Sandoz Metformin Fc : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme 2026-10

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie .................................................... 2

Table des matières ............................................................................................................................... 2

Partie 1: Renseignements pour le professionnel de la santé ................................................................. 4

1. 1.

   Indications ............................................................................................................................. 4

   1.1 Pédiatrie ......................................................................................................................................... 4

   1.2 Gériatrie ......................................................................................................................................... 4

2. 2. Contre-indications ................................................................................................................. 4
3. 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ................................................... 5
4. 4.

   Posologie et administration ................................................................................................... 6

   4.1 Considérations posologiques ........................................................................................................... 6

   4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................................... 7

   4.4 Administration ................................................................................................................................. 7

   4.5 Dose oubliée .................................................................................................................................. 8

5. 5. Surdose ................................................................................................................................. 8
6. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .................................... 8
7. 7.

   Mises en garde et précautions ............................................................................................... 9

   Généralités ............................................................................................................................................. 9

   Conduite de véhicules et utilisation de machines ............................................................................... 10

   Considérations périopératoires ........................................................................................................... 10

   Fonction rénale .................................................................................................................................... 10

   Fonction hépatique, biliaire et pancréatique ...................................................................................... 11

   Santé reproductive .............................................................................................................................. 11

   Fertilité................................................................................................................................................. 11 Surveillance et épreuves de laboratoire .............................................................................................. 11

   Système endocrinien et métabolisme ................................................................................................. 12

   Système nerveux ................................................................................................................................. 15

   Système sanguin et lymphatique ........................................................................................................ 16

   7.1 Populations particulières ............................................................................................................... 16

   7.1.1 Grossesse ............................................................................................................................ 16 7.1.2 Allaitement .......................................................................................................................... 16 7.1.3 Enfants et adolescents ........................................................................................................ 16 7.1.4. Personnes âgées ................................................................................................................. 16

8. 8.

   Effets indésirables................................................................................................................. 17

   8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................................................... 17

   8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ........................................................ 17

   8.5 Effets indésirables rapportés observés aprés la commercialisation du produit ........................... 19

9. 9.

   Interactions médicamenteuses ............................................................................................. 20

   9.1. Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................................. 20

   9.2. Interactions médicament-comportement ................................................................................... 20

   9.3 Interactions médicament-médicament ......................................................................................... 20

   9.4 Interactions médicament-aliment ................................................................................................. 22

   9.5 Interactions médicament-herbe médicinale ................................................................................. 22

   9.6 Interactions médicament-examens de laboratoire ....................................................................... 22

10. 10.

    Pharmacologie clinique ......................................................................................................... 22

    10.1 Mode d’action .............................................................................................................................. 22

    10.2 Pharmacodynamique ................................................................................................................... 22

    10.3 Pharmacocinétique ...................................................................................................................... 23

11. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................................ 23

Partie 2: Renseignements scientifiques ............................................................................................... 24

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ....................................................................................... 24
2. 14.

   Essais cliniques ..................................................................................................................... 25

   14.1 Études cliniques par indication .................................................................................................... 25

   14.2 Études comparatives de biodisponibilité .................................................................................... 25

3. 16. Toxicologie non clinique ....................................................................................................... 26
4. 17. Monographies de référence .................................................................................................. 28

Renseignements destinés aux patient·e·s ............................................................................................ 29

Partie 1: Renseignements pour le professionnel de la santé

1. Indications

Sandoz Metformin FC (comprimés de chlorhydrate de metformine) est indiqué pour :

• améliorer la maîtrise glycémique chez les patients adultes souffrant de diabète de type 2 sensible au chlorhydrate de metformine, stable, léger et non susceptible d’entraîner une cétose, en complément à un régime alimentaire approprié, l’exercice et une perte pondérale, ou lorsqu’on ne peut avoir recours à l’insulinothérapie.
• Sandoz Metformin FC peut être utilisé en monothérapie ou en combinaison avec d’autres agents antidiabétiques.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1.3 Populations particulières, Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : Les études cliniques contrôlées portant sur l’emploi de comprimés de chlorhydrate de metformine n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés pour que l’on puisse vérifier si la réponse thérapeutique chez ce type de patient diffère de celle qui est observée chez les patients plus jeunes. Chlorhydrate de metformine est essentiellement excrété par le rein, et parce que le risque de réactions indésirables graves au médicament est plus élevé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, Sandoz Metformin FC doit uniquement être utilisé chez les patients présentant une fonction rénale normale (voir 2. Contre-indications et 7. Mises en garde et précautions, Fonction rénale). Parce que le vieillissement est associé à une altération de la fonction rénale, Sandoz Metformin FC doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés. Un traitement par Sandoz Metformin FC ne doit pas être administré chez les patients de plus de 80 ans, à moins que la mesure de clairance de créatinine n’indique pas d’altération de la fonction rénale (voir 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien/métabolisme, Acidose lactique, Populations particulières, Personnes âgées et 4 Posologie et administration).

2. Contre-indications

Sandoz Metformin FC est contre-indiqué dans les cas suivants :

• diabète sucré instable ou insulinodépendant (type 1);
• acidose métabolique aiguë ou chronique, notamment acidocétose diabétique compliquée ou non de coma (les cas d’acidocétose diabétique doivent être traités par administration d’insuline);
• antécédents d’acidose lactique, peu importe les facteurs déclenchants;
• altération de la fonction rénale ou méconnaissance de l’état de la fonction rénale, et créatininémie dépassant la limite supérieure de l’écart normal; néphropathie ou dysfonction rénale (évoquée par une créatininémie égale ou supérieure à 136 mcmol/l chez l’homme ou à 124 mcmol/l chez la femme, ou encore par une anomalie de la clairance de la créatinine [< 60 ml/min]), pouvant être due à diverses affections, notamment le collapsus cardiovasculaire (choc), l’infarctus aigu du myocarde ou la septicémie (voir 7. Mises en garde et précautions);
• consommation abusive d’alcool aiguë ou chronique.
• dysfonction hépatique grave (cet état ayant été lié à certains cas d’acidose lactique, on devrait généralement éviter d’administrer sandoz metformin fc en présence de signes cliniques d’hépatopathie ou de résultats d’analyses de laboratoire témoignant d’une telle affection);
• administration intravasculaire de produits de contraste iodés (il faut interrompre temporairement l’emploi de sandoz metformin fc chez le patient qui fait l’objet d’examens radiologiques comportant l’administration intravasculaire de produits de contraste iodés, car l’emploi de telles substances peut entraîner une altération aiguë de la fonction rénale) (voir 7. Mises en garde et précautions);
• collapsus cardiovasculaire et états pathologiques compliqués d’hypoxémie tels que l’insuffisance cardiorespiratoire, qui sont souvent liés à une hyperlactacidémie;
• présence de facteurs de stress tels qu’une infection grave, une blessure ou une intervention chirurgicale ainsi que pendant la phase de récupération postopératoire;
• déshydratation grave ou choc;
• hypersensibilité ou allergie connue au chlorhydrate de metformine ou aux ingrédients qui entrent dans la composition de sandoz metformin fc, voir la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement de la monographie de produit;
• grossesse et allaitement.

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• L’acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui survient à la suite de l’accumulation de metformine pendant l’emploi de Sandoz Metformin FC (voir 7. Système endocrinien et métabolisme, Acidose lactique).
• Il faut conseiller au patient qui reçoit le chlorhydrate de metformine d’éviter toute consommation excessive d’alcool aiguë ou chronique, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation des effets de la metformine sur le métabolisme du lactate (voir 7. Système endocrinien et métabolisme, Acidose lactique).

4. Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Il faut individualiser la posologie pour chaque patient diabétique et déterminer la dose minimale qui réduira la glycémie adéquatement dans chacun des cas, en visant des cibles glycémiques se rapprochant le plus possible de la normale. Il est recommandé d’instaurer le traitement à faibles doses que l’on augmentera graduellement par la suite pour réduire au minimum les symptômes gastro-intestinaux (voir 8 Effets indésirables, Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Appareil digestif).

