Teva-Pindolol : monographie de produit

INDICATIONS

Hypertension

TEVA-PINDOLOL (pindolol) est indiqué pour le traitement de l’hypertension légère ou modérée. On l’administre habituellement en association avec d’autres médicaments — en particulier avec des diurétiques thiazidiques —, mais si le médecin juge que le traitement devrait être amorcé avec un bêtabloquant plutôt qu’avec un diurétique, TEVA-PINDOLOL peut être utilisé en monothérapie.

Le pindolol est compatible avec les diurétiques et les vasodilatateurs périphériques et se révèle généralement plus efficace lorsqu’il est administré en concomitance avec de tels agents plutôt que seul. D’après l’expérience limitée que l’on possède, il n’existe pas d’incompatibilité entre le pindolol et les autres antihypertenseurs, y compris la méthyldopa.

TEVA-PINDOLOL n’est pas recommandé pour le traitement d’urgence des crises hypertensives.

Angine de poitrine

TEVA-PINDOLOL est indiqué dans le traitement prophylactique (prévention) de l’angine de poitrine.

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de TEVA-PINDOLOL (pindolol) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit.

  Pour obtenir la liste complète, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;

• Patients présentant un bronchospasme, y compris l’asthme bronchique ou la

  bronchopneumopathie chronique grave (voir PRÉCAUTIONS);

• Patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (voir MISES EN GARDE);
• Patients présentant une insuffisance ventriculaire droite consécutive à une hypertension pulmonaire;
• Patients atteints d’angor de Prinzmetal;
• Patients atteints de bradycardie sinusale (< 45 à 50 battements/minute);
• Patients présentant un choc cardiogénique;
• Patients présentant un bloc auriculoventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré;
• Patients atteints d’une maladie du sinus;
• Patients présentant des troubles graves de la circulation artérielle périphérique;
• Patients présentant un phéochromocytome non traité;
• Patients subissant une anesthésie avec des agents qui provoquent une dépression du myocarde, p. ex. de l’éther.

MISES EN GARDE

1. a)

   Insuffisance cardiaque

   Il faut se montrer particulièrement prudent lorsqu’on utilise TEVA-PINDOLOL (pindolol) chez les patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque. En effet, la stimulation sympathique est essentielle au maintien de la fonction circulatoire en présence d’insuffisance cardiaque, aussi l’inhibition par un bêtabloquant comporte-t-elle toujours le risque de déprimer davantage le myocarde et de précipiter une insuffisance cardiaque. Le pindolol peut réduire l’action inotrope des digitaliques sur le muscle cardiaque, mais il ne l’abolit pas. Cependant, lorsque ces deux agents sont administrés en concomitance, l’effet inotrope positif des digitaliques peut être amoindri par l’effet inotrope négatif du pindolol. Les effets dépresseurs des bêtabloquants et des digitaliques sur la conduction AV sont additifs. Avec le temps, la dépression continue du myocarde peut parfois entraîner une insuffisance cardiaque chez les patients qui n’ont pas pourtant pas d’antécédents. Par conséquent, dès les premiers signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque imminente, il faut administrer au patient un traitement digitalique complet et/ou des diurétiques, puis observer de près la réponse à cette intervention. Si l’insuffisance cardiaque ne cède pas malgré l’administration de digitaliques et de diurétiques, l’administration de TEVA-PINDOLOL doit être interrompue immédiatement.

2. b)

   Interruption brusque du traitement par TEVA-PINDOLOL

   Les patients qui souffrent d’angine doivent être avertis du risque que présente une interruption brusque du traitement par TEVA-PINDOLOL (pindolol). En effet, des cas d’exacerbation grave de l’angine et d’infarctus du myocarde ou d’arythmies ventriculaires ont été signalés par suite de l’interruption brusque du traitement par d’autres bêtabloquants chez des patients qui souffraient d’angine de poitrine. L’exacerbation de l’angine de poitrine peut précéder ou non la survenue de ces deux complications. Par conséquent, lorsqu’on envisage d’interrompre l’administration de TEVA-PINDOLOL chez un patient atteint d’angine de poitrine, on doit réduire la posologie graduellement, sur une période d’environ deux semaines, tout en observant le patient de près. La fréquence des prises doit demeurer la même. Dans les cas plus urgents, la diminution de la dose de TEVA-PINDOLOL doit se faire par paliers et sous étroite observation.

