Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) est indiqué pour la prise en charge des nausées et vomissements de la grossesse.

CONTRE-INDICATIONS

Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR est contre-indiqué chez les patientes :

• présentant une hypersensibilité au succinate de doxylamine, à d’autres antihistaminiques dérivés de l’éthanolamine, au chlorhydrate de pyridoxine ou à tout ingrédient non médicinal de la préparation ;
• présentant un risque de crise d’asthme ;
• atteintes de glaucome à angle fermé ;
• atteintes d’ulcères gastroduodénaux sténosants ;
• atteintes d’une obstruction pyloroduodénale ;
• atteintes d’une obstruction du col vésical ; ou
• recevant des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) (incluant le linézolide, un antibiotique inhibiteur réversible non sélectif de la MAO, et le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène]).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

En raison des propriétés anticholinergiques des antihistaminiques, il faut être prudent si l’on prend Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR avec d’autres médicaments ou avec de l’alcool.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE pour des données sur les humains et la section TOXICOLOGIE pour des données sur les animaux.

Dépendance/tolérance

Comme d’autres antihistaminiques, la doxylamine peut conduire à une consommation abusive. La connaissance du tableau clinique de la toxicité, ainsi que de la prise en charge d’un surdosage aigu sont primordiales (voir SURDOSAGE).

Populations particulières

Grossesse

Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR est destiné au traitement des femmes enceintes. L’expérience clinique concernant l’utilisation du succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine avec ou sans chlorhydrate de dicyclomine est très vaste (> 33 millions de grossesses à travers le monde) dans cette population de patientes. Le chlorhydrate de dicyclomine était une composante des premières préparations indiquées pour les nausées et vomissements de la grossesse (NVG) ; il a depuis été retiré en raison du manque de données probantes quant à sa contribution à l’efficacité du médicament.

L’association succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine a fait l’objet de plusieurs études épidémiologiques (études de cohortes, études cas-témoins et méta-analyses) destinées à vérifier un possible pouvoir tératogène. Deux méta-analyses séparées ont évalué l’issue de la grossesse chez des femmes ayant reçu du succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine avec ou sans chlorhydrate de dicyclomine durant le premier trimestre. McKeigue et coll. ont effectué une méta-analyse de 16 études de cohortes et de 11 études cas-témoins publiées entre 1963 et 1991. Ils n’ont observé aucune augmentation du risque de malformations congénitales chez les sujets ayant reçu du succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine avec ou sans chlorhydrate de dicyclomine durant le premier trimestre. Une deuxième méta-analyse, menée par

Einarson et coll., a examiné les résultats de 12 études de cohortes et de 5 études cas-témoins. Aucune relation statistiquement significative n’a été observée entre l’utilisation de succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine avec ou sans chlorhydrate de dicyclomine durant le premier trimestre et la survenue d’anomalies fœtales.

En 1989, un rapport sur l’innocuité des comprimés à action retardée de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine pour la prise en charge des NVG a été rédigé par un groupe d’experts pour le Comité consultatif spécial de la physiologie de la reproduction à la Direction générale de la protection de la santé de Santé Canada (aujourd’hui nommée la Direction générale des produits de santé et des aliments). Bendectin (comprimés à action retardée de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine) n’est désormais plus disponible au Canada. Les comprimés à action retardée de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine contiennent deux ingrédients actifs : le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine. Dans son rapport, le groupe en est arrivé à la conclusion principale suivante : « De nombreuses études menées sur des animaux et des humains, lesquelles ont été rapportées dans la littérature scientifique et médicale, démontrent que les comprimés à action retardée de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine ne sont pas tératogènes ».

Il est possible qu’un composé n’ayant aucun effet tératogène soit associé à des malformations congénitales, sous le seul effet du hasard, s’il est utilisé à grande échelle par des femmes enceintes. Les types de malformations congénitales observées vont varier considérablement et ne suivront pas un modèle cohérent d’anomalies congénitales. L’innocuité des comprimés à action retardée de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine pour la prise en charge des nausées et vomissements de la grossesse a été établie suite à leur utilisation par des milliers de femmes enceintes. Les types et le nombre de malformations observés chez les bébés de ces femmes n’étaient en aucune façon différents de ceux qui auraient pu être observés dans un groupe similaire de femmes n’ayant pas pris ces médicaments au cours de leur grossesse. »

Risque de base : Au départ, le risque de base de malformations majeures pour toutes les grossesses est d’environ 1 % à 3 %. Ce taux représente le risque que l’enfant d’une femme n’ayant pas été exposée à un agent tératogène naisse quand même avec une anomalie congénitale. Ce risque de base peut augmenter en fonction de certains facteurs, comme l’âge de la mère, ses antécédents médicaux ou familiaux, ou encore l’exposition à certains médicaments, produits chimiques ou sources de radiations ayant des effets tératogènes connus. Les données qui ont été publiées montrent que l’utilisation des comprimés à action retardée de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine durant la grossesse n’augmente pas le risque de base de mettre au monde un enfant atteint de malformations congénitales. Aucun autre médicament d’ordonnance n’a fait l’objet d’autant d’études sur l’innocuité durant la grossesse.