Au fil du temps, il est possible que les patients répondent de moins en moins bien au traitement par les hypoglycémiants oraux en raison de l'aggravation de leur diabète. Il est donc essentiel de procéder régulièrement à des évaluations cliniques et à des épreuves de laboratoire comportant un dosage de la glycémie et de l'hémoglobine glycosylée (HbA_1C), afin de déterminer la posologie minimale efficace et de déceler tout échec primaire ou secondaire (voir 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme, Perte de l’équilibre glycémique et 7 Surveillance et examens de laboratoire).

Lorsque la dose maximale ne suffit pas à abaisser adéquatement la glycémie, une autre option thérapeutique doit être envisagée.

Chlorhydrate de metformine est essentiellement excrété par le rein, et le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec le degré d'altération de la fonction rénale. Sandoz Metformin FC est contre-indiqué chez les patients présentant des taux de créatinine sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale pour leur âge (voir 2. Contre-indications).

Chez les patients âgés, Sandoz Metformin FC doit être soigneusement adapté afin d'établir la dose minimale pour un effet glycémique adéquat, parce que le vieillissement est associé à une altération de la fonction rénale et à un risque de développer une acidose lactique (voir 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien/métabolisme, Acidose lactique). Il ne faut pas entreprendre un traitement par Sandoz Metformin FC chez les patients de 80 ans et plus, à moins que les valeurs de la clairance de la créatinine ne démontrent aucune altération de la fonction rénale, étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de développer une acidose lactique (voir 7. Mises en garde et précautions, Populations particulières, Personnes âgées et 7 Surveillance et examens de laboratoire).

Il faut être prudent lors d'une administration concomitante de médicaments qui peuvent altérer la fonction rénale (comme les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse) ou qui peuvent interférer avec l'élimination de Sandoz Metformin FC, notamment les médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale, en raison du risque accru de développer une acidose lactique lors d'une administration concomitante (voir 9. Interactions médicamenteuses, Agents cationiques et Autres médicaments).

Un ajustement de la dose de Sandoz Metformin FC doit être envisagé au besoin lorsque le traitement par Sandoz Metformin FC est concomitant à la prise de médicaments cationiques qui sont éliminés par l’intermédiaire des tubes urinifères ou à celle de médicaments qui causent une hyperglycémie ou une hypoglycémie, particulièrement au début du traitement par le(s) médicaments qui peuvent causer une interaction et lorsque le traitement est interrompu (voir 9. Interactions médicamenteuses, Agents cationiques et Autres médicaments).

Passage d’autres antidiabétiques à la metformine

Aucune période de transition n’est généralement nécessaire lors du passage d’hypoglycémiants oraux standard à Sandoz Metformin FC, sauf dans le cas du chlorpropamide, qui impose une surveillance au cours des 2 premières semaines. En effet, la longue période de rétention du chlorpropamide dans l’organisme entraîne un chevauchement des effets médicamenteux et comporte un risque d’hypoglycémie.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose habituelle administré à raison de 500 mg, 3 ou 4 fois par jour, ou de 850 mg, 2 ou 3 fois par jour. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 2,55 g.

Les comprimés peuvent être divisés en deux pour en faciliter l’ingestion. Les comprimés ne doivent pas être divisés pour fournir une posologie inférieure. Les deux moitiés d’un comprimé divisé doivent être prises.

4.4 Administration

Dans la mesure du possible, on prendra Sandoz Metformin FC avec des aliments pour réduire au minimum les troubles gastriques tels que les nausées et les vomissements.

Posologie pour les populations particulières :

Pédiatrie (< 18 ans) : L’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada; par conséquent, Sandoz Metformin F ne doit pas être utilisé dans la population pédiatrique (voir 1.1 Pédiatrie et 7 Mises en garde et précautions, 7.1.3 Populations particulières, Enfants et adolescents).

Gériatrie (> 65 ans) : Sandoz Metformin FC doit être soigneusement ajusté chez les patients âgés afin d’établir la dose minimale pour un effet glycémique adéquat, en raison d'une fonction rénale altérée associée au vieillissement et du risque de développement d'acidose lactique (voir 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien/métabolisme, Acidose lactique). Chez les patients âgés, la dose initiale et d'entretien de Sandoz Metformin FC doit être modérée, et tout ajustement de la posologie doit reposer sur une évaluation rigoureuse de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée régulièrement et en règle générale, Sandoz Metformin FC ne doit pas être dosé à la posologie maximale (voir 7. Mises en garde et précautions, Populations particulières, Personnes âgées).

Insuffisance rénale : Sandoz Metformin FC est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, de fonction rénale inconnue, ou chez les patients présentant des taux de créatinine sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale pour leur âge, en raison du risque d'acidose lactique (voir 2. Contre-indications).

Insuffisance hépatique : Sandoz Metformin FC est contre-indiqué chez les patients atteints de trouble hépatique grave (voir 2. Contre-indications) puisque dans certains cas le trouble hépatique grave est associé à une acidose lactique. Sandoz Metformin FC ne devrait donc pas être administré à des patients dont les résultats cliniques ou les épreuves de laboratoire révèlent une maladie hépatique (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

4.5 Dose oubliée

Si une dose de comprimés Sandoz Metformin FC est oubliée, le patient doit attendre l’heure habituelle de la dose subséquente. Il ne faut pas doubler la dose pour compenser la dose oubliée.

5. Surdose

Il existe très peu de données sur le traitement du surdosage massif par le chlorhydrate de metformine. On pourrait dans un tel cas s’attendre à des réactions indésirables de plus forte intensité qu’à la normale, notamment les suivantes : troubles épigastriques, nausées et vomissements suivis de diarrhée, somnolence, faiblesse, étourdissements, malaises et céphalées. Si ces symptômes persistent, il faut exclure la possibilité d’une acidose lactique. Le surdosage commande l’arrêt du traitement et l’instauration des mesures de soutien appropriées.

Des cas de surdosage de chlorhydrate de metformine ont été dénombrés, certains impliquant l’ingestion de plus de 50 g. Une hypoglycémie a été signalée dans quelque 10 % des cas sans qu’un lien de causalité avec le chlorhydrate de metformine soit établi. Environ 32 % des cas de surdosage de metformine s’accompagnaient d’une acidose lactique (voir la section 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien/métabolisme, Acidose lactique). La metformine se prête à la dialyse, sa vitesse d’élimination pouvant atteindre 170 mL/min dans des circonstances hémodynamiques favorables. L’hémodialyse peut par conséquent être utile pour éliminer la metformine accumulée en cas de surdosage présumé. Une pancréatite peut survenir dans le cas d’un surdosage de metformine (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1- 844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

Les comprimés de Sandoz Metformin FC 500 mg sont blancs, ronds, double rayon, pelliculés, gravés « M 500 » sur un côté, et rainurée sur l’autre côté. Disponible en bouteilles de 100, 360 et 500 comprimés.

Les comprimés de Sandoz Metformin FC 850 mg sont blancs, ovales, comprimés pelliculés, gravés « M 850 » sur un côté, et rainurée sur l’autre côté. Disponible en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

7. Mises en garde et précautions

Voir la section 3« Encadré sur les mises en garde et précautions importantes »

Généralités

Sélection et suivi des patients :

Il importe de bien choisir les patients à qui on administre du chlorhydrate de metformine. Il est également primordial d’accorder une attention stricte au régime alimentaire et d’établir la posologie du médicament avec soin. La réalisation d’examens de suivi réguliers s’impose pendant toute la durée du traitement.

En présence de vomissements, il faut suspendre le traitement, éliminer la possibilité d’acidose lactique et reprendre le traitement avec prudence (voir la section 8. Effets indésirables).

Il importe d’accorder une attention particulière aux complications précoces et tardives du diabète (voir

1. 7. Surveillance et épreuves de laboratoire).

Sandoz Metformin FC doit être employé en concomitance avec un régime alimentaire approprié, et non à la place d’un tel régime.

Il faut cesser d’administrer Sandoz Metformin FC en présence d’une affection intercurrente aiguë, par exemple, une dysfonction hépatique cliniquement significative, un collapsus cardiovasculaire, une insuffisance cardiaque congestive, un infarctus aigu du myocarde ou toute autre affection compliquée d’hypoxémie.

