Sandoz Ofloxacin : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Sandoz Ofloxacin (solution ophtalmique d’ofloxacine USP, 0,3 %) est indiqué pour le traitement de la conjonctivite causée par les souches sensibles des bactéries suivantes :

Bactéries Gram-positives

Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermidis

Streptococcus pneumoniae

Bactéries Gram-négatives

Haemophilus influenzae

Afin de réduire le développement de bactéries pharmacorésistantes et de maintenir l’efficacité de la solution ophtalmique d’ofloxacine 0,3 % et des autres médicaments antibactériens, la solution ophtalmique d’ofloxacine 0,3 % doit être administré uniquement pour traiter les infections dont il a été prouvé ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont causées par des bactéries.

CONTRE-INDICATIONS

La solution ophtalmique d’ofloxacine 0,3 % est contre-indiquée pour les patients présentant des antécédents d’hypersensibilité à l’ofloxacine ou à un des composants de ce médicament. Des antécédents d’hypersensibilité aux autres médicaments de la classe des quinolones constituent également une contre-indication à l’utilisation de l’ofloxacine.

MISE EN GARDE

La solution ophtalmique d’ofloxacine 0,3 % n’est pas destinée à être injectée dans l’œil.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et quelquefois fatales ont été rapportées, dont certaines après la première dose, chez les patients recevant une thérapie systémique à base de quinolone. Certaines réactions étaient accompagnées d’une défaillance cardiovasculaire, d’une perte de connaissance, de fourmillements, d’un œdème angioneurotique (laryngé, pharyngé ou facial), d’une obstruction des voies respiratoires, de dyspnée, d’urticaire et de démangeaisons. Seulement quelques patients avaient des antécédents de réactions d’hypersensibilité. Les réactions anaphylactiques graves peuvent exiger un traitement d’urgence immédiat avec de l’adrénaline. L’administration d’oxygène, de stéroïdes par voie intraveineuse et le dégagement des voies respiratoires, incluant l’intubation, devraient être envisagés selon l’état clinique.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été signalés chez des patients qui recevaient une solution d’ofloxacine par voie topique, mais aucune relation de cause à effet n’a pu être établie.

Plusieurs réactions d’hypersensibilité ont été signalées pour la solution ophtalmique d’ofloxacine USP, 0,3 %, notamment l’angio-oedème, la dyspnée, la réaction (ou le choc) anaphylactique, l’oedème oropharyngé et l’enflure de la langue (voir Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation, Troubles du système immunitaire). En cas de réaction allergique à l’ofloxacine, cesser le traitement. Sandoz Ofloxacin doit être utilisé avec prudence chez les patients hypersensibles à d’autres antibactériens à base de quinolones.

Sensibilité/Résistance

Développement de bactéries pharmacorésistantes

Prescrire la solution ophtalmique d’ofloxacine 0,3 % en l’absence d’une infection bactérienne prouvée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de procurer un bienfait au patient et risque de favoriser le développement de microorganismes résistants.

Risque de prolifération microbienne

L’utilisation prolongée de la solution ophtalmique d’ofloxacine 0,3 % peut entraîner une prolifération d’organismes non sensibles, comme les champignons. Quand le jugement clinique l’impose, le patient devrait subir un examen à l’aide d’un instrument grossissant, comme la biomicroscopie avec lampe à fente, et, si appropriée, d’une coloration à la fluorescéine. Si l’affection ne s’améliore pas dans les sept jours, le médecin doit obtenir des cultures pour orienter le traitement. Si une telle infection survient, il faut cesser l’administration du médicament et instaurer un autre traitement.

PRÉCAUTIONS

Généralités

L’administration systémique de quinolones a occasionné des lésions ou des érosions du cartilage des articulations portantes et d’autres signes d’arthropathie chez des animaux immatures de diverses espèces. L’ofloxacine a été associée à ce type d’effets lorsqu’elle était administrée de façon systémique à une dose de 10 mg/kg/jour chez de jeunes chiens (l’équivalent de 150 fois la dose ophtalmique quotidienne maximale recommandée pour les adultes).