Allaitement

En raison de son faible poids moléculaire, le succinate de doxylamine peut passer dans le lait maternel. Des effets paradoxaux comme l’agitation inhabituelle, l’irritabilité ou la sédation peuvent se produire chez l’enfant allaité. La prudence est recommandée, en particulier chez les enfants souffrant d’apnée ou aux prises avec d’autres syndromes respiratoires. Le chlorhydrate de pyridoxine passe dans le lait maternel, mais les doses présentes dans l’association succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine ne présentent pas de risque pour l’enfant allaité. Les mères qui allaitent et qui prennent Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR ne devraient pas allaiter ou devraient éviter l’utilisation de ce médicament pendant la période d’allaitement.

Risques professionnels

Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR peut causer de la somnolence. La prudence est de rigueur lors de la pratique d’activités qui requièrent de la vigilance telles la conduite automobile et l’utilisation de machines lourdes.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’effet indésirable le plus fréquent associé au succinate de doxylamine est la somnolence. D’autres effets indésirables peuvent également se produire, par exemple : des vertiges, de la nervosité, des douleurs épigastriques, des céphalées, des palpitations, de la diarrhée, de la désorientation, de l’irritabilité, des convulsions, de la rétention urinaire ou de l’insomnie.

La pyridoxine est une vitamine généralement reconnue pour n’avoir aucun effet indésirable.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en en évaluer les taux approximatifs.

Diverses combinaisons de succinate de doxylamine, de chlorhydrate de dicyclomine et de chlorhydrate de pyridoxine (tous à 10 mg) ont été comparées à un placebo dans une étude multicentrique octolatérale à répartition aléatoire menée à double insu chez 2308 femmes souffrant de NVG. L’incidence d’effets indésirables a été de 8,7 % dans le groupe ayant reçu l’association doxylamine/pyridoxine contre 11,2 % dans le groupe ayant reçu le placebo. Somnolence (15/265, 5,7 %), étourdissements (3/265, 1,1 %), fatigue ou léthargie (2/265, 0,75 %), irritation gastrique, brûlures d’estomac ou indigestion (2/265, 0,75 %) et céphalées (2/265, 0,75 %) constituent les effets indésirables les plus fréquents observés dans le groupe de traitement actif. Chez celles qui ont reçu le placebo, les valeurs correspondantes sont : somnolence (8/269, 3 %), étourdissement (2/269, 0,75 %), fatigue ou léthargie (3/269, 1,1 %), irritation gastrique, brûlures d’estomac ou indigestion (0/269, 0 %) et céphalées (4/269, 1,5 %).

Dans une étude à double insu comparant les effets d’un placebo à ceux du produit combiné (succinate de doxylamine, chlorhydrate de dicyclomine et chlorhydrate de pyridoxine) chez 81 patientes, 18 effets indésirables (22,2 %) ont été signalés. Dans le groupe sous traitement actif, 12 effets indésirables ont été signalés (29,2 %) contre 6 (15 %) dans le groupe sous placebo. Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le groupe sous traitement actif et le groupe sous placebo respectivement : sensation de faiblesse (2/41, 5 % c. 0 %), fatigue (2/41, 5 % c. 2/40, 5 %) et somnolence (3/41, 7 % c. 1/40, 2,5 %). Manque d’énergie, constipation, langue duveteuse, gaz et céphalées ont également été signalés.

L’innocuité de doses supérieures aux doses standard de succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine chez 225 femmes présentant des NVG a été évaluée dans une étude prospective observationnelle. Au total, 123 femmes ont reçu des doses standard allant jusqu’à 4 comprimés par jour et 102 autres une dose supérieure à la dose standard (dose supramaximale), soit de 5 à 12 comprimés par jour. Bien qu’elles aient reçu une dose maximale moyenne deux fois plus élevée de succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine, les femmes ayant reçu la dose supramaximale n’ont pas signalé davantage d’effets secondaires pendant le traitement. Dans le groupe ayant reçu une dose supramaximale, 32 % (31/97) des sujets ont signalé de la somnolence, de la fatigue et/ou une envie de dormir comparativement à 35 % (41/122) dans le groupe de sujets ayant reçu une dose standard. On n’a pas observé d’association entre la dose par kilogramme et la fréquence des effets indésirables signalés par les mères ayant reçu des doses allant de 0,1 mg/kg à 2,0 mg/kg (1 à 12 comprimés).

Dans une étude de biodisponibilité relative croisée à deux variables indépendantes (02163) menée chez 22 femmes non enceintes en bonne santé, la vitesse et le degré d’absorption de l’association succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine en comprimés à action retardée ont été comparés à ceux d’une association de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine en solution orale. Le nombre d’événements indésirables observés dans chaque groupe de traitement s’élève à : 46 événements indésirables après le traitement A (comprimés à action retardée) et 25 événements indésirables après le traitement B (solution orale). Les événements indésirables les plus souvent signalés étaient la « céphalée » et la « nausée » (signalés à 17 et à 12 occasions, respectivement, sur un total de 74 événements indésirables survenus après la prise de la dose).