   Si les symptômes d’angine se détériorent ou qu’une insuffisance coronarienne apparaît, on recommande de reprendre rapidement l’administration de TEVA-PINDOLOL, du moins pendant un certain temps.

3. c) Diverses éruptions cutanées et des cas de xérosis conjonctival associés aux bêtabloquants, dont le pindolol, ont été signalés. Un syndrome grave (le syndrome oculo-muco-cutané) — dont les signes comprennent une conjonctivite sèche, des éruptions psoriasiformes, une otite et une sérite sclérosante — s’est manifesté lors de l’administration prolongée d’un antagoniste des récepteurs β-adrénergiques particulier (le practolol). Bien que ce syndrome n’ait pas été observé avec le pindolol, le médecin doit être conscient qu’une réaction de ce genre peut survenir, auquel cas il devra mettre fin au traitement. Il pourrait être recommandé de changer d’agent thérapeutique.
4. d)

   Une bradycardie sinusale grave peut se manifester pendant l’utilisation de TEVA-

   PINDOLOL, le blocage des récepteurs β₁-adrénergiques ne s’opposant pas à l’activité vagale. Cependant, comme il possède une activité sympathomimétique intrinsèque (ASI), le pindolol cause moins de bradycardie au repos que certains autres bloqueurs β-adrénergiques. En cas de bradycardie excessive, réduire la posologie de TEVA-PINDOLOL.

5. e) Les effets délétères possibles d’un traitement prolongé par le pindolol n’ont pas encore été évalués de façon adéquate chez les patients présentant une thyréotoxicose. Le blocage β-adrénergique peut masquer les signes cliniques d’une hyperthyroïdie persistante ou de ses complications, faisant ainsi croire à tort que l’état du patient s’améliore. Par conséquent, la fonction thyroïdienne de ces patients doit être surveillée de près. L’interruption brusque d’un traitement par le pindolol peut être suivie d’une exacerbation des symptômes de l’hyperthyroïdie, voire d’une crise thyréotoxique.
6. f)

   Administration concomitante d’inhibiteurs calciques :

   Il ne faut pas administrer de vérapamil par voie intraveineuse chez un patient qui reçoit déjà TEVA-PINDOLOL en raison des risques d’arrêt cardiaque qui y sont associés.

   Les inhibiteurs calciques oraux (vérapamil ou diltiazem) ne doivent pas être administrés aux patients qui reçoivent un bêtabloquant car les effets dépresseurs sur la contractilité myocardique, la fréquence cardiaque et la conduction AV peuvent être additifs. Toutefois, dans des cas exceptionnels, lorsque selon l’avis du médecin une administration concomitante est jugée essentielle, celle-ci doit être instaurée progressivement, en milieu hospitalier et sous surveillance médicale étroite. En cas de traitement concomitant, une surveillance étroite des signes vitaux et de l’état clinique doit être effectuée et la nécessité d’un traitement concomitant continu doit être évaluée périodiquement.

   Le vérapamil et le diltiazem ne protègent pas contre les dangers d’un arrêt brusque des bêtabloquants et cet arrêt doit se faire par la diminution progressive de la dose de bêtabloquant. L’inhibiteur calcique peut ensuite être instauré à la dose habituelle.

7. g)

   Psoriasis : Étant donné que les bêtabloquants peuvent aggraver le psoriasis,

   l’administration de TEVA-PINDOLOL chez les patients qui ont des antécédents de psoriasis ne doit être prescrite qu’après évaluation méticuleuse des risques et bienfaits associés à l’emploi de cet agent.

PRÉCAUTIONS

1. a) Étant donné que TEVA-PINDOLOL (pindolol) peut bloquer la bronchodilatation produite par la stimulation des récepteurs β-adrénergiques par les catécholamines endogènes ou exogènes, cet agent doit être utilisé avec prudence chez les patients sujets au bronchospasme non allergique (comme la bronchite chronique et l’emphysème).
2. b)

   TEVA-PINDOLOL doit être administré avec prudence aux patients atteints de rhinite allergique qui sont prédisposés au bronchospasme.

