes sous-maxillaires. Le gain de poids a été supprimé chez les mâles. Le groupe recevant 470 mcmol/kg a présenté les effets suivants : baisse spontanée de l’activité locomotrice, ptose, perte du lustre du poil, gonflement abdominal, saignement nasal, anémie et décès par épuisement dans les cas présentant des symptômes toxiques graves. Baisse de la proportion des lymphocytes et augmentation de la proportion des neutrophiles dans le sang. Augmentation du poids du foie et baisse du poids des glandes sous-maxillaires. Les animaux décédés présentaient une atrophie de la rate et du thymus ainsi qu’une hématopoïèse dégénérative de la moelle osseuse.

5 2

26 10

130 50

470 180 5 9

Rat 25 Orale 1 fois/jour

pendant 6 mois

0 0 2 Hyperémie distincte des oreilles, persistant plusieurs heures après le traitement dans les 3 groupes. Dans les groupes recevant la dose moyenne ou élevée, les mâles sont devenus légèrement tendus et irrités après 6 semaines de traitement. Le groupe traité avec la dose élevée a présenté une nette baisse de la consommation alimentaire pendant les 5 2 1

25 9,6

125 48,0 3 1

Espèces Nbre

d’animaux/ sexe/groupe

Voie

d’administration

Frequence des doses, durée du traitement

Groupes posologiques Décès/

groupe

Effets toxiques

(mcmol/kg) (mg/kg) M F

premières semaines et un retard correspondant dans le gain de poids; ces effets étaient plus prononcés chez les femelles. La consommation d’eau était plus élevée chez les mâles qui recevaient la dose élevée et elle a doublé après la semaine 3 chez les femelles qui recevaient également la dose élevée. La glycémie a diminué dans tous les groupes, mais cette diminution était plus marquée dans le groupe qui recevait la dose élevée. Ce dernier groupe présentait également une baisse des concentrations sériques de potassium et de chlorure, ainsi qu’une certaine baisse de l’osmolalité urinaire. Les femelles ont présenté une hausse des concentrations sériques d’urée. Les animaux qui recevaient la dose moyenne ou élevée ont présenté une légère augmentation du poids de plusieurs organes. Les femelles qui recevaient la dose élevée présentaient un gros côlon qui pouvait atteindre le double de sa taille originale. Une hausse du poids de l’iléon a été observée chez les animaux des deux sexes. Une activité accrue de la zone glomérulée des glandes surrénales a été notée chez les animaux prenant la dose moyenne ou élevée. Le décès de la femelle qui recevait la faible dose a été attribué à une myocardite et les quatre décès dans le groupe qui prenait la dose élevée, à une insuffisance circulatoire aiguë. Seuls les décès dans le groupe qui recevait la dose élevée ont été attribués à la félodipine.

Rat 10 i.v 1 fois/jour

pendant 2

semaines

0 saline Les doses de 0,3 et de 1,0 mcmol/kg ont entraîné une vasodilatation périphérique et une hyperthermie apparente 1 à 3 heures après l’administration de la dose. Augmentation de poids du foie plus élevée chez les mâles. Les mâles ayant reçu une dose de 1 mcmol/kg ont présenté une prise de poids moindre au cours des 4 premiers jours de traitement.

0 saline

0,1 0,04

0,3 0,12

1,0 0,38

Chien 2 Orale 1 fois/jour

pendant 1 mois

0 0 Une hyperémie des muqueuses et de la peau de l’abdomen qui était fonction de la dose a été notée avec les doses moyennes et élevées. Une tachycardie fonction de la dose a été observée dans tous les groupes. Les 5 2

10 3.8

Espèces Nbre

d’animaux/

sexe/groupe

Voie

d’administration

Frequence des doses, durée du traitement

Groupes posologiques Décès/

groupe

Effets toxiques

(mcmol/kg) (mg/kg) M F

20 9,6 groupes qui prenaient la dose élevée ont présenté une dépression du segment ST-j ou du segment ST. Les mâles et les femelles qui prenaient les doses élevées ont présenté une hausse non significative du poids du cœur et des reins.