Dans une étude croisée à deux variables indépendantes (02191) menée chez 22 femmes non enceintes en bonne santé, l’effet de la nourriture sur la biodisponibilité de l’association succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine administrée à des sujets à jeun et à des sujets non à jeun a été évalué. Le nombre d’événements indésirables observés dans chaque groupe de traitement s’élève à : 20 événements indésirables après le traitement A (non à jeun) et 29 événements indésirables après le traitement B (à jeun). L’effet indésirable le plus souvent signalé était la « céphalée » (signalée à 6 occasions sur un total de 51 événements indésirables survenus après la prise de la dose).

Dans une étude croisée à deux variables indépendantes (70294) menée chez 44 femmes non enceintes en bonne santé, l’effet de la nourriture sur la biodisponibilité de l’association succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine, administrée à des sujets à jeun et à des sujets non à jeun, a été évalué. Au total, 52 événements indésirables survenus en cours de traitement ont été signalés par 26 des 44 sujets ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude (patientes retenues pour l’analyse de l’innocuité). La répartition des résultats par groupe de traitement est de 30 événements indésirables signalés par 18 des 43 sujets ayant reçu le traitement A et 22 événements indésirables signalés par 15 des 44 sujets ayant reçu le traitement B. Les effets indésirables les plus souvent signalés étaient la « céphalée » et de la « douleur au point d’insertion du cathéter » (en lien avec le protocole de l’étude), lesquelles ont été signalées à 6 occasions dans les deux cas, et la « somnolence », signalée par 5 des sujets retenus pour l’analyse de l’innocuité (n = 44).

Dans une étude croisée à une variable indépendante (70381) menée chez 18 femmes non enceintes en bonne santé, l’innocuité et le profil pharmacocinétique de l’association succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine, administrée en dose unique ou en doses multiples (40 mg par jour), ont été évalués. Un total de 109 événements indésirables survenus en cours de traitement ont été signalés par 17 des 18 sujets ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude (population retenue pour l’analyse de l’innocuité). Aucun de ces événements indésirables n’était grave. Les événements indésirables rapportés le plus souvent étaient la « nausée », signalée par 9 sujets, et la « céphalée », signalée par 8 des sujets qui formaient la population retenue pour l’analyse de l’innocuité (n = 18).

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Aucune anomalie n’a été signalée.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les événements indésirables ci-dessous, présentés par ordre alphabétique, ont été rapportés après la commercialisation de l’association succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine. Puisque ces événements sont signalés sur une base volontaire par une population dont la taille est incertaine, il n’est pas toujours possible d’évaluer de manière fiable la fréquence des événements ou d’établir une relation causale entre ces événements et l’exposition au médicament.

Anomalies révélées par les essais de laboratoire : Baisse des pulsations brachiales, perte de poids

Circonstances sociales : Trouble mental*

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales : Avortement spontané, bébé prématuré*, hypokinésie fœtale*, ictère néonatal*, mort intra-utérine*, syndrome de détresse fœtale*, travail prématuré*

Lésions, empoisonnement et complications liées à une intervention : Surdosage

Troubles cardiaques : Palpitations, tachycardie

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques : Anomalies congénitales*, hypoplasie dentaire*

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : Inconfort à l’oreille, vertiges

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés : Angio-œdème, changement de couleur de la peau, éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, érythème multiforme, hyperhydrose, prurit

Troubles du système immunitaire : Hypersensibilité

Troubles du système nerveux : Céphalée, convulsions*, étourdissements, hypersomnie*, hypoesthésie, perte de conscience, somnolence

Troubles gastro-intestinaux : Constipation, décoloration de la langue, diarrhée, distension abdominale, douleur abdominale, flatulence, hématémèse, nausée, vomissements

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Décès, douleur, écume buccale, fatigue, inconfort, retard de développement*, irritabilité^†, malaise, œdème périphérique, syndrome de sevrage au médicament, syndrome de sevrage néonatal au médicament*

Troubles métaboliques et alimentaires : Hyperglycémie, hypokaliémie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : Douleur aux extrémités, douleur musculo-squelettique

Troubles oculaires : Diminution de l’acuité visuelle, éblouissement, mydriase, photophobie, vision embrouillée

Troubles psychiatriques : Anxiété, cauchemars, dépression, désorientation, impatience, insomnie, trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité*, troubles de l’humeur

Troubles rénaux et urinaires : Dysurie, kyste rénal*, rétention urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Hypoxie

Troubles vasculaires : Hypotension, froideur périphérique

* chez le fœtus/l’enfant

† chez la femme et l’enfant

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Interactions médicament-médicament

Aucune étude rigoureuse sur les interactions médicamenteuses du succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine n’a été menée.