Modification de l’état clinique du patient dont le diabète était auparavant équilibré : En présence d’anomalies des paramètres biologiques ou d’affection clinique (surtout si la maladie est vague et mal définie) touchant un patient atteint de diabète auparavant bien équilibré grâce à la prise du chlorhydrate de metformine, il faut chercher sans délai les signes d’une acidocétose ou d’une acidose lactique. L’évaluation du cas devrait comprendre le dosage des électrolytes, des cétones, de la glycémie et, s’il y a lieu, la détermination du pH sanguin ainsi que le dosage sanguin du lactate, du pyruvate et de la metformine. En présence de tout type d’acidose, il faut interrompre l’administration de Sandoz Metformin FC immédiatement et les mesures de soutien appropriées doivent être appliquées. Voir 7 Acidose lactique.

États hypoxiques :

Le collapsus cardiovasculaire (choc) de toutes causes, l’insuffisance cardiaque congestive aiguë, l’infarctus aigu du myocarde et d’autres affections caractérisées par l’hypoxémie ont été liés à l’acidose lactique et peuvent entraîner une urémie extra-rénale. En présence de tels états, il faut abandonner immédiatement l’administration de Sandoz Metformin FC.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les patients doivent être avisés de ne pas conduire un véhicule ni utiliser de machines lorsqu’ils sont exposés à un risque d’hypoglycémie (voir la section 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien/métabolisme, Hypoglycémie).

Considérations périopératoires

L’emploi de Sandoz Metformin FC doit être temporairement suspendu avant toute intervention chirurgicale (à l’exception des interventions mineures n’exigeant pas de restriction de l’apport liquidien ou alimentaire). Il faut suspendre l’emploi du Sandoz Metformin FC 2 jours avant l’intervention chirurgicale pour le reprendre seulement après que le patient a recommencé à se nourrir et que le bon fonctionnement de ses reins a été vérifié.

Fonction rénale

Une partie substantielle de la dose du chlorhydrate de metformine administrée étant excrétée par le rein, le risque d’accumulation de la metformine et d’acidose lactique augmente avec la gravité de l’atteinte fonctionnelle rénale. En conséquence, le patient dont la créatininémie dépasse la limite supérieure de l’écart normal pondéré en fonction de l’âge ne devrait pas recevoir Sandoz Metformin FC. Chez le patient âgé, il faut adapter soigneusement la dose administrée afin de déterminer la dose minimale permettant d’obtenir l’équilibre glycémique souhaité, car le vieillissement est associé au ralentissement de la fonction rénale. Il faut surveiller régulièrement la fonction rénale du patient âgé qui reçoit Sandoz Metformin FC et, en général, ne pas pousser l’adaptation posologique jusqu’à administrer la dose maximale (voir la section 4. Posologie et administration).

Avant d’entreprendre le traitement par Sandoz Metformin FC, puis tous les 6 mois par la suite, il faut vérifier que la fonction rénale du patient est normale.

Une évaluation plus fréquente de la fonction rénale s’impose si l’on s’attend à l’installation d’une atteinte rénale, et le traitement doit être interrompu en présence de signes d’une telle atteinte.

On doit être particulièrement attentif à l’apparition potentielle d’une insuffisance rénale, par exemple, chez les personnes âgées, en cas de déshydratation, après l’instauration d’un traitement par un antihypertenseur, un diurétique ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Emploi concomitant de médicaments pouvant entraîner une altération de la fonction rénale ou de l’élimination de la metformine :

L’emploi concomitant de médicaments tels que les agents cationiques excrétés par l’intermédiaire des tubes urinifères peut entraîner une diminution de la fonction rénale, une altération notable des paramètres hémodynamiques, ou encore nuire à l’élimination de Sandoz Metformin FC (voir la section 9. Interactions médicamenteuses). Il faut donc employer ces agents avec prudence.

Examens radiologiques comportant l’emploi de produits de contraste iodés (p. ex., urographie intraveineuse, cholangiographie intraveineuse, angiographie et scintigraphie ou tomodensitométrie) :

L’injection intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et a été liée à l’installation d’une acidose lactique chez des patients qui recevaient de la metformine (voir la section 2. Contre-indications). Par conséquent, il faut suspendre l’administration de Sandoz Metformin FC au moment ou avant de réaliser une telle injection et pendant les 48 heures qui suivent, pour ne reprendre le traitement antidiabétique qu’après une nouvelle évaluation de la fonction rénale et la confirmation du bon fonctionnement de l’appareil rénal.

Fonction hépatique, biliaire et pancréatique

Comme l’altération de la fonction hépatique a été liée à certains cas d’acidose lactique, on devrait généralement éviter d’administrer Sandoz Metformin FC en présence de signes cliniques d’hépatopathie ou de résultats d’analyses de laboratoire témoignant d’une telle affection.

Le traitement par Sandoz Metformin FC est contre-indiqué chez les patients atteints de dysfonction hépatique grave (voir 2. Contre-indications).

La prise de metformine peut entraîner une pancréatite (voir 8. Effets indésirables et Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit). Les cas de pancréatite rapportés se sont produits soit dans le contexte d’un surdosage aigu de metformine (voir 5. Surdose), soit chez des patients recevant des doses thérapeutiques de metformine qui ont présenté en même temps une insuffisance rénale et/ou une acidose lactique, ce qui indique une accumulation de metformine dans l’organisme.

Santé reproductive

Veuillez consulter 2. Contre-indications, 7.1.1 Grossesse, 10.3 Pharmacocinétique, 16 Toxicologie non clinique.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité chez les humains n’est disponible.

Surveillance et épreuves de laboratoire

La réponse à tout traitement antidiabétique devrait faire l’objet d’une surveillance assurée par le dosage périodique de la glycémie à jeun et par la détermination de la concentration en hémoglobine glycosylée, le but visé consistant à ramener les valeurs de ces paramètres à l’intérieur de l’écart normal. Pendant l’adaptation posologique initiale, on peut se fonder sur la glycémie à jeun pour évaluer la réponse thérapeutique. Par la suite, il faudrait surveiller tant la glycémie que la concentration en hémoglobine glycosylée. Cette dernière mesure peut être particulièrement utile à l’évaluation de l’équilibre du diabète sur une longue période Le dosage périodique de la glycémie dans le sang et/ou dans l’urine est nécessaire afin de déceler tout échec primaire ou secondaire (voir 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien/métabolisme, Perte de l’équilibre glycémique).

Une évaluation plus fréquente de la glycémie devrait être envisagée lorsque l’administration de Sandoz Metformin FC est concomitante à celle de médicaments cationiques qui sont éliminés par l’intermédiaire des tubes urinifères ou à celle de médicaments qui causent une hyperglycémie ou une hypoglycémie, particulièrement au début du traitement avec le(s) médicaments qui peuvent causer une interaction (voir 9. Interactions médicamenteuses, Agents cationiques et Autres médicaments).

Il est recommandé de procéder régulièrement à des examens cardiovasculaires, ophtalmologiques, hématologiques, hépatiques et rénaux (voir 7. Mises en garde et précautions). La surveillance initiale et périodique des paramètres sanguins (p. ex., concentration en hémoglobine, en hématocrite et numération des érythrocytes) et de la fonction rénale (créatininémie) devrait être réalisée au moins 1 fois par année (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil circulatoire et Fonction rénale). L’anémie mégaloblastique est rarement liée à l’emploi de Sandoz Metformin FC, mais il faut éliminer la possibilité d’une carence en vitamine B12 si l’on soupçonne la présence d’une telle anémie.

Des troubles de l’absorption de la vitamine B12 ont été rapportés dans quelques cas, et le traitement prolongé par Sandoz Metformin FC a été associé à une réduction de la concentration sérique de vitamine B12. Il convient donc de mesurer périodiquement la concentration sérique de vitamine B12 chez les patients qui reçoivent un traitement prolongé par Sandoz Metformin FC, particulièrement ceux qui souffrent d’anémie ou d’une neuropathie (voir 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien/métabolisme, Taux de vitamine B12).

La surveillance régulière des taux de TSH est nécessaire chez les patients atteints d’hypothyroïdie (voir 7. Mises en garde et précautions, Hypothyroïdie, 8. Effets indésirables et Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit).

