Teva-Metformin (Teva Canada, PM 00071317) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

L’emploi de Teva-Metformin (chlorhydrate de metformine) est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire approprié, à l’exercice et à une perte pondérale – ou encore lorsqu’on ne peut avoir recours à l’insulinothérapie –, afin d’améliorer la maîtrise de la glycémie chez les adultes atteints de diabète de type 2 sensible au médicament, stable, léger et non susceptible d’entraîner une cétose.

Teva-Metformin peut être utilisé en monothérapie ou en combinaison avec d’autres agents antidiabétiques.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la metformine n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. Teva-Metformin ne doit pas être utilisé chez les enfants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

Personnes âgées (> 65 ans) : Les études cliniques contrôlées sur l’emploi de la metformine ne comprenaient pas suffisamment de patients âgés pour que l’on puisse vérifier si la réponse thérapeutique chez ce type de patient diffère de celle qui est observée chez les patients plus jeunes. Comme la metformine est excrétée en grande partie par le rein et que le risque de réactions indésirables graves est plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale, Teva-Metformin doit être utilisé uniquement chez les patients jouissant d’une fonction rénale normale (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale). Le vieillissement étant associé à une diminution de la fonction rénale, Teva-Metformin doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés. Chez les patients de plus de 80 ans, le traitement par Teva-Metformin ne doit être amorcé que si la mesure de clairance de créatinine montre que la fonction rénale du sujet n’est pas altérée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Acidose lactique, Populations particulières, Personnes âgées et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

CONTRE-INDICATIONS

• Diabète sucré instable ou insulinodépendant (type 1).
• Acidose métabolique aiguë ou chronique, acidocétose diabétique compliquée ou non de coma (les cas d’acidocétose diabétique doivent être traités par administration d’insuline).
• Antécédents d’acidose lactique, peu importe les facteurs déclenchants.
• Altération de la fonction rénale ou méconnaissance de l’état de la fonction rénale, et créatininémie dépassant la limite supérieure de l’écart normal; néphropathie ou dysfonction rénale (évoquée par une créatininémie égale ou supérieure à 136 μmol/L chez l’homme ou à 124 μmol/L chez la femme, ou encore par une anomalie de la clairance de la créatinine [< 60 mL/min]), pouvant être due à diverses affections, notamment le collapsus cardiovasculaire (choc), l’infarctus aigu du myocarde ou la septicémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Consommation abusive d’alcool aiguë ou chronique.
• Dysfonction hépatique grave; cet état ayant été lié à certains cas d’acidose lactique, on devrait généralement éviter d’administrer Teva-Metformin en présence de signes cliniques d’hépatopathie ou de résultats d’analyses de laboratoire témoignant d’une telle affection.
• Administration intravasculaire de produits de contraste iodés; il faut interrompre temporairement l’emploi de Teva-Metformin chez le patient qui fait l’objet d’examens radiologiques comportant l’administration intravasculaire de produits de contraste iodés, car l’emploi de telles substances peut entraîner une altération aiguë de la fonction rénale (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS);
• Collapsus cardiovasculaire et états pathologiques compliqués d’hypoxémie tels que l’insuffisance cardiorespiratoire, qui sont souvent liés à une hyperlactacidémie.
• Présence de facteurs de stress tels qu’une infection grave, une blessure ou une intervention chirurgicale ainsi que pendant la phase de récupération postopératoire.
• Déshydratation grave ou choc.
• Hypersensibilité ou allergie connue au chlorhydrate de metformine ou aux ingrédients qui entrent dans la composition de Teva-Metformin (voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients).
• Grossesse et allaitement.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• L’acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui survient à la suite de l’accumulation de la metformine pendant son emploi (voir la section Système endocrinien et métabolisme, Acidose lactique ci-après).
• Il faut conseiller au patient qui reçoit de la metformine d’éviter toute consommation excessive d’alcool aiguë ou chronique, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation des effets de la metformine sur le métabolisme du lactate (voir la section Système endocrinien et métabolisme, Acidose lactique ci-après).

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Les patients doivent être mis en garde contre les dangers de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines lors de situations comportant un risque d’hypoglycémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Hypoglycémie).

Généralités

Sélection et suivi des patients :

Il importe de bien choisir les patients à qui on administre Teva-Metformin (chlorhydrate de metformine). Il est également primordial d’accorder une attention stricte au régime alimentaire et d’établir la posologie du médicament avec soin. La réalisation d’examens de suivi réguliers s’impose pendant toute la durée du traitement.

En présence de vomissements, il faut suspendre le traitement, éliminer la possibilité d’acidose lactique, puis reprendre le traitement avec prudence (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Il importe d’accorder une attention particulière aux complications précoces et tardives du diabète (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Teva-Metformin doit être employé en concomitance avec un régime alimentaire approprié, et non à la place d’un tel régime.

Il faut cesser d’administrer Teva-Metformin en présence d’une affection intercurrente aiguë, par exemple, une dysfonction hépatique cliniquement significative, un collapsus cardiovasculaire, une insuffisance cardiaque congestive, un infarctus aigu du myocarde ou toute autre affection compliquée d’hypoxémie.

Modification de l’état clinique du patient dont le diabète était auparavant équilibré : En présence d’anomalies des paramètres biologiques ou d’affection clinique (surtout si la maladie est vague et mal définie) touchant un patient atteint de diabète auparavant bien équilibré grâce à la prise de Teva-Metformin, il faut chercher sans délai les signes d’une acidocétose ou d’une acidose lactique. L’évaluation du cas devrait comprendre le dosage des électrolytes, des cétones, de la glycémie et, s’il y a lieu, la détermination du pH sanguin ainsi que le dosage sanguin du lactate, du pyruvate et de la metformine. En présence de tout type d’acidose, il faut interrompre l’administration de Teva-Metformin immédiatement et appliquer les mesures de soutien appropriées.

États hypoxiques :

Le collapsus cardiovasculaire (choc) de toutes causes, l’insuffisance cardiaque congestive aiguë, l’infarctus aigu du myocarde et d’autres affections caractérisées par l’hypoxémie ont été liés à l’acidose lactique et peuvent entraîner une urémie extrarénale. En présence de tels états, il faut abandonner immédiatement l’administration de Teva-Metformin.

Système endocrinien et métabolisme

Hypoglycémie :

L’administration de metformine seule en conditions normales d’utilisation n’entraîne pas d’hypoglycémie, mais cet effet pourrait survenir en cas d’apport calorique insuffisant, en cas d’effort intense sans apport calorique compensatoire ou encore en cas d’administration concomitante d’autres agents hypoglycémiants ou de prise d’alcool.

Les patients âgés, affaiblis ou dénutris sont particulièrement sensibles aux effets hypoglycémiants, de même que les patients atteints d’insuffisance surrénale, hypophysaire ou hépatique et les patients présentant une intoxication éthylique. L’hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées et chez celles qui prennent des bêtabloquants adrénergiques.

Hypothyroïdie :

La metformine provoque une réduction des taux de thyrotropine (hormone thyréotrope (TSH)) chez les patients atteints d’hypothyroïdie, que cette dernière soit traitée ou non (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation). On recommande de mesurer les taux de TSH régulièrement chez les patients atteints d’hypothyroïdie (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Les études ont montré que la metformine réduit les taux de TSH plasmatiques, souvent à des niveaux inférieurs à la normale, chez les patients atteints d’hypothyroïdie non traitée ou traitée adéquatement par la lévothyroxine. La réduction des taux de TSH plasmatiques induite par la metformine n’est pas observée chez les patients dont la glande thyroïde fonctionne normalement. Il semble, selon une hypothèse, que la metformine augmente l’inhibition de la sécrétion de TSH modulée par les hormones thyroïdiennes.

La lévothyroxine peut réduire l’effet hypoglycémiant de la metformine. On recommande de surveiller la glycémie de près chez les patients atteints d’hypothyroïdie qui reçoivent de la lévothyroxine, en particulier lorsque l’hormonothérapie thyroïdienne substitutive commence ou prend fin, ou encore que la dose est modifiée (voir Surveillance et épreuves de laboratoire, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Lévothyroxine).

Acidose lactique :

L’acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui survient à la suite de l’accumulation de la metformine pendant son emploi. Cette complication entraîne la mort dans environ 50 % des cas. Elle peut également survenir en présence d’un certain nombre d’affections, dont le diabète sucré, ou de tout état caractérisé par une hypoperfusion et une hypoxémie tissulaires notables. L’acidose lactique se définit par l’élévation de la concentration sanguine de lactate (> 5 mmol/L), la diminution du pH sanguin, le déséquilibre électrolytique comportant une augmentation de la valeur du trou anionique et l’élévation du rapport lactate/pyruvate. Quand l’emploi de metformine est mis en cause, la concentration plasmatique de ce médicament se révèle généralement supérieure à 5 μg/mL.