Tableau I — Interactions médicament-médicament théoriques du succinate de doxylamine.

Tableau II — Interactions médicament-médicament théoriques du chlorhydrate de pyridoxine.

Interactions médicament-aliments

Une étude sur les effets de la nourriture a démontré que le délai d’action du succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine peut être prolongé lorsque les comprimés sont pris avec de la nourriture (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Interactions médicament-herbes médicinales

Aucune interaction n’a été établie entre ce médicament et les herbes médicinales.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune interaction n’a été établie entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Prendre deux (2) comprimés à action retardée de Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR au coucher pour traiter les nausées et les vomissements du matin ; le lendemain, prendre un (1) comprimé additionnel au lever, puis un (1) autre en après-midi, afin de traiter les symptômes diurnes. Le schéma posologique peut-être ajusté pour tenir compte de la fréquence des symptômes, de leur gravité, de leur durée ainsi que du moment où ils surviennent. Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR peut être prescrit en tout temps, quel que soit le trimestre de la grossesse.

Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR étant un produit à action retardée, c’est lorsqu’on le prend quotidiennement 4 à 6 heures avant le début probable des symptômes que ses effets sont le plus prononcés. L’action peut prendre encore plus de temps à se produire lorsque les comprimés sont pris avec des aliments. Cependant, selon les données disponibles, la posologie recommandée ci-dessus devrait être suivie (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique).

Étant donné qu’il s’agit d’un produit à action retardée, Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR ne doit pas être prescrit uniquement au besoin (prn). Pour que ses effets soient optimums, Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR doit être pris quotidiennement.

Afin d’éviter un retour soudain des symptômes, la dose de Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR doit être réduite graduellement lorsqu’il est temps de mettre fin au traitement.

Dose oubliée

En cas d’oubli, la dose omise doit être prise dès que possible, sauf si l’heure de la prochaine dose approche. Dans ce cas, il faut laisser tomber la dose oubliée et continuer à prendre le médicament selon l’horaire habituel.

Administration

Les comprimés Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR se prennent par voie orale. Les comprimés Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR étant de type à action retardée, ils ne doivent pas être croqués ou divisés.

SURDOSAGE

Étant donné que les comprimés Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR sont des comprimés à action retardée, il se peut que les signes et symptômes du surdosage ne se manifestent pas immédiatement.

Le surdosage se reconnaît aux signes et symptômes suivants, entre autres : agitation, sécheresse buccale, dilatation des pupilles, somnolence, vertiges, confusion mentale et tachycardie. Au besoin, le traitement du surdosage consiste en l’administration d’un lavage gastrique ou de charbon activé, d’un lavage intestinal à grand débit et d’un traitement symptomatique.

À des doses toxiques, la doxylamine produit des effets anticholinergiques, notamment des crises convulsives, la rhabdomyolyse et la mort. Par ailleurs, le recours aux tests de dépistage de la méthadone et de la phencyclidine dans l’urine par immunodosage peut donner des résultats faussement positifs. Une étude prospective portant sur le surdosage de doxylamine a révélé que 16 des 27 patients ont subi une rhabdomyolyse et que 3 de ces 16 patients ont présenté une insuffisance rénale aiguë.

Deux rapports de cas ont fait état du décès de jeunes enfants ayant ingéré accidentellement une combinaison de doxylamine, de pyridoxine et de dicyclomine.

Des décès attribuables à une surdose de doxylamine ont été signalés. Ces cas de surdose se caractérisaient par un coma, des crises tonico-cloniques et un arrêt cardio-respiratoire. Les enfants semblent présenter un risque élevé d’arrêt cardio-respiratoire. L’ingestion d’une dose de plus de 1,8 mg/kg, jugée toxique pour des enfants, a été signalée. Un enfant de 3 ans est décédé 18 heures après avoir ingéré 1000 mg de succinate de doxylamine. Aucune corrélation n’a été établie entre la quantité de doxylamine ingérée, la concentration plasmatique de doxylamine et la symptomatologie clinique.

Selon des rapports post-commercialisation portant sur le surdosage de produits contenant de la doxylamine, deux surdoses aiguës fatales ont été consignées dans la base de données du Programme Canada Vigilance. Les doses ingérées et la concentration sanguine de doxylamine ne sont pas précisées. Dans la littérature médicale, il est mentionné que la dose létale de doxylamine chez les humains est de 25 à 250 mg par kg de poids corporel.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les effets de Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR (succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine) sont dus à deux composés différents. Ensemble, le succinate de doxylamine (un antihistaminique) et le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B₆) produisent un effet antinauséeux et un effet antiémétique. Comme Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR est un produit à action retardée, une dose administrée le soir produit son plein effet en matinée, lorsque la patiente en a le plus besoin.

La doxylamine peut traverser la barrière hémato-encéphalique et possède une affinité élevée pour les récepteurs H1 dans le cerveau.