Chien 5, groupe 1 Orale 2 fois/jour

pendant 12 mois dans les groupes 1 à 4

0 0 Augmentation de la fréquence cardiaque pendant toute la durée de l’étude. Les animaux qui recevaient la dose moyenne ou élevée ont présenté une baisse de la fréquence cardiaque avant la première dose quotidienne. Une hyperémie des muqueuses a été observée après l’administration de la dose avec les doses moyennes et élevées (plus marquée avec la dose élevée). Une baisse de la valeur d’hématocrite, de la concentration de l’hémoglobine et de la numération érythrocytaire a été notée chez les sujets qui recevaient des doses moyennes ou élevées, en particulier chez les mâles.

5, groupe 2 1,0 2x/jr 0,38 2x/jr 5, groupe 3 3,0 2x/jr 1,2 2x/jr 5, groupe 4 6,0 2x/jr 2.3 b.i.d

Chien 3, groupe 5 Orale 2 fois/jour

pendant 6 mois

dans les groupes 5 à 8

0 0 Baisse de l’osmolalité urinaire chez les femelles prenant la dose moyenne et chez les animaux des deux sexes prenant la dose élevée. Augmentation non significative de la concentration sérique de glucose chez les femelles prenant la dose moyenne. Œdème des gencives observé cliniquement dans les groupes recevant la dose moyenne ou élevée; sur le plan pathologique, hyperplasie gingivale non inflammatoire surtout chez les mâles qui recevaient la dose élevée. Augmentation de l’activité de la zone glomérulée chez les animaux recevant la dose moyenne.

* La dose élevée initiale était de 10 mcmol/kg. À cette dose, 2 chiens sont décédés après 3 jours. La mort a été attribuée à une insuffisance circulatoire aiguë. Tous les chiens ont montré de la fatigue après l’administration de la dose. Une fois la dose diminuée, cet effet a été réduit.

3, groupe 6 1,0 2x/jr 0,38 2x/jr 3, groupe 7 3,0 2x/jr 1,2 2x/jr 3, groupe 8 6,0 2x/jr 2,3 2x/jr 1* 1* Cancérogénicité :

L’effet cancérogène de la félodipine a été étudié chez la souris (50 mâles et 50 femelles/groupe) avec des doses de 40, 120 et 360 mcmol/kg sur une période de 99 semaines et chez le rat (50 mâles et 50 femelles/groupe) avec des doses de 20, 60 et 180 mcmol/kg sur une période de 112 semaines. Dans l’étude réalisée chez la souris, le groupe recevant la dose élevée (360 mcmol/kg) a présenté une incidence accrue de néoplasies hépatocellulaires (carcinomes et adénomes) comparativement aux animaux des autres groupes qui ont été sacrifiés à la fin (voir Tableau 6).

Tableau 6 - Incidence des néoplasies hépatocellulaires chez la souris

Groupe Sexe Nbre d’animaux¹/

Groupe²

Dose

mcmol/L

Nbre total de souris avec des adénomes¹

Nbre total de souris avec des carcinomes¹

1

2

3

4

M M M M

93 (14) 41 (9) 42 (9) 39 (25)

0

40

120

360

3

3

1

0

18 (2)

8 (1)

7

11 (3)

1

2

3

4

F F F F

94 (36) 46 (14) 48 (25) 42 (28)

0

40

120

360

1 (1)

1

2

2 (1)

4 (1)

2 1 (1)

3

1 Nombre d’animaux étant entrés dans la semaine 54 et ayant terminé l’étude.

2 Les chiffres entre parenthèses représentent le nombre de souris qui sont décédées entre la

semaine 54 et la fin de l’étude.

Peu de néoplasies (10 en tout; 6 parmi les groupes thérapeutiques et 4 parmi les témoins) ont été découvertes chez les animaux qui sont décédés avant la fin de l’étude. En raison de la différence de mortalité entre les groupes, il a été nécessaire d’analyser ensemble les décès qui sont survenus avant la fin et à la fin de l’étude afin d’évaluer le potentiel cancérogène de la félodipine chez la souris. Cette analyse n’a révélé aucune différence significative entre les groupes traités et non traités. Bien qu’il y avait une incidence accrue de néoplasmes dans le groupe recevant la dose élevée comparativement aux animaux des autres groupes qui ont été sacrifiés à la fin, l’incidence des carcinomes hépatiques dans tous les groupes était dans la fourchette du contrôle historique du laboratoire pour cette souche de souris.

