Sohonos : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ...................................2

Table des matières .....................................................................................................................2

Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................4

1 Indications ......................................................................................................................4

1.1 Pédiatrie ...............................................................................................................4

1.2 Gériatrie ................................................................................................................4

2 Contre-indications .........................................................................................................4

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ....................................4

4 Posologie et administration ..........................................................................................5

4.1 Considérations posologiques ...............................................................................5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ...........................................5

4.4 Administration .......................................................................................................7

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................8

5 Surdose ...........................................................................................................................8

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .....................8

7 Mises en garde et précautions ......................................................................................9

Généralités .......................................................................................................................9

Conduite et utilisation de machines ...............................................................................10

Système endocrinien et métabolisme ............................................................................10

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique .................................................................10

Surveillance et examens de laboratoire .........................................................................10

Santé cutanéo-muqueuse ..............................................................................................11

Appareil musculosquelettique ........................................................................................12

Système nerveux ...........................................................................................................15

Fonction visuelle ............................................................................................................15

Fonction psychiatrique ...................................................................................................15

Fonction rénale ..............................................................................................................16

Santé reproductive .........................................................................................................16

7.1 Populations particulières ....................................................................................17

7.1.1 Grossesse ......................................................................................................17

7.1.2 Allaitement ......................................................................................................17

7.1.3 Enfants et adolescents ...................................................................................17

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................18

8 Effets indésirables .......................................................................................................18

8.1 Aperçu des effets indésirables ...........................................................................18

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ..............................19

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ....................................................................................................................22

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques avec SOHONOS (< 5 %) ........................................................................................................22

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................23

9 Interactions médicamenteuses ...................................................................................25

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................25

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................26

9.4 Interactions médicament-médicament ...............................................................26

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................27

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .......................................................27

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire..............................................27

10 Pharmacologie clinique ...............................................................................................28

10.1 Mode d’action .....................................................................................................28

10.2 Pharmacodynamie .............................................................................................28

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................28

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ....................................................................31

12 Instructions particulières de manipulation du produit .............................................32

Partie 2 : Renseignements scientifiques ...............................................................................33

13 Renseignements pharmaceutiques ............................................................................33

14 Études cliniques ...........................................................................................................34

14.1 Études cliniques par indication ...........................................................................34

15 Microbiologie ................................................................................................................41

16 Toxicologie non clinique .............................................................................................42

Renseignements destinés aux patient·e·s ............................................................................45

Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

SOHONOS (capsules de palovarotène) est indiqué pour diminuer la formation d’os hétérotopique chez les adultes et les enfants (âgés de 8 ans et plus pour les filles et de 10 ans et plus pour les garçons) atteints de fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP).

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 8 ans [filles]/< 10 ans [garçons]) : N’utilisez pas SOHONOS chez les filles de moins de 8 ans et de moins de 10 ans pour les garçons. D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de SOHONOS chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (enfants de moins de 8 ans pour les filles et de moins de 10 ans pour les garçons) (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

Enfants (≥ 8 ans [filles]/10 ans [garçons]) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de SOHONOS chez les enfants ont été établies. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour cette population (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques sur SOHONOS n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Il n’y avait pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique de SOHONOS entre les jeunes hommes et les hommes âgés (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 Contre-indications

• Patientes enceintes ou qui allaitent.
• Patientes aptes à procréer, sauf si toutes les conditions de prévention de la grossesse sont remplies, ou si elles ne présentent pas de risque de grossesse du fait de limitations physiques selon l’évaluation du médecin.
• Patients ayant des antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux rétinoïdes, ou à l’un des ingrédients de ce produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Un test de grossesse doit être effectué et des mesures contraceptives doivent être prises avant l’administration de SOHONOS chez les patientes aptes à procréer.

Les patientes qui sont enceintes ou qui prévoient le devenir doivent éviter tout contact avec SOHONOS. Si une grossesse survient pendant le traitement par SOHONOS ou dans un délai d’un mois suivant l’arrêt du traitement, celui-ci doit être immédiatement arrêté, si ce n’est déjà le cas, et la patiente doit discuter avec son médecin.

Pour éviter toute exposition accidentelle, quand ils mélangent le contenu de la capsule à de la nourriture molle, les aidants qui administrent SOHONOS doivent porter des gants jetables pendant la manipulation du produit et utiliser des serviettes de papier jetables ainsi qu’un contenant pour disposer les déchets (p. ex. un sac refermable).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Traitement de longue durée

Posologie recommandée : 5 mg une fois par jour (traitement de longue durée)

Le traitement de longue durée doit être arrêté au moment de l’instauration du traitement des poussées, et il faut reprendre le traitement après la fin du traitement des poussées.

Il faut modifier la dose en fonction du poids chez les enfants de moins de 14 ans (voir Tableau 1).

Traitement des poussées

Posologie recommandée : 20 mg une fois par jour pendant 4 semaines, suivis d’une dose de 10 mg une fois par jour pendant 8 semaines, pour un traitement d’une durée totale de 12 semaines (traitement des poussées à 20/10 mg), même si les symptômes disparaissent avant la fin de cette période.

En cas de symptômes de poussée persistants, le traitement peut être prolongé par intervalles de 4 semaines, à raison de 10 mg de SOHONOS, et poursuivi jusqu’à ce que les symptômes de poussée disparaissent.

Si le patient présente une nouvelle poussée (nouvel emplacement ou aggravation de la poussée initiale) à tout moment pendant le traitement des poussées, le protocole de traitement des poussées de 12 semaines susmentionné doit être repris.

Le traitement des poussées doit commencer dès l’apparition du premier symptôme indiquant une poussée de FOP ou en cas d’événement traumatique important à risque élevé (p. ex. intervention chirurgicale, vaccination intramusculaire, blocs mandibulaires pour des soins dentaires, fatigue musculaire, traumatisme musculaire contondant dû à un choc, ecchymoses, chutes ou maladies virales pseudogrippales) susceptible de provoquer une poussée, sous la supervision d’un professionnel de la santé.

En général, les symptômes d’une poussée de FOP comprennent, sans s’y limiter, une douleur localisée, une enflure ou une inflammation des tissus mous, une rougeur, une sensation de chaleur, une diminution de l’amplitude articulaire et une sensation de raideur. Il faut modifier la dose en fonction du poids chez les enfants de moins de 14 ans (voir Tableau 1).

Ajustement de la dose chez les enfants de moins de 14 ans

La dose de SOHONOS est ajustée en fonction du poids chez les patients âgés de moins de 14 ans (voir Tableau 1). Le professionnel de la santé doit prescrire la dose la plus appropriée en fonction du poids pour les enfants âgés de 8 ans (filles) et de 10 ans (garçons) à moins de 14 ans (voir Appareil musculosquelettique et 14 Études cliniques).

Tableau 1. Dose ajustée en fonction du poids chez les enfants d’au moins 8 ans (filles)/10 ans (garçons) mais de moins de 14 ans

* Tous les enfants ≥ 14 ans et les adultes doivent recevoir la dose pour la catégorie de poids ≥ 60 kg

Modification de la dose en cas d’effets indésirables

Si, pendant le traitement de longue durée ou le traitement des poussées (semaines 1 à 12) par SOHONOS, le patient présente un effet indésirable intolérable, mais ne nécessitant pas l’arrêt immédiat du médicament, la dose quotidienne doit être réduite de façon progressive à la discrétion du médecin (voir Tableau 2 pour le traitement de longue durée et Tableau 3 et Tableau 4 pour le traitement des poussées). Si la réduction de dose du traitement de longue durée n’est pas tolérée, il faut envisager l’arrêt du traitement de longue durée et la poursuite du traitement des poussées uniquement. Il faut réduire à nouveau la dose si les effets indésirables continuent d’être intolérables. Si le patient reçoit déjà la dose la plus faible, il faut envisager l’arrêt du traitement, de façon temporaire ou définitive, ou le passage au traitement des poussées uniquement (voir Posologie pour le traitement des poussées uniquement). Tout traitement des poussées ultérieur doit être instauré à la dose réduite qui a été tolérée précédemment.

Tableau 2. Réduction de dose : Traitement de longue durée

* Tous les enfants ≥ 14 ans et les adultes doivent recevoir la dose pour la catégorie de poids ≥ 60 kg

* Tous les enfants ≥ 14 ans et les adultes doivent recevoir la dose pour la catégorie de poids ≥ 60 kg

Tableau 4. Réduction de dose : Traitement des poussées - Étape 2

* Tous les enfants ≥ 14 ans et les adultes doivent recevoir la dose pour la catégorie de poids ≥ 60 kg

Posologie pour le traitement des poussées uniquement :

Si le patient présente des effets indésirables intolérables pendant un traitement quotidien de longue durée et que la réduction de la dose n’atténue pas ces effets, le patient peut alors prendre SOHONOS uniquement au moment des poussées (ou en cas d’événement traumatique important à haut risque).

Modification de la dose en cas d’interactions médicamenteuses

Inhibiteurs modérés des CYP3A : Éviter l’emploi concomitant d’un inhibiteur modéré des CYP3A, si possible. Si SOHONOS doit être administré en concomitance avec un inhibiteur modéré des CYP3A, réduire la dose de SOHONOS de moitié comme le montre le Tableau 5 (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

Tableau 5. Réduction de la dose de SOHONOS en cas d’utilisation avec des inhibiteurs modérés des CYP3A

* Tous les enfants ayant ≥ 14 ans et les adultes doivent recevoir la dose pour la catégorie de poids ≥ 60 kg.