On ignore par quel mécanisme les comprimés de succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine exercent leur effet.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine a été caractérisée chez des femmes adultes non enceintes. Les paramètres pharmacocinétiques de la doxylamine et de la pyridoxine, incluant le pyridoxal et le pyridoxal 5’-phosphate — métabolites de la vitamine B₆ —, sont présentés dans les tableaux III à VI.

Absorption : Une étude ouverte à doses uniques (deux comprimés) ou multiples (quatre comprimés par jour) a été menée chez 18 femmes adultes en bonne santé qui n’étaient pas enceintes, afin d’évaluer l’innocuité et le profil pharmacocinétique de l’association succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine. Les doses uniques (deux comprimés au coucher) ont été administrées les jours 1 et 2. Les doses multiples (un comprimé le matin, un comprimé l’après-midi et deux comprimés au coucher) ont été administrées les jours 3 à 18. Dans le cas de la dose unique, la pharmacocinétique a été déterminée à partir d’échantillons sanguins prélevés avant et après l’administration au coucher le jour 1, le dernier échantillon ayant été prélevé

24 heures après l’administration. Dans le cas des doses multiples, la pharmacocinétique a été déterminée à partir d’échantillons sanguins prélevés avant et après l’administration de la dernière dose au coucher le jour 18, le dernier échantillon ayant été prélevé 120 heures après l’administration. Des échantillons sanguins ont également été prélevés avant l’administration au coucher les jours 9, 10, 11, 16 et 17.

La doxylamine et la pyridoxine sont absorbées dans le tractus gastro-intestinal, principalement dans le jéjunum.

La C_max de la doxylamine et celle de la pyridoxine sont atteintes au bout de 7,5 et de 5,5 heures respectivement (voir le tableau III).

Tableau III — Paramètres pharmacocinétiques du succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine administré en doses uniques ou multiples à des femmes adultes non enceintes en bonne santé

L’administration de doses multiples de succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine entraîne une augmentation des concentrations de doxylamine et une augmentation de la C_max et de l’ASC_0-t, mais elle n’a pas d’incidence sur le t_max. L’indice d’accumulation moyen est supérieur à 1,0, ce qui suggère que l’administration de doses multiples donne lieu à une accumulation de doxylamine (voir le tableau IV).

Bien qu’aucune accumulation ne soit observée dans le cas de la pyridoxine, en ce qui a trait aux métabolites (pyridoxal et pyridoxal-5’-phosphate), l’indice d’accumulation moyen observé après l’administration de doses multiples de succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine est supérieur à 1,0 pour chacun d’eux. L’administration de doses multiples n’a pas d’incidence sur le t_max (voir tableau III).

Tableau IV — Pharmacocinétique de la doxylamine et de la pyridoxine observée après l’administration de doses uniques et de doses multiples de succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine chez des femmes adultes non enceintes en bonne santé

Effet des aliments :

La consommation d’aliments retarde l’absorption de la doxylamine. Ce retard est associé à une diminution de la C_max de la doxylamine, mais la quantité totale absorbée n’en est pas affectée (voir le tableau V).

L’effet des aliments sur la concentration de pointe et l’ampleur de l’absorption de la pyridoxine est plus complexe, car le pyridoxal, la pyridoxamine, le pyridoxal-5’-phosphate et la pyridoxamine-5’-phosphate contribuent également à l’activité biologique. La C_max et l’ampleur de l’absorption du pyridoxal-5’-phosphate sont comparables chez les sujets à jeun et non à jeun.

Tableau V — Pharmacocinétique de la doxylamine observée après l’administration de l’association succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine chez des femmes adultes non enceintes en bonne santé, les unes à jeun, les autres non

^a N=37

Distribution : Le principal métabolite actif de la pyridoxine, le pyridoxal-5’-phosphate, est libéré dans la circulation (où il compte pour au moins 60 % de la vitamine B₆ circulante) et est fortement lié aux protéines, surtout à l’albumine.

Métabolisme : La doxylamine est biotransformée dans le foie par N-désalkylation en ses principaux métabolites N-desméthyldoxylamine et N,N-didesméthyldoxylamine.

La pyridoxine est un promédicament métabolisé principalement dans le foie. Le métabolisme de la pyridoxine est complexe et comprend la formation de métabolites primaires et secondaires ainsi que la reconversion en pyridoxine.

Excrétion : Les principaux métabolites de la doxylamine, la N-desméthyldoxylamine et la N,N-didesméthyldoxylamine, sont excrétés par le rein.

L’acide 4-pyridoxique, principal métabolite de la pyridoxine, est inactif et est excrété dans l’urine.

La demi-vie d’élimination terminale de la doxylamine est de 12,5 heures (voir le tableau VI).

Tableau VI — Demi-vie d’élimination terminale (t_½él) de l’association succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine après l’administration d’une dose unique de deux comprimés chez des femmes adultes non enceintes en bonne santé à jeun

Carcinogenèse et mutagenèse

Une étude cas-témoins a été réalisée par l’Inter-Regional Epidemiological Study of Childhood Cancer (IRESCC) dans le but d’analyser l’incidence de cancer chez les enfants dont la mère a consommé du succinate de doxylamine, du chlorhydrate de dicyclomine et du chlorhydrate de pyridoxine.