   Il peut être plus difficile de traiter une réaction de type allergique chez les patients qui prennent des bêtabloquants. En effet, ces derniers peuvent présenter une réaction plus grave en raison des effets pharmacologiques des bêtabloquants et des problèmes inhérents aux variations liquidiennes. L’épinéphrine doit être administrée avec prudence, car il se pourrait qu’elle n’exerce pas son action habituelle dans le traitement de l’anaphylaxie. Il est en effet possible que, d’une part, de plus fortes doses soient nécessaires pour enrayer le bronchospasme et que, d’autre part, ces mêmes doses entraînent une stimulation α-adrénergique excessive pouvant mener à une hypertension, à une bradycardie réflexe, à un bloc cardiaque et même à une potentialisation éventuelle du bronchospasme. Au lieu d’administrer de fortes doses d’épinéphrine, on peut recourir à des mesures de soutien énergiques, telles que l’administration parentérale de liquides et d’agonistes des récepteurs β, dont le salbutamol et l’isoprotérénol (pour maîtriser le bronchospasme), et la norépinéphrine (pour maîtriser l’hypotension).

3. c) TEVA-PINDOLOL doit être administré avec prudence chez les patients sujets à l’hypoglycémie spontanée ou chez les diabétiques qui prennent de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux (en particulier chez ceux dont le diabète est labile), car s’ils n’inhibent pas la transpiration, les β-bloquants adrénergiques peuvent néanmoins masquer les signes et symptômes annonciateurs d’une hypoglycémie aiguë (p. ex. les palpitations, la tachycardie et les tremblements). L’administration concomitante de bêtabloquants et d’antidiabétiques doit toujours être surveillée, afin de s’assurer que le diabète demeure bien équilibré.
4. d) La posologie de TEVA-PINDOLOL doit être ajustée au cas par cas lorsque d’autres antihypertenseurs sont administrés en concomitance (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
5. e) Les patients qui reçoivent des médicaments qui entraînent un appauvrissement des catécholamines (comme la réserpine ou la guanéthidine) doivent être surveillés de près, car l’action inhibitrice additionnelle du pindolol sur les récepteurs β-adrénergiques peut entraîner une réduction excessive de l’activité sympathique. TEVA-PINDOLOL ne doit pas être associé à d’autres bêtabloquants.
6. f) Des épreuves de laboratoire appropriées doivent être effectuées à intervalles réguliers pendant le traitement au long cours.
7. g)

   La prise en charge des patients sous β-bloquants qui doivent subir une chirurgie urgente ou non est controversé. En effet, bien que le blocage des récepteurs β-adrénergiques inhibe la capacité du cœur à répondre à des stimuli réflexes à médiation β-adrénergique, l’interruption brusque du traitement par le pindolol peut entraîner de graves complications (voir MISES EN GARDE).

   Certains patients recevant des bêtabloquants ont présenté une hypotension grave et prolongée en cours d’anesthésie. On a également signalé des cas où le rétablissement et le maintien du rythme cardiaque ont été difficiles à obtenir.

   Par conséquent, le traitement par TEVA-PINDOLOL doit être interrompu graduellement chez les patients angineux devant subir une intervention chirurgicale non urgente, conformément aux recommandations indiquées sous Interruption brusque du traitement par le pindolol (voir MISES EN GARDE). Selon les données dont on dispose, après l’arrêt du traitement, les effets cliniques et physiologiques du blocage β-adrénergique auront tous disparu au bout de 48 heures.

   Étant donné que TEVA-PINDOLOL est un inhibiteur compétitif des agonistes β-adrénergiques, l’administration de doses suffisantes d’un agoniste, comme l’isoprotérénol ou le lévartérénol, peut permettre d’en abolir les effets lors d’une chirurgie d’urgence.

8. h)

   Insuffisance hépatique ou rénale

   Les bêtabloquants doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. Si le dysfonctionnement rénal n’a que des effets mineurs sur la clairance du pindolol, le dysfonctionnement hépatique peut en revanche entraîner une hausse substantielle des concentrations sanguines de pindolol.

   Seuls de rares cas de détérioration accrue de la fonction rénale ont été observés par suite de l’administration de pindolol chez des patients atteints d’insuffisance rénale grave.

9. i)

   Réaction anaphylactique

   Les réactions anaphylactiques déclenchées par d’autres agents peuvent être

   particulièrement graves chez les patients qui prennent des bêtabloquants – surtout des bêtabloquants non sélectifs –, et il se pourrait qu’elles ne répondent pas aux doses habituelles d’épinéphrine. Dans la mesure du possible, l’emploi des bêtabloquants doit être évité chez les patients exposés à un risque accru d’anaphylaxie.

10. j)

    Phéochromocytome

    L’administration d’un bêtabloquant chez un patient atteint de phéochromocytome doit toujours être accompagnée de l’administration concomitante d’un alphabloquant (voir CONTRE-INDICATIONS).