Chez les patients qui reçoivent du chlorhydrate de metformine, la fréquence déclarée d’acidose lactique est très faible (environ 0,03 cas par 1000 années-patients, et environ 0,015 décès par 1000 années-patients) et touche principalement des patients diabétiques atteints d’insuffisance rénale notable, notamment de néphropathie et d’hypoperfusion rénale organiques, souvent associée à des troubles médicaux ou chirurgicaux multiples et à l’emploi concomitant de plusieurs médicaments. Le risque d’acidose lactique est plus élevé chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement pharmacologique, surtout lorsque l’insuffisance est aiguë ou instable et entraîne un risque d’hypoperfusion ou d’hypoxémie. Chez les patients âgés de ce groupe, il faut surveiller de près la fonction rénale. Il ne faut pas entreprendre un traitement par Teva-Metformin chez les patients de 80 ans et plus, à moins que les valeurs de la clairance de la créatinine ne démontrent que la fonction rénale est normale. Le risque d’acidose lactique augmente avec la gravité de la dysfonction rénale et l’âge du patient. Chez le patient qui reçoit Teva-Metformin, ce risque peut toutefois être considérablement atténué par une surveillance régulière de la fonction rénale et par l’emploi de la dose minimale efficace du médicament. De plus, il faut interrompre sans délai l’administration de Teva-Metformin en présence de toute affection liée à l’hypoxémie, à la déshydratation ou à la sepsie. Comme l’atteinte fonctionnelle hépatique peut se traduire par une diminution notable de la capacité d’éliminer le lactate, il faut en général éviter d’administrer Teva-Metformin en présence de signes cliniques d’hépatopathie ou de résultats d’analyses biologiques évocateurs d’une telle affection. Il faut conseiller au patient qui reçoit Teva-Metformin d’éviter toute consommation excessive d’alcool aiguë ou chronique, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation des effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. En outre, il faut renoncer temporairement à employer Teva-Metformin avant tout examen radiologique comportant l’injection intravasculaire de produits de contraste radiomarqués ou toute intervention chirurgicale. Souvent, l’installation de l’acidose lactique est discrète et s’accompagne seulement de symptômes vagues comme des malaises, des myalgies, une gêne respiratoire, une augmentation de la somnolence et des troubles abdominaux imprécis. Une acidose plus marquée peut être liée à une hypothermie, à une hypotension artérielle et à des bradyarythmies résistant aux médicaments. Le patient et son médecin devraient être conscients de la gravité éventuelle de tels symptômes, et le patient devrait être averti qu’il doit immédiatement aviser son médecin de la survenue de ces symptômes. Il faut arrêter l’administration de Teva-Metformin jusqu’à ce que la situation ait été éclaircie. Le dosage des électrolytes, des cétones, de la glycémie et, s’il y a lieu, la détermination du pH sanguin et le dosage du lactate, voire de la metformine sanguine, peuvent être utiles dans ces circonstances. Quelle que soit la dose administrée de Teva-Metformin, il est peu probable que les symptômes gastro-intestinaux, fréquents au début du traitement, soient liés au traitement une fois la glycémie du patient équilibrée. L’apparition tardive de tels symptômes peut être due à une acidose lactique ou à une autre affection grave. Chez le patient qui reçoit de la metformine, la présence d’une concentration plasmatique de lactate à jeun dépassant la limite supérieure de l’écart normal, mais inférieure à 5 mmol/L, ne témoigne pas nécessairement d’une acidose lactique imminente et peut être imputable à d’autres causes, notamment au mauvais équilibre du diabète, à l’obésité, à une activité physique vigoureuse ou à des problèmes techniques relatifs au dosage du lactate. En l’absence de signes d’acidocétose (cétonurie ou cétonémie), la présence d’une acidose métabolique chez tout patient diabétique doit faire soupçonner celle d’une acidose lactique.

L’acidose lactique constitue une urgence médicale qui exige un traitement en milieu hospitalier. Il faut interrompre l’emploi de Teva-Metformin immédiatement et appliquer les mesures de soutien générales sans tarder en présence d’une telle acidose. Comme le chlorhydrate de metformine se prête à la dialyse (la vitesse d’élimination atteignant 170 mL/min dans des circonstances hémodynamiques favorables), il est recommandé de recourir sans délai à l’hémodialyse afin de corriger l’acidose et d’éliminer la metformine accumulée.

Le médecin doit apprendre au patient à reconnaître les symptômes pouvant témoigner de l’installation d’une acidose lactique. En présence de tout type d’acidose, il faut interrompre l’administration de Teva-Metformin immédiatement et hospitaliser le patient sans délai.

Perte de l’équilibre glycémique :

Une perte temporaire de l’équilibre glycémique peut survenir à la suite d’une exposition à un facteur de stress tel que la fièvre, une blessure, une infection ou une intervention chirurgicale chez le patient dont le diabète était équilibré grâce à un traitement antidiabétique quelconque. Dans un tel cas, il peut se révéler nécessaire de suspendre la prise de Teva-Metformin pour administrer temporairement de l’insuline. On pourra poursuivre l’emploi de Teva-Metformin une fois l’épisode aigu terminé.

La capacité des antidiabétiques oraux de ramener la glycémie au taux cible diminue chez bien des patients après une certaine période. Ce phénomène, qui peut être attribuable à l’évolution de la maladie sous-jacente ou à une diminution de la sensibilité au médicament, est appelé échec secondaire et diffère de l’échec primaire qui est dû à l’inefficacité du traitement initial.

En cas d’échec secondaire pendant l’emploi de Teva-Metformin, il convient d’envisager une autre option thérapeutique.

Taux de vitamine B₁₂ :

Des troubles de l’absorption de la vitamine B₁₂ ont été signalés chez certains patients. Par conséquent, le dosage sérique de cette substance est conseillé, au moins tous les 1 ou 2 ans, chez le patient qui reçoit Teva-Metformin pendant une longue période.

Dans le cadre d’essais cliniques comparatifs d’une durée de 28 semaines, on a observé une diminution sous la normale du taux de vitamine B₁₂ sérique auparavant normal chez environ 7 % des participants qui recevaient de la metformine, sans relever d’autres manifestations cliniques. Une telle diminution, probablement imputable à une altération de l’absorption de cette vitamine par l’intermédiaire du facteur intrinsèque, est cependant très rarement liée à l’anémie et semble céder rapidement à l’arrêt du traitement par la metformine ou à la prise de suppléments de vitamine B₁₂. Il est conseillé d’évaluer les paramètres hématologiques tous les ans, ainsi que d’explorer et de traiter toute anomalie apparente chez le patient qui prend Teva-Metformin (voir Surveillance et épreuves de laboratoire). Il semble que certaines personnes (dont l’apport en vitamine B₁₂ ou en calcium est insuffisant ou qui absorbent mal une de ces substances) soient prédisposées à la baisse du taux de vitamine B₁₂ sous la normale.

Le traitement prolongé par la metformine a été associé à une diminution des taux sériques de vitamine B₁₂ pouvant causer une neuropathie périphérique. Des cas graves de neuropathie périphérique ont été signalés avec la metformine chez des patients qui ont une carence en vitamine B₁₂ (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation). On recommande de surveiller les taux sériques de vitamine B₁₂ (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Hématologie

Des cas graves d’anémie hémolytique induite par la metformine, dont certains mortels, ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation). Deux mécanismes ont été proposés pour décrire cette réaction : la formation d’anticorps contre le complexe érythrocytes-metformine et la formation d’autoanticorps. On recommande de surveiller les paramètres hématologiques (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Comme l’altération de la fonction hépatique a été liée à certains cas d’acidose lactique, on devrait généralement éviter d’administrer Teva-Metformin en présence de signes cliniques d’hépatopathie ou de résultats d’analyses de laboratoire témoignant d’une telle affection.

Teva-Metformin est contre-indiqué chez les patients atteints de dysfonctionnement hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

Des cas graves de pancréatite ont été signalés chez des patients recevant de la metformine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation). Les cas signalés se sont produits soit dans un contexte de surdosage aigu de metformine (voir SURDOSAGE), soit chez des patients qui recevaient des doses thérapeutiques, mais qui présentaient une insuffisance rénale ou une acidose lactique, ce qui indique une accumulation de metformine.

Fonction neurologique

Des cas graves d’encéphalopathie induite par la metformine ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation). Certains de ces cas ne présentaient pas d’association avec l’acidose lactique, l’hypoglycémie ou l’insuffisance rénale.

Considérations périopératoires

L’emploi de Teva-Metformin doit être temporairement suspendu avant toute intervention chirurgicale (à l’exception des interventions mineures n’exigeant pas de restriction de l’apport liquidien ou alimentaire). Il faut suspendre l’emploi de Teva-Metformin 2 jours avant l’intervention chirurgicale pour le reprendre seulement après que le patient a recommencé à se nourrir et que le bon fonctionnement de ses reins a été vérifié.