Les données provenaient de rapports d’entrevues et de dossiers médicaux de 555 mères dont l’enfant (de moins de 15 ans) était atteint de cancer et de 1110 mères dont les enfants composaient le groupe témoin apparié. L’ingestion maternelle d’anti-émétiques pendant la grossesse n’a pas été associée à une augmentation du risque d’affection maligne chez les enfants. Aucun lien entre la dose et la réponse n’a été établi.

Populations et états particuliers

Race : Il n’existe pas de données selon lesquelles la pharmacocinétique du succinate de doxylamine ou du chlorhydrate de pyridoxine serait différente d’une race à l’autre.

Insuffisance hépatique : Il n’existe pas de données selon lesquelles la pharmacocinétique du succinate de doxylamine ou du chlorhydrate de pyridoxine serait différente chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale : Il n’existe pas de données selon lesquelles la pharmacocinétique du succinate de doxylamine serait différente chez les insuffisants rénaux. Dans le cas du chlorhydrate de pyridoxine, certains métabolites sont excrétés par voie rénale, mais aucune donnée ne donne à penser que la posologie recommandée de Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR doive être modifiée pour autant.

Polymorphisme génétique : Aucune donnée n’est disponible.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC) et à l’abri de la lumière.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune instruction particulière de manipulation.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés à action retardée Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR contiennent 10 mg de succinate de doxylamine et 10 mg de chlorhydrate de pyridoxine ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, citrate de triéthyle, copolymère d’acide méthacrylique, croscarmellose sodique, dioxyde de titane, hypromellose, laurylsulfate de sodium, macrogol, monostéarate de glycéryle, polydextrose, polysorbate, silice colloïdale, stéarate de magnésium, triacétate de glycérol et trisilicate de magnésium. Offert en flacons de PEHD contenant 100 comprimés.

Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR se présente sous forme de comprimés à action retardée entérosolubles de forme ronde et de couleur blanche, unis d’un côté et portant l’inscription C sur 70 gravée sur l’autre.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Succinate de doxylamine

Dénomination systématique : Butanedioate de N,N-diméthyl-2-[1-phényl-1-(2-pyridinyl)éthoxy]éthanamine (1:1)

Succinate de 2-[α-[2-(diméthylamino)éthoxy]-α-méthylbenzyl]pyridine (1:1)

Formule moléculaire : C₁₇H₂₂N₂O • C₄H₆O₄

Masse moléculaire : 388,5 g/mol

Formule développée

Propriétés physicochimiques : Poudre blanche ou presque blanche.

Solubilité : Très soluble dans l’eau et dans l’alcool, soluble dans le chloroforme et légèrement soluble dans l’éther et le benzène.

Solubilité du succinate de doxylamine à l’équilibre et dose/solubilité à pH divers à 37 ºC (dose maximale : 20 mg)

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Chlorhydrate de pyridoxine

Dénomination systématique : Chlorhydrate de 5-hydroxy-6-méthyl-3,4-pyridinediméthanol

Formule moléculaire : C₈H₁₁NO₃ • HCl

Masse moléculaire : 205,64 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou presque blanche.

Solubilité : Facilement soluble dans l’eau, légèrement soluble dans l’alcool et insoluble dans l’éther.

Le succinate de doxylamine et un antihistaminique doté de propriétés anticholinergiques et sédatives. Les antihistaminiques disputent à l’histamine les sites de liaison aux récepteurs des cellules concernées. Le chlorhydrate de pyridoxine est un nutriment connu également sous le nom de vitamine B₆.

Solubilité du chlorhydrate de pyridoxine à l’équilibre et dose/solubilité à pH divers à 37 ºC

(dose maximale : 10 mg)

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-après présente une comparaison de la biodisponibilité des comprimés Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR (Teva Canada Limitée) et de celle des comprimés ^PrDiclectin^® (Duchesnay Inc.), évaluées dans le cadre d’une étude à répartition aléatoire croisée à deux traitements administrés en deux périodes, au cours de laquelle des adultes de sexe masculin et de sexe féminin en bonne santé à jeun ont reçu une dose orale unique de 30 mg/30 mg (soit 3 x 10 mg/10 mg). Les données de biodisponibilité comparative figurant dans les tableaux ci-dessous proviennent des 17 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique.

RÉSUMÉ DES PARAMÈTRES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés à action retardée Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR (succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine) de 10 mg/10 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés à action retardée ^PrDiclectin^® (succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine) de 10 mg/10 mg (Duchesnay Inc., Canada).

³ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

¹ Comprimés à action retardée Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR (succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine) de 10 mg/10 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés à action retardée ^PrDiclectin^® (succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine) de 10 mg/10 mg (Duchesnay Inc., Canada).

³ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

Études de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-après présente une comparaison de la biodisponibilité des comprimés Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR de 10 mg/10 mg (Teva Canada Limitée) et de celle des comprimés ^PrDiclectin^® (Duchesnay Inc.), évaluées dans le cadre d’une étude à répartition aléatoire croisée à deux traitements administrés en deux périodes, au cours de laquelle des adultes de sexe masculin et de sexe féminin en bonne santé non à jeun (apport élevé en lipides et en calories) ont reçu une dose orale unique de 30 mg/30 mg (soit 3 x 10 mg/10 mg). Les données de biodisponibilité comparative figurant dans les tableaux ci-dessous pour la doxylamine et le pyridoxal (principal métabolite de la pyridoxine) proviennent des 24 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique.

RÉSUMÉ DES PARAMÈTRES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés à action retardée Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR (succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine) de 10 mg/10 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés à action retardée ^PrDiclectin^® (succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine) de 10 mg/10 mg (Duchesnay Inc., Canada).

³ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

¹ Comprimés à action retardée Teva-Doxylamine/Pyridoxine DR (succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine) de 10 mg/10 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés à action retardée ^PrDiclectin^® (succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine) de 10 mg/10 mg (Duchesnay Inc., Canada).

³ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude croisée à répartition aléatoire avec permutation de traitements a été menée chez 18 femmes non enceintes en bonne santé, afin de comparer l’absorption du succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine sous forme de comprimés à action retardée de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine (2 x [10 mg + 10 mg]) et sous forme de solutions orales contenant une quantité équivalente de ces deux agents (20 mL x 10 mg/10 mL), après administration à jeun. Les paramètres pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau ci-dessous. La différence entre le t_max de la doxylamine, de la pyridoxine, du pyridoxal et de la pyridoxine totale mesuré avec les comprimés à action retardée de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine et celui mesuré avec les solutions correspondantes rend clairement compte de l’action retardée des comprimés. Les valeurs sont en effet 3 fois plus élevées dans le cas de la doxylamine, 6 fois plus dans le cas de la pyridoxine, 4 fois plus pour le pyridoxal et enfin 6 fois plus également dans le cas de la pyridoxine totale provenant des comprimés que de ceux provenant des solutions correspondantes. En ce qui a trait au pyridoxal-5’-phosphate toutefois, les valeurs de t_max sont semblables.

Les concentrations plasmatiques de pointe de pyridoxine, de pyridoxal et de pyridoxine totale obtenues avec les solutions orales sont plus élevées que celles obtenues avec les comprimés à action retardée. Ce résultat n’a rien de surprenant si l’on songe que l’on compare ici un produit à action retardée (comprimés) à un produit en solution. En effet, étant déjà dissous, le produit sous forme de solution est absorbé d’emblée. Quoi qu’il en soit, les deux ingrédients des comprimés à action retardée, soit la doxylamine et la pyridoxine, sont absorbés entièrement, comme en témoigne la comparaison avec une dose équivalente sous forme de solution orale.

Tableau VII — Résumé des paramètres pharmacocinétiques du succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine mesurés chez des volontaires de sexe féminin en bonne santé - Comprimés à action retardée comparés aux produits en solution orale (21).

*Comprend la pyridoxine, le pyridoxal et le pyridoxal-5’-phosphate.

TOXICOLOGIE

Reproduction

Dans une étude de toxicité, Tyl et coll. ont administré à des rats des doses de 0, 200, 500 et 800 mg/kg/j d’un produit contenant des quantités égales de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine. Les doses de 500 et de 800 mg/kg/j ont produit des effets toxiques manifestes chez les mères et chez les fœtus. Toxiques sur le plan du développement, ces deux doses ont réduit la viabilité prénatale des fœtus ainsi que le poids corporel fœtal par portée. Aucun effet tératogène n’a cependant été observé, même à la dose toxique pour les mères (800 mg/kg/j). Observées uniquement avec les doses les plus élevées, les variations mineures du squelette, comme le raccourcissement de la 13^e côte, cadrent avec la toxicité générale du produit.

Dans le cadre d’études de tératologie chez le lapin et d’études sur la reproduction chez le rat, des chercheurs ont administré du succinate de doxylamine seul, du chlorhydrate de dicyclomine seul ainsi qu’un produit combiné renfermant une association de succinate de doxylamine, de chlorhydrate de dicyclomine et de chlorhydrate de pyridoxine à divers groupes d’animaux. L’un des trois groupes de rats a reçu 3-60 mg/kg/j du produit combiné, tandis que les deux autres ont reçu 10-100 mg/kg/j de dicyclomine ou de doxylamine. Les lapins ont quant à eux reçu 3-30 mg/kg/j du produit combiné, et 10-100 mg/kg/j de chlorhydrate de dicyclomine ou de succinate de doxylamine. Par comparaison avec les groupes témoins non exposés, aucune augmentation de l’incidence de malformations congénitales ou d’autres effets indésirables n’a été observée durant la grossesse. Sauf en cas d’atteinte de doses toxiques (100 mg/kg/j de succinate de doxylamine ou de chlorhydrate de dicyclomine), aucun de ces produits n’a semblé avoir d’effet nuisible sur les paramètres de la reproduction que sont le maintien de la grossesse, la taille de la portée ou le poids des fœtus chez le lapin. De même, ces produits n’ont eu aucune incidence délétère sur l’accouplement, la conception, le maintien de la grossesse, la taille de la portée ou le poids des fœtus, mais une légère diminution dose-dépendante du gain pondéral a été observée chez les ratons des mères ayant reçu le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de dicyclomine.