Étant donné les différents modèles de survie dans les différents groupes, l’étude de cancérogénicité chez la souris a été soumise à une analyse statistique supplémentaire qui indiquait qu’aucune augmentation significative des néoplasmes hépatiques ne s’était produite dans les groupes traités par félodipine. Les lames des foies provenant de cette étude ont également été examinées « en aveugle » par un autre pathologiste spécialisé qui a conclu que « ni les comparaisons de l’incidence ou des stades moyens, ni une quelconque lésion proliférative hépatocellulaire, ni la combinaison des lésions ne suggère un effet lié au composé ».

Une reprise d’étude chez la souris mâle a été effectuée, au cours de laquelle la félodipine a été administrée en doses de 40, 90 et 180 µg/kg sur une période de 76 semaines. Les résultats de l’examen histopathologique des foies ont montré qu’il n’y avait aucune augmentation significative des tumeurs hépatiques chez les animaux traités par félodipine, et ce à aucune des doses administrées.

Dans l’étude de cancérogénicité chez le rat évoquée plus haut, une augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes à cellules interstitielles (tumeurs à cellules de Leydig) a été détectée dans les testicules des mâles prenant la dose faible (26 % = 13/50), moyenne (38 % = 19/49) et élevée (40 % = 20/50) par rapport aux témoins (9 % = 9/100). On considère que ces tumeurs ont une origine endocrinologique chez le rat, car elles peuvent être induites par diverses interventions expérimentales qui augmentent le taux d’hormone lutéinisante (LH) dans le sang. Des études in vivo et in vitro ont mis en évidence des effets de la félodipine qui indiquent qu’un mécanisme endocrinologique se cache derrière l’augmentation de l’incidence des tumeurs à cellules de Leydig chez le rat. Au cours des études chez l’homme, la félodipine (administrée en doses uniques de 5, 10 ou 20 mg à 12 jeunes sujets volontaires sains et en doses de 10 à 20 mg par jour pendant 8 semaines, puis en doses de 10 mg par jour pendant 1 semaine à 10 patients hypertendus) n’a révélé aucun effet sur les taux de testostérone. Les taux de LH ont également été déterminés chez les patients hypertendus et n’ont montré aucune anomalie.

Les rats traités et non traités lors de l’étude de cancérogénicité ci-dessus diffèrent également en ce qui concerne l’apparition d’une hyperplasie du canal cholédoque et d’une hyperplasie des cellules squameuses de la gouttière œsophagienne du préestomac. Une hyperplasie du canal cholédoque a été décelée chez 30 % des mâles et 23 % des femelles des groupes de contrôle et avec une incidence accrue chez les animaux recevant la dose moyenne (42 % des mâles, 24 % des femelles) et la dose élevée (64 % des mâles, 46 % des femelles). Une hyperplasie des cellules squameuses de la gouttière œsophagienne du préestomac a été décelée chez 0 % des mâles et6 % des femelles des groupes de contrôle et avec une incidence accrue chez les animaux recevant la dose faible (40 % des mâles, 16 % des femelles), la dose moyenne (46 % des mâles, 34 % des femelles) et la dose élevée (56 % des mâles, 38 % des femelles).

Génotoxicité

La félodipine n’a montré aucun potentiel mutagène.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Effets tératogènes

Des études réalisées sur des lapines gravides qui avaient reçu des doses de 0,46, 1,2, 2,3 et 4,6 mg/kg/jour (de 0,4 à 4 fois la dose maximale recommandée chez l’homme sur une base en mg/m2) ont démontré des anomalies digitales se manifestant par une diminution de la taille et du degré d’ossification des phalanges terminales des fœtus. La fréquence et la gravité des variations semblaient fonction de la dose; elles ont été observées même avec la dose la plus faible. Ces variations ont également été constatées avec d’autres agents de la classe des dihydropyridines. Aucune anomalie fœtale similaire n’a été observée chez les rates qui avaient reçu de la félodipine.

Dans une étude de tératologie réalisée chez le macaque de Buffon, aucune diminution de la taille des phalanges terminales n’a été observée, mais une position anormale des phalanges distales a été notée chez environ 40 % des fœtus.

Effets non tératogènes

Dans une étude sur la fertilité et la performance générale de reproduction chez le rat, le prolongement de la mise bas accompagné d’un travail difficile et l’augmentation de la mortalité fœtale et post-natale précoce ont été observés dans les groupes traités avec des doses de 9,6 mg/kg/jour et plus.

Une hypertrophie des glandes mammaires plus marquée que celle généralement observée chez les lapines gravides a été observée avec des doses supérieures ou égales à 1,2 mg/kg/jour. Cet effet n’est survenu que chez les lapines gravides et a régressé pendant l’allaitement. De tels changements au niveau des glandes mammaires n’ont pas été observés chez la rate ou la femelle macaque.