4.4 Administration

SOHONOS doit être pris avec de la nourriture, de préférence à la même heure chaque jour. Les capsules SOHONOS peuvent être avalées entières, ou être ouvertes et leur contenu vidé dans une cuillère à thé contenant de la nourriture molle (compote de pommes, yaourt, flan, lait, flocons d’avoine, céréales de riz ou complément alimentaire liquide) et avalé au maximum 1 heure plus tard, à condition d’avoir été conservé à température ambiante et de ne pas avoir été exposé à la lumière directe du soleil.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose de médicament et qu’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis la dose omise, il doit la prendre dès que possible. S’il s’est écoulé plus de 6 heures depuis l’heure de la dose omise, le patient ne doit pas prendre cette dose et attendre l’heure de la prochaine dose. Le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps ou le même jour.

5 Surdose

Aucun cas de surdosage de SOHONOS n’a été rapporté dans le cadre de l’expérience clinique. Une dose supra-thérapeutique unique de 50 mg de SOHONOS n’a eu aucun effet apparent sur les signes vitaux, les ECG et les paramètres cliniques de laboratoire. Le palovarotène est un dérivé de la vitamine A. En cas de surdosage accidentel, des signes d’hypervitaminose A peuvent apparaître, notamment de fortes céphalées, des nausées ou des vomissements, de la somnolence, de l’irritabilité et du prurit. Tout surdosage doit être traité par des soins de soutien en fonction des signes et des symptômes présentés par le patient.

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 6. Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

Les capsules sont offertes dans une plaquette alvéolée faite de PVC/PCTFE (polychlorure de vinyle/polychlorotrifluoroéthylène) doublé d’une feuille d’aluminium à ouverture déchirable. Les plaquettes alvéolées sont ensuite emballées dans une boîte.

Les capsules de gélatine dure de 1 mg sont blanches, opaques et de forme allongée, de grandeur « 0 »; elles portent la mention « PVO 1 » imprimée à l’encre noire et contiennent une poudre blanche à blanc cassé; elles sont offertes en boîtes de 28 capsules (2 plaquettes alvéolées de 14 capsules).

Les capsules de gélatine dure de 1,5 mg sont blanches, opaques et de forme allongée, de grandeur « 0 »; elles portent la mention « PVO 1.5 » imprimée à l’encre noire et contiennent une poudre blanche à blanc cassé; elles sont offertes en boîtes de 28 capsules (2 plaquettes alvéolées de 14 capsules).

Les capsules de gélatine dure de 2,5 mg sont blanches, opaques et de forme allongée, de grandeur « 0 »; elles portent la mention « PVO 2.5 » imprimée à l’encre noire et contiennent une poudre blanche à blanc cassé; elles sont offertes en boîtes de 28 capsules (2 plaquettes alvéolées de 14 capsules).

Les capsules de gélatine dure de 5 mg sont blanches, opaques et de forme allongée, de grandeur « 0 »; elles portent la mention « PVO 5 » imprimée à l’encre noire et contiennent une poudre blanche à blanc cassé; elles sont offertes en boîtes de 28 capsules (2 plaquettes alvéolées de 14 capsules).

Les capsules de gélatine dure de 10 mg sont blanches, opaques et de forme allongée, de grandeur « 0 »; elles portent la mention « PVO 10 » imprimée à l’encre noire et contiennent une poudre blanche à blanc cassé; elles sont offertes en boîtes de 28 capsules (2 plaquettes alvéolées de 14 capsules).

7 Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Conditions d’utilisation

SOHONOS ne doit être prescrit que par un expert dans le diagnostic et la prise en charge de la FOP.

SOHONOS est contre-indiqué chez les patientes aptes à procréer, sauf si toutes les conditions suivantes de prévention de la grossesse sont remplies ou si elles ne présentent pas de risque de grossesse (p. ex. la patiente a subi une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes bilatérale, ou encore il a été médicalement confirmé qu’elle est ménopausée).

Patientes aptes à procréer

• Le risque de grossesse doit être évalué pour toutes les patientes.
• La patiente doit comprendre le risque tératogène et la nécessité de consulter rapidement son médecin en cas de risque de grossesse, ou s’il est possible qu’elle soit enceinte.
• Les patientes aptes à procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception très efficace (p. ex. un dispositif intra-utérin [DIU]) ou deux méthodes efficaces (p. ex. des contraceptifs hormonaux associés à une autre méthode de contraception, comme une méthode barrière) pendant le traitement par SOHONOS.
• La patiente doit comprendre la nécessité de passer des tests de grossesse réguliers et accepter de les passer avant le traitement par SOHONOS, pendant le traitement et 1 mois après l’arrêt du traitement.
• Elle doit comprendre et accepter la nécessité d’une contraception efficace, sans interruption, 1 mois avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant 1 mois après la fin du traitement.
• Les patientes qui reçoivent uniquement le traitement des poussées doivent continuer à utiliser une contraception efficace même pendant les périodes où elles ne prennent pas SOHONOS, car les poussées peuvent ne pas être prévisibles.
• La patiente doit indiquer qu’elle comprend les dangers et les précautions nécessaires associés à l’utilisation de SOHONOS.
• Elle doit être informée et comprendre les conséquences potentielles d’une grossesse, ainsi que la nécessité de consulter rapidement son médecin en cas de risque de grossesse, ou s’il est possible qu’elle soit enceinte.

Ces conditions concernent également les patientes aptes à procréer qui ne sont pas actuellement sexuellement actives, sauf si le médecin prescripteur atteste qu’il existe des raisons impérieuses indiquant l’absence de risque de grossesse (voir 2 Contre-indications).

Conduite et utilisation de machines

SOHONOS peut avoir un effet sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines (voir Fonction visuelle, Héméralopie).

Système endocrinien et métabolisme

Hypertriglycéridémie

Les rétinoïdes à action générale pourraient causer des élévations marquées des taux de triglycérides sériques. Au cours des études sur la FOP, une hypertriglycéridémie a été signalée chez 2 sujets (2 %) durant un traitement de longue durée par SOHONOS et chez 4 sujets (4 %) durant un traitement des poussées.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

L’utilisation du palovarotène n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir 10.3 Pharmacocinétique). Son utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère n’est pas recommandée.

Hépatotoxicité

Les rétinoïdes ont été associés à des élévations, dépendantes de la dose, des taux d’enzymes hépatiques et à des cas isolés d’hépatite grave. Au cours des études sur SOHONOS pour la FOP, un taux élevé d’ALAT a été observé chez 6 % des sujets recevant un traitement de poussées à 20/10 mg et chez 1 % des sujets recevant un traitement de longue durée à 5 mg. Aucune élévation des taux d’enzymes hépatiques n’a nécessité une réduction de la dose ou un arrêt du traitement.

Pancréatite

Des cas de pancréatite, y compris des cas mortels, ont été signalés avec d’autres rétinoïdes à action générale, avec ou sans taux élevés de triglycérides. Au cours des études sur SOHONOS, un sujet en bonne santé a présenté une pancréatite aiguë, possiblement liée à l’emploi concomitant de kétoconazole lors d’une étude sur les interactions médicament-médicament. Aucun cas de pancréatite n’a été signalé durant les études cliniques menées chez des patients atteints de FOP.

Surveillance et examens de laboratoire

Tests de grossesse

Il est recommandé d’effectuer des tests de grossesse sanguins ou urinaires médicalement documentés, comme suit :

Avant le début du traitement

Au moins un mois après le début de la contraception, et peu de temps (de préférence quelques jours) avant la première prescription, la patiente doit subir un test de grossesse. Le résultat de ce test doit indiquer que la patiente n’est pas enceinte au début du traitement par SOHONOS.

Tests de grossesse de suivi pendant le traitement

Un test de grossesse mensuel est recommandé.

Fin du traitement

Un mois après l’arrêt du traitement, les patientes doivent subir un dernier test de grossesse.

Croissance

Une surveillance trimestrielle des cartilages de conjugaison est recommandée chez les enfants (voir Appareil musculosquelettique).

Troubles métaboliques osseux

Après l’instauration du traitement par SOHONOS, une évaluation radiologique périodique de la colonne vertébrale est recommandée (voir Appareil musculosquelettique).

Santé cutanéo-muqueuse

Les effets cutanéo-muqueux sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, toutes doses confondues, au cours des études cliniques sur SOHONOS (98 %); ils étaient généralement d’une gravité légère ou modérée; 4,3 % des effets indésirables cutanéo-muqueux ont été sévères. Voici les effets indésirables cutanéo-muqueux observés chez plus de 10 % des sujets : sécheresse de la peau (80 %), sécheresse des lèvres (59 %), prurit (56 %), alopécie (42 %), éruption cutanée (41 %), érythème (35 %), exfoliation cutanée [peau qui pèle] (32 %), sécheresse oculaire (27 %), éruption d’origine médicamenteuse (20 %), gerçures labiales (18 %), eczéma (16 %), sécheresse buccale (13,7 %), irritation cutanée (12 %) et chéilite (10,8 %). SOHONOS peut contribuer à un risque accru d’infections de la peau et des tissus mous, en particulier de périonyxis (14 %) et d’ulcère de décubitus (6 %), en raison d’un affaiblissement de la barrière cutanée due aux effets cutanéo-muqueux comme la sécheresse et l’exfoliation cutanées. Dans une étude pivotale, un sujet a développé un saignement péri-anal dû à une sécheresse cutanée péri-anale. L’événement n’a pas été associé à un saignement gastro-intestinal.

Certains de ces effets indésirables cutanéo-muqueux ont conduit à des réductions de dose, plus fréquemment pendant le traitement des poussées (37 %) que pendant le traitement de longue durée (3 %), ce qui laisse à croire à une relation dose-réponse. Des mesures prophylactiques sont recommandées pour réduire les risques ou traiter les effets cutanéo-muqueux (p. ex. émollients pour soins de la peau, écran solaire, baume à lèvres, larmes artificielles ou autres traitements utiles). Des réductions de dose peuvent être nécessaires (voir Posologie recommandée et ajustement posologique).