Fonction rénale

Une partie substantielle de la dose de metformine administrée étant excrétée par le rein, le risque d’accumulation de la metformine et d’acidose lactique augmente avec la gravité de l’atteinte fonctionnelle rénale. En conséquence, le patient dont la créatininémie dépasse la limite supérieure de l’écart normal pondéré en fonction de l’âge ne devrait pas recevoir Teva-Metformin. Chez le patient âgé, il faut adapter soigneusement la dose administrée afin de déterminer la dose minimale permettant d’obtenir l’équilibre glycémique souhaité, car le vieillissement est associé au ralentissement de la fonction rénale. Il faut surveiller régulièrement la fonction rénale du patient âgé qui reçoit Teva-Metformin et, en général, ne pas pousser l’adaptation posologique jusqu’à administrer la dose maximale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Avant d’entreprendre le traitement par Teva-Metformin, puis tous les 6 mois par la suite, il faut vérifier que la fonction rénale du patient est normale.

Une évaluation plus fréquente de la fonction rénale s’impose si l’on s’attend à l’installation d’une atteinte rénale, et le traitement doit être interrompu en présence de signes d’une telle atteinte.

On doit être particulièrement attentif à l’apparition potentielle d’une insuffisance rénale, par exemple chez la personne âgée, en cas de déshydratation, après l’instauration d’un traitement par un antihypertenseur, un diurétique ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Emploi concomitant de médicaments pouvant entraîner une altération de la fonction rénale ou de l’élimination de la metformine :

L’emploi concomitant de médicaments tels que les agents cationiques excrétés par l’intermédiaire des tubes urinifères peut entraîner une diminution de la fonction rénale, une altération notable des paramètres hémodynamiques, ou encore nuire à l’élimination de Teva-Metformin (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il faut donc employer ces agents avec prudence.

Examens radiologiques comportant l’emploi de produits de contraste iodés (p. ex., urographie intraveineuse, cholangiographie intraveineuse, angiographie et scintigraphie ou tomodensitométrie) :

L’injection intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et a été liée à l’installation d’une acidose lactique chez des patients qui recevaient de la metformine (voir CONTRE-INDICATIONS). Par conséquent, il faut suspendre l’administration de Teva-Metformin au moment ou avant de réaliser une telle injection et pendant les 48 heures qui suivent, pour ne reprendre le traitement antidiabétique qu’après une nouvelle évaluation de la fonction rénale et la confirmation du bon fonctionnement de l’appareil rénal.

Populations particulières

Femmes enceintes:

L’innocuité du chlorhydrate de metformine n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude adéquate bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte. Teva-Metformin est contre-indiqué durant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS).

Administrée à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour (environ 2 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain et calculée à partir de la surface corporelle), la metformine n’a aucun effet tératogène sur les petits de la rate et de la lapine. La détermination des concentrations fœtales de metformine a permis de constater que la barrière placentaire s’oppose partiellement au passage de ce produit. Étant donné que les résultats des études chez les animaux ne permettent pas toujours de prévoir les effets d’un produit chez l’humain, Teva-Metformin est contre-indiqué durant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS).

Allaitement

Les résultats d’études ayant porté sur l’emploi de la metformine chez la rate en lactation indiquent que ce produit est excrété dans le lait en concentration comparable à la concentration plasmatique de metformine. Le chlorhydrate de metformine est également excrété dans le lait maternel humain en très petites quantités. Teva-Metformin est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la metformine n’ayant pas été établies chez l’enfant, Teva-Metformin ne doit pas être utilisé dans cette population (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Personnes âgées (> 65 ans)

Les essais cliniques comparatifs ayant porté sur l’emploi de la metformine ne comprenaient pas assez de participants âgés pour que l’on puisse vérifier si la réponse thérapeutique chez ce type de patient diffère de celle qui est observée chez le patient plus jeune. On sait que la metformine est excrétée en grande partie par le rein, c’est pourquoi Teva-Metformin ne doit être utilisé que chez le patient dont la fonction rénale est normale, étant donné que le risque d’effet indésirable grave est plus grand en présence d’atteinte rénale (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Comme le vieillissement est lié au ralentissement de la fonction rénale, il faut employer Teva-Metformin avec plus de prudence à mesure que le patient vieillit. Comme les patients âgés sont plus susceptibles de développer une acidose lactique, le traitement par Teva-Metformin ne doit être amorcé chez les plus de 80 ans que si la mesure de la clairance de créatinine montre que la fonction rénale du sujet n’est pas altérée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Acidose lactique). Il importe de déterminer soigneusement la dose administrée en se fondant sur la surveillance régulière et minutieuse de la fonction rénale. La dose de Teva-Metformin doit être augmentée avec prudence, jusqu’au minimum requis pour obtenir un effet hypoglycémiant adéquat. En général, il ne faut pas pousser l’adaptation posologique jusqu’à administrer la dose maximale de Teva-Metformin au patient âgé (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Personnes âgées).

Surveillance et épreuves de laboratoire

La réponse à tout traitement antidiabétique devrait faire l’objet d’une surveillance assurée par le dosage périodique de la glycémie à jeun et par la détermination de la concentration en hémoglobine glycosylée, le but visé consistant à ramener les valeurs de ces paramètres à l’intérieur de l’écart normal. Pendant l’adaptation posologique initiale, on peut se fonder sur la glycémie à jeun pour évaluer la réponse thérapeutique. Par la suite, il faudrait surveiller tant la glycémie que la concentration en hémoglobine glycosylée. Cette dernière mesure peut être particulièrement utile à l’évaluation de l’équilibre du diabète sur une longue période. La mesure périodique du glucose sanguin et/ou urinaire est nécessaire pour détecter un échec primaire ou secondaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Perte de l’équilibre glycémique).

On doit envisager une surveillance plus fréquente de la glycémie lorsque Teva-Metformin est administré en concomitance avec des médicaments cationiques qui sont excrétés par sécrétion tubulaire ou avec des agents qui produisent une hypoglycémie ou une hyperglycémie, en particulier au début du traitement par le(s) médicament(s) responsable(s) de l’interaction (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments cationiques et Autres médicaments).

On recommande d’effectuer des examens cardiovasculaires, ophtalmiques, hématologiques, hépatiques et rénaux périodiquement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La surveillance initiale et périodique des paramètres sanguins (p. ex., concentration en hémoglobine, en hématocrite et numération des érythrocytes) et de la fonction rénale (créatininémie) devrait être réalisée au moins 1 fois par année (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie et Fonction rénale). L’anémie mégaloblastique est rarement liée à l’emploi de metformine, mais il faut éliminer la possibilité d’une carence en vitamine B₁₂ si l’on soupçonne la présence d’une telle anémie.

Des cas d’altération de l’absorption de la vitamine B₁₂ ont été signalés chez certains patients, et l’administration prolongée de metformine a été associée à une réduction des taux sériques de vitamine B₁₂. Les taux sériques de vitamine B₁₂ doivent être mesurés périodiquement chez les patients qui reçoivent un traitement au long cours par la metformine, en particulier s’ils sont atteints d’anémie ou de neuropathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Taux de vitamine B₁₂).

On recommande de surveiller régulièrement les taux de TSH (hormone thyréotrope) chez les patients atteints d’hypothyroïdie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypothyroïdie et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation).

Dans le cas des patients dont l’hypothyroïdie est traitée par la lévothyroxine, on recommande de surveiller les taux de glucose sanguin de près, surtout au moment où l’administration de l’hormone thyroïdienne débute ou prend fin, ou encore lorsque la dose est modifiée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypothyroïdie et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Lévothyroxine).

Dans le cas des patients qui reçoivent Teva-Metformin en concomitance avec de la phenprocoumone ou d’autres anticoagulants antivitamine K, on recommande de surveiller de près le rapport normalisé international (RNI) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres médicaments).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Associée au traitement par la metformine, l’acidose lactique est un effet indésirable rare, mais grave, car elle entraîne la mort dans environ 50 % des cas (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Acidose lactique).

Les effets indésirables les plus fréquemment associés au traitement par la metformine sont la diarrhée, les nausées, les vomissements, la douleur abdominale, la distension abdominale, la dyspepsie et la flatulence.

Les effets indésirables qui entraînent le plus souvent l’abandon du traitement par la metformine sont les troubles gastro-intestinaux tels que la diarrhée, les nausées, les vomissements, la douleur abdominale et la dyspepsie.

Effets indésirables observés lors des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs.

Les essais cliniques sur lesquels reposait l’approbation de la présentation originale de la metformine ne sont pas disponibles (voir ESSAIS CLINIQUES).