Veuillez également consulter le Tableau 7.

Tableau 7 - Études de toxicité pour la reproduction et le développement

Espèce et

souche

Nbre.

d’animaux/

groupe

Période d’administration

Voie

d’administration

mcmol/kg mg/kg Femelles Portées

Rat, Sprague

Dawley

15 M Env. 11

semaines¹

Orale 0 Parents

Prolongement de la mise bas en fonction de la dose, accompagnée d’un travail difficile chez les animaux recevant 25 mcmol/kg ou 70 mcmol/kg.

Fréquence accrue en fonction de la dose des morts fœtales tardives et des morts post-natales précoces chez les animaux recevant 25 mcmol/kg ou 70 mcmol/kg. 10 3,8

30 F Env. 10

semaines¹ (Seg I)

25 9,6 70 26,9

Rat, Sprague

Dawley

20 F Jour 6 à 15 de la

gestation (Seg II)

Orale 0 70 mcmol/kg Consommation

alimentaire légère moindre pendant la période de traitement et légère réduction du gain de poids vers la fin du traitement.

Aucun signe d’effets embryotoxiques, tératogènes ou fœtotoxiques liés au traitement n’a pu être détecté.

10 3,8 25 9,6 70 26,9

Rat, Sprague

Dawley

20 F À partir du jour

15 de la

gestation au jour 20 post-

partum

(Seg III)

Orale 0 30 mcmol/kg Léger prolongement de la

période de gestation, mise bas prolongée et travail difficile.

30 mcmol/kg Fréquence accrue de fœtus mort-nés et de morts post-natales précoces.

3 1,2 10 3,8 30 11,5

Lapin,

Nouvelle-

Zélande

blanc

5 F Jour 6 à 19 de

Days 6-19 of gestation la gestation (seg. II, étude pilote)

Orale 0 Un animal témoin et deux animaux

recevant la dose élevée ont été retrouvés morts au cours de l’étude. Diminution en fonction de la dose des variations pondérales et des valeurs de consommation alimentaire.

Dans les groupes de traitement, les valeurs moyennes de résorption étaient plus élevées et les valeurs moyennes de la viabilité fœtale moins élevées que dans le groupe de contrôle; ces valeurs étaient fonction de la dose. Dans tous les groupes de traitement, le poids moyen et la longueur moyenne des fœtus étaient inférieurs au groupe de contrôle. Le rapport dose/effet n’était pas significatif.

10 3,8 25 9,6 50 19,2 Lapin,

Nouvelle-

Zélande

blanc

15 F Jour 6 à 19 de la

gestation (seg. II)

Orale 3 mcmol/kg Dépression plus fréquente

dans tous les groupes de traitement par rapport au groupe témoin. Un épaississement du tissu mammaire, dont l’incidence est fonction de la dose, a été observé dans tous les groupes de traitement (respectivement 1/15, 10/15 et 9/14). au moment du sacrifice, c’est-à-dire au jour 29 de la gestation.

6 mcmol/kg Dépression,

épaississement du tissu mammaire. Incidence des mises bas prématurées légèrement plus élevée à celle dans le groupe de contrôle et perte de poids durant les jours 20 à 29 supérieure à celle dans le groupe de contrôle; ces effets ont également été observés chez les animaux recevant 12 mcmol/kg.

12 mcmol/kg Dépression, perte de poids, épaississement du tissu mammaire et mises bas prématurées comme indiqué ci-dessus.

Des anomalies squelettiques liées à la dose ont été observées au niveau des extrémités des fœtus dans tous les groupes traités.

3 mcmol/kg Phalanges distales des quatrièmes doigts des membres postérieurs de petite taille.

6 mcmol/kg Phalanges distales des quatrièmes doigts des membres postérieurs de petite taille ou absentes. Phalanges distales des premiers doigts des membres antérieurs de petite taille. Chez l’un des fœtus recevant la dose moyenne, il manquait entièrement le premier doigt sur un des membres antérieurs.

12 mcmol/kg Phalanges distales des quatrièmes doigts des membres postérieurs de petite taille ou absentes. Phalanges distales des premiers doigts des membres antérieurs de petite taille ou manquantes.