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité, comme des réactions exagérées aux coups de soleil (p. ex. brûlures, érythèmes, cloques) sur des parties du corps exposées au soleil ont été associées à l’utilisation de rétinoïdes. Bien que SOHONOS n’ait pas montré de phototoxicité dans le cadre de tests in vitro, des mesures de précaution relatives à la phototoxicité sont toujours recommandées. L’exposition excessive au soleil ou aux rayons ultraviolets artificiels doit être évitée, et une protection contre le soleil doit être utilisée si l’exposition ne peut être évitée (utilisation d’écrans solaires, vêtements de protection et lunettes de soleil).

Appareil musculosquelettique

Fermeture précoce du cartilage de conjugaison chez les enfants en croissance

Il a été démontré que la fermeture précoce du cartilage de conjugaison est un risque important associé au traitement par SOHONOS chez les enfants. Dans les études cliniques, la fermeture précoce du cartilage de conjugaison peut être irréversible. Vingt-sept (27 %) des sujets de moins de 18 ans traités par SOHONOS ont présenté une fermeture précoce du cartilage de conjugaison, soit 13 des 42 sujets de ≥ 8/10 ans à < 14 ans (31 %) et 14 des 25 sujets < 8/10 ans (56 %). Dans l’ensemble, 8 sujets ont développé une fermeture précoce du cartilage de conjugaison sévère; 5 d’entre eux étaient âgés de 7 ans et moins. Aucun cas de fermeture précoce du cartilage de conjugaison n’a été signalé chez les patients âgés de 14 à 18 ans. SOHONOS n’est pas indiqué chez les enfants âgés de moins de 8 ans dans le cas des filles et de moins de 10 ans dans le cas des garçons.

Les conséquences potentielles à long terme de la fermeture précoce du cartilage de conjugaison sont l’arrêt de la croissance, la différence de longueur des jambes, la croissance disproportionnée (la fermeture des cartilages de conjugaison touchant surtout les extrémités inférieures), la déformation angulaire des articulations touchées et les troubles de la démarche. Conformément à la littérature médicale sur les rétinoïdes, tous les événements de fermeture précoce du cartilage de conjugaison, sauf un, ont été observés d’abord dans le genou. En outre, les longueurs du fémur et du tibia ont également montré une croissance symétrique, bien que les différences conduisant à une différence de longueur de jambe prendraient probablement plus de temps à se manifester. En cas de fusion asymétrique du cartilage de conjugaison, la déformation angulaire mettra probablement plus de temps à se manifester. Compte tenu des durées de suivi relativement courtes à ce jour, les conséquences à long terme sur la déformation angulaire n’ont pas été déterminées chez les sujets traités par SOHONOS. À l’instauration du traitement par SOHONOS, tous les enfants doivent être considérés comme étant à risque de présenter une fermeture précoce du cartilage de conjugaison et de subir ses conséquences potentielles à long terme (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – Enfants et adolescents). De la documentation informative est disponible sur www.ipsen.com/canadaen/SOEDUMAT.

Recommandations en matière de surveillance

Une surveillance trimestrielle des cartilages de conjugaison est recommandée chez les enfants. Si des signes d’effets indésirables sur la croissance ou de fermeture précoce du cartilage de conjugaison sont observés, une évaluation plus poussée et une surveillance accrue peuvent être nécessaires. La décision d’interrompre temporairement le traitement par SOHONOS pendant la période d’évaluation ou de l’arrêter définitivement doit être prise en déterminant pour chaque cas les risques du produit par rapport à ses bienfaits.

Il n’existe pas de caractéristiques claires permettant de déterminer ou de prédire les sujets qui présenteront une fermeture précoce du cartilage de conjugaison, sur quelle période elle surviendrait ou la durée d’exposition à SOHONOS qui pourrait l’entraîner. Par conséquent, avant de commencer le traitement par SOHONOS, il est recommandé que tous les enfants subissent des évaluations cliniques et radiologiques de base, notamment une évaluation de la maturité squelettique par des radiographies de la main/du poignet et du genou, des courbes de croissance courantes et de la stadification pubertaire. Une surveillance continue de la croissance linéaire et de la maturité squelettique par des radiographies est recommandée tous les 3 mois, jusqu’à ce que les patients atteignent la maturité squelettique ou leur taille adulte définitive (la fréquence de la surveillance peut dépendre des caractéristiques des patients, notamment de l’âge, de l’état pubertaire et de la maturité squelettique). Une fois que les patients ont atteint la maturité squelettique ou leur taille adulte définitive, il n’est plus nécessaire de surveiller les signes de fermeture précoce du cartilage de conjugaison.

Si un patient présente des signes de fermeture précoce du cartilage de conjugaison aux évaluations cliniques et radiologiques, une évaluation des bienfaits et des risques doit être effectuée afin de déterminer la pertinence de poursuivre le traitement par rapport à l’arrêt temporaire ou définitif de SOHONOS, jusqu’à ce que le patient atteigne la maturité squelettique.

Densité minérale osseuse et fractures

Les rétinoïdes sont associés à une toxicité osseuse, notamment à des réductions de la masse osseuse et à des cas d’ostéoporose et de fractures signalés spontanément. Une analyse rétrospective provisoire de l’innocuité osseuse basée sur des images de tomodensitométrie du corps entier et d’autres données relatives à l’innocuité osseuse a comparé les résultats de 86 patients (âge moyen : 18,3 ans) traités par SOHONOS dans le cadre de l’étude de phase III (MOVE) à ceux de 91 patients non traités (âge moyen : 20,9 ans) inclus dans l’Étude sur l’histoire naturelle (NHS, Natural history study). Cette analyse a montré que, dans la population ciblée de patients atteints de FOP qui étaient âgés de ≥ 8 ans (filles) ou de ≥ 10 ans (garçons), le traitement par SOHONOS pendant une période allant jusqu’à 12 mois était associé à une diminution statistiquement significative du contenu minéral osseux, de la densité osseuse et de la résistance osseuse de la colonne vertébrale, et à une augmentation statistiquement significative du risque de fractures vertébrales (T4 à L4) décelées à la radiographie, qui a été multiplié par un facteur de 3,46 (IC à 95 % : 1,51 à 8,00) (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Au moment de la sélection tout comme au 12^e mois, les fractures vertébrales nouvellement décelées au niveau thoracique étaient plus nombreuses que celles décelées au niveau lombaire, et ce, aussi bien dans le groupe traité par SOHONOS que chez les patients non traités. Seule la zone comprise entre les vertèbres T4 et L4 a été évaluée au moyen de la tomodensitométrie du corps entier; on ignore si le traitement par SOHONOS augmente le risque de fracture dans d’autres parties de la colonne vertébrale ou du corps.

Après l’instauration du traitement par SOHONOS, une évaluation radiologique périodique de la colonne vertébrale est recommandée. De la documentation informative est disponible sur www.ipsen.com/canadaen/SOEDUMAT.

Les patients atteints de FOP sont généralement exposés à un risque accru de fracture de l’os normotopique et de l’os hétérotopique en raison de l’immobilité, des chutes et de l’utilisation de corticostéroïdes à action générale. Au début de l’étude, la majorité des patients de la population cible (sujets âgés de ≥ 8 ans [filles]/≥ 10 ans [garçons]), soit approximativement 62 % des sujets du groupe traité par SOHONOS et 74 % des sujets non traités, ont signalé qu’ils prenaient des corticostéroïdes, et approximativement un cinquième des patients pour lesquels on disposait de données (15/74 [20 %] dans le groupe SOHONOS et 18/83 [22 %] dans le groupe de patients non traités) avaient au moins une fracture vertébrale préexistante.

Au début de l’étude, on a constaté que 14 des patients pour lesquels on disposait de données (4/74 [5,4 %] dans le groupe SOHONOS et 10/83 [12 %] dans le groupe non traité) avaient été reconnus rétrospectivement comme ayant déjà eu plusieurs (au moins 2) fractures vertébrales. Cependant, la multiplication par 3,46 du risque de fracture vertébrale noté dans le groupe de patients traités par SOHONOS était évidente après la correction en fonction de l’âge, de l’utilisation de glucocorticoïdes, de l’âge au moment de l’apparition de la FOP et des antécédents de fractures au début de l’étude.

De plus, parmi les 15 patients sur 68 (22,1 %) pour lesquels on disposait de données au 12^e mois et qu’on avait reconnus rétrospectivement comme ayant eu de nouvelles fractures vertébrales après l’instauration du traitement par SOHONOS, 4 (27 %) ont été considérés comme ayant eu plusieurs (au moins 2) nouvelles fractures. En comparaison, parmi les 7 patients sur 64 (10,9 %) du groupe non traité pour lesquels on disposait de données et qui avaient subi de nouvelles fractures vertébrales, aucun n’avait eu plus d’une fracture.

Toutes les nouvelles fractures décelées dans les deux groupes ont été signalées comme cliniquement muettes (asymptomatiques). Cependant, tant dans le groupe SOHONOS que dans le groupe non traité, le nombre de cas de poussées de FOP était plus élevé chez les patients qui avaient été reconnus rétrospectivement comme ayant eu une fracture que chez les patients qui n’avaient pas de fracture, mais on ignore présentement l’effet du traitement par SOHONOS sur la guérison des fractures ou sur l’ossification hétérotopique au siège des fractures vertébrales.

Étant donné l’augmentation significative du risque de fractures vertébrales décelables à la radiographie et les incertitudes mentionnées ci-dessus, les bienfaits et les risques de l’instauration ou de la poursuite d’un traitement par SOHONOS doivent être soigneusement évalués chez chaque patient, en tenant compte de son état clinique et de ses autres facteurs de risque de fracture.

Il faut faire preuve d’une prudence particulière quand on envisage de prescrire SOHONOS à des patients qui ont déjà eu des fractures, qui sont, au départ, considérés comme exposés à un risque élevé de fracture, ou encore qui présentent d’autres affections ou qui reçoivent d’autres traitements associés à un risque accru d’ostéoporose, d’ostéomalacie ou d’autres troubles du métabolisme osseux. Une surveillance plus étroite doit être envisagée chez ces patients.