Des cas de précipités cornéens et de perforation cornéenne ont été signalés chez des patients atteints d’une anomalie épithéliale de la cornée ou d’un ulcère cornéen préexistant pendant le traitement avec la solution ophtalmique d’ofloxacine par voie topique. Toutefois, aucune relation de cause à effet n’a pu être établie.

Le chlorure de benzalkonium (l’agent de conservation utilisé dans Sandoz Ofloxacin) peut être absorbé par les lentilles cornéennes souples et causer une décoloration. Sandoz Ofloxacin ne devrait donc pas être administré à des personnes portant des lentilles cornéennes souples.

Avertir les patients d’éviter tout contact entre l’embout de la fiole et l’oeil ainsi que la zone qui l’entoure pour éviter les lésions oculaires et la contamination des gouttes.

Comme dans le cas de tout médicament ophtalmique, si la vision devient temporairement trouble après l’application de la solution, le patient doit attendre que sa vision s’améliore avant de conduire ou d’utiliser des machines.

Grossesse : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. Puisque les quinolones administrées de façon systémique ont occasionné de l’arthropathie chez des animaux immatures, la solution ophtalmique d’ofloxacine 0,3 % ne devrait être administrée pendant la grossesse que si les bienfaits potentiels justifient le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement : Puisque l’ofloxacine administrée de façon systémique est excrétée dans le lait maternel et qu’elle peut nuire aux bébés allaités, il faut prendre la décision de soit interrompre temporairement l’allaitement durant le traitement, soit interrompre le traitement lui-même, tout en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

Pédiatrie : L’innocuité et l’efficacité de la solution ophtalmique d’ofloxacine 0,3 % n’ont pas été établies chez les enfants.

Gériatrie : Aucune donnée comparative n’est disponible concernant la thérapie à l’ofloxacine topique pour cette catégorie d’âge versus d’autres groupes d’âge.

Interactions médicamenteuses :

Aucune étude concernant des interactions médicamenteuses spécifiques n’a été menée avec la solution ophtalmique Sandoz Ofloxacine à 0,3 %. Aucune interaction n’a été trouvée entre l’ofloxacine et la caféine. L’emploi d’ofloxacine par voie générale et d’AINS a montré que le risque de stimulation du SNC et de convulsion peut augmenter. Une étude de pharmacocinétique menée chez 15 sujets sains de sexe masculin a démontré que la concentration maximale à l’équilibre de la théophylline a augmenté d’environ 9

% et l’ASC, d’environ 13 % par suite de l’administration concomitante de théophylline et d’ofloxacine par voie orale.

EFFETS INDÉSIRABLES

Généralités :

Puisqu’une petite quantité d’ofloxacine est absorbée par voie générale après l’administration topique, les effets indésirables signalés pour l’utilisation par voie générale ne sont pas à exclure.

Usage ophtalmique de l’ofloxacine

L’effet secondaire attribuable au médicament le plus souvent signalé consiste en une brûlure ou un malaise oculaire transitoire. Rougeurs des yeux, irritation, picotements, démangeaisons, photophobie, larmoiements et sécheresse comptent parmi les autres effets signalés. Un cas d’étourdissements, un cas de céphalée et un cas spontané de nécrolyse épidermique toxique ont aussi été signalés.