Dans la première partie de cette recherche, Hendrickx et coll. ont évalué l’embryotoxicité d’une combinaison de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine dans une étude non contrôlée menée chez un petit nombre de singes cynomolgus, de singes rhésus et de babouins prématurés ou à terme. Quelques-uns des babouins ont reçu uniquement du succinate de doxylamine plutôt que le produit combiné. Les médicaments ont été administrés pendant la majeure partie de l’organogenèse (c.-à-d. du 22^e au 50^e jour de la gestation). Il semble que les effets associés à l’exposition in utero du produit combiné (succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine) chez les trois espèces animales de ces études se limitent à une fermeture tardive du septum interventriculaire, évidente après 100 jours de gestation mais non à terme. Une communication interventriculaire a été observée chez 6 (40 %) singes cynomolgus, 2 (18 %) singes rhésus et 3 (23 %) babouins prématurés, examinés avant la naissance (au 100^e jour de la gestation).

Aucune relation dose-réponse n’a été mise en évidence et aucune autre malformation cardiaque ou extracardiaque n’a été observée, si ce n’est que chez un fœtus de babouin, qui présentait de multiples malformations. Aucune anomalie n’a été observée chez les singes cynomolgus ayant reçu la combinaison succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine pendant une période de 4 jours entre le 21^e et le 44^e jour de la gestation. Aucune association n’a été observée entre le traitement par cette combinaison et quelque anomalie non cardiaque. Aucun cas de communication interventriculaire n’a été observé chez les singes examinés à terme, mais un singe cynomolgus présentait une anomalie de la valve mitrale. Cette observation suggère que la fermeture du septum interventriculaire a été retardée in utero, mais qu’elle aurait eu lieu avant la naissance.

La seconde partie de cette recherche a porté sur le potentiel embryotoxique et tératogène du succinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine chez le singe cynomolgus à terme. Certains animaux ont reçu un placebo, d’autres le produit combiné sous forme de comprimés pulvérisés administrés par intubation nasogastrique. L’administration, à double insu, a eu lieu du 22^e au 50^e jour de la gestation et les doses administrées étaient environ 2, 5 et 20 fois supérieures à la DMRH. Les fœtus sont venus au monde par césarienne un peu avant terme et ont été examinés. Aucune malformation congénitale n’a été observée, non plus qu’aucune toxicité fœtale, embryotoxicité ou toxicité maternelle.

Pouvoir carcinogène

Une étude de carcinogénécité de deux ans a été menée chez le rat et la souris au U.S. National Center for Toxicological Research (NCTR). Les rats ont reçu des doses de succinate de doxylamine de 0, 500, 100 et 2000 ppm et les souris, des doses de 0, 190, 375 et 750 ppm. On n’a observé aucune augmentation des lésions néoplasiques chez les rates. Seuls les rats mâles ayant reçu la dose la plus élevée ont présenté des néoplasmes hépatiques. Un test de tendance (p = 0,05) révèle une hausse significative des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires avec l’augmentation de la dose de succinate de doxylamine, mais prises séparément, l’augmentation de chacune de ces lésions dans le groupe ayant reçu la dose élevée n’était pas significative par rapport à l’incidence dans le groupe témoin. L’incidence de ces lésions était comparable à l’incidence historique observée chez cette souche de rats, aussi a-t-on considéré que la portée clinique de ces résultats n’était pas pertinente chez l’être humain.

Les tumeurs pour lesquelles un test de tendance et une comparaison appariée ont montré une augmentation statistiquement significative dans le groupe de traitement par rapport au groupe témoin dans un dosage biologique chez la souris sont l’adénome hépatocellulaire et l’adénome folliculaire. Le succinate de doxylamine a produit une augmentation significative des adénomes hépatocellulaires chez les souris mâles ayant reçu les doses moyenne ou élevée, ainsi que chez les souris femelles ayant reçu la dose élevée. Aucune augmentation de l’incidence de carcinomes hépatocellulaires n’a été observée chez les souris mâles et aucun carcinome hépatocellulaire n’a été noté chez les souris femelles. L’incidence d’adénomes folliculaires a augmenté chez les souris des deux sexes soumises au traitement. Ces observations cadrent avec un déséquilibre hormonal causé par l’induction du cytochrome P₄₅₀ par le succinate de doxylamine chez la souris. Or comme aucune induction enzymatique n’est observée chez l’homme, on considère que l’utilisation du succinate de doxylamine ne pose pas de risque de carcinogénicité dans le cadre clinique.

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