Chez les patients qui reçoivent un traitement par la lévothyroxine pour l’hypothyroïdie, une surveillance attentive de la glycémie est recommandée, particulièrement lorsque l’hormonothérapie est amorcée, modifiée ou interrompue (voir 7. Mises en garde et précautions, Hypothyroïdie, 9. Interactions médicamenteuses, Lévothyroxine).

Les personnes qui prennent la phenprocoumone ou un autre anticoagulant antivitamine K en concomitance avec Sandoz Metformin FC doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour le Rapport international normalisé (RIN) (voir 9. Interactions médicamenteuses, Autres médicaments).

Système endocrinien et métabolisme

Hypoglycémie

Le risque d’hypoglycémie est nul chez le patient qui prend seulement Sandoz Metformin FC dans des circonstances normales, mais l’hypoglycémie peut survenir si l’apport énergétique est insuffisant, si le patient se livre à des exercices épuisants sans s’assurer d’un apport calorique supplémentaire ou s’il prend simultanément un autre agent antidiabétique ou de l’alcool.

Le patient âgé, affaibli ou malnutri, ainsi que celui qui est atteint d’insuffisance surrénalienne, ou hypophysaire, ou d’insuffisance hépatique ou qui présente une intoxication alcoolique, est particulièrement vulnérable aux effets des hypoglycémiants. Il peut être difficile de dépister les cas d’hypoglycémie chez la personne âgée et chez celle qui prend des bêtabloquants.

Hypothyroïdie

La metformine entraîne une diminution du taux de thyréostimuline (la TSH qui maîtrise l’activité de la thyroïde) chez les patients souffrant d’hypothyroïdie traitée ou non traitée (voir 8. Effets indésirables et Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit). La surveillance régulière des taux de TSH est nécessaire chez les patients atteints d’hypothyroïdie (voir 7. Surveillance et épreuves de laboratoire).

Les résultats des études ont révélé que la metformine diminue les taux plasmatiques de TSH, souvent à des taux sous la normale lorsqu’elle est administrée à des patients atteints d’hypothyroïdie non traitée ou des patients atteints d’hypothyroïdie traitée efficacement avec la lévothyroxine. La diminution des taux plasmatiques de TSH n’est pas observée lorsque la metformine est administrée aux patients présentant un fonctionnement normal de la thyroïde. Il semble que la metformine favorise la modulation inhibitrice des hormones thyroïdiennes sur la sécrétion de TSH.

La lévothyroxine peut diminuer l’effet hypoglycémique de la metformine. Il est nécessaire de surveiller régulièrement le taux de glycémie chez les patients atteints d’hypothyroïdie et traités par la lévothyroxine, en particulier lorsque l’hormonothérapie thyroïdienne est entreprise, modifiée ou arrêtée (voir 7. Surveillance et épreuves de laboratoire, 9. Interactions médicamenteuses, Lévothyroxine).

Acidose lactique

L’acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui survient à la suite de l’accumulation de metformine pendant l’emploi de chlorhydrate de metformine. Cette complication entraîne la mort dans environ 50 % des cas. Elle peut également survenir en présence d’un certain nombre d’affections, dont le diabète sucré, ou de tout état caractérisé par une hypoperfusion et une hypoxémie tissulaires notables. L’acidose lactique se définit par l’élévation de la concentration sanguine de lactate (> 5 mmol/L), la diminution du pH sanguin, le déséquilibre électrolytique comportant une augmentation de la valeur du trou anionique et l’élévation du rapport lactate/pyruvate. Quand l’emploi de metformine est mis en cause, la concentration plasmatique de ce médicament se révèle généralement supérieure à 5 mcg/mL.

Chez les patients qui reçoivent du chlorhydrate de metformine, la fréquence déclarée d’acidose lactique est très faible (environ 0,03 cas par 1000 années-patients, et environ 0,015 décès par 1000 années-patients) et touche principalement des patients diabétiques atteints d’insuffisance rénale notable, notamment de néphropathie et d’hypoperfusion rénale organiques, souvent associée à des troubles médicaux ou chirurgicaux multiples et à l’emploi concomitant de plusieurs médicaments. Le risque d’acidose lactique est plus élevé chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement pharmacologique, surtout lorsque l’insuffisance est aiguë ou instable et entraîne un risque d’hypoperfusion ou d’hypoxémie. Chez les patients âgés de ce groupe, il faut surveiller de près la fonction rénale. Il ne faut pas entreprendre un traitement par Sandoz Metformin FC chez les patients de 80 ans et plus, à moins que les valeurs de la clairance de la créatinine ne démontrent que la fonction rénale est normale. Le risque d’acidose lactique augmente avec la gravité de la dysfonction rénale et l’âge du patient. Chez le patient qui reçoit Sandoz Metformin FC, ce risque peut toutefois être considérablement atténué par une surveillance régulière de la fonction rénale et par l’emploi de la dose minimale efficace du médicament. De plus, il faut interrompre sans délai l’administration de Sandoz Metformin FC en présence de toute affection liée à l’hypoxémie, à la déshydratation ou à la sepsie. Comme l’atteinte fonctionnelle hépatique peut se traduire par une diminution notable de la capacité d’éliminer le lactate, il faut en général éviter d’administrer Sandoz Metformin FC en présence de signes cliniques d’hépatopathie ou de résultats d’analyses biologiques évocateurs d’une telle affection. Il faut conseiller au patient qui reçoit Sandoz Metformin FC d’éviter toute consommation excessive d’alcool aiguë ou chronique, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation des effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. En outre, il faut renoncer temporairement à employer Sandoz Metformin FC, avant tout examen radiologique comportant l’injection intravasculaire de produits de contraste radiomarqués ou toute intervention chirurgicale.

Souvent, l’installation de l’acidose lactique est discrète et s’accompagne seulement de symptômes vagues comme des malaises, de la myalgie, une gêne respiratoire, une augmentation de la somnolence et des troubles abdominaux imprécis. Une acidose plus marquée peut être liée à une hypothermie, à une hypotension artérielle et à des bradyarythmies résistant aux médicaments. Le patient et son médecin devraient être conscients de la gravité éventuelle de tels symptômes, et le patient devrait être averti qu’il doit immédiatement aviser son médecin de la survenue de ces symptômes. Il faut arrêter l’administration de Sandoz Metformin FC, jusqu’à ce que la situation ait été éclaircie. Le dosage des électrolytes,b des cétones, de la glycémie et, s’il y a lieu, la détermination du pH sanguin et le dosage du lactate, voire de la metformine sanguine, peuvent être utiles dans ces circonstances. Quelle que soit la dose administrée de andoz Metformin FC, il est peu probable que les symptômes gastro-intestinaux, fréquents au début du traitement, soient liés au traitement une fois la glycémie du patient équilibrée. L’apparition tardive de tels symptômes peut être due à une acidose lactique ou à une autre affection grave. Chez les patients qui reçoivent du Sandoz Metformin FC, des concentrations plasmatiques de lactate à jeun dépassant la limite supérieure de l’écart normal, mais inférieure à 5 mmol/L, ne témoigne pas nécessairement d’une acidose lactique imminente et peut être imputable à d’autres causes, notamment au mauvais équilibre du diabète, à l’obésité, à une activité physique vigoureuse ou à des problèmes techniques relatifs au dosage du lactate. En l’absence de signes d’acidocétose (cétonurie ou cétonémie), la présence d’une acidose métabolique chez tout patient diabétique doit faire soupçonner celle d’une acidose lactique.

L’acidose lactique constitue une urgence médicale qui exige un traitement en milieu hospitalier. Il faut interrompre l’emploi de Sandoz Metformin FC immédiatement et les mesures de soutien générales doivent être appliquées sans tarder en présence d’une telle acidose. Comme le chlorhydrate de metformine se prête à la dialyse (la vitesse d’élimination atteignant 170 mL/min dans des circonstances hémodynamiques favorables), il est recommandé de recourir sans délai à l’hémodialyse afin de corriger l’acidose et d’éliminer la metformine accumulée.

Le médecin doit apprendre au patient à reconnaître les symptômes pouvant témoigner de l’installation d’une acidose lactique. En présence de tout type d’acidose, il faut interrompre l’administration de Sandoz Metformin FC immédiatement et le patient doit être immédiatement hospitalisé.