Effets systémiques de l’ofloxacine

Comme c’est le cas avec tout médicament topique pour usage ophtalmique, il existe une possibilité d’effets généraux. L’emploi d’ofloxacine par voie générale a rarement été associé à des effets secondaires graves. Des convulsions et une hypertension crânienne comptent parmi les réactions graves signalées à la suite de l’administration d’ofloxacine par voie générale. En ce qui a trait à la formulation pour la voie orale, ce sont les symptômes gastro-intestinaux, principalement les nausées et les vomissements, la douleur et les malaises, la diarrhée et l’anorexie qui ont été le plus souvent signalés, suivis par des effets sur le SNC (tels que des étourdissements et des céphalées) et des réactions dermatologiques ou des réactions d’hypersensibilité. Les autres effets signalés pour l’administration par voie générale d’ofloxacine et d’autres fluoroquinolones sont la prolongation de l’intervalle QT, l’exacerbation des symptômes de myasthénie, la tendinite et la rupture des tendons. Quelques rares cas de photophobie ont été signalés dans les études cliniques portant sur l’administration d’ofloxacine par voie générale; des cas de phototoxicité ont été signalés avec d’autres médicaments de cette classe.

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation :

Les effets indésirables suivants ont été déterminés pendant l’utilisation après commercialisation de solution ophtalmique d’ofloxacine 0,3 % en pratique clinique. Puisque les signalements sont volontaires et proviennent d’une population de taille inconnue, il est impossible d’en estimer la fréquence.

Troubles oculaires :

Conjonctivite, sécheresse oculaire, oedème oculaire, douleur oculaire, sensation de corps étranger dans l’oeil, hypersensibilité (y compris prurit oculaire et palpébral), kératite, augmentation du larmoiement, hyperémie oculaire, photophobie, vision trouble.

Troubles gastro-intestinaux :

Nausée

Troubles généraux et affections liées au point d’administration :

OEdème facial

Troubles immunitaires :

Hypersensibilité (y compris l’angio-oedème, la dyspnée, la réaction ou le choc anaphylactique, l’œdème oropharyngé et l’enflure de la langue).

Troubles nerveux :

Étourdissements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

OEdème périorbitaire

SURDOSAGE

Seulement 30 mg d’ofloxacine seraient ingérés advenant l’ingestion accidentelle de 10 ml de solution ophtalmique d’ofloxacine 0,3 %. Bien que cette quantité ne soit pas cliniquement significative en matière de surdose, elle pourrait occasionner une possibilité accrue de réactions systémiques.

On considère le surdosage topique très peu probable avec la solution ophtalmique d’ofloxacine. Cesser d’utiliser le médicament si un usage important ou prolongé est soupçonné. Laver abondamment l’œil avec un irriguant oculaire topique en cas de surdose topique.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Une ou deux gouttes dans l’œil ou les yeux affectés toutes les deux à quatre heures pendant les deux premiers jours, puis quatre fois par jour pendant 8 jours.

En cas de surinfection ou d’absence d’amélioration clinique dans les 7 jours, interrompre l’utilisation et administrer un traitement approprié.

Avertir les patients d’éviter tout contact entre l’embout de la fiole et l’oeil ainsi que la zone qui l’entoure pour éviter les lésions oculaires et la contamination des gouttes.

Le chlorure de benzalkonium (l’agent de conservation utilisé dans Sandoz Ofloxacine) peut être absorbé par les lentilles cornéennes souples et causer une décoloration. Sandoz Ofloxacine ne devrait donc pas être administré à des personnes portant des lentilles cornéennes souples

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Sandoz Ofloxacin (solution ophtalmique d’ofloxacine USP 0,3 %) est stérile dans son emballage non ouvert. Conserver à une température entre 4 °C et 30 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Sandoz Ofloxacin (solution ophtalmique d’ofloxacine USP 0,3 %) contient 0,3 % d’ofloxacine et les ingrédients non médicinaux suivants : chlorure de benzalkonium 0,005 % (comme agent de conservation); chlorure de sodium; acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium pour ajuster le pH; eau purifiée.