03 1,2 6 2,3 12 4,6

¹ Les mâles ont reçu le traitement pendant 9 semaines avant l’accouplement et pendant la période d’accouplement (maximum 12 jours). Les femelles ont reçu le traitement pendant 2 semaines avant l’accouplement, puis pendant jusqu’à 21 jours après la mise bas. La moitié des femelles sont mortes au jour 14 de la gestation.

Tableau 7 - Études de toxicité pour la reproduction et le développement (suite)

Espèce et

souche

Nbre.

d’animaux/

groupe

Période d’administration

Voie

d’administration

mcmol/kg mg/kg Femelles Portées

Lapin,

Nouvelle-

Zélande

blanc

15 F Jour 6 à 18 de la

gestation (seg II)

Orale 0 6 mcmol/kg Prise alimentaire

réduite au cours des premiers jours de traitement; cet effet a également été observé chez les animaux recevant

12 mcmol/kg (en fonction de la dose). Suppression du gain pondéral durant les premiers jours de traitement; effet également observé chez les animaux recevant 12 mcmol/kg. Hypertrophie des glandes mammaires en fonction de la dose; modifications

macroscopiques

au niveau des glandes, y compris assombrissement de la couleur et absence d’écoulement de lait au moment de la dissection;

modifications microscopiques, notamment augmentation du nombre de petits acini avec sécrétion

éosinophile abondante.

12 mcmol/kg Prise alimentaire réduite et suppression du gain pondéral tel que décrit ci-dessus; perte de poids à l’arrêt du traitement. Oreilles froides (observation plus persistante et plus constante). Hypertrophie des glandes

6 mcmol/kg Anomalies au niveau des doigts; le nombre de doigts touchés et le degré de l’effet sont fonction de la dose. L’exemple le plus visible était

l’effet plus marqué sur les parties distales de la patte,

en particulier des pattes postérieures, et la proportion de fœtus présentant de légères diminutions du degré d’ossification des griffes était respectivement de 0, 71,4 et 100 % à 0, 6 et 12 mcmol/kg.

12 mcmol/kg Anomalies au niveau des doigts, comme observé plus haut. Augmentation des pertes préimplantatoires, légère hausse des pertes post-implantatoires précoces, réduction de la taille des portées et de leur poids.

6 2,3

12 4,6

Espèce et

souche

Nbre.

d’animaux/

groupe

Période d’administration

Voie

d’administration

mcmol/kg mg/kg Femelles Portées

mammaires.

Autres différences par rapport aux valeurs témoins, éventuellement mais avec moins de certitude liées au traitement :

• Observation plus persistante de signes non spécifiques après le début du traitement, en particulier chez les animaux recevant 12 mcmol/kg.
• Incidence plus élevée de morts non accidentelles et d’avortements après le début du traitement.

Lapin,

Nouvelle-

Zélande

Blanc

21 F Jour 6 à 28 Orale 0 Jour 6 à 12 Dans tous les groupes de

traitement, le traitement a été associé à un déclin préalable de l’état général se traduisant par une prise alimentaire réduite, une faible excrétion fécale, une perte de poids ou une suppression du gain de poids. Le rétablissement a été évident dans les jours suivant l’arrêt du traitement. Un épaississement palpable des glandes mammaires, importante prise de poids correspondante à la fin du traitement, a été associé au

démarrage du traitement au jour 6 de la gestation, cet effet étant moins marqué pour les animaux traités jusqu’au jour 12 plutôt que jusqu’au jour 28.

Jour 6 à 12 La taille des portées a été réduite dans tous les groupes de traitement par rapport aux témoins. Dans les groupes traités à partir du jour 6, la réduction de la taille des portées a été principalement attribuée à une augmentation non significative des pertes post-implantatoires, associée à des valeurs légèrement supérieures de pertes pré-implantatoires. Poids fœtal moyen inférieur dans tous les groupes de traitement, la baisse étant minime pour les animaux ayant été traités du jour 6 au jour 12. Poids des portées inférieur dans tous les groupes de traitement. Incidence accrue des fœtus présentant une côte supplémentaire associée au démarrage du traitement au jour 6.

Jour 13 à 18 Nombre moindre de corps jaunes contribuant à une taille de portée réduite. Diminution du poids fœtal moyen et diminution du 21 F Jour 6 à 12 12 4,6

20 F Jour 13 à 18 12 4,6

20 F Jour 6 à 28 de la

gestation (Seg II)

12 4,6

Espèce et

souche

Nbre.

d’animaux/

groupe

Période

d’administration

Voie

d’administration

mcmol/kg mg/kg Femelles Portées

Jour 13 à 18 Déclin préalable de l’état général comme décrit ci-dessus. Aucun effet significatif sur les glandes mammaires en ce qui concerne un épaississement palpable ou une prise de poids.