11. k)

    Emploi durant la grossesse

    Comme les effets du pindolol n’ont pas été évalués durant la grossesse chez l’être humain, cet agent ne doit pas être administré chez les femmes enceintes. L’emploi de quelque médicament que ce soit chez les femmes en âge de procréer requiert que les bienfaits prévus soient évalués par rapport aux risques possibles. Le pindolol traverse le placenta.

12. l)

    Allaitement

    Le pindolol se retrouve en petites quantités dans le lait maternel.

13. m)

    Fécondité

    L’administration d’une dose de pindolol de 10 mg/kg chez le rat, soit 17 fois la dose recommandée chez l’être humain, n’a entraîné aucun effet délétère sur la fécondité ou la performance de reproduction. Par contre, les rates ayant reçu des doses de 30 mg/kg ou plus se sont accouplées moins fréquemment que les animaux non traités. Il faut cependant tenir compte du fait que les effets observés chez l'animal ne sont pas toujours prédictifs de la réponse chez l'être humain (voir TOXICOLOGIE).

14. n)

    Emploi chez les enfants

    Comme il n’existe pas de données sur l’emploi du pindolol chez les enfants, l’emploi de

    TEVA-PINDOLOL n’est pas indiqué dans ce groupe d’âge.

15. o)

    Emploi chez les patients âgés

    Bien qu’aucune donnée ne suggère la nécessité de modifier la posologie chez les personnes âgées, la prudence demeure de mise. En effet, une diminution excessive de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque pourrait se solder par un apport insuffisant de sang aux organes vitaux.

16. p) Étant donné que l’administration de bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques peut causer des étourdissements ou de la fatigue au début du traitement, les patients appelés à conduire un véhicule ou à utiliser des machines doivent se montrer prudents en attendant de savoir comment ils réagissent au médicament.

EFFETS INDÉSIRABLES

Appareil cardiovasculaire

Possibilité d’insuffisance cardiaque et de bradycardie grave (voir MISES EN GARDE). Syncope, sensation de tête légère et hypotension orthostatique peuvent se manifesrer, Allongement de l’espace PR, bloc AV du 2^e degré, palpitations, douleur thoracique, refroidissement des membres, phénomène de Raynaud, claudication, bouffées vasomotrices et, dans de très rares cas, arythmie et insuffisance coronarienne peuvent survenir.

Système nerveux central

Insomnie, cauchemars, rêves d’apparence réelle, fatigue, somnolence, faiblesse, étourdissements, vertiges, acouphène, céphalées, dépression mentale, nervosité. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : agressivité, troubles moteurs, confusion.

Appareil digestif

Diarrhée, constipation, flatulence, brûlures d’estomac, nausées et vomissements, douleur abdominale et sécheresse buccale.

Appareil respiratoire

Essoufflement et/ou dyspnée, respiration sifflante, bronchospasme.

Allergie/dermatologie (voir MISES EN GARDE)

Exanthème, transpiration, prurit, éruptions psoriasiformes.

Yeux

Démangeaisons, sensation de brûlure ou sécheresse oculaires, sensation d’avoir du sable dans les yeux.

Effets divers

Crampes musculaires, stimulation de l’appétit, gain pondéral, pollakiurie.

Épreuves de laboratoire

Rares cas de variation des paramètres suivants : Hausse des transaminases, de la phosphatase alcaline, de la LDH et de l’acide urique sérique. Cas de réduction de la bilirubine.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament

Les effets indésirables suivants sont, dans la plupart des cas, légers et passagers, aussi l’interruption du traitement n’est-elle que rarement nécessaire (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables indiqués ci-dessous (tableau I) ont été observés après la commercialisation du pindolol. Comme ces effets ont été signalés de façon volontaire par une population de taille inconnue, il n’est pas possible d’en estimer la fréquence avec précision, raison pour laquelle figure la mention « inconnue ». Les effets indésirables sont classés par système, appareil ou organe touchés selon le système de classification MedDRA. Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau I — Effets indésirables du médicament (fréquence inconnue)

Troubles psychiatriques

Troubles du sommeil, dépression, hallucinations

Troubles du système nerveux

Tremblements, étourdissements, céphalées

Troubles cardiaques

Bradycardie, troubles de la conduction, insuffisance cardiaque Troubles vasculaires

Hypotension, symptômes évoquant des troubles vasculaires périphériques (froideur des membres), symptômes évoquant le phénomène de Raynaud