Les réactions médicamenteuses indésirables suivantes (provenant à la fois des essais cliniques et des données de pharmacovigilance) ont été signalées avec la metformine.

Acidose lactique : Très rare (< 1/10 000 et cas isolés). (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et SURDOSAGE).

Appareil digestif : Très courants (> 1/10). Les symptômes gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements, ballonnements, flatulence et anorexie) sont les effets indésirables les plus souvent liés à l’emploi de la metformine et sont près de 30 % plus fréquents chez les patients qui reçoivent cet agent seul que chez ceux qui prennent un placebo, surtout au début du traitement. Ils sont généralement transitoires et disparaissent spontanément avec le temps. Il peut parfois se révéler utile de réduire temporairement la dose administrée pour les atténuer.

Comme les symptômes gastro-intestinaux survenant au début du traitement semblent liés à la dose administrée, on peut les atténuer en augmentant progressivement la dose et en conseillant au patient de prendre Teva-Metformin à l’heure des repas (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Étant donné que la diarrhée et les vomissements peuvent être une cause de déshydratation et d’urémie extrarénale s’ils sont importants, il faut suspendre temporairement l’emploi de Teva-Metformin en présence de tels symptômes.

Pour ce qui est des patients dont le diabète est équilibré grâce à la prise de Teva-Metformin, la survenue de symptômes gastro-intestinaux vagues ne devrait pas être imputée au traitement antidiabétique, à moins que la possibilité d’une affection intercurrente ou d’une acidose lactique n’ait été exclue.

Organes des sens : Courants (≥ 1/100). Au cours de la mise en route du traitement, il est fréquent que les patients se plaignent d’une altération du goût, comme la perception d’un goût métallique.

Peau et annexes cutanées : Très rares (< 1/10 000 et cas isolés). Dans le cadre d’essais cliniques comparatifs, la fréquence d’éruption cutanée ou de dermatite était comparable à celle obtenue avec un placebo lors de la prise de la metformine seule, et à celle obtenue avec une sulfonylurée lors de la prise d’une association metformine-sulfonylurée. La survenue de réactions cutanées telles qu’un érythème, du prurit ou de l’urticaire a été très rarement signalée.

Appareil circulatoire : Dans le cadre d’essais cliniques comparatifs d’une durée de 29 semaines, la concentration sérique de vitamine B₁₂ a baissé sous la normale sans entraîner de symptôme chez environ 9 % des patients qui avaient reçu de la metformine seule et chez 6 % de ceux qui recevaient l’association metformine-sulfonylurée, sans que la concentration sérique d’acide folique ne diminue considérablement. Cependant, seulement 5 cas d’anémie mégaloblastique ont été rapportés dans les essais cliniques chez les patients prenant de la metformine (aucun cas de la sorte dans le cadre des essais réalisés aux États-Unis), alors que la fréquence de neuropathie n’a pas augmenté. Toutefois, chez des patients qui ont une carence en vitamine B₁₂, des cas graves de neuropathie périphérique ont été signalés après la commercialisation de la metformine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Taux de vitamine B₁₂).

Il arrive rarement que l’administration prolongée de metformine entraîne une diminution de l’absorption de la vitamine B₁₂ et une baisse de la concentration sérique de cette vitamine (≥ 1/10 000 et < 1/1000). On recommande toutefois de prendre cette éventualité en considération chez les patients atteints d’une anémie mégaloblastique.

Fonction hépatique : Très rares (< 1/10 000 et cas isolés). La présence d’une anomalie fonctionnelle hépatique ou d’une hépatite ayant cédé à l’arrêt du traitement par la metformine a été documentée dans quelques cas isolés.

Effets indésirables signalés après la commercialisation

Troubles sanguins et lymphatiques : Anémie hémolytique, mortelle dans certains cas (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).

Troubles gastro-intestinaux : Malaises abdominaux, distension abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale haute, constipation, diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie, flatulence, trouble gastrique, ulcère gastrique, trouble gastro-intestinal, nausées, vomissements.

Troubles hépatobiliaires : Hépatite ou anomalies de l’exploration fonctionnelle hépatique disparaissant à l’arrêt du traitement, hépatite auto-immune, lésions hépatiques médicamenteuses, hépatite, pancréatite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

Examens : Augmentation des taux sanguins d’acide lactique.

Réduction des taux de thyrotropine chez les patients atteints d’hypothyroïdie, traitée ou non (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypothyroïdie et Surveillance et épreuves de laboratoire).

Troubles du système nerveux : Encéphalopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie).

Troubles métaboliques et nutritionnels : Acidose lactique, diminution de l’absorption de la vitamine B₁₂ avec diminution des taux sériques durant un traitement au long cours par la metformine, perte de poids, diminution de l’appétit.

Neuropathie périphérique chez des patients qui ont une carence en vitamine B₁₂ (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Taux de vitamine B₁₂).

Hypomagnésiémie en situation de diarrhée.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Photosensibilité, érythème, prurit, éruption cutanée, lésion cutanée et urticaire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’emploi de certains agents antidiabétiques, particulièrement les sulfonylurées, peut potentialiser les effets de Teva-Metformin. L’administration simultanée de chlorhydrate de metformine et d’une sulfonylurée peut occasionner une réaction hypoglycémique, surtout chez le patient qui prend d’autres médicaments ayant eux-mêmes le pouvoir de potentialiser les effets des sulfonylurées, par exemple les sulfamides à action prolongée, les tuberculostatiques, la phénylbutazone, le clofibrate, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les salicylates, le probénécide et le propranolol.

Dans le cadre d’études sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration de doses uniques, les caractéristiques pharmacocinétiques du propranolol et de l’ibuprofène n’ont pas été altérées par la prise simultanée de metformine par le volontaire sain.

La metformine se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion négligeable, aussi la probabilité qu’elle interagisse avec les médicaments qui se lient fortement à ces protéines, comme les salicylates, les sulfamides, le chloramphénicol et le probénécide, est moins grande que dans le cas des sulfonylurées, qui se lient fortement à ces protéines.

Interactions médicament-médicament

Glyburide :

Dans le cadre d’une étude sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration de doses uniques à des patients atteints de DNID, l’emploi concomitant de metformine et de glyburide n’a entraîné aucune modification de la pharmacocinétique ou de la pharmacodynamique de la metformine. On a cependant observé des diminutions hautement variables de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du glyburide en fonction du temps (ASC) et de la concentration maximale (C_max) de cette substance. Étant donné que l’étude comportait l’administration de doses uniques et compte tenu de l’absence de corrélation entre la concentration sanguine de glyburide et les effets pharmacodynamiques de ce produit, la portée clinique de l’interaction observée est nébuleuse.

Furosémide :

Dans le cadre d’une étude sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration de doses uniques à des volontaires sains, l’emploi concomitant de metformine et de furosémide s’est traduit par des altérations des paramètres pharmacocinétiques de ces deux produits. D’une part, l’emploi du furosémide a entraîné une augmentation de 22 % des C_max plasmatique et sanguine de metformine et de 15 % de l’ASC relative à la concentration sanguine de ce produit, sans que l’élimination rénale de la metformine ne soit altérée significativement. D’autre part, la prise de metformine a occasionné des diminutions respectives de 31 % et de 12 % de la C_max et de l’ASC habituellement observées après l’administration de furosémide seul, tandis que la demi-vie de ce produit a diminué de 32 % sans que l’élimination rénale du furosémide ne soit altérée significativement. Il n’existe aucune donnée relative à l’interaction consécutive à l’administration concomitante de metformine et de furosémide sur une longue période.

Nifédipine :

Dans le cadre d’une étude sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration de doses uniques à des volontaires sains, l’emploi concomitant de metformine et de nifédipine a entraîné des augmentations respectives de 20 % et de 9 % de la C_max plasmatique de metformine et de l’ASC ainsi qu’un accroissement de la quantité de metformine excrétée dans les urines, sans que le délai d’obtention de la Cmax (T_max) et la demi-vie de ce produit ne soient altérés. Il semble que l’emploi de la nifédipine favorise l’absorption de la metformine. Quant à la metformine, son emploi n’a que des effets minimes sur la pharmacocinétique de la nifédipine.

