Sildenafil (Sivem Pharmaceuticals) : monographie de produit

1. INDICATIONS

SILDENAFIL (citrate de sildénafil) est indiqué pour :

• le traitement de la dysfonction érectile, définie comme l’incapacité d’obtenir ou de maintenir une érection suffisante pour permettre une activité sexuelle satisfaisante.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas approuvé d’indication chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge.

2 CONTRE-INDICATIONS

• Il a été prouvé que SILDENAFIL potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale, sublinguale, transdermique ou par inhalation), en traitement continu ou au besoin, est absolument contre-indiquée (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• On ne sait pas combien de temps après la prise de SILDENAFIL il est possible d’administrer sans danger un dérivé nitré au patient, si cela s’avère nécessaire. La concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du produit est beaucoup plus faible (2 ng/mL) que sa concentration maximale (440 ng/mL). Toutefois, lors des essais cliniques, chez les hommes âgés de plus de 65 ans, chez les patients présentant une atteinte hépatique (p. ex. cirrhose) ou une atteinte rénale sévère (Clcr < 30 mL/min) et chez ceux qui prenaient en concomitance de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (p. ex. érythromycine), la concentration plasmatique du sildénafil, 24 heures après la prise du produit, était de 3 à 8 fois supérieure à celle obtenue chez les volontaires sains. Bien que la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du médicament soit beaucoup plus faible que sa concentration maximale, on ne sait pas encore si les dérivés nitrés peuvent être administrés sans danger à ce moment-là.
• En général, on ne doit pas prescrire de traitement destiné à la dysfonction érectile aux hommes chez qui l’activité sexuelle est déconseillée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• SILDENAFIL est contre-indiqué chez les patients qui ont une hypersensibilité connue à l’un des ingrédients entrant dans la composition du comprimé (voir 13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES).
• L’emploi de SILDENAFIL est contre-indiqué chez les patients atteints de dysfonction érectile qui ont déjà présenté une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• L’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE5, dont SILDENAFIL, et d’activateurs de la guanylate cyclase, comme le riociguat, est contre-indiquée, car elle peut entraîner des épisodes d’hypotension symptomatique ou de syncope susceptibles de menacer le prognostic vital.

4. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Les facteurs suivants sont associés à une augmentation de la concentration plasmatique (ASC) du sildénafil :

• âge — 65 ans ou plus (40 %);
• insuffisance hépatique — p. ex. cirrhose (84 %);
• insuffisance rénale sévère — p. ex. Clcr < 30 mL/min (100 %);

• administration concomitante de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome

  P450 — p. ex. érythromycine : 182 %; saquinavir : 210 %; ritonavir : 1000 %. On peut également s’attendre à ce que l’administration d’inhibiteurs encore plus puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, comme le kétoconazole ou l’itraconazole, se traduise par une augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil.

(Voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Il a été prouvé que SILDENAFIL potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale, sublinguale, transdermique ou par inhalation), en traitement continu ou au besoin, est absolument contre-indiquée (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 2 CONTRE-INDICATIONS).

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Pour la plupart des patients, la dose de SILDENAFIL recommandée est de 50 mg, à prendre au besoin. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La dose peut être réduite à 25 mg au besoin.

Comme une hausse de la concentration plasmatique du sildénafil peut s’associer à une augmentation non seulement de son efficacité, mais également de la fréquence de ses effets indésirables, il y aurait lieu de prescrire une dose de départ de 25 mg chez les patients âgés de 65 ans ou plus, ceux qui prennent un inhibiteur de la CYP3A4 ou du ritonavir en concomitance, ou encore qui ont une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique (voir 4.1 Considérations posologiques, 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’emploi concomitant de sildénafil et de ritonavir, un inhibiteur puissant de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, entraîne une augmentation de 1000 % de l’ASC du sildénafil (c’est-à-dire que celle-ci est multipliée par un facteur de 11). Étant donné l’importance de cette interaction, on recommande aux patients qui prennent du ritonavir de ne pas prendre plus de 25 mg de sildénafil par période de 48 heures (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.4 Administration

À prendre au besoin, environ 30 à 60 minutes suivant les relations sexuelles. Cela dit, SILDENAFIL peut être pris de 0,5 à 4 heures avant les relations sexuelles. La fréquence d’administration maximale recommandée est de 1 fois par jour.

Les comprimés SILDENAFIL doivent être avalés entiers avec de l’eau.

5. SURDOSAGE

Au cours d’essais menés chez des volontaires sains ayant reçu des doses uniques de citrate de sildénafil allant jusqu’à 800 mg, on a observé les mêmes effets indésirables que lors de l’administration de doses plus faibles, mais à une fréquence plus importante. En cas de surdosage, on doit appliquer au besoin des mesures générales visant à maintenir les fonctions vitales du patient. Étant donné que le sildénafil se lie fortement aux protéines plasmatiques et qu’il n’est pas éliminé dans les urines, il est peu probable que la dialyse rénale soit de quelque utilité pour en accélérer l’élimination.

Traitement du priapisme

On doit conseiller aux patients de signaler toute érection qui persiste plus de 4 heures à un médecin. Il faut traiter le priapisme (érection prolongée) conformément aux pratiques médicales reconnues. Les médecins peuvent avoir recours à l’un des protocoles de détumescence présentés ci-dessous.

Protocoles de détumescence

1. 1) Prélever 40 à 60 mL de sang du corps caverneux gauche ou droit à l’aide d’un dispositif pour prélèvements sanguins (manchon et tube Vacutainer). La détumescence se produit fréquemment pendant l’aspiration. Si l’érection persiste, appliquer de la glace pendant 20 minutes.

Si la première méthode échoue, essayer la deuxième :

1. 2) Faire étendre le patient sur le dos. Dissoudre 10 mg de phényléphrine dans 20 mL d’eau distillée pour préparation injectable (pour obtenir une solution à 0,05 % de phényléphrine). À l’aide d’une seringue à insuline, injecter de 0,1 à 0,2 mL de la solution (soit de 50 à 100 µg de phényléphrine) dans un des corps caverneux toutes les 2 à 5 minutes, jusqu’à ce qu’il y ait détumescence. Certains patients peuvent éprouver une bradycardie et une hypertension transitoires lorsqu’ils reçoivent une injection de phényléphrine. Il faut donc vérifier la tension artérielle et le pouls du patient toutes les 10 minutes. Les diabétiques et les personnes souffrant d’arythmie cardiaque font partie des patients à risque. Lire les renseignements thérapeutiques concernant la phényléphrine avant de l’utiliser. Ne pas administrer de phényléphrine aux patients qui reçoivent des inhibiteurs de la MAO. La majorité des patients répondent à l’injection de phényléphrine si elle est administrée dans les 12 heures qui suivent l’érection.