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bronchospasme, dyspnée

Troubles gastro-intestinaux

Troubles digestifs (nausées, vomissements, douleur abdominale et diarrhée) Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Réaction cutanée, hyperhidrose, aggravation du psoriasis

Troubles musculosquelettiques et troubles des tissus conjonctifs

Crampes musculaires

Organisme entier et point d’administration

Fatigue

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Tableau II — Interactions médicament-médicament potentielles ou établies

Légende : C : Étude de cas; ÉC : Étude clinique; T : Interaction théorique

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Le surdosage d’un bêtabloquant peut entraîner les manifestations suivantes : bradycardie marquée, hypotension, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, anomalies de la conduction, arrêt cardiaque, dyspnée, bronchospasme, vomissements, hypoglycémie, altération du niveau de conscience, convulsions généralisées, coma et décès. Dans de rares circonstances, le surdosage de bêtabloquants qui possèdent une activité sympathomimétique intrinsèque (ASI), comme TEVA-PINDOLOL, peut entraîner de la tachycardie et une hypertension. La prise concomitante d’alcool, d’antihypertenseurs, d’antidépresseurs ou d’antiarythmiques peut aggraver les signes et symptômes du surdosage.

Tous les cas de surdosage commandent une interruption de l’administration de TEVA-PINDOLOL (pindolol) et une surveillance étroite du patient. De plus, les mesures thérapeutiques suivantes sont recommandées, si besoin est :

1. 1. Bradycardie : Administrer de l’atropine ou un autre anticholinergique.
2. 2. Bloc cardiaque (1^er ou 2^e degrés) : Administrer de l’isoprotérénol ou poser un stimulateur cardiaque transveineux.
3. 3. Insuffisance cardiaque : Administrer le traitement classique.
4. 4. Hypotension (selon les facteurs associés) : L’administration d’épinéphrine plutôt que d’isoprotérénol ou de norépinéphrine peut être utile, en sus de l’atropine et des digitaliques (voir PRÉCAUTIONS pour ce qui a trait aux précautions concernant l’usage de l’épinéphrine).
5. 5. Bronchospasme : Administrer de l’aminophylline ou de l’isoprotérénol.
6. 6. Hypoglycémie : Administrer du glucose par voie intraveineuse.

Il faut se rappeler que le pindolol étant un antagoniste compétitif de l’isoprotérénol, l’administration de fortes doses d’isoprotérénol devrait pouvoir contrecarrer plusieurs des effets causés par la prise d’une dose trop élevée de TEVA-PINDOLOL. Cela dit, il faut pas sous-estimer non plus les complications qu’une dose excessive d’isoprotérénol peut entraîner.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

1. a) Hypertension

TEVA-PINDOLOL (pindolol) est habituellement administré en concomitance avec d’autres antihypertenseurs, en particulier avec des diurétiques thiazidiques, mais il peut également être utilisé seul (voir INDICATIONS).

TEVA-PINDOLOL doit être pris avec les repas.

La posologie de TEVA-PINDOLOL doit toujours être ajustée en fonction des besoins personnels du patient et conformément aux lignes directrices ci-dessous.

Le traitement par TEVA-PINDOLOL commence par l’administration 5 mg avec le petit déjeuner et de 5 mg avec le dîner. Si aucune réponse satisfaisante n’est obtenue après une à deux semaines de traitement, la dose peut être portée à 10 mg par jour, en deux doses fractionnées égales.

Si on n’obtient toujours pas de réponse satisfaisante au bout d’une à 2 autres semaines, on peut porter la posologie à 30 mg par jour, administrés à raison de 15 mg au petit déjeuner et de 15 mg avec le repas du soir.

Les doses supérieures à 30 mg par jour doivent être administrées en trois prises.

Les patients qui présentent une réponse satisfaisante avec une dose quotidienne de TEVA-PINDOLOL de 10 à 20 mg peuvent poursuivre le traitement à cette posologie et recevoir la dose complète en une seule prise le matin, avec le petit déjeuner.

La dose d’entretien habituelle se situe entre 15 et 45 mg par jour, maximum à ne pas dépasser. Certains patients peuvent cependant recevoir une dose d’entretien plus faible lors d’un traitement au long cours.

1. b) Angine de poitrine

La posologie de TEVA-PINDOLOL doit toujours être ajustée en fonction des besoins personnels du patient.