Agents cationiques :

En théorie, les médicaments cationiques (p. ex., amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime et vancomycine) qui sont éliminés par sécrétion tubulaire peuvent interagir avec la metformine en concurrençant celle-ci pour l’accès au réseau de transport tubulaire du rein. Une interaction semblable entre la metformine et la cimétidine orale a été observée chez des volontaires sains. En effet, une élévation de 60 % des concentrations maximales plasmatique et sanguine globale de la metformine ainsi qu’une augmentation de 40 % des ASC relatives aux concentrations plasmatique et sanguine globale de metformine ont été observées dans chacune des études sur l’interaction médicamenteuse entre la metformine et la cimétidine, l’une comportant l’administration concomitante de doses uniques et l’autre, l’administration concomitante de doses multiples. Aucune modification de la demi-vie d’élimination n’a été relevée dans le cadre de l’étude qui comportait l’emploi de doses uniques. La metformine est sans effet sur la pharmacocinétique de la cimétidine. Il est donc recommandé de surveiller attentivement l’état du patient (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire) et d’adapter avec soin la dose de Teva-Metformin ou de l’autre agent pris simultanément si celui-ci est un médicament cationique excrété par sécrétion tubulaire (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Lévothyroxine : La lévothyroxine peut réduire l’effet hypoglycémiant de la metformine. On recommande donc de surveiller les taux de glucose sanguin de près, surtout au moment où l’administration de l’hormone thyroïdienne débute ou prend fin, ou encore lorsque la dose est modifiée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire) et d’ajuster la posologie de Teva-Metformin au besoin (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Autres médicaments :

L’emploi d’autres médicaments tend à accroître la glycémie et peut entraîner une perte de l’équilibre glycémique. Parmi ces agents, mentionnons les diurétiques thiazidiques et d’autres types, les corticostéroïdes, les dérivés de la phénothiazine, les produits d’hormonothérapie thyroïdienne substitutive comme la lévothyroxine, les œstrogènes, les associations œstro-progestatives, les contraceptifs oraux, la phénytoïne, la niacine, les agents sympathomimétiques, les inhibiteurs calciques, l’isoniazide et les agonistes des récepteurs bêta-2. Les inhibiteurs de l’ECA peuvent quant à eux diminuer la glycémie. Il convient de surveiller étroitement l’état du patient qui reçoit l’un de ces agents et Teva-Metformin afin de préserver l’équilibre glycémique. Il peut être nécessaire de surveiller la glycémie plus fréquemment, en particulier au début du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire). Au besoin, ajuster la posologie de la metformine durant le traitement avec l’autre médicament ainsi que lors de son interruption (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Les diurétiques, ceux de l’anse en particulier, peuvent augmenter le risque d’acidose lactique, car ils sont susceptibles d’entraîner une diminution de la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

On a fait état d’une augmentation de 20 % de la vitesse d’élimination de la phenprocoumone, un anticoagulant, quand cet agent est administré en concomitance avec la metformine. On recommande par conséquent de surveiller de près le rapport normalisé international (RNI) chez les patients sous Teva-Metformin qui prennent de la phenprocoumone ou un autre anticoagulant antivitamine K en concomitance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire). Chez ces personnes, l’arrêt du traitement par la metformine peut provoquer un allongement important du temps de Quick, et donc un accroissement du risque d’hémorragie.

Interactions médicament-aliments

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbes médicinales

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

La réalisation d’examens radiologiques comportant l’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une altération aiguë de la fonction rénale et a été associée à l’apparition d’une acidose lactique chez des patients qui recevaient de la metformine (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Interactions médicament-mode de vie

Il faut conseiller au patient qui reçoit Teva-Metformin d’éviter toute consommation excessive d’alcool aiguë ou chronique, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation des effets de la metformine sur le métabolisme du lactate (voir CONTRE-INDICATIONS). Le risque d’acidose lactique est plus élevé en cas d’intoxication éthylique aiguë, en particulier chez les personnes qui jeûnent, qui sont dénutries ou qui sont atteintes d’une insuffisance hépatique. On recommande d’éviter la consommation d’alcool ou la prise de médicaments qui en contiennent.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il faut individualiser la posologie pour chaque patient diabétique et déterminer la dose minimale qui réduira la glycémie adéquatement dans chacun des cas, en visant des cibles glycémiques se rapprochant le plus possible de la normale. Il est recommandé d’instaurer le traitement à faibles doses que l’on augmentera graduellement par la suite pour réduire au minimum les symptômes gastro-intestinaux (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés lors des essais cliniques, Appareil digestif).

Au fil du temps, il est possible que les patients répondent de moins en moins bien au traitement par les hypoglycémiants oraux en raison de l'aggravation de leur diabète. Il est donc essentiel de procéder régulièrement à des évaluations cliniques et à des épreuves de laboratoire comportant un dosage de la glycémie et de l'hémoglobine glycosylée (HbA_1C), afin de déterminer la posologie minimale efficace et de déceler tout échec primaire ou secondaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Perte de l’équilibre glycémique et Surveillance et épreuves de laboratoire).

Lorsque la dose maximale ne suffit pas à abaisser adéquatement la glycémie, une autre option thérapeutique doit être envisagée.

La metformine est excrétée abondamment par le rein, et le risque d’accumulation de metformine et d’acidose lactique augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Teva-Metformin est contre-indiqué chez les personnes dont les taux de créatinine sérique dépassent la limite supérieure de la normale pour leur âge (voir CONTRE-INDICATIONS).

Étant donné que le vieillissement est associé à une réduction de la fonction rénale et au risque d’acidose lactique, la posologie de Teva-Metformin doit être augmentée prudemment chez les personnes âgées, de manière à déterminer la plus petite dose nécessaire pour maîtriser adéquatement la glycémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Acidose lactique). Comme les patients âgés sont plus susceptibles de développer une acidose lactique, le traitement par Teva-Metformin ne doit être amorcé chez les plus de 80 ans que si la mesure de la clairance de créatinine montre que la fonction rénale du sujet n’est pas altérée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées et Surveillance et épreuves de laboratoire).

Compte tenu du risque d’acidose lactique, il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation concomitante de médicaments susceptibles de diminuer la fonction rénale (comme les diurétiques, ceux de l’anse en particulier) ou de perturber l’élimination de Teva-Metformin, comme les agents cationiques éliminés par sécrétion tubulaire (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents cationiques et Autres médicaments).

On doit, au besoin, envisager un ajustement posologique de Teva-Metformin lorsque cet agent est administré simultanément avec des agents cationiques excrétés par sécrétion tubulaire rénale ou avec des médicaments qui entraînent une hyperglycémie ou une hypoglycémie, en particulier lorsque l’administration du médicament responsable de l’interaction commence ou prend fin (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents cationiques et Autres médicaments).

Dose recommandée et ajustement posologique

Teva-Metformin (chlorhydrate de metformine) est habituellement administré à raison de 500 mg, 3 ou 4 fois par jour, ou de 850 mg, 2 ou 3 fois par jour. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 2,55 g. Dans la mesure du possible, on prendra Teva-Metformin avec des aliments pour réduire au minimum les troubles gastriques tels que les nausées et les vomissements.

Passage d’autres antidiabétiques à la metformine

En général, aucune période de transition n’est nécessaire lors de la substitution de Teva-Metformin à un hypoglycémiant oral standard, sauf dans le cas du chlorpropamide, qui impose une surveillance au cours des 2 premières semaines. En effet, la longue période de rétention du chlorpropamide dans l’organisme entraîne un chevauchement des effets médicamenteux et comporte un risque d’hypoglycémie.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la metformine n’ayant pas été établies chez les enfants et les adolescents, cet agent ne doit pas être utilisé dans cette population de patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

Personnes âgées (> 65 ans) : En raison de la diminution de la fonction rénale associée au vieillissement et du risque d’acidose lactique, la posologie de Teva-Metformin doit être augmentée prudemment chez les personnes âgées, de manière à déterminer la plus petite dose nécessaire pour maîtriser adéquatement la glycémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Acidose lactique). Chez les personnes âgées, la dose initiale et la dose d’entretien doivent être modérées, et tout ajustement posologique doit reposer sur une évaluation minutieuse de la fonction rénale. Il faut surveiller la fonction rénale régulièrement et, en règle générale, on ne doit pas pousser l’ajustement posologique de Teva-Metformin jusqu’à la dose maximale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Insuffisance rénale : En raison du risque d’acidose lactique, Teva-Metformin est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale, chez les patients dont on ignore l’état de la fonction rénale et enfin chez les patients dont les taux de créatinine sérique dépassent la limite supérieure de la normale pour leur âge (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance hépatique : Teva-Metformin est contre-indiqué chez les patients atteints de dysfonctionnement hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS). Étant donné que l’insuffisance hépatique a été associée à certains cas d’acidose lactique, Teva-Metformin ne doit pas être utilisé chez les patients qui présentent des signes cliniques ou biochimiques d’hépatopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions

hépatique/biliaire/pancréatique).

Dose oubliée

Le patient qui oublie de prendre ses comprimés Teva-Metformin doit attendre l’heure habituelle de la dose subséquente. Il ne doit pas doubler la dose pour compenser la dose oubliée.