Si la deuxième méthode échoue, essayer la suivante :

1. 3)

   Si les mesures ci-dessus ne produisent pas la détumescence, il faut rapidement consulter un urologue, surtout si l’érection dure depuis plusieurs heures. Si le priapisme n’est pas traité sans délai, il peut entraîner des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

   Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

2. 6. FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

SILDENAFIL – les comprimés de 25 mg (citrate de sildénafil équivalant à 25 mg de sildénafil par comprimé) sont des comprimés enrobés, bleus, en forme de diamant et portant l’inscription N d’un côté et 25 de l’autre. Offerts en plaquettes alvéolées de 4 comprimés.

SILDENAFIL – les comprimés de 50 mg (citrate de sildénafil équivalant à 50 mg de sildénafil par comprimé) sont des comprimés enrobés, bleus, en forme de diamant et portant l’inscription N d’un côté et 50 de l’autre. Offerts en plaquettes alvéolées de 4 comprimés.

SILDENAFIL – les comprimés de 100 mg (citrate de sildénafil équivalant à 100 mg de sildénafil par comprimé) sont des comprimés enrobés, bleus, en forme de diamant et portant l’inscription N d’un côté et 100 de l’autre. Offerts en plaquettes alvéolées de 4 comprimés ou en flacons de 100 comprimés.

7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

On doit faire subir un examen complet au patient afin de diagnostiquer la dysfonction érectile, d’en déterminer les causes sous-jacentes et de décider du traitement approprié.

Appareil cardiovasculaire

Comme avec tous les traitements de la dysfonction érectile, l’activité sexuelle présente un certain risque cardiaque chez les patients déjà atteints d’une maladie cardiovasculaire, incluant l’hypertension (TA > 140/90). C’est pourquoi ces traitements, y compris SILDENAFIL, ne doivent généralement pas être prescrits aux hommes chez qui l’activité sexuelle est déconseillée en raison de leur état de santé cardiovasculaire.

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du citrate de sildénafil chez les groupes de patients qui suivent. On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit ce médicament à ces patients.

• Patients qui ont subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, ou qui ont présenté une arythmie pouvant entraîner la mort, au cours des 6 derniers mois;
• Patients hypotendus (TA < 90/50 mmHg au repos) ou hypertendus (TA > 170/110 mmHg au repos);
• Patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou une coronaropathie causant de l’angine de poitrine instable (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

La prudence est de mise lorsque le sildénafil est administré à des patients traités par un alphabloquant. L’administration concomitante de ces médicaments pourrait causer une hypotension symptomatique chez certaines personnes (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Afin de réduire au minimum les risques d’hypotension orthostatique, on doit s’assurer de la stabilité de l’état hémodynamique des patients recevant un alphabloquant avant d’instaurer le traitement par le sildénafil. On doit envisager d’utiliser une dose initiale de sildénafil plus faible. De plus, les médecins doivent informer leurs patients des mesures à prendre en cas d’hypotension orthostatique.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Comme des étourdissements et des troubles de la vue ont été signalés durant les essais cliniques sur le sildénafil, les patients doivent attendre de savoir comment ils réagissent à SILDENAFIL avant de conduire ou d’utiliser des machines. L’effet du sildénafil sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n’a pas été évalué.

Fonction oto-rhino-laryngologique

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition ont été associés à la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris SILDENAFIL, dans le cadre des essais cliniques et du programme de pharmacovigilance. Ces manifestations, qui étaient parfois accompagnées d’acouphènes et d’étourdissements, coïncidaient dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris SILDENAFIL. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de l’audition est directement attribuable à la prise des inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit et RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS). Les professionnels de la santé doivent recommander aux patients de cesser de prendre SILDENAFIL et de consulter un médecin sans tarder en cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition.

Système sanguin et lymphatique

Lors des essais cliniques, on a noté que le sildénafil exerçait un effet vasodilatateur qui se traduisait par une baisse transitoire de la tension artérielle. Chez la plupart des patients, ce phénomène n’a guère de conséquences. Toutefois, avant de prescrire le sildénafil à des patients présentant certaines maladies sous-jacentes, les médecins devraient songer sérieusement au risque que pourraient engendrer ses effets vasodilatateurs, surtout lors de l’activité sexuelle. Certains patients, cependant, sont plus sensibles à l’effet des vasodilatateurs, notamment ceux qui présentent une obstruction du canal aortique (sténose aortique, myocardiopathie obstructive) ou une atrophie systémique multiple, maladie rare qui se manifeste par une grave perturbation du contrôle de la tension artérielle par le système nerveux autonome.

Chez l’humain, le citrate de sildénafil, pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique, n’a aucun effet sur le temps de saignement. Des essais in vitro sur les plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (précurseur du monoxyde d’azote). L’association d’héparine et du citrate de sildénafil a un effet additif sur le temps de saignement chez le lapin anesthésié, mais cette interaction n’a pas fait l’objet d’études chez l’humain (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité du citrate de sildénafil chez les patients qui présentent des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit SILDENAFIL à ces patients.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés en fonction de l’âge ne présentant aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 84 %) et de la C_max (de 47 %).

Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte hépatique (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction visuelle

Les patients devraient cesser l’emploi d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le citrate de sildénafil, et consulter sans tarder leur médecin en cas de baisse ou de perte de vision soudaine touchant un œil ou les deux yeux. Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a rapporté de rares cas de perte de vision soudaine, en association ponctuelle avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5. Dans une étude d’observation, on a voulu déterminer si l’utilisation récente d’inhibiteurs de la PDE5, en tant que classe, était associée à l’apparition soudaine d’une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA). Selon les résultats, après la prise d’un inhibiteur de la PDE5, le risque de NOIANA serait environ deux fois plus élevé pendant une période équivalant à 5 demi-vies.

Les patients qui ont déjà souffert d’une NOIANA présentent un risque accru de récurrence de cette affection. Les inhibiteurs de la PDE5, y compris le citrate de sildénafil, ne sont pas recommandés chez les patients atteints de dysfonction érectile qui ont des antécédents de NOIANA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du citrate de sildénafil chez des patients atteints de rétinite pigmentaire (dont une minorité souffre de troubles génétiques touchant les phosphodiestérases rétiniennes). On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit SILDENAFIL à ces patients (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Un faible pourcentage des patients présentent des troubles de la vue (p. ex. altération de la discrimination des couleurs, hypersensibilité à la lumière, vue brouillée, douleur oculaire et rougeur oculaire) après la prise de citrate de sildénafil. Les patients qui subissent ces effets ne devraient pas conduire ni faire fonctionner de la machinerie lourde tant que ceux-ci persistent (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve d’altérations graves ou permanentes de la fonction visuelle (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Fonction rénale

Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Clcr = 50 à 80 mL/min) ou modérée (Clcr = 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains quant à la pharmacocinétique du citrate de sildénafil après l’administration d’une seule dose (50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale sévère (Clcr < 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires appariés en fonction de l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la C_max (de 88 %).

Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte rénale sévère (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

Fonction sexuelle

Aucun cas de priapisme n’a été signalé pendant les essais cliniques. Toutefois, on a signalé quelques cas d’érection prolongée (plus de 4 heures) et de priapisme (érection douloureuse persistant pendant plus de 6 heures) dans le cadre du programme de pharmacovigilance du citrate de sildénafil. Si une érection dure plus de 4 heures, le patient doit obtenir sans tarder de l’aide médicale. Le priapisme, s’il n’est pas traité sans délai, peut entraîner des lésions irréversibles du tissu pénien ou une impuissance permanente (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Les médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile doivent être administrés avec prudence aux patients qui présentent une déformation anatomique du pénis (incurvation pénienne, fibrose caverneuse, maladie de La Peyronie, etc.) ou aux patients qui souffrent d’une affection les prédisposant au priapisme (drépanocytose, myélome multiple, leucémie, etc.).

L’innocuité et l’efficacité de l’administration conjointe de citrate de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5, d’autres traitements de l’hypertension artérielle pulmonaire contenant du sildénafil ou d’autres agents pour le traitement de la dysfonction érectile n’ayant pas été étudiées, l’association de ces agents n’est pas recommandée.

Appareil cutané

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit.

7.1 Cas particuliers

Femmes, y compris les femmes enceintes ou qui allaitent : SILDENAFIL n’est pas indiqué chez les femmes. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

7.1.3 Enfants

SILDENAFIL n’est pas indiqué chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

(> 65 ans) : On a observé une réduction de la clairance du sildénafil chez les volontaires sains âgés. La concentration plasmatique de la molécule libre était d’environ 40 % supérieure à celle obtenue chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Comme une concentration plasmatique élevée du médicament peut s’associer à une augmentation de son effet pharmacologique, y compris de certains effets indésirables, il est préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg chez ces patients (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

8. EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés associés à l’utilisation du sildénafil (incidence de 5 % ou plus) et au moins trois fois plus fréquents que ceux observés chez les patients sous placebo étaient les suivants : maux de tête (15,8 %), bouffées vasomotrices (10,5 %) et dyspepsie (6,5 %).

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ainsi que de très rares cas de priapisme ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Le citrate de sildénafil a été administré à plus de 3700 patients (de 19 à 87 ans) dans le cadre d’essais cliniques réalisés dans le monde entier. Plus de 550 patients ont reçu le traitement pendant plus de 1 an.

Lors des essais comparatifs avec placebo, le taux d’abandon du traitement en raison des effets indésirables a été sensiblement le même parmi les patients qui ont pris du citrate de sildénafil (2,5 %) et ceux des groupes placebo (2,3 %). Les effets indésirables étaient généralement transitoires et d’intensité légère ou modérée.

Dans tous les essais, quelle qu’en ait été la méthodologie, les effets indésirables signalés chez les patients qui ont reçu du citrate de sildénafil ont été à peu près similaires. Dans les essais à dose fixe, la fréquence de certains effets a augmenté avec la dose. Dans les essais à dose variable, qui reproduisent plus fidèlement le schéma posologique recommandé, les effets observés étaient de même nature que dans les essais à dose fixe.

Lorsque le citrate de sildénafil a été pris conformément aux recommandations (c’est-à-dire au besoin) dans le cadre des essais comparatifs à dose variable avec placebo, on a observé les effets indésirables suivants :

Tableau 2 – Effets indésirables signalés par au moins 2 % des patients traités par le citrate de sildénafil ou par un placebo lors d’essais comparatifs à dose variable (prise au besoin) de phases II et III

* Troubles de la vue : légers et transitoires; principalement une altération de la discrimination des couleurs (bleu et vert), mais aussi hypersensibilité à la lumière et vue brouillée.

L’administration de doses supérieures à celles de la gamme posologique recommandée a entraîné les mêmes effets indésirables que ci-dessus, mais à une fréquence généralement plus importante.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques (< 2 %)

Les effets qui suivent ont été observés chez moins de 2 % des patients, lors des essais cliniques comparatifs de phases II et III. Leur relation de cause à effet avec le produit n’a cependant pas été établie.

Troubles du système nerveux autonome : diaphorèse et sécheresse de la bouche

Troubles du système cardiovasculaire : anomalies à l’ECG, angine de poitrine, arythmie, bloc AV, arrêt cardiaque, myocardiopathie, insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension, palpitations, hypotension orthostatique, ischémie myocardique, syncope, tachycardie, anomalies vasculaires et varices

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique : tremblements, rêves inhabituels, anxiété, agitation, ataxie, dépression, insomnie, nervosité, somnolence, paresthésie, vertige, troubles de l’élocution, diminution des réflexes, hyperesthésie, neuropathie, migraine, myasthénie, crise oculogyre, névralgie et hypertonie

Troubles de l’appareil digestif : vomissements, gastrite, troubles digestifs, flatulences, augmentation de l’appétit, gastro-entérite, stomatite, éructations, dysphagie, colite, glossite, constipation, hémorragie rectale, ulcère buccal, œsophagite, troubles du rectum, gingivite et troubles dentaires

Troubles hématopoïétiques : anémie et leucopénie

Troubles des systèmes hépatique et biliaire : anomalies des épreuves de la fonction hépatique et augmentation des ALAT

Troubles métaboliques et nutritionnels : œdème, polydipsie, goutte, hyperuricémie, réaction hypoglycémique, diabète instable, hyperglycémie, hyperlipidémie et hypernatrémie

Troubles de l’appareil locomoteur : myalgie, troubles osseux, arthrose, arthrite, rupture de tendon, ténosynovite, ostéoalgie, troubles articulaires et synovite

Troubles de l’appareil respiratoire : asthme, dyspnée, laryngite, pharyngite, sinusite, bronchite, troubles respiratoires, cancer du poumon, augmentation de l’expectoration et augmentation de la toux

Troubles de la peau et des phanères : cancer de la peau, troubles cutanés, hypertrophie cutanée, ulcère cutané, dermatite de contact, dermatite exfoliatrice, prurit, urticaire, réaction de photosensibilisation, troubles unguéaux, acné, herpes simplex et furonculose

Troubles des organes sensoriels : perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition, mydriase, conjonctivite, photophobie, douleurs oculaires, acouphènes, douleurs auriculaires, troubles lacrymaux, troubles oculaires, hémorragie oculaire, troubles auriculaires, cataracte et sécheresse des yeux

Troubles de l’appareil urogénital : érection pénienne, autres dysfonctions sexuelles, cystite, nycturie, balanite, fréquence accrue des mictions, gynécomastie, troubles de la prostate, troubles testiculaires, incontinence urinaire, troubles des voies urinaires, anomalies urinaires, anomalies de l’éjaculation, œdème génital et anorgasmie

Troubles vasculaires : troubles vasculaires cérébraux et thrombose cérébrale

Troubles d’ordre général : œdème facial, œdème périphérique, frissons, réaction allergique, asthénie, douleur, infections, choc, hernie, chutes accidentelles, douleurs abdominales, douleurs thoraciques, blessures accidentelles et surdose intentionnelle

Infarctus du myocarde et mortalité cardiovasculaire

Selon l’analyse des résultats obtenus lors d’essais comparatifs avec placebo, menés en double insu et réunissant l’équivalent de plus de 700 années-personnes d’observations sur le placebo et de plus de 1300 années-personnes d’observations sur le sildénafil, il n’y a pas de différences entre le sildénafil et le placebo quant à la fréquence des infarctus du myocarde (1,1 par 100 années-personnes dans les deux groupes) et au taux de mortalité d’origine cardiovasculaire (0,3 par 100 années-personnes dans les deux groupes).