Dans le traitement de l’angine de poitrine, TEVA-PINDOLOL est administré à raison de 3 ou 4 fois par jour. Le traitement par TEVA-PINDOLOL commence par l’administration de trois doses fractionnées de 5 mg chacune, prises avec les repas. La posologie peut être augmentée après une ou deux semaines si aucune réponse adéquate n’est obtenue jusque là. La dose d’entretien habituelle se situe entre 15 mg et 40 mg par jour, maximum à ne pas dépasser.

1. c) Populations et cas particuliers

Insuffisance hépatique ou rénale

Les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale peuvent généralement être traités aux doses habituelles. Ce n’est que dans les cas d’insuffisance rénale ou hépatique grave qu’une diminution de la dose quotidienne peut s’avérer nécessaire (voir PHARMACOLOGIE – Populations et cas particuliers).

Enfants

L’efficacité et l’innocuité de TEVA-PINDOLOL n’ayant pas été établies chez les enfants, cet agent n’est pas indiqué dans ce groupe d’âge.

Patients âgés

Bien qu’aucune donnée ne suggère la nécessité de modifier la posologie chez les personnes âgées, la prudence demeure de mise (voir PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE – Populations et cas particuliers).

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Nom de marque : TEVA-PINDOLOL

Nom générique : Pindolol

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₄H₂₀N₂O₂

Masse moléculaire : 248,3

Dénomination systématique : 4-(2-hydroxy-3-isopropyl-aminio-propoxy)-indole

Description : Le pindolol se présente sous forme de poudre cristalline blanche dégageant une faible odeur. Pratiquement insoluble dans l’eau, il est légèrement soluble dans le méthanol et très légèrement dans le chloroforme.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITON ET CONDITIONNEMENT

5 mg : Comprimés à bords biseautés, plats, de forme ronde et de couleur blanche, portant une rainure unique d’un côté et la marque « novo » au-dessus de « 5 » gravée de l’autre. Flacons de 100 et de 500 comprimés.

10 mg : Comprimés à bords biseautés, plats, de forme ronde et de couleur blanche, portant une rainure unique d’un côté et la marque « novo » au-dessus de « 10 » gravée de l’autre. Flacons de 100 et de 500 comprimés.

15 mg : Comprimés à bords biseautés, plats, de forme ronde et de couleur blanche, portant une rainure unique d’un côté et la marque « novo » au-dessus de « 15 » gravée de l’autre. Flacons de 100 et de 500 comprimés.

Ingrédients non médicinaux

Comprimés de 5 mg, 10 mg et 15 mg : amidon prégélifié, cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale et stéarate de magnésium.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver les comprimés TEVA-PINDOLOL (pindolol) entre 15 ºC et 30 ºC, dans un contenant fermé hermétiquement rangé à l’abri de la lumière.

PHARMACOLOGIE

Effets sur la fonction cardiovasculaire

Chez le chien non anesthésié, l’administration intraveineuse de respectivement 0,05 mg/kg et 2 mg/kg de pindolol a produit une inhibition de 70 % de la tachycardie et des variations de la pression sanguine induites par l’isoprotérénol, et une inhibition complète a été observée après l’administration d’une dose de 0,1 à 5,0 mg/kg i.v. Chez le chien anesthésié, l’administration de doses de 0,2 à 2,0 mg/kg de pindolol par voie intraveineuse a produit une diminution dose-dépendante de la pression sanguine. Les variations de la fréquence cardiaque, qui n’étaient pas liées à la dose, ont accusé une réduction de 12 % et de 4 % après l’administration intraveineuse de 0,2 mg/kg et 2 mg/kg respectivement.

Chez le chien anesthésié, l’administration intra-artérielle de 0,2 à 1 mg/kg de pindolol a contrecarré la vasodilatation induite par l’isoprotérénol, tandis qu’une réduction de 25 % à 40 % de la résistance vasculaire a été observée après l’administration, intra-artérielle toujours, de 50 et 200 mg/kg. L’administration de doses intraveineuses de 2 mg/kg de pindolol a entraîné une vasodilatation périphérique ainsi qu’une réduction de la résistance périphérique totale associée.

Lors d’études in vivo chez le cobaye, le pindolol a produit un antagonisme dose-dépendant de l’effet inotrope et de l’effet chronotrope positifs de l’épinéphrine sur l’oreillette.

Un antagonisme de la tachycardie et de la variation de la pression sanguine et de la fréquence cardiaque induites par l’isoprotérénol a été observé 30 minutes après l’administration d’une dose orale unique de 10 mg de pindolol à 5 volontaires en bonne santé, effet qui a persisté pendant 24 heures.