Il faut conseiller aux patients d’obtenir des soins médicaux d’urgence s’ils présentent des douleurs inhabituelles, une aggravation de la douleur chronique ou d’autres signes ou symptômes évoquant une fracture vertébrale pour qu’on s’assure qu’il ne s’agit pas d’une nouvelle fracture. Tous les patients qui reçoivent un diagnostic de fracture doivent être évalués par un médecin expérimenté dans la prise en charge des fractures chez des patients atteints de FOP.

Si un patient subit une nouvelle fracture pendant un traitement par SOHONOS, les risques et les bienfaits de la poursuite de ce traitement doivent être réévalués.

Hyperostose

Des manifestations hyperostosiques (éperons osseux) et une calcification des tendons ou des ligaments, qui ont été associées aux rétinoïdes, pourraient survenir lors d’un traitement par SOHONOS. Ces effets résultent généralement d’un emploi prolongé de ces médicaments, en particulier s’ils sont pris à fortes doses.

Système nerveux

Hypertension intracrânienne (méningite séreuse)

L’utilisation de rétinoïdes à action générale a été associée à des cas d’hypertension intracrânienne bénigne (également appelée méningite séreuse); dans certains de ces cas, des tétracyclines étaient utilisées en concomitance. Aucun cas d’hypertension intracrânienne bénigne n’a été signalé durant les études cliniques menées chez des patients atteints de FOP.

Fonction visuelle

Sécheresse oculaire/conjonctivite

Une sécheresse oculaire a été observée chez 27 % des sujets. Les sujets ont été traités avec une solution saline ou des gouttes lubrifiantes pour les yeux. Une amélioration des symptômes a été observée.

Héméralopie

La cécité nocturne (héméralopie) est un effet potentiellement dangereux qui a été associé aux rétinoïdes à action générale. Le risque peut dépendre de la dose, ce qui rend la conduite d’un véhicule la nuit potentiellement dangereuse pendant le traitement. La cécité nocturne est généralement réversible après l’arrêt du traitement, mais elle peut aussi persister dans certains cas. Un unique cas de cécité nocturne de gravité légère chez un sujet atteint de FOP et traité par SOHONOS signalé dans l’essai clinique a été résolu au bout 134 jours, sans arrêt du traitement ni réduction de la dose. Par conséquent, le produit doit être utilisé avec prudence. Il faut avertir les patients du risque d’une baisse de la vision nocturne et de la nécessité d’une prudence accrue s’ils doivent conduire un véhicule ou utiliser une machine quand il fait nuit. Les patients présentant des troubles visuels doivent être orientés vers un ophtalmologiste (voir Conduite de véhicules et utilisation de machines).

Fonction psychiatrique

La dépression, la dépression aggravée, l’anxiété, des altérations de l’humeur et des pensées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des rétinoïdes à action générale, et les personnes ayant des antécédents personnels de maladie psychiatrique semblent être plus vulnérables. Il existe une prévalence sous-jacente relativement élevée (24 %) de dépression chez les patients non traités atteints de FOP, 9 % des patients ayant des antécédents médicaux de dépression au moment de leur inscription aux essais cliniques de SOHONOS.

Dans les essais cliniques réalisés auprès de patients atteints de FOP, il n’y a pas eu d’augmentation liée au traitement relativement à l’idéation suicidaire, au comportement suicidaire ou aux troubles psychiatriques en général par rapport aux sujets non traités atteints de FOP. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes de dépression et recevoir un traitement approprié au besoin.

Fonction rénale

L’influence d’une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du palovarotène n’a pas été évaluée (voir 10.3 Pharmacocinétique). Le palovarotène n’est donc pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Santé reproductive

(voir 2 Contre-indications et 7.1.1 Grossesse)

• Fertilité

Sexe féminin

Une étude de fertilité menée sur des rats femelles n’a révélé aucun effet de SOHONOS, à une dose allant jusqu’à 1 mg/kg/jour, sur la fonction de reproduction, ou la fertilité et le développement embryonnaire précoce. À 3 mg/kg/jour, un nombre inférieur de sites d’implantation et d’embryons vivants a été observé. Ces effets ont été considérés comme secondaires à la baisse de la consommation alimentaire, et non comme un effet primaire de SOHONOS. Les études de toxicité chronique n’ont révélé aucune anomalie des organes reproducteurs femelles chez le rat ou le chien (voir 16 Toxicologie non clinique).

Sexe masculin

Une étude de fertilité menée sur des rats mâles n’a révélé aucun effet de SOHONOS, à une dose allant jusqu’à 1 mg/kg/jour, sur la fonction de reproduction, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce. Toutefois, une certaine toxicité testiculaire a été observée chez les rats à la dose de 5 mg/kg/jour pendant 4 semaines, dose qui a entraîné une toxicité générale et des décès. Aucun signe de toxicité testiculaire n’a été observé chez les rats ou les chiens dans les études de toxicité chronique (voir 16 Toxicologie non clinique).

• Risque tératogène

Le risque tératogène des rétinoïdes à action générale est bien établi. Des études menées sur des rates gravides ont montré que l’administration de SOHONOS entraînait des malformations fœtales typiques des rétinoïdes (c.-à-d. fente palatine, difformité des os du crâne, raccourcissement des os longs). Aucun cas de grossesse ou d’exposition in utero n’a été rapporté dans les études cliniques sur SOHONOS (voir Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Effets de la classe des rétinoïdes : Grossesse et tératogénicité

• La classe de rétinoïdes est connue pour provoquer des malformations congénitales graves chez un pourcentage très élevé de nourrissons issus de patientes devenant enceintes pendant un traitement par rétinoïdes, quelle que soit la dose et même pendant une courte période.
• Les malformations congénitales documentées après une exposition à d’autres rétinoïdes sont les suivantes : Système nerveux central (hydrocéphalie, hydranencéphalie, microcéphalie, anomalies de la fosse postérieure, dysfonctionnement du nerf crânien, malformation cérébelleuse); cranio-facial (anotie, microtie, oreilles attachées bas, conduits auditifs externes petits ou absents, microphtalmie, dysmorphie faciale, fente palatine); cardiaque (anomalies septales, anomalies de l’arc aortique, tétralogie de Fallot); anomalies de la glande thymus; et déficience en parathormone. Des cas de scores IQ inférieurs à 85 avec ou sans autres anomalies ont été signalés chez des patients traités par rétinoïdes.
• Tout fœtus exposé peut potentiellement être affecté. Il n’existe aucun moyen précis pour déterminer si un fœtus exposé a été affecté.
• SOHONOS ne doit être prescrit que par des médecins bien informés du Programme de prévention de la grossesse sous SOHONOS.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

SOHONOS est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les patientes aptes à procréer et sexuellement actives n’utilisant aucun moyen de contraception, car il peut nuire au fœtus s’il est administré à une patiente enceinte. Dans des études de reproduction chez l’animal, SOHONOS a entraîné des malformations fœtales typiques des rétinoïdes après administration par voie orale à des rates gravides pendant l’organogenèse à une dose inférieure à 0,25 mg/kg/jour. Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de SOHONOS chez les patientes enceintes permettant de préciser les risques associés au médicament. Si une grossesse survient chez une patiente traitée par SOHONOS, le traitement doit être arrêté, et la patiente doit être invitée à consulter son médecin pour être évaluée et obtenir des conseils. Si une grossesse survient dans le mois qui suit l’arrêt du traitement, il subsiste un risque de malformation grave du fœtus. Il faut conseiller à la patiente de consulter son médecin (voir 2 Contre-indications et Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Un registre a été créé pour collecter des informations sur les effets d’une exposition à SOHONOS, notamment pendant la grossesse. Le registre est une étude prospective observationnelle collectant activement des informations sur l’exposition à SOHONOS, notamment pendant la grossesse, ainsi que sur l’issue de la grossesse. Les médecins sont encouragés à inscrire des patientes dans le registre SOHONOS ou à composer le 1-855-215-2288 pour des informations complémentaires sur ce registre. Si la patiente ne souhaite pas participer au registre, les médecins et patientes sont néanmoins encouragés à signaler toute grossesse au 1-855-215-2288. De la documentation informative est disponible sur www.ipsen.com/canadaen/SOEDUMAT.

7.1.2 Allaitement

Aucune donnée n’est disponible sur la présence de SOHONOS ou de ses principaux métabolites dans le lait maternel humain ni sur les effets de SOHONOS sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. En raison du risque d’effets indésirables graves de SOHONOS chez un enfant allaité, les patientes qui allaitent ne doivent pas prendre SOHONOS et ne doivent pas allaiter pendant au moins un mois après l’arrêt du traitement par SOHONOS.

7.1.3 Enfants et adolescents

L’innocuité de SOHONOS et son efficacité pour le traitement de la FOP ont été établies chez les filles de 8 ans et plus et les garçons de 10 ans et plus. SOHONOS ne doit pas être utilisé chez les filles de moins de 8 ans et les garçons de moins de 10 ans. Les études cliniques menées chez des sujets âgés de 4 ans et plus ont montré que les patients dont les épiphyses ne sont pas soudées sont susceptibles de présenter une fermeture précoce du cartilage de conjugaison lorsqu’ils sont traités par SOHONOS (voir Appareil musculo-squelettique).

Des radiographies osseuses doivent être effectuées tous les 3 mois chez les enfants avant la fermeture du cartilage de croissance (la fréquence de la surveillance peut dépendre des caractéristiques des patients, notamment de l’âge, de l’état pubertaire et de la maturité squelettique). Si un patient présente des signes de fermeture précoce du cartilage de conjugaison aux évaluations cliniques et radiologiques, une évaluation des bienfaits et des risques doit être effectuée afin de déterminer la pertinence de poursuivre le traitement par rapport à l’arrêt temporaire ou définitif de SOHONOS, jusqu’à ce que le patient atteigne la maturité squelettique.