Jour 6 à 28 Voir jour 6 à 12. En outre, augmentation du gain de poids mammaire.

poids des portées. Le traitement après le jour 12 a été associé à des anomalies des griffes chez la quasi-totalité des foetus. Le degré de cet effet s’est révélé plus élevé pour cette période de traitement que pour la période plus longue (jour 6 à 18).

Jour 6 à 28 Diminution de la taille des portées, baisse du poids fœtal moyen et du poids des portées. Incidence accrue de fœtus présentant une côte supplémentaire et des anomalies au niveau des griffes.

Lapin,

Nouvelle-

Zélande

blanc

10 F Jour 6 à 18 de

gestation

(seg. II)

Orale 0 Prise de poids réduite dès le début du

traitement, compensée au jour 14, et consommation alimentaire réduite au cours de la période de traitement chez les animaux traités.

Augmentation du poids en raison d’une hyperplasie des glandes mammaires, poids dépassant le poids gestationnel normal, chez les animaux traités sacrifiés au jour 29. Chez les animaux sacrifiés au jour 35, aucune différence n’a été observée en ce qui concerne le poids ou l’aspect histomorphologique des glandes mammaires.

Augmentation de l’incidence d’anomalies squelettiques mineures : perturbation du développement des phalanges distales, centre d’ossification supplémentaire entre les phalanges moyennes et distales d’un ou plusieurs doigts chez les fœtus des animaux traités.

10 F 0

20 F 12 4,6

19 F 12 4,6

Lapin,

Nouvelle-

9 F Jour 13 Orale 12 4,6 Les signes cliniques observés et les

effets sur la prise de poids, la

S/O 9 F Jour 13 à 18 de 12

Espèce et souche

Nbre.

d’animaux/

groupe

Période

d’administration

Voie

d’administration

mcmol/kg mg/kg Femelles Portées

Zélande blanc

la gestation consommation alimentaire et les

glandes mammaires étaient

globalement identiques à ceux observés lors d’études réalisées auparavant chez le lapin.

Lapin, Nouvelle-Zélande blanc

8 F 13 jours (jour 0

à 12)

Orale 0 Consommation alimentaire réduite et

perte de poids au cours de la période d’administration chez les animaux recevant 12 mcmol/kg. Aucune lésion associée à la dose ou au composé n’a été observée au niveau des glandes mammaires, qui étaient toutes

conformes à variation normale des glandes mammaires chez la lapine non gravide. Les résultats de cette étude et les résultats de l’étude ci-dessus chez la lapine gravide indiquent que la gestation a un effet non significatif sur la

pharmacocinétique de la félodipine.

S/O non

gravides

(jour 0 à 12) 1,2 0,46

12 4,6

Lapin, Nouvelle-Zélande blanc

9 F Jour 6 à 18 de la

gestation (Seg II)

Orale 0 0 1.2 mcmol/kg Concentration

plasmatique Les taux plasmatiques moyens et le temps d’absorption étaient très similaires à ceux observés précédemment chez la lapine non gravide à la même dose. La similitude des résultats au jour 13 et au jour 18 indiquait l’absence d’accumulation du composé de l’essai.

12 mcmol/kg (jour 29 de la gestation) Les pertes fœtales étaient légèrement supérieures par rapport au groupe témoin.

1,2 et 12 mcmol/kg – Effets sur les phalanges Un effet fonction de la dose à la fois sur la taille et sur la structure (ossification réduite) des phalanges distales a été observé. L’effet le plus marqué était sur le 4e doigt des pattes arrière. Cette hypoplasie 15 F 1,2 0,46 11 F 122 4,6 Espèce et

souche

Nbre.

d’animaux/

groupe

Période d’administration

Voie

d’administration

mcmol/kg mg/kg Femelles Portées

12 mcmol/kg – Signes de toxicité maternelle Le gain de poids et la consommation alimentaire ont diminué au cours de la première partie de la période d’administration.