Effets indésirables du médicament signalés dans 74 essais cliniques de phases II, III et IV menés à double insu avec répartition aléatoire et témoins placebos

Les effets indésirables de fréquence ≥ 2 % signalés plus souvent chez les patients sous citrate de sildénafil administré selon les recommandations (n = 9570) que chez les témoins sous placebo (n = 7237) lors de 74 études cliniques de phases II, III et IV menées à double insu avec répartition aléatoire et témoins placebos ont été les céphalées, les bouffées vasomotrices, la dyspepsie, la congestion nasale et les étourdissements. Selon les données groupées de ces 74 études, la nature et la fréquence des effets indésirables signalés par ≥ 2 % des participants étaient comparables à celles des effets indésirables rapportés dans le cadre des 6 études à doses variables décrites dans le tableau 2.

Les effets indésirables ci-dessous sont survenus chez < 2 % des patients ayant participé aux 74 essais cliniques susmentionnés.

Troubles cardiaques : palpitations, tachycardie

Trouble oculaires : vue brouillée, chromatopsie, cyanopsie, photophobie, troubles visuels, photopsie, hyperémie oculaire, douleur oculaire, sensibilité à la lumière, sensations anormales dans l’œil, asthénopie, hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire, érythropsie, troubles oculaires, irritation oculaire, œdème oculaire, œdème palpébral, enflure de l’œil, perception de halos, xanthopsie

Troubles

gastro-intestinaux : nausées, sécheresse buccale, douleur abdominale haute, vomissements, reflux gastro-œsophagien, hypoesthésie buccale Troubles généraux et

problèmes au point

d’administration : sensation de chaleur, irritabilité

Troubles du système

Immunitaire : hypersensibilité

Infections et infestations : rhinite

Examens : augmentation de la fréquence cardiaque

Troubles de l’appareil

locomoteur et des tissus

conjonctifs : douleur dans les membres, myalgie

Troubles du système

nerveux : syncope, somnolence

Troubles de l’appareil

reproducteur et troubles

mammaires : prolongation des érections

Troubles respiratoires,

thoraciques et

médiastinaux : épistaxis, congestion des sinus, œdème nasal, sécheresse nasale, constriction de la gorge Troubles de la peau et du

tissu sous-cutané : éruption cutanée

Troubles vasculaires : bouffées vasomotrices, hypotension

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Voici une liste des réactions indésirables qui ne sont pas énumérées ci-dessus, mais qui ont été signalées depuis la mise sur le marché du citrate de sildénafil dans le cadre du programme de pharmacovigilance, leur survenue coïncidant plus ou moins avec la prise de citrate de sildénafil, bien que l’on ignore s’il existe un lien de cause à effet entre les deux :

Système cardiovasculaire :

Épistaxis; certains accidents cardiovasculaires graves ont été signalés, dont les suivants : infarctus du myocarde, mort subite par arrêt cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie vasculaire cérébrale et crise ischémique transitoire. La plupart des patients en cause présentaient déjà des facteurs de risque cardiovasculaire. Bon nombre de ces accidents se sont produits pendant ou peu de temps après l’activité sexuelle et quelques-uns peu après la prise de citrate de sildénafil, sans qu’il y ait eu d’activité sexuelle. D’autres encore sont survenus des heures ou des jours après la prise de citrate de sildénafil suivie de relations sexuelles. Il est impossible de déterminer s’ils sont directement attribuables au citrate de sildénafil, à l’activité sexuelle, aux maladies cardiovasculaires sous-jacentes, à une combinaison de ces facteurs ou encore à d’autres facteurs (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique : crises convulsives; crises récurrentes, amnésie globale temporaire;

Troubles de l’appareil digestif : vomissements;

Troubles de l’appareil urogénital : érection prolongée, priapisme (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) et hématurie;

Troubles de la peau et des phanères : syndrome de Stevens-Johnson et érythrodermie bulleuse avec épidermolyse;

Troubles des organes sensoriels : diplopie, perte ou baisse temporaire de la vue, vue brouillée, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA), occlusion de la veine rétinienne, anomalies du champ visuel, douleur oculaire, rougeur oculaire ou yeux injectés de sang, sensation de brûlure oculaire, enflure ou pression oculaires, augmentation de la pression intraoculaire, troubles hémorragiques de la rétine, décollement ou rétraction du vitré et œdème paramaculaire.

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’ouïe, dont la survenue coïncidait dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le citrate de sildénafil, ont été signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de l’audition est directement attribuable à la prise de citrate de sildénafil, à des facteurs de risque de perte d’audition sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 8 EFFETS INDÉSIRABLES et RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve d’altérations graves ou permanentes de la fonction visuelle (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Dérivés nitrés : voir 2 CONTRE-INDICATIONS.
• Activateurs de guanylate cyclase, comme le riociguat : voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Études in vitro :

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie métabolique principale) et 2C9 (voie métabolique secondaire) du cytochrome P450 (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire la clairance du sildénafil, tandis que les inducteurs peuvent l’augmenter.

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 > 150 µM) du cytochrome P450. Or, étant donné que la concentration plasmatique maximale du sildénafil est d’environ 1 µM après administration aux doses recommandées, il est peu probable que le citrate de sildénafil altère la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Études in vivo :

La dose de 50 mg de sildénafil n’a pas potentialisé l’effet hypotenseur de l’alcool chez des volontaires sains dont l’alcoolémie maximale moyenne se chiffrait à 0,08 %.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = étude clinique; T = théorique

Effets d’autres médicaments sur le citrate de sildénafil

Les données recueillies pendant les essais cliniques ont montré que la pharmacocinétique du sildénafil n’était pas modifiée par les inhibiteurs du CYP2C9 (tolbutamide, warfarine, etc.), les inhibiteurs du CYP2D6 (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, etc.), les diurétiques thiazidiques ou apparentés, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et les bloqueurs des canaux calciques. L’administration concomitante de diurétiques de l’anse ou de diurétiques d’épargne potassique s’est soldée par une augmentation de 62 % de l’ASC du N-desméthylsildénafil, métabolite actif du sildénafil. L’administration concomitante de bêtabloquants non spécifiques a quant à elle fait augmenter de 102 %. On croit cependant que ces effets sur le métabolite n’ont aucune répercussion sur le plan clinique.