7.1.4 Personnes âgées

Les études cliniques sur SOHONOS n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Dans les essais cliniques, le sujet le plus âgé avait 61 ans. L’âge médian des patients atteints de FOP au moment du décès est de 40 ans. Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique de SOHONOS entre les jeunes hommes et les hommes âgés. En général, l’administration de la dose aux patients âgés (65 ans et plus) doit être faite avec prudence.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (plus de 10 %) chez les sujets atteints de FOP de 8 ans et plus (filles)/10 ans et plus (garçons) étaient : effets indésirables cutanés, notamment sécheresse de la peau (80 %), prurit (56 %), alopécie (42 %), éruption cutanée (41 %), érythème (35 %), exfoliation cutanée (32 %), éruption d’origine médicamenteuse (20 %), eczéma (16 %) et irritation de la peau (12 %); effets indésirables gastro-intestinaux, notamment sécheresse des lèvres (59 %), gerçures labiales (18 %), sécheresse buccale (14 %), nausées (12 %) et chéilite (11 %); infections, notamment périonyxis (14 %); investigations, notamment densité osseuse diminuée (10 %); effets indésirables musculo-squelettiques, notamment extrémités douloureuses (17 %) et arthralgie (17 %); effets indésirables oculaires, notamment sécheresse oculaire (27 %); lésions, intoxications et complications d’interventions, notamment abrasion cutanée (22 %); effets indésirables respiratoires, notamment épistaxis (12 %) et effets indésirables neurologiques, notamment maux de tête (17 %). La majorité des effets indésirables étaient de gravité légère ou modérée dans tous les essais de SOHONOS portant sur la FOP.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 22 (16 %) des sujets traités par SOHONOS dans la population âgée d’au moins 8/10 ans ; l’effet indésirable grave le plus fréquent a été une fermeture précoce du cartilage de conjugaison. Les effets indésirables graves de fermeture précoce du cartilage de conjugaison signalés chez des enfants atteints de FOP ont concerné 13 des 42 sujets (31 %) âgés de 8 ans (filles)/10 ans (garçons) à <14 ans et 14 des 25 sujets (56 %) de moins de 8 ans (filles) et de moins de 10 ans (garçons). Une surveillance étroite de la fermeture précoce du cartilage de conjugaison est recommandée (voir Appareil musculo-squelettique). Les effets indésirables signalés chez deux sujets ou plus ont été des extrémités douloureuses (1,4 %), un gonflement périphérique (1,4 %), une cellulite (1,4 %) et une affection aggravée (2,9 %). Tous les autres effets indésirables ont concerné un seul sujet et ont été les suivants : anémie, fracture de la cheville, convulsion, trouble épiphysaire (bordure métaphysaire effilochée), diminution de la mobilité, gastroentérite, bactériémie à Klebsiella, diarrhée, vomissements, malnutrition et érythème; chacun a concerné 0,7 % des sujets.

Des effets indésirables provoquant l’arrêt définitif du traitement sont survenus chez 9 % des sujets traités par SOHONOS. Les effets indésirables les plus fréquents provoquant l’arrêt du traitement ont été : sécheresse de la peau (2 sujets; 1,4 %) et cellulite, furoncle, infection localisée, infection par le virus parainfluenza, fusion prématurée des épiphyses, réduction de la mobilité, érythème, dénutrition, myoclonie et blessures intentionnelles (0,7 % des sujets chacun). Aucun abandon du médicament à l’étude en raison d’effets indésirables n’a été signalé chez les sujets sous placebo ou non traités.

Les effets indésirables cutanéo-muqueux chez des sujets atteints de FOP âgés d’au moins 8 ans (filles) et 10 ans (garçons) ont entraîné des réductions de dose pendant le traitement des poussées à 20/10 mg (37 %) et pendant le traitement de longue durée (3 %) par SOHONOS.

Dans l’ensemble, les effets indésirables les plus fréquents provoquant une réduction de dose ont été cutanéo-muqueux, notamment prurit (9 %), sécheresse de la peau (8 %), éruption d’origine médicamenteuse (7 %) et exfoliation cutanée (4 %). Dans les essais cliniques réalisés auprès de patients atteints de FOP, il n’y a pas eu d’augmentation liée au traitement relativement à l’idéation suicidaire, au comportement suicidaire ou aux troubles psychiatriques en général par rapport aux sujets non traités atteints de FOP.

Aucun cas de grossesse ou d’exposition in utero n’a été rapporté dans les études cliniques sur SOHONOS.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d’études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les données des essais cliniques auprès de patients atteints de FOP décrits ci-dessous reflètent une exposition à SOHONOS chez un total de 164 sujets, dont 139 sujets âgés de ≥ 8 ans (filles) et de ≥ 10 ans (garçons) pendant une durée moyenne de 133,3 semaines, jusqu’à un maximum de 5,5 ans. Les sujets ont reçu un des traitements suivants :

• Traitement de longue durée ou des poussées : 5 mg par jour avec une dose de 20/10 mg pendant 12 semaines au moment des poussées (4 semaines à 20 mg 1 fois par jour suivies de 8 semaines à 10 mg 1 fois par jour).
• Traitement des poussées uniquement : soit la dose de 20/10 mg pendant 12 semaines, soit une dose de 10/5 mg pendant 6 semaines (2 semaines à 10 mg 1 fois par jour suivies de 4 semaines à 5 mg 1 fois par jour), soit une dose de 5/2,5 mg pendant 6 semaines (2 semaines à 5 mg 1 fois par jour suivies de 4 semaines à 2,5 mg 1 fois par jour).

La durée d’exposition médiane a été de 105 semaines pour le traitement de longue durée (N = 131 sujets) et de 41 semaines pour le traitement des poussées (N = 110 sujets). L’âge moyen de ces sujets était de 19 ans (min.-max. : 8 à 61 ans); 50 % étaient de sexe masculin.

La perte de densité minérale osseuse et les fractures vertébrales décelées à la radiographie (fractures de la colonne vertébrale) ont été reconnues comme étant un risque associé au palovarotène d’après les analyses réalisées à partir des images de tomodensitométrie du corps entier chez les sujets de l’étude de phase III PVO-1A-301 atteints de FOP.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Les sujets de moins de 18 ans dont les épiphyses n’étaient pas soudées ont fait l’objet d’une évaluation de la croissance pendant l’étude clinique. La fermeture précoce du cartilage de conjugaison a été observée chez 27 des 102 sujets (27 %) âgés de moins de 18 ans et était plus fréquente chez les jeunes (< 8/10 ans : 14 des 25 sujets, 56 %) par rapport aux sujets plus âgés (≥ 8/10 ans à < 14 ans : 13 des 42 sujets, 31 %). Un ralentissement de la croissance (taille) a été observé chez bon nombre des sujets touchés.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques avec SOHONOS (< 5 %)

Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie

Affections gastro-intestinales : douleurs abdominales; maladie de reflux gastro-œsophagien

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue

Infections et infestations : cellulite; conjonctivite; infection cutanée

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : fracture de la cheville

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes) : botryomycome

Troubles du système nerveux : convulsions

Affections psychiatriques : idées suicidaires

Affections du rein et des voies urinaires : protéinurie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire; fragilité cutanée; gonflement du visage

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

L’incidence des valeurs PCS hématologiques, chimiques et d’ECG initiales et nouvelles pendant un traitement de longue durée et des poussées chez des sujets d’au moins 8 ans (filles) et d’au moins 10 ans (garçons) est résumée dans les Tableau 8, Tableau 9, et Tableau 10. Dans l’ensemble, pour le traitement de longue durée et des poussées, aucune anomalie PCS nouvelle pour le rapport ASAT/ALAT ou ASAT/ALAT >3× ULN avec bilirubine totale >2× ULN n’a été observée.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Inhibiteurs puissants de la CYP3A4

L’administration de SOHONOS en concomitance avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur de la CYP3A4, a augmenté les expositions à SOHONOS à l’état d’équilibre d’environ 121 % et 212 %, sur la base de la C_max et de l’ASC, respectivement. Évitez l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants de la CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p. ex. kétoconazole, itraconazole), les inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques macrolides (p. ex. clarithromycine) avec SOHONOS. Conseiller aux patients d’éviter le pamplemousse ou le jus de pamplemousse, qui inhibent la CYP3A4 pendant le traitement par SOHONOS.

Inhibiteurs modérés de la CYP3A4

L’administration de SOHONOS en concomitance avec des inhibiteurs modérés de la CYP3A4 peut augmenter l’exposition à SOHONOS. Éviter l’utilisation d’inhibiteurs modérés de la CYP3A4, comme le fluconazole et l’érythromycine, en concomitance avec SOHONOS.

Si SOHONOS doit être administré en concomitance avec un inhibiteur modéré des CYP3A, réduire la dose de SOHONOS de moitié (voir Tableau 5).

Inducteurs puissants de la CYP3A4

L’administration de SOHONOS en concomitance avec de puissants inducteurs de la CYP3A4 comme la rifampicine/rifampine, a diminué l’exposition à SOHONOS d’environ 81 % et 89 %, sur la base de la C_max et de l’ASC, respectivement. Éviter l’utilisation d’inducteurs puissants de la CYP3A4 (p. ex. carbamazépine, phénytoïne) en concomitance avec SOHONOS.

Inducteurs modérés de la CYP3A4

L’administration de SOHONOS en concomitance avec des inducteurs modérés de la CYP3A4 peut diminuer l’exposition à SOHONOS. Éviter l’utilisation d’inducteurs modérés de la CYP3A4 en concomitance avec SOHONOS.