Patients atteints de maladies mitochondriales connues ou soupçonnées :

Chez les patients atteints de maladies mitochondriales connues, comme l’encéphalomyopathie mitochondriale avec acidose lactique et pseudo-épisodes vasculaires cérébraux (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) et le diabète avec surdité de transmission maternelle (Maternally inherited diabetes and deafness, MIDD), Sandoz Metformin FC n’est pas recommandé en raison du risque d’exacerbation de l’acidose lactique et de complications neurologiques pouvant entraîner une aggravation de la maladie.

En cas de signes et de symptômes évocateurs d’un syndrome de MELAS ou de MIDD après la prise de Sandoz Metformin FC, le traitement par Sandoz Metformin FC doit être interrompu immédiatement et une évaluation diagnostique rapide doit être effectuée.

Perte de l’équilibre glycémique

Une perte temporaire de l’équilibre glycémique peut survenir à la suite d’une exposition à un facteur de stress tel que la fièvre, une blessure, une infection ou une intervention chirurgicale chez le patient dont le diabète était équilibré grâce à un traitement antidiabétique quelconque. Dans un tel cas, il peut se révéler nécessaire de suspendre la prise de Sandoz Metformin FC pour administrer temporairement de l’insuline. On pourra poursuivre l’emploi de Sandoz Metformin FC une fois l’épisode aigu terminé.

La capacité des antidiabétiques oraux de ramener la glycémie au taux cible diminue chez bien des patients après une certaine période. Ce phénomène, qui peut être attribuable à l’évolution de la maladie sous-jacente ou à une diminution de la sensibilité au médicament, est appelé échec secondaire et diffère de l’échec primaire qui est dû à l’inefficacité du traitement initial.

En cas d’échec secondaire pendant l’emploi de Sandoz Metformin FC, il convient d’envisager une autre option thérapeutique.

Taux de vitamine B₁₂

Des troubles de l’absorption de la vitamine B₁₂ ont été signalés chez certains patients. Par conséquent, le dosage sérique de cette substance est conseillé, au moins tous les 1 ou 2 ans, chez le patient qui reçoit du chlorhydrate de metformine pendant une longue période.

Dans le cadre d’essais cliniques comparatifs d’une durée de 28 semaines, on a observé une diminution sous la normale du taux de vitamine B₁₂ sérique auparavant normal chez environ 7 % des participants qui recevaient du chlorhydrate de metformine, sans relever d’autres manifestations cliniques. Une telle diminution, probablement imputable à une altération de l’absorption de cette vitamine par l’intermédiaire du facteur intrinsèque, est cependant très rarement liée à l’anémie et semble céder rapidement à l’arrêt du traitement par le chlorhydrate de metformine ou à la prise de suppléments de vitamine B₁₂. Il est conseillé d’évaluer les paramètres hématologiques tous les ans, ainsi que d’explorer et de traiter toute anomalie apparente chez le patient qui prend le Sandoz Metformin FC (voir 7. Surveillance et épreuves de laboratoire). Il semble que certaines personnes (dont l’apport en vitamine B₁₂ ou en calcium est insuffisant ou qui absorbent mal une de ces substances) soient prédisposées à la baisse du taux de vitamine B₁₂ sous la normale.

L’administration prolongée de Sandoz Metformin FC a été associée à une diminution de la concentration sérique de vitamine B12, laquelle peut causer une neuropathie périphérique. On a rapporté des cas graves de neuropathie périphérique (voir 8. Effets indésirables et Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit). Il est recommandé de surveiller la concentration sérique de vitamine B12 (voir 7. Surveillance et épreuves de laboratoire).

Système nerveux

Des cas graves d’encéphalopathie induite par la metformine ont été rapportés (voir 8. Effets indésirables et Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit).

Dans certains des cas rapportés, l’encéphalopathie n’était pas associée à une acidose lactique, une hypoglycémie ou une dysfonction rénale.

Système sanguin et lymphatique

Des cas graves d’anémie hémolytique induite par la metformine, ayant entraîné la mort dans certains cas, ont été rapportés (voir 8. Effets indésirables et Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit). Deux mécanismes ont été décrits pour l’induction de l’anémie hémolytique auto-immune par la metformine : la formation d’anticorps dirigés contre le complexe érythrocyte-metformine ou la formation d’autoanticorps. Il est conseillé de surveiller les paramètres hématologiques (voir 7. Surveillance et épreuves de laboratoire).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

L’innocuité du chlorhydrate de metformine n’a pas été établie chez la femme enceinte. Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée du chlorhydrate de metformine chez les femmes enceintes. Sandoz Metformin FC est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir 2. Contre-indications).

Administrée à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour (environ 2 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain et calculée à partir de la surface corporelle), la metformine n’a aucun effet tératogène sur les petits de la rate et de la lapine. La détermination des concentrations fœtales de metformine a permis de constater que la barrière placentaire s’oppose partiellement au passage de ce produit. Étant donné que les résultats des études chez les animaux ne permettent pas toujours de prévoir les effets d’un produit chez l’humain, l’emploi de Sandoz Metformin FC est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir 2. Contre-indications).

7.1.2 Allaitement

Sandoz Metformin FC est contre-indiqué durant l’allaitement (voir 2. Contre-indications). Les résultats d’études ayant porté sur l’emploi de la metformine chez la rate en lactation indiquent que ce produit est excrété dans le lait en concentration comparable à la concentration plasmatique de metformine. Le chlorhydrate de metformine est également excrété dans le lait maternel humain en très faibles quantités.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation

dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 1 Indications).

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (< 65 ans) : Les essais cliniques comparatifs ayant porté sur l’emploi de chlorhydrate de metformine ne comprenaient pas assez de participants âgés pour que l’on puisse vérifier si la réponse thérapeutique chez ce type de patient diffère de celle qui est observée chez le patient plus jeune, bien que les comptes rendus d’autres essais cliniques ne fassent état d’aucune différence sur ce plan. On sait que le chlorhydrate de metformine est excrété en grande partie par le rein, aussi il ne faut utiliser Sandoz Metformin FC que chez le patient dont la fonction rénale est normale, étant donné que le risque d’effet indésirable grave est plus grand en présence d’atteinte rénale (voir les sections 2. Contre-indications et 7. Mises en garde et précautions, Fonction rénale). Comme le vieillissement est lié au ralentissement de la fonction rénale, il faut employer Sandoz Metformin FC avec plus de prudence à mesure que le patient vieillit. Il ne faut pas entreprendre un traitement par Sandoz Metformin FC chez les patients de 80 ans et plus, à moins que les valeurs de la clairance de la créatinine ne démontrent aucune altération de la fonction rénale, étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de développer une acidose lactique (voir 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien/métabolisme, Acidose lactique). Il importe de déterminer soigneusement la dose administrée en se fondant sur la surveillance régulière et minutieuse de la fonction rénale. Sandoz Metformin FC doit être soigneusement ajusté afin d’adapter soigneusement la dose minimale pour un effet glycémique adéquat.En général, il ne faut pas pousser l’adaptation posologique jusqu’à administrer la dose maximale de chlorhydrate de metformine au patient âgé (voir 4. Posologie et administration, Gériatrie).

8. Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’acidose lactique est un effet indésirable rare, mais grave, associée au traitement par chlorhydrate de metformine. L’acidose lactique entraîne la mort dans environ 50 % des cas (voir 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien/métabolisme, Acidose lactique).

Les réactions indésirables les plus fréquemment associées au traitement par chlorhydrate de metformine sont : diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale, dyspepsie et flatulence.

Les réactions indésirables les plus courantes menant à l'interruption du traitement par chlorhydrate de metformine sont des troubles gastro-intestinaux, décrits comme suit : diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale et dyspepsie.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Les essais cliniques qui constituaient la base de l’approbation pour la soumission initiale de chlorhydrate de metformine ne sont pas disponibles (voir 14. Essais cliniques).

Les effets indésirables suivants (une combinaison d'essais cliniques et de données après la commercialisation) ont été rapportés pour chlorhydrate de metformine:

Acidose lactique : Très rare (< 1/10 000 et cas isolés). Voir les sections 7. Mises en garde et précautions et 5. Surdose.