SURDOSAGE

Il existe très peu de données sur le traitement du surdosage massif par la metformine. On pourrait dans un tel cas s’attendre à des réactions indésirables de plus forte intensité qu’à la normale, notamment les suivantes : troubles épigastriques, nausées et vomissements suivis de diarrhée, somnolence, faiblesse, étourdissements, malaises et céphalées. Si ces symptômes persistent, il faut exclure la possibilité d’une acidose lactique. Le surdosage commande l’arrêt du traitement et l’instauration des mesures de soutien appropriées.

Des cas de surdosage de chlorhydrate de metformine ont été dénombrés, certains impliquant l’ingestion de plus de 50 g. Une hypoglycémie a été signalée dans quelque 10 % des cas sans qu’un lien de causalité avec le chlorhydrate de metformine soit établi. Environ 32 % des cas de surdosage de metformine s’accompagnaient d’une acidose lactique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Acidose lactique). La metformine se prête à la dialyse, sa vitesse d’élimination pouvant atteindre 170 mL/min dans des circonstances hémodynamiques favorables. L’hémodialyse peut par conséquent être utile pour éliminer la metformine accumulée en cas de surdosage présumé.

Le surdosage de metformine peut donner lieu à une pancréatite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La metformine est un dérivé de la famille des biguanides ayant un effet antihyperglycémiant, mais seulement chez l’humain et chez l’animal diabétique, et uniquement en présence de sécrétion d’insuline. La metformine administrée seule aux doses thérapeutiques n’entraîne pas d’hypoglycémie chez l’humain ni chez l’animal non diabétique; un tel effet n’apparaît que lorsque la dose administrée est très près de la dose létale. La metformine n’exerce aucun effet sur les cellules bêta du pancréas. Son mode d’action n’est pas entièrement élucidé, mais on a émis l’hypothèse qu’elle pourrait accroître le pouvoir d’action de l’insuline, ou encore favoriser la fixation de cette hormone sur les sites récepteurs périphériques. Cette augmentation de la sensibilité à l’insuline semble découler d’un accroissement du nombre de récepteurs insuliniques à la surface des cellules.

Pharmacodynamie

Comme il existe peu de données sur la relation entre la pharmacodynamie et la pharmacocinétique de la metformine, l’effet de cet agent sur la maîtrise de la glycémie ne peut pas être prédit à partir des seules données pharmacocinétiques. À cet égard, les concentrations tissulaires de metformine dans les deux sites cibles que sont le foie et les muscles semblent plus révélatrices, et le compartiment profond qui alimente ces tissus en metformine est critique et lié aux concentrations plasmatiques. Cette vision des choses donne du poids à ce que l’on observe en clinique, à savoir qu’il faut un certain temps avant que l’action hypoglycémiante de la metformine soit pleinement exprimée et que celle-ci ne disparaît pas immédiatement lorsque le traitement est interrompu.

Pharmacocinétique

Absorption : La metformine est absorbée relativement lentement, durant une période pouvant atteindre plus de 6 heures.

Distribution : La liaison de la metformine aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine pénètre dans les érythrocytes. Les concentrations sanguines et plasmatiques culminent à peu près en même temps, mais les premières sont inférieures aux secondes. Les érythrocytes sont très probablement un compartiment de distribution secondaire. Le volume de distribution moyen (Vd) se situe entre 63 L et 276 L.

Métabolisme : La metformine n’est pas métabolisée. Elle se concentre principalement dans la muqueuse intestinale et les glandes salivaires. À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique est de 1 à 2 mcg/mL. Certains médicaments peuvent potentialiser les effets de la metformine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Excrétion : La metformine est excrétée dans l’urine à une clairance rénale élevée d’environ 450 mL/min. La première phase d’élimination de la metformine est courte, la demi-vie du médicament variant entre 1,7 heure et 3 heures. La phase terminale d’élimination, durant laquelle est éliminée de 4 % à 5 % de la dose absorbée, est longue, la demi-vie variant alors entre 9 heures et 17 heures.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Les comprimés Teva-Metformin doivent être conservés à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C) dans un contenant hermétique.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques :

500 mg : Comprimés blancs à blanc cassé, pelliculés, de forme ovale, portant l’inscription

« 93 » gravée sur un côté et « 48 » sur l’autre côté.

850 mg : Comprimés blancs à blanc cassé, pelliculés, de forme ovale, portant l’inscription « 93 » gravée sur un côté et « 49 » sur l’autre côté.

Composition

Le comprimé Teva-Metformin à 500 mg contient 500 mg de chlorhydrate de metformine.

Le comprimé Teva-Metformin à 850 mg contient 850 mg de chlorhydrate de metformine.

Chaque comprimé contient : Povidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et l’enrobage contient : dioxyde de titane, hypromellose et macrogol.

Conditionnement :

500 mg : Flacons de 100, 360 et 500 comprimés.

850 mg : Flacons de 100 et 500 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Chlorhydrate de metformine

Nom chimique : Chlorhydrate de N,N-diméthyl-biguanide

Formule moléculaire : C₄H₁₁N₅·HCl

Masse moléculaire : 165,6 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de metformine est un cristal blanc qui fond vers 222-226 °C.

Le chlorhydrate de metformine est librement soluble dans l'eau, légèrement soluble dans l'alcool et pratiquement insoluble dans l'acétone et le chlorure de méthylène.

ESSAIS CLINIQUES

Étude comparative de biodisponibilité

Une étude de bioéquivalence à double insu, à dose unique, avec répartition aléatoire et double permutation visant à comparer des comprimés Teva-Metformin (chlorhydrate de metformine) (Teva Canada Limitée) aux comprimés Glucophage^MD (chlorhydrate de metformine) (sanofi-aventis Canada Inc. a été menée chez des hommes adultes à jeun et en bonne santé qui ont reçu une dose unique (1 × 500 mg) de chacune des deux préparations. Un résumé des données de biodisponibilité portant sur les 22 sujets ayant complété l’étude est présenté dans le tableau ci-dessous.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

¹ Comprimés Teva-Metformin (chlorhydrate de metformine) à 500 mg (Teva Canada Limitée) ² Comprimés Glucophage^MD (chlorhydrate de metformine) à 500 mg (sanofi-aventis Canada Inc.) ³ Exprimé en tant que valeur médiane (plage) seulement. ⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (% CV).

Les données ayant étayé l’homologation de la metformine dans sa présentation initiale ne sont pas disponibles. La présente section expose plutôt les résultats d’une étude publiée sur l’innocuité et l’efficacité de la metformine. Cette étude prospective avec randomisation (UKPDS) a établi les bienfaits à long terme d’une maîtrise intensive de la glycémie chez des patients adultes atteints du diabète de type 2. L’analyse des résultats des patients accusant une surcharge pondérale qui ont été traités par la metformine après l’échec d’un régime alimentaire seul a révélé :

• une réduction significative du risque absolu de toute complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 manifestations/1000 années-patients) par comparaison avec le groupe soumis uniquement à un régime alimentaire (43,3 manifestations/1000 années-patients), p = 0,0023, et les groupes sulfonylurée et insulinothérapie combinés (40,1 manifestations/1000 années-patients), p = 0,0034;
• une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète dans le groupe metformine (7,5 cas/1000 années-patients) par comparaison avec le groupe soumis uniquement à un régime alimentaire (12,7 cas/1000 années-patients) (p = 0,017) (aucune différence significative n’a été observée entre le groupe metformine et les groupes ayant eu droit à un traitement intensif par une sulfonylurée ou l’insuline);
• une réduction significative du risque absolu de mortalité globale dans le groupe metformine (13,5 cas/1000 années-patients) par comparaison avec le groupe soumis uniquement à un régime alimentaire (20,6 cas/1000 années-patients) (p = 0,011), et les groupes sulfonylurée et insulinothérapie combinés (18,9 cas/1000 années-patients) (p = 0,021);
• une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde dans le groupe metformine (11 cas/1000 années-patients) par comparaison avec le groupe soumis uniquement à un régime alimentaire (18 cas/1000 années-patients) (p = 0,01) (aucune différence significative n’a été observée entre le groupe metformine et les groupes ayant eu droit à un traitement intensif par une sulfonylurée ou l’insuline).
• Aucune différence significative n’a été notée entre le groupe metformine et le groupe soumis uniquement à un régime alimentaire pour ce qui est des autres paramètres d’évaluations combinés (AVC, angiopathie périphérique et complications microangiopathiques).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La metformine est absorbée relativement lentement, durant une période pouvant atteindre plus de 6 heures.

Les résultats d’études menées chez des animaux à l’aide de la technique de marquage au ¹⁴C ont permis de constater que la metformine ne se concentrait pas dans les cellules hépatiques et qu’elle n’était pas excrétée dans la bile; elle se concentre plutôt dans la muqueuse intestinale et les glandes salivaires.

On a pu démontrer que la concentration sanguine de metformine consécutive à l’administration de 2 g de ce médicament demeurait inférieure à 10 μg/mL, même à la concentration plasmatique maximale, obtenue 2 heures après l’absorption. Les analyses effectuées ont permis de constater que la metformine n’exerçait aucune action notable sur l’organisme autre que son activité métabolique particulière.