La diminution de la pression sanguine observée chez 10 patients hypertendus ayant reçu du pindolol à raison de 20 à 40 mg en dose fractionnées pendant une période de 16 mois à été associée à une réduction statistiquement significative de la résistance vasculaire des vaisseaux de l’avant-bras et de l’ensemble de l’organisme au repos comme à l’effort. Le tonus veineux a accusé une chute significative pendant et après l’effort. Aucune variation significative du débit cardiaque n’a été signalée par suite de l’utilisation prolongée du composé (voir MODE D’ACTION).

Le pindolol ne stabilise que peu la membrane. Sa capacité à prolonger la période réfractaire relative des cellules cardiaques de l’oreillette isolée du cobaye équivaut à environ un douzième de celle de la quinidine. Le pindolol est dépourvu d’activité anesthésique locale lorsque appliqué sur la cornée en concentrations allant jusqu’à 5 %.

Le pindolol possède une activité agoniste partielle (activité sympathomimétique intrinsèque). Chez le chat réserpinisé, surrénalectomisé ou vagotomisé, l’administration d’une perfusion i.v. de 0,16 µg/kg à 2,5 mg/kg de pindolol a entraîné une augmentation durable de l’activité du myocarde, se manifestant par une action chronotrope positive.

Le pindolol réduit le taux de consommation basale du myocarde en oxygène et bloque l’augmentation induite par la hausse de l’activité sympathique du système nerveux.

Le pindolol possède une activité antiarythmique. En effet, chez le chien anesthésié, l’administration d’une dose de pindolol de 8 mg/kg a entraîné une augmentation de la dose d’ouabaïne requise pour provoquer une arythmie ventriculaire. Le pindolol a retardé l’apparition de l’arythmie ventriculaire induite par l’ouabaïne chez le cobaye et le chien. Chez le chien, il a entraîné un rétablissement du rythme sinusal.

Le pindolol, a-t-on signalé, aurait réduit l’activité rénine plasmatique chez certains patients. Celle-ci peut toutefois ne subir aucune variation ou encore augmenter par suite du traitement. En fait, il ne semble pas exister de relation significative entre l’action antihypertensive du pindolol et la variation de l’activité rénine plasmatique.

Effets sur la fonction pulmonaire

Des doses orales de pindolol de 15, 30 et 60 mg ont été administrées à 58 hypertendus jouissant d’une fonction respiratoire normale. Aucune modification importante du volume expiratoire maximal, du taux de ventilation volontaire maximal, du débit expiratoire maximal ou du débit expiratoire maximal médian n’a été observée.

Une diminution du VEMS a cependant été signalée dans d’autres études.

Autres effets

Chez des volontaires en bonne santé, l’administration de doses orales de 5 et de 10 mg de pindolol a été suivie de divers changements électroencéphalographiques, dont [une accélération] des ondes rapides bêta et des ondes thêta, et une diminution de l’activité des ondes alpha. Chez le rat, l’administration de 5,2 mg/kg par voie sous-cutanée a bloqué le ptosis induit par la tétrabénazine, mais non la catalepsie. Chez la souris, l’administration de doses de pindolol de 1 à 30 mg/kg i.v. a contré l’hypothermie induite par la réserpine.

Populations et cas particuliers

Personnes âgées

En raison de l’effet combiné du ralentissement du métabolisme du médicament, de la réduction du débit sanguin hépatique et de la diminution de l’élimination rénale observés chez les personnes âgées, les concentrations plasmatiques de pindolol peuvent être plus élevées dans cette population.

Grossesse

La demi-vie d’élimination du pindolol chez la femme enceinte n’est pas significativement différente de celle observée chez la femme non enceinte (voir PRÉCAUTIONS).

Le passage transplacentaire du pindolol n’est pas stéréosélectif. La grossesse peut modifier la pharmacocinétique du pindolol, ce qui suggère une augmentation du volume de distribution et de la clairance totale.

Insuffisance hépatique ou rénale

Les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale peuvent généralement être traités aux doses habituelles. Ce n’est que dans les cas d’insuffisance rénale ou hépatique grave qu’une diminution de la dose quotidienne peut s’avérer nécessaire. Dépendamment de la gravité de l’une et l’autre affections, la demi-vie plasmatique du pindolol peut s’élever jusqu’à 11,5 heures chez les insuffisants rénaux et jusqu’à 30 heures chez les cirrhotiques.