Chez des volontaires sains de sexe masculin à qui on a administré de l’azithromycine (500 mg/jour pendant 3 jours), on n’a observé aucune modification de l’ASC, de la C_max, du t_max, de la constante de vitesse d’élimination (et donc de la demi-vie) du sildénafil et de son principal métabolite circulant.

9.5 Interactions médicament-aliments

Comme le jus de pamplemousse inhibe légèrement le CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale, il peut faire augmenter légèrement la concentration plasmatique du sildénafil.

Le citrate de sildénafil peut être pris avec ou sans aliments. Cependant, lorsque le citrate de sildénafil est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses, l’absorption du médicament est ralentie, ce qui se traduit par un allongement moyen de 60 minutes du t_max et une réduction moyenne de 29 % de la C_max. L’ASC, quant à elle, diminue de 11 %. Concrètement, cela signifie que le patient devra attendre plus longtemps avant que le médicament n’exerce son effet s’il est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le citrate de sildénafil est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc. Il est administré pour le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme.

Le processus physiologique de l’érection pénienne fait appel à la libération de monoxyde d’azote (NO) dans les corps caverneux en réponse à une stimulation sexuelle. Le monoxyde d’azote a pour effet d’activer une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation de la concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), substance qui provoque le relâchement des muscles lisses des corps caverneux et l’afflux de sang dans le pénis.

Le sildénafil n’a aucun effet myorelaxant direct sur le tissu isolé du corps caverneux humain. Il amplifie plutôt l’effet du NO en inhibant la PDE5, l’enzyme responsable de la biodégradation du GMPc dans les corps caverneux. Lors de la libération locale de NO à la suite d’une stimulation sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafil produit une augmentation de la concentration de GMPc dans les corps caverneux, d’où le relâchement des muscles lisses qu’ils renferment et l’afflux de sang dans le pénis. Le sildénafil administré aux doses recommandées n’a aucun effet en l’absence de stimulation sexuelle.

Des études in vitro ont permis de constater que le sildénafil a une affinité de 10 à 10 000 fois plus grande pour la PDE5 que pour les autres phosphodiestérases (notamment la PDE1, la PDE2, la PDE3, la PDE4 et la PDE6) et qu’il agit au moins 700 fois plus sur la PDE5 que sur les PDE7 à

1. 11. Plus précisément, l’affinité du sildénafil pour la PDE5 est plus de 4000 fois supérieure à son affinité pour la PDE3, la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc qui participe à la régulation de la contractilité cardiaque. Par ailleurs, l’effet du sildénafil est environ 10 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une isoenzyme que l’on trouve dans la rétine. Cette faible affinité pour la PDE6 pourrait expliquer les anomalies de la discrimination des couleurs observées lors de l’administration de doses élevées de sildénafil ou en présence de concentrations plasmatiques élevées du médicament (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La PDE5 est également présente en faible concentration dans les plaquettes, les muscles lisses des vaisseaux et des viscères ainsi que dans les muscles squelettiques. L’inhibition de la PDE5 par le sildénafil dans ces tissus expliquerait l’augmentation de l’activité inhibitrice du monoxyde d’azote sur l’agrégation plaquettaire observée in vitro, l’inhibition de la formation des thrombi plaquettaires in vivo et la vasodilatation artério-veineuse périphérique in vivo (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

10.2 Pharmacodynamie

Effets du citrate de sildénafil sur la tension artérielle (TA)

L’administration de doses uniques (100 mg) de sildénafil par voie orale à des volontaires sains a produit une diminution de la tension artérielle en décubitus (diminution maximale moyenne de 8,3/5,3 mmHg). La diminution de la TA était le plus marquée environ 1 à 2 heures après l’administration du médicament, mais n’était pas proportionnelle à la dose ni à la concentration plasmatique. On a toutefois observé une réduction plus importante chez les patients qui prenaient des dérivés nitrés en concomitance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Effets du citrate de sildénafil sur les paramètres de la fonction cardiaque

L’administration par voie orale de doses uniques de citrate de sildénafil pouvant atteindre 100 mg n’a eu aucun effet d’importance clinique sur l’ÉCG de volontaires sains.

Effets du citrate de sildénafil sur la réponse érectile

Le citrate de sildénafil a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais à dose fixe, 62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris du citrate de sildénafil à 25 mg, à 50 mg et à 100 mg, respectivement, ont signalé une amélioration de leurs érections, comparativement à 25 % des patients des groupes placebo (p < 0,0001, voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

Lors de huit essais comparatifs avec placebo, menés à double insu avec permutation, et faisant appel à l’appareil RigiScan^MD (un dispositif permettant de mesurer objectivement la rigidité du pénis et la durée de l’érection), la prise de citrate de sildénafil s’est traduite par une amélioration marquée des érections pendant la stimulation sexuelle comparativement à la prise du placebo. Certains participants à ces essais présentaient une dysfonction d’origine organique établie (lésions de la moelle épinière, diabète, etc.), d’autres non. Dans la plupart de ces essais, on a évalué l’efficacité du citrate de sildénafil environ 60 minutes après la prise du produit.

Dans ces huit essais, lorsqu’on a soumis les participants à une stimulation sexuelle de type visuel (SSV), les résultats ont invariablement montré que, comparativement à l’administration d’un placebo, l’administration de doses de sildénafil pouvant atteindre 100 mg entraînait un allongement statistiquement significatif de la durée des érections ayant un degré de rigidité de 60 % (rigidité communément considérée comme suffisante pour des relations sexuelles avec pénétration). Chez les patients qui ont répondu au médicament, le délai médian entre l’administration orale d’une dose de 50 mg de sildénafil et le début de l’érection (rigidité de 60 %) en réponse à la SSV a été de 25 minutes. La durée moyenne des érections dont la rigidité atteignait 60 % à la base du pénis, chez les hommes qui ont reçu un placebo, 25 mg ou 50 mg de sildénafil, en association avec une exposition de 2 heures à une SSV, a été de 3 minutes, de 24 minutes et de 32 minutes, respectivement.

Le citrate de sildénafil augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le sildénafil est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte de 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après l’administration par voie orale chez les sujets à jeun. La biodisponibilité absolue moyenne est de 41 % (plage de 25 % à 63 %). Les paramètres pharmacocinétiques du citrate de sildénafil, administré par voie orale, sont proportionnels à la dose lorsque cette dernière se situe à l’intérieur de l’éventail posologique recommandé (soit de 25 mg à 100 mg).

À une concentration de 3,5 nM, in vitro, le sildénafil inhibe de 50 % la PDE5 humaine. Chez l’homme, le sildénafil libre atteint une concentration plasmatique maximale moyenne d’environ 18 ng/mL, ou 38 nM, après l’administration d’une dose orale de 100 mg.