Réactions gastro-intestinales : Très courants (> 1/10). Les symptômes gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements, ballonnements, flatulence et anorexie) sont les effets indésirables les plus souvent liés à l’emploi du chlorhydrate de metformine et sont près de 30 % plus fréquents chez les patients qui reçoivent cet agent seul que chez ceux qui prennent un placebo, surtout au début du traitement.

Ils sont généralement transitoires et disparaissent spontanément avec le temps. Il peut parfois se révéler utile de réduire temporairement la dose administrée pour les atténuer.

Comme les symptômes gastro-intestinaux survenant au début du traitement semblent liés à la dose administrée, on peut les atténuer en augmentant progressivement la dose et en conseillant au patient de prendre le chlorhydrate de metformine à l’heure des repas (voir la section 4. Posologie et administration, 4.1 Considérations posologiques).

Étant donné que la diarrhée et les vomissements peuvent être une cause de déshydratation et d’urémie extra-rénale s’ils sont importants, il faut suspendre temporairement l’emploi de chlorhydrate de metformine en présence de tels symptômes.

Pour ce qui est des patients dont le diabète est équilibré grâce à la prise de chlorhydrate de metformine, la survenue de symptômes gastro-intestinaux vagues ne devrait pas être imputée au traitement antidiabétique, à moins que la possibilité d’une affection intercurrente ou d’une acidose lactique n’ait été exclue.

Organes des sens : Courants (≥ 1/100). Au cours de la mise en route du traitement, il est fréquent que les patients se plaignent d’une altération du goût, comme la perception d’un goût métallique.

Réactions dermatologiques : Très rares (< 1/10 000 et cas isolés). Dans le cadre d’essais cliniques comparatifs, la fréquence d’éruption cutanée ou de dermatite était comparable à celle obtenue avec un placebo lors de la prise de chlorhydrate de metformine seul, et à celle obtenue avec une sulfonylurée lors de la prise d’une association chlorhydrate de metformine-sulfonylurée. La survenue de réactions cutanées telles qu’un érythème, du prurit ou de l’urticaire a été très rarement signalée.

Appareil circulatoire : Dans le cadre d’essais cliniques comparatifs d’une durée de 29 semaines, la concentration sérique de vitamine B₁₂ a baissé sous la normale sans entraîner de symptôme chez environ 9 % des patients qui avaient reçu du chlorhydrate de metformine seul et chez 6 % de ceux qui recevaient l’association chlorhydrate de metformine-sulfonylurée, sans que la concentration sérique d’acide folique ne diminue considérablement. Cependant, seulement 5 cas d’anémie mégaloblastique ont été rapportés chez les patients prenant de la metformine (aucun cas de la sorte dans le cadre des essais réalisés aux États-Unis), et la fréquence de neuropathie observée dans les essais cliniques n’a pas augmenté. Les données recueillies après la commercialisation font toutefois état de cas graves de neuropathie périphérique chez des patients sous Sandoz Metformin FC présentant une carence en vitamine B12 (voir

1. 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien/métabolisme, Taux de vitamine B12).

Il arrive rarement que l’administration prolongée de metformine entraîne une diminution de l’absorption de la vitamine B₁₂ et une baisse de la concentration sérique de cette vitamine (≥ 1/10 000 et < 1/1000). On recommande toutefois de prendre cette éventualité en considération chez les patients souffrant d’une anémie mégaloblastique.

Fonction hépatique : Très rares (< 1/10 000 et cas isolés). La présence d’une anomalie fonctionnelle hépatique ou d’une hépatite ayant cédé à l’arrêt du traitement par la metformine a été documentée dans quelques cas isolés.

8.5 Effets indésirables rapportés observés aprés la commercialisation du produit

Troubles de l’appareil circulatoire et du système lymphatique: anémie hémolytique, ayant causé la mort dans certains cas (voir 7. Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique).

Troubles gastro‐intestinaux : Gêne abdominale, distension abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, constipation, diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, flatulence, trouble gastrique, ulcère gastrique, troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements

Troubles hépatobiliaires : Anomalies lors des tests de la fonction hépatique ou hépatite qui se résorbe après interruption de la metformine, hépatite auto-immune, lésion hépatique induite par le médicament, hépatite, pancréatite (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Investigations : Augmentation du taux d'acide lactique dans le sang

Diminution des taux de thyréostimuline chez les patients avec une hypothyroïdie traitée ou non traitée (voir 7. Mises en garde et précautions, Hypothyroïdie et 7. Surveillance et épreuves de laboratoire).

Troubles de la fonction neurologique : Encéphalopathie (voir 7. Mises en garde et précautions, Système neurologique).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Acidose lactique, diminution d'absorption de la vitamine B₁₂ avec diminution des taux sériques lors d'une utilisation à long terme de la metformine, perte de poids, diminution de l’appétit.

Neuropathie périphérique chez les patients qui présentent une carence en vitamine B12 (voir 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien/métabolisme, Taux de vitamine B12).

Hypomagnésémie causée par la diarrhée.

Réactions de la peau et des tissus sous-cutanés : Photosensibilité, érythème, prurit, éruption cutanée, lésion cutanée et urticaire.

9. Interactions médicamenteuses

9.1. Aperçu des interactions médicamenteuses

Certains médicaments peuvent potentialiser les effets de Sandoz Metformin FC, particulièrement les sulfonylurées utilisées dans le traitement du diabéte. L’administration simultanée du chlorhydrate de metformine et d’une sulfonylurée peut occasionner une réaction hypoglycémique, surtout chez le patient qui prend d’autres médicaments ayant eux-mêmes le pouvoir de potentialiser les effets des sulfonylurées, par exemple les sulfamides à action prolongée, les tuberculostatiques, la phénylbutazone, le clofibrate, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les salicylates, le probénécide et le propranolol.

Dans le cadre d’études sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration de doses uniques, les caractéristiques pharmacocinétiques du propranolol et de l’ibuprofène n’ont pas été altérées par la prise simultanée de metformine par le volontaire sain.

La metformine se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion négligeable, aussi la probabilité qu’elle interagisse avec les médicaments qui se lient fortement à ces protéines, comme les salicylates, les sulfamides, le chloramphénicol et le probénécide, est moins grande que dans le cas des sulfonylurées, qui se lient fortement à ces protéines.

9.2. Interactions médicament-comportement

Il faut conseiller au patient qui reçoit Sandoz Metformin FC d’éviter toute consommation excessive d’alcool aiguë ou chronique, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation des effets de la metformine sur le métabolisme du lactate (voir 2. Contre-indications). Le risque d’acidose lactique est augmenté en cas d’intoxication alcoolique aiguë, en particulier en cas de jeûne, de malnutrition ou d’insuffisance hépatique. Il est recommandé d’éviter la consommation d’alcool et de produits médicinaux contenant de l’alcool.

9.3 Interactions médicament-médicament

Glyburide : Dans le cadre d’une étude sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration de doses uniques à des patients atteints de DNID, l’emploi concomitant de metformine et de glyburide n’a entraîné aucune modification de la pharmacocinétique ou de la pharmacodynamique de la metformine. On a cependant observé des diminutions hautement variables de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du glyburide en fonction du temps (ASC) et de la concentration maximale (C_max) de cette substance. Étant donné que l’étude comportait l’administration de doses uniques et compte tenu de l’absence de corrélation entre la concentration sanguine de glyburide et les effets pharmacodynamiques de ce produit, la portée clinique de l’interaction observée est nébuleuse.

Furosémide : Dans le cadre d’une étude sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration de doses uniques à des volontaires sains, l’emploi concomitant de metformine et de furosémide s’est traduit par des altérations des paramètres pharmacocinétiques de ces 2 produits. D’une part, l’emploi du furosémide a entraîné une augmentation de 22 % des C_max plasmatique et sanguine de metformine et de 15 % de l’ASC relative à la concentration sanguine de ce produit, sans que l’élimination rénale de la metformine ne soit altérée significativement. D’autre part, la prise de metformine a occasionné des diminutions respectives de 31 % et de 12 % de la C_max et de l’ASC habituellement observées après l’administration de furosémide seul, tandis que la demi-vie de ce produit a diminué de 32 % sans que l’élimination rénale du furosémide ne soit altérée significativement. Il n’existe aucune donnée relative à l’interaction consécutive à l’administration concomitante de metformine et de furosémide sur une longue période.