Glandes mammaires Le traitement a induit une hypertrophie des glandes mammaires. Le poids des glandes mammaires a augmenté de manière significative. L’examen au microscope a montré que cette hyperplasie consistait en une augmentation du volume du parenchyme glandulaire, due à des lobules de taille accrue. Toutefois, l’architecture histologique ne différait pas de celle des animaux témoins.

des phalanges pourrait être détectée par un examen externe, mais à la dose de 12 mcmol/kg uniquement. En outre, 6 petits du groupe à 12 mcmol/kg ont présenté un centre d’ossification supplémentaire entre la phalange moyenne et distale du pouce.

Lapin,

Nouvelle-

Zélande

blanc

28 F3 Jour 6 à 18 de la

gestation (Seg II)

Orale 0 0 Les effets sur les mères traitées

sacrifiées au jour 29 ou ayant pu mettre bas étaient du même type et de la même intensité que lors des études antérieures et consistaient en une perte de poids, une

consommation alimentaire réduite et une hypertrophie des glandes mammaires, caractérisée

histologiquement comme un épaississement hyperplasique dû à une augmentation du volume du parenchyme glandulaire dépassant l’hyperplasie gestationnelle normale.

Les effets observés chez les fœtus étaient principalement des troubles du développement des parties distales des doigts. Ces effets peuvent être qualifiés de troubles de la différenciation des phalanges distales se traduisant par la diminution de la taille des phalanges distales et la fusion des phalanges externes de certains doigts. Ces anomalies des doigts étaient toujours visibles au jour 32 post-partum et centres d’ossification supplémentaires ont en outre été observés chez certains petits. L’examen histologique des phalanges distales a indiqué une différenciation perturbée des rudiments cartilagineux comme explication possible des effets observés. 32 F3 12 4,6 Espèce et

souche

Nbre.

d’animaux/

groupe

Période d’administration

Voie

d’administration

mcmol/kg mg/kg Femelles Portées

Les modifications au niveau des glandes mammaires étaient toujours présentes, bien que moins marquées, dans le groupe posologique au jour 32 post-partum. Les poids moyens des glandes mammaires ont augmenté de manière significative chez les mères traitées au jour 29 et au jour 32 post-partum. Comme aucune perturbation du groupe post-natal des petits n’a été observée, on en a conclu que le fonctionnement des glandes mammaires n’était pas altéré.

Une incidence légèrement accrue de côtes ondulées, une incidence accrue de fœtus avec une côte supplémentaire et une fréquence réduite de fœtus avec des sternèbres variables parmi ceux ayant un nombre normal de côtes ont été observées chez les foetus des groupes posologiques examinés le jour 29. Le groupe traité comptait également quelques petits avec d’importantes malformations et des anomalies viscérales.

²La dose de 12 mcmol/kg a été utilisée comme dose la plus élevée dans plusieurs études du segment II réalisées antérieurement chez le lapin, et elle était identifiée comme causant une toxicité maternelle, une hypertrophie des glandes mammaires et des effets mineurs sur le squelette des petits. ³Chaque groupe a été divisé en deux sous-groupes. Les animaux de l’un des sous-groupes ont été sacrifiés au jour 29 de la gestation. Les animaux de l’autre groupe ont pu mettre bas normalement et élever leurs petits jusqu’au jour 32 post-partum, lorsque l’ensemble des petits et des mères ont été sacrifiés.

Tableau 7 - Études de toxicité pour la reproduction et le développement (suite)

Espèce et

souche

Nbre.

d’animaux/

groupe

Periode

d’administration

Voie

d’administration

mcmol/kg mg/kg Femelles Portées

Lapin,

Nouvelle-

Zélande

1/I 3 F4 13 Orale 12 4,6 Observations cliniques Une mère

ayant reçu le traitement au jour 16 a avorté au jour 20 et a été sacrifiée au

Effets sur les phalanges distales Aucune anomalie des phalanges fœtales n’a été observée après le traitement de la mère au jour 13 ou 18, alors que 2/I 3 F 14 12 4,6

3/I 3 F 15 12 4,6

Espèce et

souche

Nbre.

d’animaux/

groupe

Periode

d’administration

Voie

d’administration

mcmol/kg mg/kg Femelles Portées

blanc 4/I 3 F 16 12 4,6 jour 23 pour des raisons

humanitaires. Une mère ayant reçu le

traitement au jour 17 a été retrouvée

morte au jour 29 de la gestation.