Sandoz Ofloxacin (solution ophtalmique d’ofloxacine USP 0,3 %) est offert sous la forme d’une solution stérile à 0,3 % pour administration topique ophtalmique et est fourni dans des bouteilles en plastique Drop-Tainer^MD en format de 5 ml.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom commun : Ofloxacine (INN, USAN, BAN)

Nom chimique : acide (±)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de]-1, 4-benzoxazine-6-carboxylique

CAS-82419-36-1

Formule développée :

Masse moléculaire : 361,37 g/mol

Formule moléculaire : C₁₈H₂₀FN₃O₄

Point de fusion : 260 à 270 °C (avec décomposition)

Apparence : poudre cristalline de couleur crème à jaune pâle

Solubilité : soluble dans l’acide acétique glacial, modérément soluble dans le chloroforme et légèrement soluble dans l’eau, le méthanol, l’éthanol ou l’acétone

MICROBIOLOGIE

L’ofloxacine possède une activité in vitro contre les organismes Gram positif et Gram négatif. Le mode d’action primaire de l’ofloxacine semble être l’inhibition spécifique de l’ADN gyrase (topoisomérase II). Cette enzyme est responsable du superenroulement négatif de l’ADN bactérien et par conséquent de sa configuration topologique, de ses fonctions dirigeantes comme les fonctions de la transcription de l’ARN, de la synthèse des protéines ainsi que de la réplication et de la réparation de l’ADN.

Dans le cadre d’une étude de quatre sites utilisant une procédure modifiée de dilution en tubes, l’activité in vitro de l’ofloxacine a été évaluée avec 419 isolats bactériens oculaires provenant de 55 espèces dans un milieu enrichi en Ca⁺⁺ et en Mg⁺⁺. Le tableau 1 inclut les CMI pour cinq pathogènes oculaires majeurs.

Tableau 1 : ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE IN VITRO DE L’OFLOXACINE CONTRE CINQ PATHOGÈNES OCULAIRES MAJEURS DANS LE CADRE D’ÉTUDES MENÉES AUX ÉTATS-UNIS

Étendue des concentrations minimales inhibitrices (mcg/ml)

*Le nombre entre parenthèses correspond au nombre d’isolats

Étude in vitro d’isolats oculaires provenant d’études cliniques japonaises

Une évaluation in vitro de l’activité (CMI) de l’ofloxacine a été effectuée en utilisant une technique de dilution dans un bouillon avec 2678 cultures d’organismes provenant des yeux infectés des sujets inscrits à trois essais cliniques menés dans les cliniques des hôpitaux publics du Japon. Les concentrations minimales nécessaires pour inhiber 90 % des souches (CMI₉₀) étaient de 3,13 mcg/ml ou moins pour toutes les espèces testées, sauf pour plusieurs Pseudomonas spp. et des isolats de Streptococcus sanguis. Les CMI₉₀ pour les isolats oculaires sont inscrites dans le tableau 2.

Tableau 2 : ISOLATS OCULAIRES PROVENANT DES ÉTUDES CLINIQUES JAPONAISES

CMI90 de l’ofloxacine

L’ofloxacine est bactéricide (réduction de 3 log en 1 à 2 heures) à une concentration de 1 à 4 fois la CMI.

Tests de sensibilité

Les résultats de laboratoire des tests standards de sensibilité à disque simple avec un disque d’ofloxacine de 5 mcg devraient être interprétés selon les critères suivants :

Résistance bactérienne

L’évolution de la résistance à l’ofloxacine semble être reliée à la modification de l’ADN gyrase bactérien ou aux changements dans la perméabilité de la membrane cellulaire externe de la bactérie. La résistance à l’ofloxacine in vitro évolue habituellement lentement (mutation à étapes multiples). Il n’existe pas de rapports concernant la résistance médiée par les plasmides ou l’inactivation enzymatique. Une résistance croisée a été observée parmi les fluoroquinolones mais le développement d’une résistance croisée cliniquement significative aux médicaments autres que les quinolones semble être rare.

PHARMACOLOGIE

PHARMACOLOGIE CHEZ L’ANIMAL

Pharmacodynamique

Les activités pharmacologiques générales de l’ofloxacine ont été étudiées chez plusieurs espèces de mammifères. Aucun effet sur le système nerveux central, le système cardiovasculaire, le système respiratoire, la réaction autonome, le muscle lisse ou le muscle squelettique n’a été observé aux doses thérapeutiques maximales. Ces résultats concordent avec la faible fréquence des effets indésirables graves liés à l’utilisation clinique et systémique d’ofloxacine. Tous les effets pharmacologiques observés étaient fréquemment associés à des doses égales à au moins 1000 fois la dose oculaire maximale quotidienne prévue.