Vitamine A

SOHONOS appartient à la même classe pharmacologique que la vitamine A. Par conséquent, l’utilisation simultanée de la vitamine A et de SOHONOS peut entraîner des effets additifs. L’administration de SOHONOS en concomitance avec la vitamine A à des doses supérieures à l’apport quotidien recommandé ou avec d’autres rétinoïdes oraux doit être évitée en raison du risque d’hypervitaminose A.

Tétracyclines

L’utilisation de rétinoïdes à action générale a été associée à des cas d’hypertension intracrânienne bénigne (également appelée méningite séreuse); dans certains de ces cas, des tétracyclines étaient utilisées en concomitance. Évitez l’administration de SOHONOS en concomitance avec des dérivés de la tétracycline.

Corticostéroïdes à action générale

Des corticostéroïdes ont été administrés selon le traitement de référence dans les essais cliniques réalisés auprès de patients atteints de FOP (p. ex. prednisone à 2 mg/kg, jusqu’à une dose maximale de 100 mg 1 fois par jour pendant 4 jours). Dans le cadre de l’analyse de pharmacocinétique de population, aucun signe ne montrait que la prednisone modifiait la pharmacocinétique de SOHONOS. SOHONOS n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la prednisone ou de son métabolite, la prednisolone.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de SOHONOS avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments figurant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles dues à l’ampleur ou à la gravité anticipée de l’interaction (c.-à-d. les médicaments qui sont contre-indiqués).

Tableau 11. Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = étude clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

L’absorption orale de SOHONOS est augmentée quand le médicament est administré avec des aliments. Pour cette raison, SOHONOS doit être pris avec de la nourriture. Conseiller aux patients d’éviter le pamplemousse ou le jus de pamplemousse, qui inhibent le cytochrome P450 pendant le traitement par SOHONOS.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’utilisation d’un inducteur puissant de la CYP3A4, tel que l’extrait de millepertuis, doit être évitée en concomitance avec SOHONOS (voir Tableau 11).

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le palovarotène est un agoniste sélectif du récepteur gamma de l’acide rétinoïque (RARγ), biodisponible par voie orale. La FOP est une maladie génétique causée par une mutation avec gain de fonction du gène ACVR1/ALK2, qui code le récepteur d’activine A de type 1 ou le récepteur kinase 2 de type activine, un récepteur de type I de la protéine morphogénétique osseuse. Cette mutation avec gain de fonction du gène ALK2 active de manière aberrante la voie de signalisation BMP-Mothers against decapentaplegic homolog (Smad)1/5/8, délaissant les mécanismes normaux de réparation des lésions des tissus mous (muscles, tendons et ligaments) par la régénération tissulaire pour favoriser la chondrogenèse et la formation osseuse hétérotopique.

Le récepteur RARγ est exprimé dans les cellules chondrogènes et les chondrocytes et agit comme un répresseur transcriptionnel sans ligand. Le palovarotène inhibe la signalisation des Smad1/5 médiée par la BMP dans une lignée cellulaire de fibroblastes d’humains atteints de FOP portant la mutation R206H du récepteur ALK2 avec gain de fonction. Dans des modèles animaux d’ossification hétérotopique traumatique et de FOP, le palovarotène a réduit les nouvelles ossifications hétérotopiques et a préservé la mobilité articulaire en diminuant l’infiltration des mastocytes et la réponse fibroproliférative au site de la lésion. Grâce à sa liaison au RARγ, le palovarotène réduit la signalisation des BMP et inhibe la signalisation des SMAD1/5/8, qui contribuent fortement à la pathogénie de la myosite ossifiante et donc de la FOP. En interférant avec ces voies, le palovarotène prévient la chondrogenèse et donc l’ossification hétérotopique en favorisant la réparation ou la régénération normale du tissu musculaire, réduisant ainsi les dommages au tissu musculaire.

10.2 Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude d’évaluation d’ECG croisée à quatre permutations, randomisée, contre placebo et témoin positif, en double aveugle, menée chez des sujets adultes sains (N = 31) recevant des doses uniques de 20 mg (thérapeutique) et de 50 mg (supra-thérapeutique) de palovarotène, aucun effet pharmacodynamique sur l’intervalle QTc, la durée de QRS, l’intervalle PR ou la fréquence cardiaque n’a été observé.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du palovarotène après administration par voie orale a été bien caractérisée à partir d’études à dose unique et à doses multiples chez des sujets sains atteints et chez des patients atteints de FOP. L’absorption orale du palovarotène est augmentée quand le médicament est administré avec des aliments. Pour cette raison, le palovarotène a été administré avec de la nourriture dans tous les essais réalisés auprès de patients atteints de FOP.

Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du palovarotène est linéaire et proportionnelle à la dose de 0,02 à 50 mg. L’état d’équilibre est atteint au troisième jour.

Tableau 12. Résumé des paramètres pharmacocinétiques du palovarotène à l’état d’équilibre chez des patients atteints de FOP

Absorption

Après l’administration de 20 mg de palovarotène 1 fois par jour pendant 14 jours, après un déjeuner normal, à des sujets adultes sains, le T_max médian était de 4,6 heures, la C_max moyenne était de 140 ng/mL et l’ASC_(0-τ) moyenne était de 942 ng*h/mL. On a observé peu ou pas d’accumulation après l’administration d’une dose quotidienne unique. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l’état d’équilibre était de 3,5 ng/mL après l’administration d’une dose unique quotidienne de 20 mg de palovarotène.

L’administration d’une dose unique de palovarotène (2 x 10 mg) à 23 sujets après un repas riche en gras (environ 50 % de la teneur calorique totale du repas) et riche en calories (environ 800 à 1200 calories) a entraîné une augmentation d’environ 40 % de l’ASC_T, une augmentation approximative de 16 % de la C_max et un retard approximatif du T_max de 2 heures par rapport à l’administration du palovarotène (2 x 10 mg) à jeun.

L’ASC_T et la C_max plasmatiques du palovarotène étaient comparables lorsque le contenu était avalé entier, après un petit-déjeuner riche en graisses et en calories, ou lorsqu’il était saupoudré sur de la compote de pommes après un petit-déjeuner riche en graisses et en calories.

Dans le cadre d’une étude croisée à 3 permutations, une dose de 10 mg (soit 4 capsules de 2,5 mg, 2 capsules de 5 mg et 1 capsule de 10 mg) de SOHONOS a été administrée à 72 sujets sains à jeun. L’ASC_T était comparable après l’administration des 3 traitements. La C_max était comparable après l’administration des traitements par 2 capsules de 5 mg et 4 capsules de 2,5 mg. Toutefois, l’administration de 1 capsule de 10 mg a entraîné une diminution de 22 % de la C_max par rapport à l’administration de 4 capsules de 2,5 mg.

Distribution

Le taux moyen de liaison aux protéines plasmatiques du palovarotène est de 99,0 % in vitro. Le rapport moyen entre les concentrations sanguine et plasmatique du palovarotène chez l’humain est de 0,62. Le volume apparent moyen de distribution (Vd/F) est de 237 L après l’administration d’une dose unique de 20 mg de palovarotène par voie orale.

Métabolisme

Le palovarotène est fortement métabolisé par la CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par la CYP2C8 et la CYP2C19. Cinq métabolites, M1 (6,7-dihydroxy), M2 (6-hydroxy), M3 (7hydroxy), M4a (6-oxo) et M4b (7-oxo), ont été observés pour le palovarotène et ont atteint l’état d’équilibre au jour 4 avec une grande variabilité des concentrations plasmatiques. Après l’administration de palovarotène radiomarqué au ¹⁴C, la contribution du palovarotène et de ses quatre principaux métabolites connus (M2, M3, M4a et M4b) représentait collectivement 40 % de l’exposition totale dans le plasma. L’activité pharmacologique des métabolites M3 et M4b représente environ 1,7 % et 4,2 % de l’activité du médicament mère, d’après un essai de transactivation in vitro de RARγ.

Élimination

Après administration de 20 mg de palovarotène 1 fois par jour pendant 14 jours après un déjeuner normal, la demi-vie d’élimination moyenne est de 8,7 heures. D’après une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance corporelle totale apparente (CL/F) est estimée à 19,9 L/h pour toutes les doses et toutes les études, ce qui confirme la linéarité de la dose.

Après l’administration à des sujets sains d’une dose de 1 mg de palovarotène radiomarqué au ¹⁴C, 97,1 % de la dose a été récupérée dans les fèces et 3,2 %, dans l’urine. Plus de 92 % de la dose a été récupérée au cours des 6 premiers jours, et le bilan massique a été établi avec 100 % de la dose récupérée au jour 14.

Populations et états pathologiques particuliers

Selon une analyse de pharmacocinétique de population, rien n’indique que l’âge, le sexe, la race, le tabagisme et l’état de santé influencent la pharmacocinétique du palovarotène. On a constaté que le poids corporel avait un effet important sur la pharmacocinétique du palovarotène, une augmentation de l’exposition étant constatée à la même dose quand le poids était réduit.

• Enfants et adolescents : Les doses ajustées en fonction du poids pour les enfants qui n’ont pas atteint la maturité squelettique dans les études sur les patients atteints de FOP ont été sélectionnées pour quatre catégories de poids définies (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique) afin de fournir une exposition semblable à celle des adolescents et des adultes recevant des doses de 5 à 20 mg de palovarotène. La pertinence de la dose sélectionnée en fonction du poids a été évaluée dans le cadre de l’analyse de pharmacocinétique de population. Basés sur des simulations dans une population de patients pédiatriques, les paramètres dérivés d’exposition à l’état d’équilibre (ASC_0-τ, et C_max,éé) à la suite de l’administration en fonction du poids de 5, 10 et 20 mg (ou la dose équivalente) chez des patients pédiatriques n’ayant pas atteint la maturité squelettique sont présentés par catégorie de poids dans le Tableau 13 ci-dessous.