Chez l’animal sain, l’administration de metformine n’entraîne de réduction de la glycémie que lorsque la dose administrée est très près de la dose létale. La sensibilité à la metformine varie d’une espèce animale à l’autre. Les animaux atteints de diabète provoqué expérimentalement ont nettement plus sensibles à la metformine, à condition qu’il y ait toujours sécrétion d’insuline.

L’action antihyperglycémiante de la metformine s’exerce probablement par l’intermédiaire de l’insuline : l’emploi de la metformine se traduit par l’amélioration du coefficient K d’assimilation du glucose, de même que du coefficient d’efficacité insulinique.

Certains résultats semblent indiquer que la prise de metformine normalise la sécrétion de l’insuline chez le diabétique obèse atteint d’hyperinsulinémie, en même temps qu’elle normalise la glycémie.

Chez l’animal sain, l’administration de metformine n’a que peu d’effet sur les réserves hépatiques de glycogène. L’emploi de doses faibles ou modérées n’entraîne aucune modification de ces réserves, alors que celui de doses élevées se rapprochant de la dose létale occasionne une diminution de ces réserves, qui précède la chute de la glycémie. Cette réaction illustre le mécanisme de défense sous-tendant la mobilisation des réserves de l’organisme à des fins antihypoglycémiantes.

Chez l’animal diabétique dont les réserves hépatiques de glycogène sont appauvries, le contraire se produit : l’administration de metformine se traduit par l’accroissement de ces réserves. Employée in vitro, la metformine augmente également l’utilisation du glucose par le tissu musculaire, comme en témoignent les mesures réalisées à l’aide de l’appareil de Warburg après isolation de tissu musculaire; cette action se fait en aérobie. Même en concentration élevée, la metformine ne semble pas inhiber les processus respiratoires ni entraîner le métabolisme des glucides en anaérobie, contrairement au phénéthylbiguanide.

La metformine est éliminée dans les fèces et l’urine. Elle est rapidement excrétée par le rein sous forme inchangée.

La clairance rénale de la metformine de 450 mL/min semble expliquer l’absence d’accumulation du médicament dans l’organisme.

Les méthodes de dépistage fondées sur le radiomarquage ou le dépistage chimique n’ont pas permis de trouver de métabolites de la metformine.

L’examen radiochromatographique des urines révèle de façon constante un seul pic de soluté pour lequel le Rf correspond toujours à celui de la metformine pure. L’administration de metformine pendant 10 jours consécutifs n’a donné lieu à aucun signe d’accumulation.

On a noté, chez certains animaux, une inhibition de la néoglycogenèse après stimulation de celle-ci par le jeûne ou encore par administration de cortisol, d’alcool ou d’autres substrats tels que l’alanine, le lactate et le pyruvate. Cependant, cet effet variait selon le type et la dose du biguanide administré, l’état nutritionnel de l’espèce animale étudiée et le modèle expérimental utilisé.

On n’observe une inhibition de la néoglycogenèse qu’en présence d’insuline, et cette inhibition ne semble pas jouer un rôle important chez l’humain.

Chez l’humain et chez l’animal lorsqu’ils sont placés dans certaines conditions expérimentales, une inhibition de l’absorption intestinale des glucides consécutive à l’administration de biguanides a été observée; cette inhibition n’était pas liée à un phénomène de malabsorption. Une étude, entre autres, a permis de constater un allongement de 20 % du temps d’absorption du galactose chez des humains ayant reçu de la metformine. Une autre étude, toujours réalisée chez l’homme, n’a toutefois pas permis d’étayer ces résultats.

Des données récentes semblent indiquer que la plupart des effets des biguanides sur le métabolisme s’exercent par l’intermédiaire d’un seul mécanisme, soit l’inhibition de l’oxydation des acides gras et de la production de l’acétylcoenzyme A.

L’inhibition de la lipogenèse stimulée par l’insuline, un effet également observé, semble cependant attribuable à l’inhibition de l’acétylcoenzyme A carboxylase par les biguanides. Cet effet pourrait expliquer, du moins en partie, la perte de poids survenant chez le diabétique obèse qui reçoit un biguanide.

TOXICOLOGIE

1. 1. Toxicité chez l’animal

Dose unique (DL₅₀ )

Dose unique (DL₅₀ )

Animal

Voie sous-cutanée

Voie orale Souris 225 mg/kg 3500 mg/kg Poulet 150 mg/kg Rat 300 mg/kg 1000 mg/kg Lapin 150 mg/kg 350 mg/kg Cobaye 150 mg/kg 500 mg/kg

Toxicité chronique

A) L’administration de metformine n’a occasionné aucun effet toxique organique aux doses suivantes :

Rat 125 mg/kg par voie orale pendant 1 an Lapin 100 mg/kg par voie orale pendant 1 an Chien 50 mg/kg par voie sous-cutanée

pendant 2 ans

On n’a constaté aucun effet toxique organique à court ou à long terme chez les espèces animales étudiées.

B) Des chercheurs ont étudié durant 9 mois les effets de la metformine chez

80 rats mâles et femelles, répartis en 4 groupes traités aux doses suivantes :

1^er groupe groupe témoin

2^e groupe 150 mg/kg par voie orale

3^e groupe 300 mg/kg par voie orale

4^e groupe 300 mg/kg par voie orale, accroissement de la dose quotidienne de

100 mg/kg tous les 15 jours

Les chercheurs ont pu constater que la metformine était très bien tolérée par les rats, même à de très fortes doses. Ils n’ont observé aucune lésion attribuable au médicament.

C) Une étude sur la toxicité chronique d’une durée de 9 mois a été menée chez 16 chiens beagle, malgré l’intolérance complète avérée de cette espèce de chien aux hypoglycémiants administrés par voie orale. Des troubles trophiques et neurologiques accompagnés de cachexie ont rapidement entraîné la mort des chiens. Au cours des périodes d’administration de la metformine, les résultats des analyses de laboratoire étaient normaux. Les concentrations enzymatiques étaient quelque peu élevées, mais il est difficile de leur attribuer une portée pathologique, étant donné que les valeurs obtenues pour le groupe témoin étaient du même ordre.

Les examens anatomo-pathologiques ont révélé une dénutrition extrême chez tous les animaux traités par la metformine. On a constaté une atrophie tissulaire très prononcée dans tous les organes, surtout en ce qui a trait au tissu adipeux. La cachexie semble avoir causé la mort dans tous les cas.

1. 2. Toxicité chez l’humain

Aucun effet indésirable sur la fonction hépatique ou rénale, sur le système hématopoïétique ou sur les vaisseaux sanguins n’a été rapporté chez l’humain à la suite de l’administration de metformine.

La fréquence déclarée d’acidose lactique est très faible (environ 0,03 cas par 1000 années-patients, et environ 0,015 décès par 1000 années-patients) chez les personnes qui reçoivent de la metformine.

L’administration successive de phenformine et de metformine a permis de mettre au jour une différence fondamentale entre ces 2 biguanides quant à leur effet sur la lactacidémie. Dans certains cas, une hyperlactacidémie est survenue après l’administration de phenformine chez des patients dont la lactacidémie était demeurée normale au cours d’un traitement par la metformine. Dans d’autres cas, l’hyperlactacidémie observée pendant un traitement par la phenformine a régressé lorsqu’on a remplacé ce médicament par la metformine. La prise de metformine peut elle aussi provoquer une hausse de la lactacidémie, mais cette hausse sera moins significative sur le plan clinique que celle entraînée par l’emploi de phenformine.

1. 3. Effets tératogènes

Des études de tératologie ont été menées chez des rates albinos, qu’on avait réparties en 3 groupes.

On n’a relevé aucune malformation congénitale, même chez les petits des rates traitées à des doses élevées. Le nombre d’animaux était le même dans chacun des groupes étudiés. Les taux de décès étaient à peu près les mêmes pour les 2 groupes ayant reçu de la metformine et pour le groupe témoin. Le nombre de naissances vivantes était cependant légèrement plus faible dans les 2 groupes traités que dans le groupe témoin. De plus, la fréquence des portées de plus de 10 ratons vivants était un peu plus élevée dans ces groupes que dans le groupe témoin. Au moment du sevrage, le poids des ratons nés de mères traitées par la metformine était en outre inférieur au poids des ratons issus du groupe témoin.

Les différences observées n’étaient pas significatives sur le plan statistique. Il n’y avait aucune différence entre les groupes quant à la mortinatalité. Le nombre de décès survenus après la naissance était légèrement plus élevé dans les groupes traités par la metformine que dans le groupe témoin, mais la mortalité moyenne ne différait pas de façon significative entre ces groupes (p < 0,05).