La prise du citrate de sildénafil au moment d’un repas à teneur élevée en matières grasses a entraîné un ralentissement marqué de la vitesse d’absorption du médicament, qui s’est traduit par un allongement moyen de 60 minutes du t_max et une réduction moyenne de 29 % de la C_max. Le patient qui a pris un repas riche en lipides peut donc trouver que le médicament prend plus de temps pour agir. De plus, l’absorption (ASC) du sildénafil a diminué de 11 % dans ces conditions, mais bien qu’il s’agisse là d’une réduction statistiquement significative, celle-ci n’a pas de conséquences sur le plan clinique. La biodisponibilité relative du produit pris avec un repas plutôt qu’à jeun était de 89 % (IC à 90 %; 84 à 94 %) (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Distribution

Le volume moyen de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (V_éq) est de 105 litres, ce qui indique que le produit est distribué dans les tissus. Le sildénafil et son principal métabolite circulant, le dérivé N-déméthylé, se lient tous les deux aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 96 %. Ce phénomène est indépendant de la concentration totale du médicament.

La mesure de la quantité de sildénafil présente dans le sperme de volontaires sains a révélé que moins de 0,001 % de la dose ingérée peut apparaître dans le sperme des patients 90 minutes après la prise du médicament.

Métabolisme

Le sildénafil est principalement éliminé de l’organisme par deux isoenzymes microsomiques du foie, la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite présent dans la circulation est formé par la N-déméthylation de la partie N-méthylpipérazine. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est semblable à celle du sildénafil, et la puissance de son action inhibitrice sur la PDE5, in vitro, est équivalente à environ 50 % de celle de la molécule-mère. Sa concentration plasmatique correspond à environ 40 % de celle du sildénafil. Le dérivé N-déméthylé est également métabolisé, et sa demi-vie terminale est d’environ 4 heures.

Élimination

La clairance totale du sildénafil est de 41 L/h, et sa demi-vie terminale est de 3 à 5 heures. Le sildénafil, administré par voie orale ou intraveineuse, est excrété sous la forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose administrée).

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées : La clairance du sildénafil est plus faible chez les sujets sains âgés (65 ans ou plus) que chez les volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans), aussi, par rapport à celles observées chez leurs cadets, les concentrations plasmatiques de sildénafil et de son métabolite actif — le N-desméthylsildénafil — sont plus élevées d’environ 90 % chez les aînés. Compte tenu de la variation de la liaison aux protéines plasmatiques en fonction de l’âge, l’augmentation de la concentration plasmatique de sildénafil libre correspondant à la hausse précitée est d’environ 40 %.

• Insuffisance hépatique : Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et

  Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés en fonction de l’âge ne présentant aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 85 %) et de la C_max (de 47 %). La pharmacocinétique du sildénafil n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child et Pugh).

  Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez les personnes âgées (65 ans ou plus) et chez les patients dont la fonction rénale ou hépatique est altérée, il est préférable d’instaurer le traitement par une dose de 25 mg. On peut ensuite faire passer celle-ci à 50 ou à 100 mg selon l’efficacité et la tolérabilité du médicament (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Insuffisance rénale : Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère

  (Clcr = 50 à 80 mL/min) ou modérée (Clcr = 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains quant à la pharmacocinétique du citrate de sildénafil après l’administration d’une seule dose (50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale sévère (Clcr < 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires appariés en fonction de l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la C_max (de 88 %).

  En outre, les valeurs de l’ASC et de la C_max pour le métabolite N-déméthylé étaient nettement plus élevées, soit de 200 % et de 79 %, respectivement, chez les sujets accusant une atteinte rénale sévère, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale.

11. CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à une température ambiante contrôlée entre 15 °C et 30 °C.

1. 12. DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13. RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Citrate de sildénafil

Dénomination systématique : 2-Hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate de 1-[[3-(6,7-dihydro-1-méthyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-éthoxyphényl]sulfonyl]-4-méthylpipérazine (1:1)

Citrate de 1-[[3-(6,7-dihydro-1-méthyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-éthoxyphény]sulfonyl]-4-méthylpipérazine (1:1)

Formule et masse moléculaires : C₂₂H₃₀N₆O₄S•C₆H₈O₇; 666,7

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le citrate de sildénafil est une poudre cristalline inodore de couleur blanche à blanc cassé.

pka : 8.7*

Coefficient de partage : n-octanol/eau : 0.78*

Solubilité (23 °C) : eau : 3,5 mg/mL*

* Réf. : Analytical profiles of drug substances and excipients, vol. 27, p. 339-376.

14. ESSAIS CLINIQUES

14.1 Plan et caractéristiques démographiques de l’étude

Données démographiques et méthodologie

Les effets du citrate de sildénafil administré jusqu’à 6 mois durant aux doses de 25 mg, de 50 mg et de 100 mg ont été évalués dans 21 essais cliniques contrôlés par placebo menés en double insu auprès de patients répartis aléatoirement. Plus de 3000 sujets de 19 à 87 ans ont participé à ces essais, lesquels, depuis 5 ans en moyenne, souffraient de dysfonction érectile de causes diverses (organiques, psychologiques, mixtes).

Certains sujets présentaient également un ou plusieurs des troubles suivants : angine de poitrine, hyperplasie bénigne de la prostate, dépression, diabète de type 1 ou 2, hypertension, antécédents d’infarctus du myocarde, prostatectomie radicale, lésions de la moelle épinière, résection transurétrale de la prostate (RTUP) et maladie vasculaire.

Le citrate de sildénafil s’est révélé efficace dans ces 21 essais, quelles qu’aient été la cause ou la gravité de la dysfonction érectile au départ et l’âge des sujets. De plus, l’effet du traitement s’est maintenu avec le temps (1 an). Le citrate de sildénafil s’est montré efficace chez divers types de patients atteints de dysfonction érectile, y compris ceux qui présentaient une coronaropathie (antécédents d’infarctus du myocarde, angine de poitrine), une hypertension, d’autres cardiopathies (arythmies, insuffisance cardiaque), une maladie vasculaire périphérique, un diabète ou une dépression, ou qui avaient subi un pontage aorto-coronarien, une prostatectomie radicale ou une RTUP, ainsi que chez les patients qui prenaient des antidépresseurs, des antihypertenseurs, des antipsychotiques ou des diurétiques.

14.2 Résultats d’étude

Le citrate de sildénafil a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais à dose fixe, 62 %, 74 % et 82 % des patients ont signalé une amélioration de leurs érections après avoir reçu respectivement 25 mg, 50 mg et 100 mg, alors que seulement 25 % des patients sous placebo ont fait de même (voir la figure 1).

Figure 1 – Pourcentage des patients ayant signalé une amélioration de leurs érections

Les principaux paramètres d’efficacité mesurés au cours des essais cliniques étaient la capacité à obtenir et à maintenir une érection suffisante pour permettre des relations sexuelles, mesurée d’après les réponses des sujets au questionnaire IIEF (International Index of Erectile Function), conçu pour évaluer la fonction sexuelle. Les résultats des sujets ont été corroborés par ceux de leurs partenaires, les analyses ayant montré une nette amélioration de la capacité à obtenir et à maintenir une érection, amélioration associée au traitement.