Métabolisme systémique et pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l’ofloxacine ont été étudiées chez le rat, le chien et le singe. L’ofloxacine est bien absorbée systémiquement et elle est bien distribuée dans toutes les parties du corps après une administration orale. Elle ne se lie pas fortement au sérum des espèces testées. Comme pour les autres quinolones, l’ofloxacine se concentre dans les tissus contenant des mélanocytes. Sa liaison à la mélanine est réversible. Le phénomène de la liaison ofloxacine-mélanine n’a pas produit d’effets indésirables visibles dans les yeux pendant une étude topique de 6 mois chez des singes et pendant des études de toxicologie orale chroniques. L’élimination du médicament du corps ciliaire/de l’iris et de la choroïde/la rétine de lapins pigmentés est rapide. L’ofloxacine est également détectée dans le cartilage osseux d’à la fois les chiens immatures et adultes.

L’ofloxacine traverse le placenta et est excrétée dans le lait.

La demi-vie d’élimination sérique de l’ofloxacine varie de 5 à 7,5 heures suivant son administration orale. Plus de 90 % du médicament est excrété inchangé dans l’urine. L’ofloxacine n’exerce pas d’effets inducteurs de type enzymatiques sur les enzymes microsomales du foie et elle a peu d’effet inhibiteur sur les enzymes du foie.

Pharmacocinétique oculaires

Animal

L’ofloxacine est absorbée et distribuée dans toutes les régions du globe oculaire après une instillation ophtalmique sous la forme de gouttes. L’ofloxacine 0,3 %, lorsqu’elle est appliquée localement sur les yeux de lapins cinq fois à des intervalles de 5 minutes, produisait des concentrations de 5,6 mcg/ml dans la conjonctive bulbaire, 5,1 mcg/ml dans le muscle de l’orbite, 6,5 mcg/ml dans la cornée, 2,5 mcg/ml dans la sclère, 1,5 mcg/ml dans l’humeur aqueuse, 1,0 mcg/ml dans l’iris et le corps ciliaire, 0,05 mcg/ml dans le corps vitreux, des traces dans le cristallin, la rétine et la choroïde et aucune concentration détectable dans le sérum une heure après l’instillation.

Une administration topique d’une dose unique sur les yeux de lapins a produit des concentrations moyennes dans les larmes allant de 2207 mcg/g au début et diminuant jusqu’à 34 mcg/g 20 minutes après la dose. La concentration dans les larmes était de 2,5 mcg/g 6 heures après la dose.

Humain

L’administration topique d’ofloxacine 0,3 % 4 fois par jour sur les yeux de 30 adultes normaux en santé a produit des concentrations d’ofloxacine dans les larmes allant de 1,2 à 22 mcg/g (moyenne de 9,2 mcg/g) quatre heures après la première dose le onzième jour du traitement. La concentration moyenne dans les larmes varie entre 5,7 et 31 mcg/g durant la période allant de 5 à 40 minutes après l’instillation de la deuxième dose au onzième jour du traitement.

Dans cette même étude, des taux sériques moyens de palier de 0,97 ng/ml après la première dose (jour 1) et de 1,66 ng/ml après la 41^e dose (jour 11) ont été atteints. Le taux sérique maximal atteint avec des administrations topiques multiples (1,9 ng/ml) était environ 2000 fois inférieur au taux sérique maximal atteint pendant le traitement avec une dose orale unique de 300 mg (4620 ng/ml).