TOXICOLOGIE

1. a) Toxicité aiguë

1. a) Toxicité subaiguë

1. b) Toxicité chronique

1. d)

   Dépôt de pigments

   Chez le rat, l’administration d’une dose orale de pindolol de 200 mg/kg/jour pendant 26 semaines a donné lieu à un dépôt de pigments (ressemblant à la mélanine) dans le foie, la rate, les glandes surrénales et le tissu sous-cutané. Ces pigments ont partiellement disparu des cellules de Kupffer dans les quatre semaines ayant suivi l’arrêt du traitement.

   Chez le chien, l’administration orale de doses de pindolol de 5, 15 et 45 mg/kg/jour pendant 26 semaines a donné lieu à une augmentation dose-dépendante des lipides intrahépatocytaires.

   Toutefois, nonobstant ces dépôts pigmentaires et l’élévation des lipides dans les cellules hépatiques, tous les résultats des épreuves des fonctions hépatique, splénique et surrénale ont été normaux. On ignore la portée clinique des dépôts pigmentaires et des modifications lipidiques.

2. e) Tératologie et reproduction

i. Tératologie

Les paramètres évalués chez le rat et le lapin lors des études sur la tératologie ont été les suivants : nombre total de grossesses, d’implantations, de fœtus viables, de fœtus morts et de morts prénatales, et pourcentage de fœtus anormaux parmi les fœtus vivants.

Rat :

Des rates gravides (souche Sandoz) au nombre de 20 par groupe ont reçu des doses orales de pindolol de 30 et de 100 mg/kg du jour 7 au jour 16 de la gestation. Le traitement par le pindolol n’a pas eu d’effet délétère sur les paramètres étudiés.

Lapin :

Des lapines gravides (souche Swiss Hare) au nombre de 13, 16 et 15 par groupe ont reçu des doses orales de pindolol de respectivement 8, 23 et 80 mg/kg du jour 6 au jour 18 de la gestation. Aucun des paramètres étudiés n’a été affecté de manière significative.

ii. Reproduction

Rat : Des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg ont été administrées par voie orale à des groupes de 15 rats mâles (souche Sandoz) et de 30 rats femelles (souche Carworth Wistar CFE). Le traitement des mâles a commencé 70 jours avant l’accouplement et s’est poursuivi pendant cette période. Le traitement des femelles a débuté 15 jours ou moins avant l’accouplement et s’est poursuivi pendant toute la période couvrant l’accouplement, la gestation et l’allaitement, pour se terminer au 21^e jour du post-partum. Certains animaux ont été sacrifiés le jour 13 de la gestation.

La spermatogenèse et la fécondité ont diminué aux doses de 30 mg/kg/jour mais non aux doses de 100 mg/kg/jour. Une atrophie tubulaire des testicules a été observée chez les rats ayant reçu les doses de 30 et de 100 mg/kg/jour.

Le taux de mortalité de la progéniture a augmenté de façon significative au cours des 4 premiers jours du post-partum dans le groupe de femelles recevant la dose de 100 mg/kg/jour. Pareille augmentation a également été observée du 4^e au 21^e jour du post-partum chez celles ayant reçu 30 mg/kg/jour. Cette augmentation de la mortalité est peut-être la conséquence d’une insuffisance de soins maternels, d’une inhibition de la lactation ou de la présence du médicament dans le lait maternel.

1. f)

   Études sur le pouvoir carcinogène

   Souris : Des souris mâles et des souris femelles (souche Sandoz OFI) au nombre de 50 par groupe ont reçu des doses de pindolol d’environ 124 mg/kg/jour, administrées pendant 82 semaines à même leur ration alimentaire. Le groupe témoin comprenait la même quantité de souris au total. La fréquence de nodules et de masses observés lors de l’autopsie des animaux traités était comparable à celle observée chez les animaux du groupe témoin. Cette souche de souris, a-t-on déjà montré, est sensible aux carcinogènes chimiques.

   Rat : Des rats mâles et des rats femelles (souche Sandoz OFA) au nombre de 50 par groupe ont reçu des doses moyennes de pindolol de 50 mg/kg/jour pendant 83 semaines. Un groupe semblable, constitué de 100 rats également, a servi de témoin. La mortalité et la fréquence des tumeurs ont été comparables dans les deux groupes. Cette souche de rats, a-t-on déjà montré, est sensible à la carcinogenèse chimique provoquée par le 2AAF.

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    Numéro de contrôle : 218168, Date de révision : 8 août 2018.