Nifédipine : Dans le cadre d’une étude sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration de doses uniques à des volontaires sains, l’emploi concomitant de metformine et de nifédipine a entraîné des augmentations respectives de 20 % et de 9 % de la C_max plasmatique de metformine et de l’ASC ainsi qu’un accroissement de la quantité de metformine excrétée dans les urines, sans que le délai d’obtention de la C_max (T_max) et la demi-vie de ce produit ne soient altérés. Il semble que l’emploi de la nifédipine favorise l’absorption de la metformine. Quant à la metformine, son emploi n’a que des effets minimes sur la pharmacocinétique de la nifédipine.

Agents cationiques : En théorie, les médicaments cationiques (p. ex., amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime et vancomycine) qui sont éliminés par l’intermédiaire des tubes urinifères peuvent interagir avec la metformine en concurrençant celle-ci pour l’accès au réseau de transport tubulaire du rein. Une interaction semblable entre la metformine et la cimétidine à prise orale s’est produite chez des volontaires sains qui participaient à des études sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration concomitante de doses uniques et de doses multiples de ces 2 agents, on a observé une élévation de 60 % des concentrations maximales plasmatique et sanguine globale de la metformine ainsi qu’une augmentation de 40 % des ASC relatives aux concentrations plasmatique et sanguine globale de metformine ont été observées. Aucune modification de la demi-vie d’élimination n’a été relevée dans le cadre de l’étude qui comportait l’emploi de doses uniques. La metformine est sans effet sur la pharmacocinétique de la cimétidine. Il est donc recommandé de surveiller attentivement l’état du patient (voir 7. Mises en garde et précautions, Surveillance et épreuves de laboratoire) et d’adapter avec soin la dose de Sandoz Metformin FC ou de l’autre agent pris simultanément si celui-ci est un médicament cationique excrété par l’intermédiaire des tubes urinifères (voir 4. Posologie et administration, 4.1 Considérations posologiques).

Lévothyroxine : La lévothyroxine peut diminuer l’effet hypoglycémique de la metformine. Les taux de glycémie doivent être surveillés, particulièrement lorsque l’hormonothérapie thyroïdienne est amorcée, modifiée ou interrompue (voir 7. Mises en garde et précautions, Surveillance et épreuves de laboratoire) et la dose de Sandoz Metformin FC doit être ajustée au besoin (voir 4. Posologie et administration, 4.1 Considérations posologiques).

Autres médicaments :

L’emploi d’autres médicaments tend à accroître la glycémie et peut entraîner une perte de l’équilibre glycémique. Parmi ces agents, mentionnons les diurétiques thiazidiques et d’autres types, les corticostéroïdes, les dérivés de la phénothiazine, les médicaments employés dans l’hormonothérapie substitutive comme la lévothyroxine, les oestrogènes, les associations oestroprogestatives, les contraceptifs oraux, la phénytoïne, la niacine, les agents sympathomimétiques, les inhibiteurs calciques, l’isoniazide et les agonistes des récepteurs bêta-2. Les inhibiteurs de l’ECA peuvent quant à eux diminuer la glycémie. Il convient de surveiller étroitement l’état du patient qui reçoit l’un de ces agents et Sandoz Metformin FC afin de préserver l’équilibre glycémique. Une surveillance plus fréquente de la glycémie peut être nécessaire, surtout au début du traitement (voir 7. Mises en garde et précautions, Surveillance et épreuves de laboratoire). Si nécessaire, ajuster la posologie de la metformine pendant le traitement avec le médicament correspondant et à son interruption (voir 4. Posologie et administration, 4.1 Considérations posologiques).

Les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse, peuvent augmenter le risque d'acidose lactique en raison de leur potentiel à altérer la fonction rénale (voir 4. Posologie et administration, 4.1 Considérations posologiques).

On a fait état d’une augmentation de 20 % de la vitesse d’élimination de la phenprocoumone, un anticoagulant, quand cet agent est administré en concomitance avec Sandoz Metformin FC. Par conséquent, il est recommandé d’effectuer une surveillance étroite pour le Rapport international normalisé (RIN) chez les personnes qui prennent de la phenprocoumone ou un autre anticoagulant antivitamine K si elles reçoivent simultanément Sandoz Metformin FC (voir 7. Mises en garde et précautions, Surveillance et épreuves de laboratoire). Chez ces personnes, l’arrêt du traitement par Sandoz Metformin FC peut en outre provoquer un allongement important du temps de Quick, donc un accroissement du risque d’hémorragie.

9.4 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-examens de laboratoire

La réalisation d’examens radiologiques comportant l’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une altération aiguë de la fonction rénale et a été associée à l’apparition d’une acidose lactique chez des patients qui recevaient de la metformine (voir les sections 2. Contre-indications et 7. Mises en garde et précautions et Fonction rénale).

10. Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le chlorhydrate de metformine est un dérivé de la famille des biguanides ayant un effet antihyperglycémiant, mais seulement chez l’humain et chez l’animal diabétique, et uniquement en présence de sécrétion d’insuline. La metformine administrée seule aux doses thérapeutiques n’entraîne pas d’hypoglycémie chez l’humain ni chez l’animal non diabétique; un tel effet n’apparaît que lorsque la dose administrée est très près de la dose létale. La metformine n’exerce aucun effet sur les cellules bêta du pancréas. Son mode d’action n’est pas entièrement élucidé, mais on a émis l’hypothèse qu’elle pourrait accroître le pouvoir d’action de l’insuline, ou encore favoriser la fixation de cette hormone sur les sites récepteurs périphériques. Cette augmentation de la sensibilité à l’insuline semble découler d’un accroissement du nombre de récepteurs insuliniques à la surface des cellules.

10.2 Pharmacodynamique

Il existe peu de données sur la relation entre pharmacodynamique et pharmacocinétique, et l'effet de la metformine sur le contrôle de la glycémie ne peut donc pas être prédit à partir des seules données pharmacocinétiques. Les concentrations tissulaires de metformine dans les doubles sites cibles du foie et des muscles semblent fournir plus d'informations, et le compartiment profond de metformine approvisionnant ces tissus est essentiel et lié aux concentrations plasmatiques. Ce point de vue corrobore l'observation clinique voulant que l'action hypoglycémiante de la metformine prend du temps pour pleinement s'exprimer et aussi que l'activité n'est pas immédiatement perdue lors du retrait du médicament.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de la metformine est relativement lente et peut s'étendre sur environ 6 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine se divise dans les érythrocytes. Le pic glycémique est plus faible que le pic plasmatique et apparaît à peu près au même moment. Les globules rouges sont plus susceptibles de représenter un compartiment secondaire de distribution. Le volume moyen de distribution (Vd) se situait entre

63 et 276 l.

Métabolisme

La metformine n'est pas métabolisée. Ses principaux sites de concentration sont la muqueuse intestinale et les glandes salivaires. La concentration plasmatique à l'équilibre s'étend environ de 1 à 2 mcg/mL. Certains médicaments peuvent potentialiser les effets de la metformine (voir 7. Mises en gardes et précautions et 9. Interactions médicamenteuses).

Élimination

Le médicament est excrété dans l’urine à une clairance rénale élevée d’environ 450 mL/min. La première phase d’élimination de la metformine est courte, la demi-vie du médicament variant entre 1,7 heure et 3 heures. La phase terminale d’élimination, durant laquelle est éliminée de 4 % à 5 % de la dose absorbée, est longue, la demi-vie variant alors entre 9 heures et 17 heures.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Les comprimés Sandoz Metformin FC doivent être conservés à la température ambiante (entre 15ºC et 30ºC) dans un contenant hermétique.

Partie 2: Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : chlorhydrate de metformine

Nom chimique : chlorhydrate de N,N-diméthyl-biguanide

Masse moléculaire : 165,6 g/mol

Structure :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de metformine est une poudre cristalline blanche.

Le chlorhydrate de metformine est soluble dans l’eau et soluble dans l’alcool éthylique (95 %) et pratiquement insoluble dans l’éther, le chloroforme, le acétone et le chlorure de méthylène.