Le temps requis pour atteindre 90 % de la concentration sérique de palier était égal à 0,9 heure après la dose initiale au Jour 1 par rapport à 0,5 heure au Jour 11, ce qui indique un changement dans le taux d’absorption systémique de l’administration ophtalmique. Le taux de récupération du médicament (excrétion urinaire du médicament intact en plus de la dose non absorbée récupérée dans les larmes sécrétées) était de 78 % au Jour 1 et de 90 % au Jour 10.

PHARMACOLOGIE HUMAINE

Pharmacocinétique systémique

Dans les études de pharmacocinétique systémique, l’ofloxacine était absorbée rapidement dans la circulation sanguine après l’administration orale avec des concentrations sériques maximales (C_max) augmentant de façon relative à la dose. Il n’y avait pas d’augmentation significative de la concentration sérique maximale d’ofloxacine après des administrations orales multiples. La récupération urinaire cumulative de l’ofloxacine 48 heures après l’administration allait de 83 % à 99 % de la dose administrée. Cela indique que l’excrétion de l’ofloxacine se fait principalement par élimination rénale.

Caractéristiques du métabolisme et métabolites

Le métabolisme de l’ofloxacine a été étudié chez cinq volontaires masculins adultes et en santé qui ont reçu une dose orale unique de 600 mg d’un mélange d’ofloxacine et d’ofloxacine marquée au deutérium. L’ofloxacine et ses métabolites ont été identifiés, confirmés et quantifiés par chromatographie sur couche mince, par spectrophotométrie UV, par chromatographie en phase liquide à haute pression, par fluorimétrie et par d’autres méthodes. La concentration urinaire de l’ofloxacine a augmenté à un maximum de 686,6 mcg/ml 2 à 4 heures après l’administration et elle est restée supérieure à 273,9 mcg/ml 4 à 24 heures après l’administration.

L’excrétion urinaire cumulative d’ofloxacine était égale à 79,5 % 48 heures après l’administration. Les concentrations urinaires de desméthyl-ofloxacine étaient de respectivement 10,4 et 6,6 mcg/ml 2 à 4 heures et 12 à 24 heures après l’administration; les concentrations d’ofloxacine N-oxyde étaient de respectivement 7,8 et 2,7 mcg/ml 2 à 4 heures et 12 à 24 heures après l’administration. Les concentrations urinaires de ces métabolites étaient inférieures à 2,5 % de la concentration d’ofloxacine excrétée pour chaque intervalle de temps.

Les résultats de cette étude indiquent que l’ofloxacine existe principalement comme drogue mère in vivo et qu’elle est principalement excrétée inchangée dans l’urine chez les humains.

Interactions médicamenteuses

Aucune interaction entre l’ofloxacine et la caféine n’a été détectée. L’utilisation systémique d’ofloxacine avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens a démontré que le risque de stimulation du système nerveux central et de crises convulsives pouvait augmenter. Une étude pharmacocinétique auprès de 15 hommes en santé a démontré que la concentration maximum stable de théophylline augmentait d’environ 9 % en moyenne et que l’ASC augmentait d’environ 13 % en moyenne lorsque de l’ofloxacine et de la théophylline étaient administrées par voie orale simultanément.

TOXICOLOGIE

ÉTUDES DE TOXICITÉ CHEZ LES ANIMAUX

Toxicité systémique aiguë

La DL₅₀ aiguë pour l’ofloxacine a été évaluée chez plusieurs espèces animales lors d’administration orale, sous-cutanée ou intraveineuse. Les DL₅₀ de chaque étude figurent au tableau 3.

Tableau 3: Les valeurs de DL₅₀ (mg/kg)

Les signes les plus fréquemment observés lors des études de toxicité aiguë sont les suivants : vomissement, diminution de l’activité motrice, dépression respiratoire, prostration, convulsions, collapsus et arrêt respiratoire.