Tableau 13. Résumé de l’exposition à l’état d’équilibre (médiane des 50 %) après l’administration de 5, de 10 et de 20 mg de SOHONOS aux patients pédiatriques, par catégorie de poids

L’exposition totale simulée (ASC_{24, éé}) était comparable pour les doses équivalentes dans les différents groupes de poids, ce qui indique que le schéma posologique fondé sur le poids fournit une exposition similaire dans tous les groupes de poids des patients pédiatriques.

Grossesse ou allaitement :

Exposition par le sperme chez les sujets de sexe masculin :

L’administration de SOHONOS à un patient masculin est considérée comme peu susceptible de nuire au développement d’un embryon ou d’un fœtus porté par une partenaire sexuelle enceinte exposée à SOHONOS par l’entremise du sperme du patient. Selon les résultats d’une étude clinique menée sur 24 sujets masculins en bonne santé et la quantité maximale de palovarotène mesurée dans un seul éjaculat (33 ng ou environ 0,00017 % de la dose quotidienne administrée), l’exposition potentielle maximale du fœtus à SOHONOS par le sperme est estimée à 0,0066 ng/mL, soit moins de 1/100^e de l’exposition à la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour les effets sur le développement embryonnaire ou fœtal.

Insuffisance hépatique : selon une analyse de pharmacocinétique de population (n = 701), aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique n’a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (n = 47; 7 %); aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire pour ces patients. L’influence d’une insuffisance hépatique modérée à sévère sur la pharmacocinétique du palovarotène n’a pas été évaluée, mais comme la principale voie d’élimination est hépatique, on s’attend à ce que l’exposition au médicament soit accrue en présence de formes plus graves d’insuffisance hépatique. Le palovarotène n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Le palovarotène est métabolisé dans le foie. Aucune étude particulière n’a été menée chez les sujets dont la fonction hépatique est atteinte à divers degrés. Aucune donnée clinique sur les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère n’est disponible.

Insuffisance rénale : selon une analyse de pharmacocinétique de population (n = 701), aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du palovarotène n’a été observée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (n = 158, 22,5 %) et modérée (n = 24, 3,4 %). L’influence d’une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du palovarotène n’a pas été évaluée. Le palovarotène n’est donc pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Le palovarotène a une clairance rénale minimale. Aucune étude particulière n’a été menée chez les sujets dont la fonction rénale est atteinte à divers degrés. Aucune donnée clinique sur les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou ceux en dialyse n’est disponible.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conservez à la température ambiante (15 à 30 °C). Conservez la plaquette alvéolée dans la boîte pour la protéger de la lumière.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Rapportez au pharmacien les capsules SOHONOS (palovarotène) non utilisées.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : Palovarotène

Nom chimique : acide 4-[(E)-2(5,5,8,8-tétraméthyl-3-pyrazol-1-ylméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-yl)-vinyl]-benzoïque

ou

acide 4-[(1E)-2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-3-(1H-pyrazol-1-ylméthyl)-2-naphtalényl]-éthényl]-benzoïque

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₇H₃₀N₂O₂ 414,54 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP)

Réduire la formation d’ossification hétérotopique chez des adultes et des enfants de 8 ans et plus (filles)/10 ans et plus (garçons) atteints de FOP.

Tableau 15. Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur la FOP

1 f.p.j. = une fois par jour

L’étude MOVE (PVO-1A-301) était une étude de phase III, à un seul groupe, auprès de sujets atteints de FOP âgés d’au moins 4 ans. L’étude a évalué l’efficacité et l’innocuité du traitement de longue durée et du traitement des poussées par SOHONOS dans la prévention d’une nouvelle ossification hétérotopique, mesurée par tomodensitométrie du corps entier à faible dose (excluant la tête), par rapport aux données de l’étude sur l’histoire naturelle (étude sur l’histoire naturelle, PVO-1A-001). Toutes les images des sujets traités dans l’étude MOVE et des sujets non traités dans l’étude sur l’histoire naturelle issues de la tomodensitométrie du corps entier ont été analysées par des personnes qui ne connaissaient pas l’origine de l’étude. Sur les 107 sujets inscrits à l’étude MOVE, 99 présentaient la mutation R206H et 8, d’autres mutations de la FOP. Sur les 99 porteurs de la mutation R206H, 97 ont subi au moins une mesure du volume d’ossification hétérotopique après le début de l’étude et ont été inclus dans la population complète d’analyse.

Dans le cadre de l’étude MOVE, les sujets ont reçu SOHONOS à 5 mg par jour avec augmentation de la dose au moment des poussées (définies selon la présence d’au moins un symptôme, comme une douleur, un gonflement ou une rougeur, cohérent avec une poussée antérieure, ou un événement traumatique important à risque élevé susceptible de provoquer une poussée). Le traitement des poussées a été prolongé par tranches de 4 semaines en cas de persistance des symptômes. À tout moment pendant le traitement des poussées, le traitement de 12 semaines a été recommencé dans le cas d’une nouvelle poussée ou d’un événement traumatique important à risque élevé. La dose a été ajustée en fonction du poids corporel chez les enfants n’ayant pas atteint la maturité squelettique (enfants n’ayant pas atteint au moins 90 % de maturité squelettique, soit un âge osseux de ≥ 12 ans 0 mois pour les filles et ≥ 14 ans 0 mois pour les garçons). Les groupes de traitement évalués pour le traitement de longue durée/des poussées étaient bien appariés aux sujets de l’étude sur l’histoire naturelle en fonction des caractéristiques démographiques initiales.

L’âge médian (min.-max.) des sujets de la population cible ≥ 8 ans (filles)/10 ans (garçons) dans le groupe traité par SOHONOS (N = 79) était de 14 (8 à 61) ans; et de 18 (9 à 56) ans dans le groupe non traité (N = 88) de l’étude sur l’histoire naturelle. Il y avait plus de sujets masculins que féminins dans les groupes traités par SOHONOS (54,4 % et 45,6 %, respectivement) et non traités (51,1 % et 48,9 %, respectivement).

FOP = fibrodysplasie ossifiante progressive ; E-T = écart-type

* Le groupe non traité comprend les sujets de l’étude sur l’histoire naturelle.

Le traitement des poussées uniquement a été évalué dans le cadre du programme de phase II, notamment dans l’étude à double insu contrôlée par placebo PVO-1A-201, et dans l’étude de prolongation ouverte PVO-1A-202. Les sujets participant à l’étude PVO-1A-201 ont été répartis aléatoirement selon un rapport 3:3 : 2 entre le groupe SOHONOS à 10 mg pendant 2 semaines, puis à 5 mg pendant 4 semaines (traitement 10/5 mg), le groupe SOHONOS à 5 mg pendant 2 semaines, puis à 2,5 mg pendant 4 semaines (traitement 5/2,5 mg) et le groupe placebo pendant 6 semaines; une période d’observation de 6 semaines suivait pour tous les groupes.

Dans la partie A de l’étude PVO-1A-202, les sujets présentant une autre poussée ont reçu un traitement par SOHONOS à 10/5 mg de manière ouverte. Dans la partie B de l’étude PVO-1A-202, les sujets ayant atteint la maturité squelettique au moins à 90 % ont reçu un traitement de longue durée à 5 mg par jour, avec une augmentation de la dose au moment d’une poussée à 20 mg pendant 4 semaines, puis à 10 mg pendant 8 semaines (traitement de longue durée/des poussées), avec poursuite du traitement par tranches de 4 semaines en cas de persistance des symptômes. Les sujets n’ayant pas atteint la maturité squelettique ont reçu le traitement des poussées à 20/10 mg (ajusté en fonction du poids) dans la partie B.

L’âge médian (min.-max.) des sujets dans la population cible ≥ 8 ans (filles)/10 ans (garçons) était de 11 (7 à 34) ans (N = 12), et de 15 (7 à 53) ans dans le groupe non traité (N = 38). Le pourcentage de sujets masculins dans la population cible était de 33,3 %, et il était de 47,0 % dans le groupe non traité.

Résultats de l’étude MOVE (PVO-1A-301) sur la FOP

Le volume moyen annualisé de nouvelles ossifications hétérotopiques selon les analyses a posteriori de l’étude MOVE (PVO-1A-301) dans la population générale de sujets traités et non traités est indiqué dans le Tableau 17, et dans la population indiquée de sujets âgés de 8 ans et plus (filles)/10 ans et plus (garçons) pour les sujets traités et non traités est indiqué dans le Tableau 18 et la

Figure 1. Les analyses a posteriori ont été effectuées après que l’analyse prédéfinie en utilisant la méthode bayésienne de Poisson composée avec une transformation racine carrée a démontré que la limite de futilité avait été franchie. Ces résultats montrent que l’utilisation d’une transformation racine carrée des données dans le modèle bayésien a transformé la conclusion statistique d’un bénéfice thérapeutique significatif de SOHONOS en une démonstration de futilité. D’autres analyses utilisant les modèles bayésien et linéaire à effets mixtes pondérés (wLME) de volume annualisé de nouvelles ossifications hétérotopiques sans transformation racine carrée (incluant toutes les données brutes) ont démontré l’efficacité de SOHONOS.

Figure 1. Volume moyen annualisé de nouvelles ossifications hétérotopiques chez les sujets âgés de ≥ 8 ans (filles)/≥ 10 ans (garçons) dans l’étude MOVE (PVO-1A-301)

ET = erreur type.