Deux mères ayant reçu le traitement

aux jours 15 et 18 respectivement ont

avorté et une mère ayant reçu le

traitement au jour 15 a mis bas

prématurément. Un retard dans la

prise de poids et une baisse de la

consommation alimentaire et d’eau

réduite ont été observés après le jour

d’administration. Les effets étaient

plus prononcés et ont duré le plus

longtemps chez les mères traitées au

jour 16 ou 17 de la gestation.

Autopsie terminale Deux mères

traitées au jour 16 présentaient un

foie pâle et une distension cæcale.

Deux autres mères ayant reçu le

traitement au jour 17 présentaient

également un foie pâle.

tous les fœtus présentaient un degré d’ossification réduit au niveau d’une ou plusieurs phalanges distales lorsque le traitement avait eu lieu au jour 14, 15, 16 ou 17 de la gestation. Les effets les plus marqués ont été observés au jour 16, lorsque tous les fœtus examinés présentaient une autre phalange distale de taille soit réduite, soit très réduite. L’hypoplasie des phalanges induite au jour 16 était en général, contrairement aux autres jours de traitement, visible à l’examen externe avant la coloration des squelettes à l’alizarine. 1/II 3 F 15 12 4,6 2/II 3 F 16 12 4,6 3/II 3 F 17 12 4,6 4/II 3 F 18 12 4,6

Lapin,

Nouvelle-

Zélande

blanc

1 4 F Unique, jour 16

de la gestation

Orale - - CETTE ÉTUDE N’A PAS FAIT DE DISTINCTION ENTRE LES MÈRES ET LES PORTÉES

Concentration de félodipine dans le plasma maternel, les tissus fœtaux et le liquide amniotique

Concentrations plasmatiques : Les plus fortes concentrations de félodipine (∼350 nmol/L) ont été enregistrées 4 heures après le traitement; les concentrations étaient encore élevées 12 heures (≥ 200 nmol/L) et 24 heures (≥ 100 nmol/L) après le traitement. Concentrations dans les tissus fœtaux : Les concentrations moyennes dans les tissus fœtaux étaient 4 à 6 fois plus faibles que celles observées dans le plasma maternel. Les taux étaient pratiquement constants entre 4 et 12 heures après le traitement (∼50 nmol/kg) 2 4 F 12 4.6 3 4 F 12 4.6 4 4 F 12 4.6 5 4 F 12 4.6 6 6 F 125 4.6 Espèce et

souche

Nbre. d’animaux/ groupe

Periode

d’administration

Voie

d’administration

mcmol/kg mg/kg Femelles Portées et ils étaient à environ 20 nmol/kg 24 heures après le traitement. Concentrations dans le liquide amniotique : Les concentrations dans le liquide amniotique étaient 2 à 4 fois inférieures à celles dans les tissus fœtaux.

Examen histologique des lames osseuses – Fœtus des mères traitées par félodipine :

2 et 4 heures après la dose : expansion marquée des lames osseuses en raison d’un important œdème mésenchymateux. Élargissement des vaisseaux embryonnaires à paroi mince et de la frontière entre le primordium cartilagineux des phalanges et le milieu environnant, mésenchyme non différencié moins bien défini.

8 heures après la dose : œdème marqué des lames osseuses et parfois ruptures des vaisseaux sanguins marginaux, avec hémorragie.

12 heures après la dose : œdème mésenchymateux des lames osseuses un peu moins prononcé. En plus des hémorragies, apparition occasionnelle de boursouflures digitales causées par des vésicules de clivage entre le mésenchyme et l’ectoderme.

24 heures après la dose : comme 12 heures après la dose. Également, apparition occasionnelle de petites nécroses au bout des doigts, le plus souvent au niveau de la 3e phalange.

⁴L’étude a été divisée en deux expériences (I et II), dans lesquelles les mères étaient traitées à différents jours de leur gestation.

⁵ La dose de 12 mcmol/kg a été utilisée comme dose la plus élevée dans plusieurs études du segment II réalisées antérieurement chez le lapin, et elle était identifiée comme causant une toxicité maternelle, une hypertrophie des glandes mammaires et des effets mineurs sur le squelette des petits

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1. 1.

   RENEDIL^MD comprimés à libération prolongée, 2,5 mg, 5 mg et 10 mg, 105393, monographie de

   produit, Sanofi-aventis Canada Inc. (2006-04-26)

2. 2.

   PLENDIL^MD comprimés à libération prolongée, 2,5 mg, 5 mg et 10 mg, 297826, monographie de

   produit, Glenwood GmbH Pharmazeutische Erzeugnisse. (2025-12-09)