Études de toxicité systémique subaiguë/chronique

L’ofloxacine a été administrée en doses répétitives chez le rat, le chien et le singe pour des périodes allant jusqu’à 52 semaines. L’effet le plus remarquable noté lors de ces études était l’effet qu’avait l’ofloxacine sur le cartilage articulaire des animaux immatures. Plusieurs études particulières ont été menées pour les effets de l’ofloxacine sur le cartilage articulaire. L’ofloxacine administrée par voie orale n’avait aucun effet sur le cartilage articulaire des rats et chiens matures. Cependant, pour les animaux immatures, un traitement quotidien avec de l’ofloxacine pendant 7 jours à une dose de 300 mg/kg (mais pas de 100 mg/kg) chez les rats et de 10 mg/kg (mais pas de 5 mg/kg) chez les chiens a produit des effets arthropathiques.

Des études ont été menées pour expliquer le mécanisme d’action, le déclenchement, la récupération et les effets de l’âge et de la posologie sur l’arthropathie associée avec l’ofloxacine et les autres quinolones. Les études indiquent que la toxicité pour les articulations portantes est relative à la dose pour des posologies orales beaucoup plus élevées que les posologies ophtalmiques topiques et que les effets toxiques n’ont lieu que chez les animaux en croissance. Les dommages aux articulations étaient partiellement réparables, bien que certains dommages semblaient être permanents. Les dommages comme l’érosion du cartilage se sont présentés sur les articulations portantes où des « bulles » (inégalités de croissance) s’étaient développées dans le cartilage.

Les autres conclusions de ces études subaiguës et chroniques sont inscrites dans le tableau 4.

Potentiel cancérogène

Puisque la solution ophtalmique d’ofloxacine n’est pas prévue pour une utilisation chronique, aucune étude particulière sur la cancérogénicité n’a été menée. Les études de toxicité ophtalmique chronique n’ont indiqué aucune preuve de potentiel cancérogène.

Tableau 4 : Études de toxicité systémique subaiguë/chronique

Remarque : L’ofloxacine a été administrée dans une suspension de carboxyméthylcellulose 0,5 % chez les rats. Elle a été administrée sous la forme de capsules de gélatine chez les chiens et les singes.

Potentiel de mutagénicité

Les tests prédictifs comprenaient les suivants : le test de Ames, le REC-Assay, le test du micronoyau, l’échange de chromatides sœurs dans des cellules de hamsters chinois en culture et dans des lymphocytes du sang périphérique humain, le test de synthèse de la réparation imprévue de l’ADN, le test du gène létal dominant et des tests cytogénétiques in vitro et in vivo.

Les tests de mutagénicité approfondis n’ont indiqué aucun potentiel mutagénique. Des tests de mutagénicité ont été effectués avec l’ofloxacine selon une gamme de techniques et à la fois in vitro et in vivo. Les dommages à l’ADN du Bacillus subtilis causés par la dose ont été démontrés par les tests utilisant la technique REC assay. Le dommage à l’ADN du Bacillus subtilis est conforme au mécanisme d’action du médicament dans la bactérie et il n’est pas prédictif du potentiel mutagénique dans les cellules eucaryotes. Aucune preuve d’un effet mutagénique significatif n’a été constatée dans les autres tests sur une gamme de cellules somatiques eucaryotes ou de cellules reproductrices.

Des échantillons de sang humain ont été examinés après une administration orale de 200 mg/jour d’ofloxacine pendant 1 à 10 semaines (l’équivalent de 50 fois la dose ophtalmique maximale quotidienne recommandée). Aucun dommage aux chromosomes n’a été démontré dans les leucocytes du sang périphérique.

Études de la toxicité fœtale et sur la fertilité

Les effets de l’ofloxacine sur la fertilité, la reproduction et la toxicité fœtale ont été étudiés chez les rats et les lapins. Les études sont résumées dans le tableau 5. Aucun effet indésirable sur la fertilité et la performance reproductive générale n’a été constaté chez les rats mâles et femelles suite à l’administration d’ofloxacine à des posologies de 10 mg/kg/jour à 360 mg/kg/jour commençant bien avant l’accouplement jusqu’au septième jour de gestation chez les femelles.