Les patients devaient répondre aux questions de l’IIEF par une cote allant de 0 à 5, 0 correspondant à « je n’ai pas tenté d’avoir des rapports sexuels », 1 à « presque jamais ou jamais » et 5 à « presque tout le temps ou tout le temps ». Durant la validation du questionnaire, les cotes des principaux paramètres de l’efficacité parmi les hommes qui ne présentaient pas de dysfonction érectile étaient de 4,38 et de 4,34, respectivement. Au bout de 12 semaines, les patients sous citrate de sildénafil ont rapporté les cotes suivantes, lesquelles, par rapport aux valeurs initiales, constituent une variation statistiquement significative (voir la figure 2).

Figure 2 – Effet du citrate de sildénafil sur la capacité à obtenir et à maintenir une érection suffisante pour avoir des relations sexuelles

Quel que soit l’aspect de la fonction sexuelle envisagé (érection, orgasme, désir, satisfaction globale, satisfaction concernant la relation), les scores obtenus au questionnaire IIEF sont plus faibles dans le cas des hommes dont la dysfonction érectile n’est pas traitée que dans celui des hommes exempts de dysfonction érectile (figure 3, colonne 1). Chez ces hommes, le citrate de sildénafil ramène les scores concernant chacun de ces aspects (figure 3, colonne 2) à des valeurs qui se rapprochent de celles obtenues par des hommes appariés d’âge semblable, mais qui ne présentent pas de dysfonction érectile (figure 3, colonne 3).

Figure 3 – Effet du citrate de sildénafil sur les aspects de la fonction sexuelle masculine

Le citrate de sildénafil augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles. Ainsi, comparativement à 23 % dans le cas des patients sous placebo, ceux qui ont reçu des doses de 25 mg, de 50 mg ou de 100 mg de citrate de sildénafil ont pu avoir des rapports dans 64 %, 67 % et 72 % des cas, respectivement. Chez les patients qui ont répondu au moins une fois au traitement, les relations sexuelles ont réussi dans 81 % des cas.

L’efficacité du citrate de sildénafil s’est maintenue au fil du temps. Dans un essai ouvert de longue durée (12 mois), 88 % des patients (256/292) ont signalé une amélioration de leurs érections grâce au citrate de sildénafil. En outre, 87 % des patients ont poursuivi l’essai jusqu’à la fin, c’est-à-dire pendant un an. Lorsque ces patients ont été suivis pendant une année supplémentaire (temps d’exposition total : 24 mois), l’administration de sildénafil par voie orale s’est avérée un traitement efficace et bien toléré contre la dysfonction érectile d’origine organique, psychologique ou mixte.

Dans un essai clinique contrôlé mené à la posologie recommandée, 74 % des patients prenaient une dose de 100 mg après 12 semaines de traitement, tandis que 23 % prenaient une dose de 50 mg et 3 %, une dose de 25 mg.

Autres populations de patients

Dans l’ensemble des essais, le citrate de sildénafil a amélioré les érections chez 59 % des patients diabétiques et chez 43 % des patients ayant subi une prostatectomie radicale (contre respectivement 16 % et 15 % des patients de même type dans les groupes placebo). Cette évaluation repose sur un questionnaire d’évaluation globale.

Lors d’un essai mené auprès d’hommes ayant subi des lésions de la moelle épinière, la capacité d’avoir des relations sexuelles a été améliorée chez 80 % des sujets qui ont pris du citrate de sildénafil, contre 10 % de ceux qui ont pris un placebo.

À la suite de deux études à dose fixe et de deux études à doses variables, l’analyse des réponses à une question sur l’amélioration globale des érections fournies par un sous-groupe de patients présentant un trouble d’origine psychogène a révélé que 84 % de ceux qui avaient reçu du citrate de sildénafil avaient signalé une amélioration de leurs érections, comparativement à 26 % des patients sous placebo.

Les résultats de ces essais confirment que le sildénafil améliore l’érection en réponse à la stimulation sexuelle chez les hommes qui présentent une dysfonction érectile d’origine psychogène ou de causes organiques très diverses, y compris chez les patients diabétiques et ceux qui ont subi des lésions de la moelle épinière.

Administration en association avec d’autres médicaments

Antihypertenseurs

Une vaste étude multicentrique à double insu, contrôlée par placebo et menée avec des doses variables (jusqu’à 100 mg) de citrate de sildénafil après répartition aléatoire des sujets dans des groupes parallèles a été effectuée chez des hommes atteints de dysfonction érectile et d’hypertension artérielle (n = 568) prenant deux antihypertenseurs ou plus (diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA ou bloqueurs des canaux calciques pour la plupart). Cinquante-huit pour cent des patients prenaient deux antihypertenseurs et 42 % en prenaient trois ou plus, appartenant à des classes semblables. Le citrate de sildénafil a amélioré les érections chez 71 % des sujets, tandis qu’avec le placebo, cette proportion n’a atteint que 18 %. En ce qui a trait aux relations sexuelles, 62 % des tentatives ont été fructueuses chez les patients sous citrate de sildénafil, tandis que pareil succès n’a été obtenu que par 26 % des sujets dans le groupe sous placebo. La fréquence de tous les effets indésirables, y compris ceux pouvant être associés à de l’hypotension, a été comparable à celle observée chez d’autres types de patients. De plus, aucune augmentation de la fréquence d’effets indésirables n’a été observée dans le sous-groupe de patients prenant deux antihypertenseurs, non plus que dans celui qui en prenait trois ou plus. Rien n’indique que le traitement par le sildénafil présente plus de risques chez ce type de patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

14.3 Étude de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité avec permutation et à dose unique (1 x 100 mg) comparant SILDENAFIL (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC) et VIAGRA (Pfizer Canada Inc.) a été menée chez des hommes à jeun et en bonne santé. Le tableau ci–après présente un résumé des données sur les 21 sujets qui ont terminé l’étude.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

1. 1. Comprimés SILDENAFIL (sildénafil sous forme de citrate de sildénafil), 100 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC).
2. 2. Comprimés VIAGRA (sildénafil sous forme de citrate de sildénafil), 100 mg (Pfizer Canada inc.).
3. 3. Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.
4. 4. Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

15. MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë chez la souris et le rat

Toxicité à long terme chez la souris

Toxicité à long terme chez le rat

Toxicité à long terme chez le chien

Espèce Voie Dose

(mg/kg/j)