Point de fusion : 222-226 °C.

pKa : Le pKa est de 2,8 et 11,5 (à 32 °C).

pH : Le pH d’une solution aqueuse à 1% est d’environ 6,7.

Coefficient d'extinction : 12700 L / mol (coefficient d'absorption molaire)

14. Essais cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Les données ayant étayé l’homologation du chlorhydrate de metformine dans sa présentation initiale ne sont pas disponibles. La présente section expose plutôt les résultats d’une étude publiée sur l’innocuité et l’efficacité de la metformine.

Cette étude prospective avec randomisation (UKPDS) a établi les bienfaits à long terme d’une maîtrise intensive de la glycémie chez des patients adultes atteints du diabète de type 2. L’analyse des résultats des patients accusant une surcharge pondérale qui ont été traités par la metformine après l’échec d’un régime alimentaire seul a révélé :

• une réduction significative du risque absolu de toute complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 manifestations/1000 années-patients) par comparaison avec le groupe soumis uniquement à un régime alimentaire (43,3 manifestations/1000 années- patients), p = 0,0023, et les groupes sulfonylurée et insulinothérapie combinés (40,1 manifestations/1000 années-patients), p = 0,0034;
• une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète dans le groupe metformine (7,5 cas/1000 années-patients) par comparaison avec le groupe soumis uniquement à un régime alimentaire (12,7 cas/1000 années-patients) (p = 0,017) (aucune différence significative n’a été observée entre le groupe metformine et les groupes ayant eu droit à un traitement intensif par une sulfonylurée ou l’insuline);
• une réduction significative du risque absolu de mortalité globale dans le groupe metformine (13,5 cas/1000 années-patients) par comparaison avec le groupe soumis uniquement à un régime alimentaire (20,6 cas/1000 années-patients) (p = 0,011), et les groupes sulfonylurée et insulinothérapie combinés (18,9 cas/1000 années-patients)

(p = 0,021);

• une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde dans le groupe metformine (11 cas/1000 années-patients) par comparaison avec le groupe soumis uniquement à un régime alimentaire (18 cas/1000 années-patients) (p = 0,01) (aucune différence significative n’a été observée entre le groupe metformine et les groupes ayant eu droit à un traitement intensif par une sulfonylurée ou l’insuline).
• Aucune différence significative n’a été notée entre le groupe metformine et le groupe soumis uniquement à un régime alimentaire pour ce qui est des autres paramètres d’évaluations combinés (AVC, angiopathie périphérique et complications microangiopathiques).

14.2 Études comparatives de biodisponibilité

Une étude à l’aveugle, comparative, randomisée, en chassé-croisé à dose unique, sur la biodisponibilité entre les comprimés à 500 mg de Sandoz Metformin FC (chlorhydrate de metformine) (Sandoz Canada Inc.) et les comprimés à 500 mg de Glucophage^® (chlorhydrate de metformine) (Sanofi-Aventis Canada Inc.), a été menée auprès de 28 volontaires en bonne santé, hommes et femmes, à jeun. Les données de biodisponibilité ont été mesurées, et les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous.

Tableau2 - Sommaire des Données de Biodisponibilite

¹ Comprimés enrobés de Sandoz Metformin FC (chlorhydate de metformine) 500 mg, Sandoz Canada Inc., Canada

² comprimés enrobés de Glucophage^® (chlorhydate de metformine), 500 mg (fabriqués par Sanofi-Aventis Canada Inc.).

³ Représenté sous forme de médiane (minimum au maximum) seulement.

⁴ Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

16. Toxicologie non clinique

Toxicité générale

1. 1. Toxicité chez l’animal

Toxicité aiguë (LD₅₀)

Animal Voie sous-cutanée Voie orale

Souris 225 mg/kg 3500 mg/kg Poulet 150 mg/kg

Rat 300 mg/kg 1000 mg/kg Lapin 150 mg/kg 350 mg/kg

Cobaye 150 mg/kg 500 mg/kg

Toxicité chronique

A) L’administration de metformine n’a occasionné aucun effet toxique organique aux doses suivantes :

Rat 125 mg/kg par voie orale pendant 1 an

Lapin 100 mg/kg par voie orale pendant 1 an

Chien 50 mg/kg par voie sous-cutanée pendant 2 ans

On n’a constaté aucun effet toxique organique à court ou à long terme chez les espèces animales étudiées.

B) Des chercheurs ont étudié durant 9 mois les effets de la metformine chez 80 rats mâles et femelles, répartis en 4 groupes traités aux doses suivantes :

1^er groupe groupe témoin

2^e groupe 150 mg/kg par voie orale

3^e groupe 300 mg/kg par voie orale

4^e groupe 300 mg/kg par voie orale, accroissement de la dose quotidienne de 100 mg/kg tous les 15 jours

Les chercheurs ont pu constater que la metformine était très bien tolérée par les rats, même à de très fortes doses. Ils n’ont observé aucune lésion attribuable au médicament.

C) Une étude sur la toxicité chronique d’une durée de 9 mois a été menée chez 16 chiens beagle, malgré l’intolérance complète avérée de cette espèce de chien aux hypoglycémiants administrés par voie orale. Des troubles trophiques et neurologiques accompagnés de cachexie ont rapidement entraîné la mort des chiens. Au cours des périodes d’administration de la metformine, les résultats des analyses de laboratoire étaient normaux. Les concentrations enzymatiques étaient quelque peu élevées, mais il est difficile de leur attribuer une portée pathologique, étant donné que les valeurs obtenues pour le groupe témoin étaient du même ordre.

Les examens anatomo-pathologiques ont révélé une dénutrition extrême chez tous les animaux traités par la metformine. On a constaté une atrophie tissulaire très prononcée dans tous les organes, surtout en ce qui a trait au tissu adipeux. La cachexie semble avoir causé la mort dans tous les cas.

1. 2.

   Toxicité chez l’humain

   Aucun effet indésirable sur la fonction hépatique ou rénale, sur le système hématopoïétique ou sur les vaisseaux sanguins n’a été rapporté chez l’humain à la suite de l’administration de metformine.

   La fréquence déclarée d’acidose lactique est très faible (environ 0,03 cas par 1000 années-patients, et environ 0,015 décès par 1000 années-patients) chez les personnes qui

   reçoivent de la metformine.

L’administration successive de phenformine et de metformine a permis de mettre au jour une différence fondamentale entre ces 2 biguanides quant à leur effet sur la lactacidémie. Dans certains cas, une hyperlactacidémie est survenue après l’administration de phenformine chez des patients dont la lactacidémie était demeurée normale au cours d’un traitement par la metformine. Dans d’autres cas, l’hyperlactacidémie observée pendant un traitement par la phenformine a régressé lorsqu’on a remplacé ce médicament par la metformine. La prise de metformine peut elle aussi provoquer une hausse de la lactacidémie, mais cette hausse sera moins significative sur le plan clinique que celle entraînée par l’emploi de phenformine.

Toxicologie particulière

Effets tératogènes

Des études de tératologie ont été menées chez des rates albinos, qu’on avait réparties en 3 groupes.

On n’a relevé aucune malformation congénitale, même chez les petits des rates traitées à des doses élevées. Le nombre d’animaux était le même dans chacun des groupes étudiés. Les taux de décès étaient à peu près les mêmes pour les 2 groupes ayant reçu de la metformine et pour le groupe témoin. Le nombre de naissances vivantes était cependant légèrement plus faible dans les 2 groupes traités que dans le groupe témoin. De plus, la fréquence des portées de plus de 10 ratons vivants était un peu plus élevée dans ces groupes que dans le groupe témoin. Au moment du sevrage, le poids des ratons nés de mères traitées par la metformine était en outre inférieur au poids des ratons issus du groupe témoin.

Les différences observées n’étaient pas significatives sur le plan statistique. Il n’y avait aucune différence entre les groupes quant à la mortinatalité. Le nombre de décès survenus après la naissance était légèrement plus élevé dans les groupes traités par la metformine que dans le groupe témoin, mais la mortalité moyenne ne différait pas de façon significative entre ces groupes (p < 0,05).

1. 17. Monographies de référence

GLUCOPHAGE, 500 mg et 850 mg de chlorhydrate de metformine, 304566, monographie de produit, sanofi-aventis Canada Inc.2026-04-07