L’ofloxacine n’a pas démontré de tératogénicité à des doses allant jusqu’à respectivement 810 mg/kg/jour (l’équivalent de 13,500 fois la dose ophtalmique maximale quotidienne recommandée) et 160 mg/kg/jour (l’équivalent de 2600 fois la dose ophtalmique quotidienne) lorsqu’elle a été administrée aux rates et aux lapines enceintes. Des études additionnelles chez les rates recevant des doses jusqu’à 360 mg/kg/jour vers la fin de la gestation n’ont pas démontré d’effets indésirables sur le développement fœtal tardif, le travail, l’accouchement, la lactation, la viabilité néonatale ou la croissance du nouveau-né. Des doses de respectivement 810 mg/kg/jour et de 160 mg/kg/jour ont occasionné une diminution du poids corporel fœtal et une augmentation de la mortalité fœtale chez les rats et les lapins. Des variations squelettiques fœtales mineures ont été rapportées chez les rats recevant une posologie de 810 mg/kg/jour.

Tableau 5 : Sommaire des études de fertilité et de reproduction avec l’ofloxacine

Remarque : L’ofloxacine était administrée sous la forme d’une suspension de carboxyméthylcellulose 0,5 %.

ÉTUDES PARTICULIÈRES DE TOXICITÉ

Toxicité oculaire

Des études de toxicité oculaire ont été menées chez les lapins et les singes pour les solutions ophtalmiques d’ofloxacine. Les résultats indiquent que les solutions ophtalmiques d’ofloxacine sont non toxiques pour les yeux sous les conditions testées, y compris lorsqu’elles sont administrées jusqu’à 16 fois par jour. Des études de toxicité oculaire d’une durée allant jusqu’à trois mois sont incluses dans le tableau 6 de la page suivante. Les études de toxicité oculaire chronique sont incluses dans le tableau 7. Aucune toxicité locale ou systémique n’a été observée suite à l’administration oculaire d’ofloxacine pour une durée allant jusqu’à six mois chez les lapins et les singes.

Autres études de toxicité particulière

Aucune preuve d’ototoxicité, d’antigénicité ou de sensibilisation de la peau n’a été observée chez les cobayes. Les études chez les lapins n’ont révélé aucune preuve de néphrotoxicité.

Études particulières sur la distribution et l’accumulation dans les tissus

Des études particulières concernant la distribution et l’accumulation dans les tissus, avec une référence particulière pour les tissus des yeux, ont été menées à cause de la tendance de l’ofloxacine à se lier au pigment de mélanine présent dans certaines structures oculaires. Les études sur les solutions topiques ont démontré une liaison définitive à la mélanine qui diminuait lentement après le retrait du médicament. Les études in vitro avec de la mélanine bovine ont démontré que l’affinité de l’ofloxacine pour la mélanine est plus grande que celle du timolol et de la pilocarpine mais moindre que celle de la chloroquine et du béfunolol. Cette liaison est réversible. Une étude de quatre semaines chez des rats pigmentés a fourni une preuve de toxicité oculaire après les doses orales quotidiennes de 100 mg/kg/jour. Les résultats de cette étude étaient compatibles avec le manque de toxicité oculaire démontrée lors des études de toxicité multi-doses oculaires et systémiques chez les chiens et les singes.

Les études menées pour spécifiquement étudier la liaison à la mélanine sont incluses dans le tableau 8. Le tableau 9 comprend les estimations de demi-vie de l’ofloxacine dans l’humeur aqueuse et le cristallin après une administration orale et les concentrations d’ofloxacine retrouvée dans divers tissus oculaires après une administration topique.

Tableau 6 : Études de toxicité oculaire (durée allant jusqu’à trois mois)

Tableau 7 : Études de toxicité oculaire chronique

Tableau 8 : Liaison à la mélanine

*le carboxyméthylcellulose 0,5 % servait également d’excipient pour les solutions à tester.

Tableau 9 : Concentrations d’ofloxacine dans les tissus oculaires

ND* = Non détectée

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