Nbre

d’animaux par dose

Durée Observations

50 l’UK-103,320 montre qu’elle augmente proportionnellement à la dose. La proportion d’UK-103,320 par rapport à celle du sildénafil n’a que peu varié (de 15 % à 23 %) avec l’augmentation de la dose, ce qui témoigne de l’absence de saturation. La dose élevée, qui se situait initialement à 80 mg/kg, a provoqué de la salivation, des vomissements et une résistance à l’administration du composé, manifestations révélant une intolérance gastrique. Ces signes se sont faits rares après réduction de la forte dose à 50 mg/kg. Un accroissement modéré de la fréquence cardiaque, associé à une diminution de l’espace PQ et de l’intervalle QT, s’est produit après l’administration de la dose élevée; on estime qu’il s’agit là d’un réflexe en réponse aux propriétés vasodilatatrices du médicament. Une augmentation du cholestérol plasmatique et du poids du foie a été observée chez les animaux ayant reçu les doses de 15 et de 50 mg/kg. L’un des mâles ayant reçu la dose élevée a présenté divers signes cliniques ainsi qu’une variation des paramètres hématologiques et du chimisme plasmatique associée à une artérite disséminée. Ces manifestations témoignent d’une artérite juvénile idiopathique, syndrome qui survient sporadiquement chez le beagle. Un autre mâle ayant reçu la dose élevée a présenté une artérite, celle-là touchant le thymus, expression moins grave de la même maladie. Il est probable que l’administration de la dose élevée ait contribué à l’expression de ce trouble spontané latent. Compte tenu de l’artérite juvénile idiopathique

Étude de bioéquivalence chez le chien

Pouvoir carcinogène et pouvoir mutagène

L’administration, pendant 24 mois, d’une dose de sildénafil produisant chez des rats mâles (sildénafil non lié et principaux métabolites) et des rats femelles (sildénafil non lié) une exposition générale (ASC) 110 et 146 fois supérieure, respectivement, à celle observée chez l’humain après administration de la dose recommandée de 20 mg 3 f.p.j. n’a pas produit d’effet carcinogène. De même, l’administration de sildénafil sur une période de 18 à 21 mois à des doses allant jusqu’à la dose maximale tolérée de 10 mg/kg/j — soit environ 1,1 fois la dose recommandée en mg/m² chez l’humain — n’a pas produit d’effet carcinogène non plus chez la souris.

Le sildénafil a fait l’objet d’une batterie complète d’épreuves destinées à déterminer le potentiel génotoxique du produit. Le sildénafil n’a pas eu d’action mutagène lors d’épreuves in vitro menées avec des cellules bactériennes ou des cellules de mammifères, et il n’a pas eu d’action clastogène non plus lors d’épreuves menées in vitro et in vivo.

Comparable à l’ASC_0-24 mesurée chez les espèces ayant fait l’objet d’études précliniques, l’ASC clinique du sildénafil libre utilisée pour calculer les expositions multiples correspondait à 19 ng•h/mL × 3, attendu que le sildénafil s’administre trois fois par jour en clinique.

Espèce Voie Dose

(mg/kg/j)

Nbre

d’animaux par dose

Durée Observations

mâles). La mort subite de certains animaux, notamment les mâles traités par la dose élevée (40 %), a été précédée d’un œdème abdominal ou de dyspnée. Les morts subites liées au traitement ont été causées par une dilatation gastro-intestinale et par un traumatisme de gavage. Les décès que les examens macroscopiques ou

histopathologiques n’ont pas permis d’expliquer ont été plus nombreux chez les animaux ayant reçu les doses intermédiaire et élevée que chez les témoins. En outre, les mâles et les femelles traités par la dose élevée ont eu tendance à perdre du poids par rapport aux témoins (10 % et 18 %, respectivement). Par ailleurs, on a constaté une chute marquée du poids corporel chez la plupart des animaux morts

prématurément, laquelle s’est révélée plus prononcée chez les femelles traitées par les doses intermédiaire et forte. Le traitement n’a pas augmenté l’incidence de lésions néoplasiques. Enfin, l’incidence des lésions non néoplasiques était comparable, parmi les témoins et les groupes traités, chez les animaux morts lors des sacrifices intérimaires et finaux.

En conclusion, les doses de 10 et de 30 mg/kg ont donné lieu à des signes de toxicité, à un accroissement de la mortalité lié à la dose surtout. Bien qu’on n’ait pas noté d’effet sur la mortalité au sein du groupe, deux des animaux ayant reçu la dose de 3 mg/kg sont décédés des suites d’une dilatation gastro-intestinale. Aucun effet carcinogène n’a été observé, quelle qu’ait été la dose.

Espèce Voie Dose

(mg/kg/j)

Nbre d’animaux par dose

Durée Observations

Étude de 24 mois sur la toxicité et le pouvoir carcinogène du produit administré par voie orale chez le rat (94092)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage

)

1,5

5

60

60/sexe 24 mois La concentration plasmatique de sildénafil et d’UK-103,320 à laquelle les rats ont été exposés s’est révélée proportionnelle à la dose. Les mâles ont été exposés principalement à l’UK-103,320 et les femelles, à la molécule inchangée. Dans l’ensemble, l’exposition au médicament et au métabolite a été plus marquée chez les femelles.

Le traitement n’a causé aucun décès. Au terme de l’étude, le taux de survie se situait entre 18 % et 42 % chez les mâles, et entre 15 % et 25 % chez les femelles.

Les animaux ayant reçu la dose élevée ont présenté une perte pondérale par rapport aux témoins. Une baisse transitoire du poids corporel a également été observée chez les femelles sous dose intermédiaire. Par ailleurs, une diminution dose-dépendante de la bilirubine plasmatique a été observée, laquelle découle selon nous de l’induction enzymatique provoquée par le composé. Une incidence accrue d’altérations prolifératives de la thyroïde a été observée chez les mâles ayant reçu la dose élevée, lesquelles étaient

essentiellement liées à l’hyperplasie des cellules folliculaires. À notre avis, ces modifications résultent d’un

renouvellement accéléré des hormones thyroïdiennes, lui-même provoqué par l’induction des enzymes hépatiques et donc ne revêtant aucune importance chez l’humain.

En conclusion, la dose de 60 mg/kg a été associée à une baisse du poids corporel

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Aucun signe de tératogenèse, d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n’a été observé chez les rats et les lapins ayant reçu jusqu’à 200 mg/kg/j de sildénafil durant la période d’organogenèse. Ces doses sont respectivement 32 et 68 fois supérieures à la dose recommandée en mg/m² chez un humain de 50 kg. Dans l’étude portant sur le développement périnatal et postnatal du rat, la DSENO était de 30 mg/kg/j sur une période de 36 jours. Chez le rat non gravide, l’ASC à cette dose était environ 24 fois supérieure à l’ASC de sildénafil libre chez l’humain.

Études chez le lapin

Études particulières

1. 17. MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE
2. 1.

   VIAGRA^MD, comprimés à 25 mg, 50 mg et 100 mg, n^o de contrôle de la présentation : 274068,

   Monographie, BGP Pharma ULC. Date de révision : 27 décembre 2023.