RÉFÉRENCES

1. 1) Alberti, K.G.M. et al: Lactic Acidosis. The Lancet, 1977; July 2:25-29.
2. 2)

   Beckmann, R.: Résorbtion, distribution dans l’organisme et élimination de la

   Metformine. Diabétologia, 1969; 5:318-324.

3. 3)

   Benoit, R. et al: Acidose lactique et phenformine. L’Union Médicale du Canada, 1976;

   105: 1810-1814.

4. 4) Berger, W et al: Problèmes d’actualité concernant le mécanisme d’action des biguanides. Jour. Diab. Hôtel-Dieu de Paris, 1975; 239-258.
5. 5)

   Bermond, P.: The coefficient of insulin efficacy. Effect of Metformin on this parameter.

   Xième Congrès Fédération Int. Diabétologie, Stockholm, 1967. Ed. Excerpa Medica F. Amsterdam, 1968.

6. 6) Biron, P.: Metformin monitoring. C.M.A.J., 1980; 123:11-12.
7. 7) Bouaziz, Pl.: Apport à l’étude de l’épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie veineuse sous thérapie diabétique. Thèse de doctorat en Médecine, Paris. 1966.
8. 8)

   Canadian Diabetes Association. Nephropathy. Canadian Journal of Diabetes. 2013

   Clinical Practice Guidelines; 2013; S142-144.

9. 9)

   Canadian Diabetes Association. Pharmacologic management of type 2 diabetes.

   Canadian Journal of Diabetes. 2013 Clinical Practice Guidelines; 2013: S61-68.

10. 10)

    Canadian Diabetes Association. Physical activity and diabetes. Canadian Journal of

    Diabetes. 2013 Clinical Practice Guidelines; 2013: S40-44.

11. 11)

    Canadian Diabetes Association. Targets for glycemic control. Canadian Journal of

    Diabetes. 2013 Clinical Practice Guidelines; 2013: S31-34.

12. 12) Canadian Diabetes Association. Pre-existing diabetes and pregnancy. Canadian Journal of Diabetes. Clinical Practice Guidelines Expert Committee; 2013; S168-183.
13. 13) Chan JCN, et al. Drug-induced disorders of glucose metabolism. Mechanisms and management. Drug Safety, 1996 Aug; 15(2):135-157.
14. 14)

    Cohen, R.D.: The relative risks of different biguanides in the causation of lactic acidosis.

    Research and Clinical Forums. 1979; 1(4): 125-134.

15. 15)

    Cohen, Y. et al: Étude autoradiographique chez la souris d’un antidiabétique oral, le N.N.

    Diméthylbiguanide, marqué au C¹⁴. Thérapie, 1961; 109-120.

16. 16) Cohen, Y. et al: Étude autoradiographique chez la souris d’un antidiabétique oral marqué au C¹⁴, le N.N. Diméthylbiguanide, après administrations répétées. Thérapie 1968;23: 1185-1191.
17. 17) Cox D, et al: The effects of glucose fluctuation on cognitive function and QOL: the functional costs of hypoglycaemia and hyperglycaemia among adults with Type 1 or Type 2 diabetes. IJCP 2002 July; (Suppl. 129):20-26.
18. 18)

    Daubresse, J.C. et al: Acidose lactique et thérapeutique par biguanides. Méd. et Hyg.

    1975; 1168.

19. 19) Debry, G. et al: Étude du mode d’excrétion du N.N .Diméthylbiguanide chez le diabétique adulte. Thérapie. 1965; 20:351-358.
20. 20) Derot, M. et al: Retrospective study of the cardiovascular fate of 190 patients treated for 5 years or more with biguanides alone. Abstracts, 11^th Annual Meeting, Munich Sept., 1975.
21. 21)

    Duval, D.: Contribution à l’étude de l’action hypoglycémiante des biguanides. Thèse de

    Doctorat en Médecine, Paris. 1960.

22. 22) Duwoos, H. et al: Hyperlactacidémie réversible induite par la phenformine avec asthénie musculaire et signes cardio-respiratoires. Presse Méd. 1970; 78: 23-26.
23. 23) Glueck CJ, Wang P, Kobayashi S, Phillips H, Sieve-Smith L.: Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility. 2002; 77(3):520-525.
24. 24) Hermann, L.S .: Metformin: A review of its pharmacological properties and therapeutic use. Diabète et Métabolisme, 1979; 3:233-245.
25. 25) Hermann, L.S .: Metabolic effects of Metformin in relation to clinical effects and side effects in Biguanide Therapy Today. International Congress and Symposium, series published by the Royal Society of Medicine, 1981; 48:17-43.
26. 26) Holle, A. et al: Biguanide treatment increases the number of insulin receptor sites on human erythrocytes. The New Engl. J. Med., 1981; 305(10); 563-566.
27. 27)

    Hunt, J.A. et al: The use of phenformin and metformin. Letter to the Editor, C.M.A.J.,

    1977; 117(5):429-430.

28. 28)

    Irsigler, K.: Glucoseutilisation and Plasmaliporide bei adiposen Patienten unter dem

    Einfluss von Dimethylbiguanide (GLUCOPHAGE). wiener med. Wsch. 1969; 119:191-194.

29. 29)

    Isnard, F. et al: Acidose lactique et biguanides. État actuel de la question en France.

    Journées Annuelles de diabétologie de l’Hôtel-Dieu. 1977; 362-375.

30. 30) Joncas, F: Évaluation clinique de GLUCOPHAGE pour le traitement du diabète de l’adulte. Hôpital Maisonneuve, Montréal. L’Union Médicale du Canada, Jan. Issue, 1972.
31. 31) Laurendeau, Ed. et al: Traitement du diabète sucré chez des patients âgés, hospitalisés avec le N.N .Diméthylbiguanide (GLUCOPHAGE). Hôpital Notre-Dame de la Merci. Montréal, 1970. Réf Lab. Franca (non publié).
32. 32) Lefebvre, P. et al: Le mécanisme d’action des biguanides. Biguanides et sécrétion insulinique. Congrès International de Diabétologie de Rémini, 1968.
33. 33)

    Le Jeunne C, et al: Les effets hyperglycémiants des médicaments. Sem. Hop. Paris.

    January 1994; 100-107.

34. 34) Mainguet, P. et al: Le diabète, 1972;20(1) :39.
35. 35) McKlish, A. Toxicité du N.N .Diméthylbiguanide chez le chien Beagle. Centre de recherches Laval, Québec (1970). Ref. Laboratoires Franca Inc. (non publié).
36. 36) Meyer, F. et al: Données nouvelles sur le mécanisme d’action des biguanides hypoglycémiants. Journées annuelles de diabétologie de l’Hôtel-Dieu. 1976;341-347.
37. 37)

    Pelletier, G. et al: Étude de toxicité chronique de N.N. Diméthylbiguanide chez le rat.

    Centre de recherche Laval, Québec. Ref. Laboratoires Franca Inc. (non publiée)

38. 38) Pelletier, G. et al: Étude tératologique avec le N.N. Diméthylbiguanide chez le rat. Centre de Recherche Laval, Québec. (1970). Réf. Laboratoires Franca Inc. (non publiée).
39. 39) Pignard, P.: Dosage spectrophotométrique du N.N. Diméthylbiguanide dans le sang et l’urine. Annales de Biologie Clinique. 1962;20:225-233.
40. 40) Sterne, J.: Oral Hypoglycemic agents. Medicinal Chemistry. 1969;9(5):193-294.
41. 41)

    Sterne, J.M. et al: Oral hypoglycemic agents: Clinical pharmacology and therapeutic use.

    Drugs. 1977;14:41-56.

42. 42) Sterne, J.: Pharmacology and mechanism of action of the antidiabetic biguanides. Paper read in Moscow, April 1977, Étude non publiée.
43. 43)

    Stowers, J.M.: Long-term therapy with biguanides in: Biguanide Therapy Today,

    International Congress and Symposium, Series published by the Royal Society of Medicine. 1981;48:49-57.

44. 44) Stowers, J.M. et al: Oral hypoglycemic agents: Clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs. 1977;14:41-56.
45. 45) Vague, P. Effet d’une dose unique de metformine sur la tolérance au glucose des sujets normaux ou obèses. Le Diabète. 1970; 18:35-39.
46. 46) Vermulen, A. et al: Influence of dimethylbiguanide (metformin) on carbohydrate metabolism in obese, non diabetic women. Diabetologia. 1972;8:8-11.
47. 47) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). The Lancet. 1998; 352:854-865.
48. 48) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet. 1998; 352:837-853.
49. 49)

    Monographie de Glucophage^MD (chlorhydrate de metformine), comprimés de 500 mg et

    850 mg, Sanofi-Aventis Canada Inc., N° de contrôle de la présentation : 211582. Date de rédaction : 2 mars 2018.