Résultats des études PVO-1A-201 et PVO-1A-202 sur la FOP

Chez l’ensemble de la population, les études de phase II ont démontré une réduction de 72 % (valeur p de 0,02) du volume de nouvelles ossifications hétérotopiques pour les 15 poussées traitées avec le traitement des poussées uniquement à 20/10 mg (3045 mm³) par rapport aux 47 poussées dans le groupe sous placebo ou non traité (10 780 mm³) (Tableau 19). Chez la population cible, les études de Phase II ont démontré une réduction de 72 % (valeur p de 0,04) du volume de nouvelles ossifications hétérotopiques pour les 14 poussées traitées avec le traitement des poussées uniquement à 20/10 mg (3262 mm³) par rapport aux 43 poussées dans le groupe placebo ou non traité (11 712 mm³) (Tableau 20 et Figure 2). Ces résultats sont étayés par la dose de 10/5 mg en cas de poussée dans la population cible (2807 mm³; réduction de 76 %; valeur p de 0,10) et dans l’ensemble de la population (3010 mm³; réduction de 72 %; valeur p de 0,11).

Figure 2. Volume moyen des nouvelles ossifications hétérotopiques à la semaine 12 en cas de poussées dans le groupe sous SOHONOS vs le groupe sous placebo/non traité chez les sujets âgés de ≥ 8 ans (filles)/≥ 10 ans (garçons)

Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre de poussées; ET = erreur-type

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale :

La toxicité du palovarotène a été évaluée dans des études de toxicité orale à doses répétées durant 6 semaines chez des rats jeunes (0,1, 0,5 et 1,2 mg/kg/jour), jusqu’à 26 semaines chez des rats adultes (0,3, 0,6 et 1,0 mg/kg/jour), jusqu’à 4 semaines chez des lapins adultes (0,5, 1 et 2,5 mg/kg/jour), et jusqu’à 39 semaines chez des chiens adultes (0,012, 0,025, 0,040 et 0,120 mg/kg/jour). La toxicité des doses quotidiennes répétées de palovarotène était similaire à celle de la vitamine A et d’autres rétinoïdes. Les toxicités limitant la dose de palovarotène étaient un sous-ensemble de toxicités typiques des rétinoïdes, principalement la toxicité cutanéo-muqueuse chez toutes les espèces non cliniques et les effets sur le squelette chez les rats. Dans cette espèce, les effets du palovarotène étaient similaires quel que soit l’âge; les effets concernaient le squelette et la peau chez les rats jeunes dès 1 semaine et les rats adultes. Comme on aurait pu s’y attendre, les effets sur la peau ont limité la dose chez les rats adultes alors que les effets sur le squelette ont limité la dose chez les rats plus jeunes.

Le profil de toxicité des métabolites du palovarotène était semblable à celui du palovarotène; aucune toxicité unique ou inattendue n’a été déterminée.

Effets cutanéo-muqueux

La toxicité cutanéo-muqueuse est apparue proportionnelle à la dose chez les animaux adultes, concernait principalement la peau et était caractérisée au niveau microscopique par un érythème, un œdème, une hyperplasie épithéliale, une hyperkératose et/ou une hypergranulose de l’épiderme. L’intensité de ces effets a augmenté de manière proportionnelle au temps jusqu’à 4 semaines de traitement. Les effets ont été réversibles à l’arrêt de la posologie. Chez les rats jeunes, les lésions cutanées étaient limitées à une sécheresse de la peau, une fourrure fine et/ou une croûte et ne sont généralement pas réapparues pendant la période de rétablissement. Ces effets ont généralement été observés à toutes les doses, dès les doses inférieures aux expositions cliniquement pertinentes.

Un épithélium squameux a également affecté d’autres tissus, comme la muqueuse non glandulaire de l’estomac (préestomac, spécifique aux rongeurs), l’œsophage (lapins uniquement, non nocif) et la conjonctive de l’œil et la surface de l’oreille interne (chiens uniquement). Les changements observés dans l’œsophage de lapins après 4 semaines d’administration orale d’une dose d’au moins 1 mg/kg/jour (c.-à-d. inférieure à l’exposition clinique maximale) n’ont pas compromis l’intégrité de la muqueuse œsophagienne ou la santé de l’animal et n’ont pas été considérés comme significatifs d’un point de vue toxicologique. Aucun effet n’a été observé dans la muqueuse non squameuse de l’estomac glandulaire ou les tissus intestinaux chez les rats, les chiens ou les lapins, ce qui semble indiquer un faible potentiel de toxicité gastro-intestinale.

Effets sur le squelette

Les effets potentiels de l’administration de longue durée du palovarotène à des enfants ont été étudiés sur des jeunes rats recevant des doses orales quotidiennes de palovarotène de 0,1, 0,5 ou 1,2 mg/kg/jour pendant toute la période de croissance du squelette (du sevrage à la puberté). Le palovarotène a produit des effets dose-dépendants sur la taille, la forme et la masse et/ou la géométrie des os, tous ces effets résultant d’une déficience de la maturation/différentiation du cartilage de croissance. En particulier, un rétrécissement/une fermeture du cartilage de conjugaison dans le fémur proximal a donné lieu à des changements de la forme de la tête fémorale à une dose supérieure ou égale à 0,5 mg/kg/jour et à une nécrose avasculaire (AVN) de la tête fémorale à la dose de 1,2 mg/kg/jour. De plus, une diminution de la masse et/ou géométrie osseuse a été observée à une dose supérieure ou égale à 0,5 mg/kg/jour. Un rétablissement continu n’a été observé qu’avec la dose de 0,5 mg/kg/jour. La DSENO pour la toxicité squelettique (c.-à-d. 0,1 mg/kg/jour) était inférieure à la tranche des expositions cliniquement pertinentes.

Chez les rats adultes, des doses orales quotidiennes répétées de palovarotène de 0,3, 0,6 et 1,0 mg/kg/jour pendant 26 semaines ont provoqué, à toutes les doses, une chondrodystrophie du cartilage de conjugaison, qui reste ouvert à l’âge adulte chez cette espèce. La chondrodystrophie a été associée à une fragilité osseuse ou à une fracture chez les rats traités à la dose de 5 mg/kg/jour (c.-à-d. à une exposition similaire à l’exposition clinique maximale) pendant 4 semaines. Les effets sur la croissance osseuse n’ont pas été considérés comme pertinents chez les humains une fois les cartilages de conjugaison fermés (c.-à-d., vers l’âge de la puberté : environ 14 à 15 ans pour les filles et 15 à 17 ans pour les garçons).

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée sur le palovarotène. Ni le palovarotène ni ses métabolites n’ont été signalés comme mutagènes par les tests d’Ames. Le palovarotène n’a pas eu d’effet clastogène dans l’étude in vivo des micronoyaux chez la souris, jusqu’à deux doses de 25 mg/kg administrées deux jours consécutifs. Une activité clastogène a été notée pour le palovarotène et ses métabolites dans l’essai d’aberration chromosomique in vitro réalisé avec des lymphocytes circulants humains, mais seulement à des concentrations cytotoxiques qui réduisent l’indice mitotique de plus de 50 %. Plus précisément, pour le palovarotène, le seuil d’activité clastogène se situait entre 30 000 et 50 000 ng/mL, la fréquence des aberrations étant augmentée aux concentrations testées ≥ 50 000 ng/mL, mais pas aux concentrations ≤ 30 000 ng/mL. Pour les métabolites du palovarotène, la fréquence d’aberrations structurelles des cellules a considérablement augmenté à une concentration du mélange de métabolites de 250 000 ng/mL (exposition de 3 heures) alors qu’après une exposition de 24 heures, aucune augmentation statistiquement significative de la fréquence des aberrations chromosomiques n’a été observée. Les concentrations auxquelles ces effets se sont produits avec le palovarotène ou ses métabolites humains étaient supérieures de plusieurs ordres de grandeur à la C_max maximale prévue chez l’humain à la dose clinique la plus élevée proposée (138 à 202 ng/mL à 20 mg/jour). En fonction de ces résultats, le palovarotène et ses métabolites ne sont pas considérés comme présentant un risque génotoxique pour les sujets humains.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Altération de la fertilité

Le palovarotène administré par voie orale à des rats femelles pendant 2 semaines avant l’accouplement et jusqu’au jour 7 postcoïtum à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour n’a produit aucun effet sur la fonction de reproduction, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce. Des périodes prolongées de diœstrus et un taux d’ovulation légèrement inférieur ont été observés à la dose de 3 mg/kg/jour (dose élevée). Par conséquent, la dose de 1 mg/kg/jour (inférieure à la tranche d’expositions cliniquement significatives) a été considérée comme la DSENO. L’administration orale du palovarotène à des rats mâles pendant 9 semaines (c’est-à-dire avant la cohabitation de 2 semaines après l’accouplement) à 0,3 et 1 mg/kg/jour n’a pas eu d’effet sur la fonction de reproduction, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce. La dose de 1 mg/kg/jour, qui est inférieure à la tranche d’expositions cliniquement significatives, a donc été considérée comme la DSENO.

Des signes de toxicité testiculaire (notamment une dégénérescence des tubes séminifères) ont été observés chez les rats mâles ayant reçu des doses quotidiennes orales de 5 mg/kg/jour pendant 4 semaines, dépassant la MTD de 4 semaines. Aucun effet testiculaire n’a été observé à des doses plus faibles (0,04, 0,2 et 1 mg/kg/jour) dans cette étude.

En outre, aucun effet sur les organes reproducteurs féminins ou signe de toxicité testiculaire n’a été observé dans les études de toxicité chronique chez le rat ou le chien (c.-à-d. jusqu’à 26 ou 39 semaines, respectivement).

Reproduction chez l’animal

L’administration par voie orale du palovarotène à des rats gravides entre le GD (jour de gestation) 6 et le GD17 à des doses de 0,25 et 1,25 mg/kg/jour a induit une légère toxicité maternelle (diminution du gain de poids maternel et/ou diminution de la consommation d’aliments). Elle a également entraîné des malformations fœtales typiques des rétinoïdes (p. ex. fente palatine, difformité des os du crâne, os courts/longs). La DSENO pour la toxicité maternelle et fœtale a donc été fixée à 0,01 mg/kg/jour, ce qui est en dessous de la tranche d’expositions cliniques pertinentes.