Teva-Simvastatin : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE

7 Mises en garde et précautions, Effets sur les muscles 08/2023

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas inscrites.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 5 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 5 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ......................................................... 6 4.4 Administration .............................................................................................................. 9 4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 9 5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 9

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 10

7.1 Cas particuliers ........................................................................................................... 18

7.1.1 Grossesse ............................................................................................................ 18 7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 18 7.1.3 Enfants ................................................................................................................ 19 7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................. 19 8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 19

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 19 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ........................................ 20 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques – Enfants 21 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ....................................................... 21 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .......................... 21 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 23

9.1 Interactions médicamenteuses graves ...................................................................... 23 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 24 9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................... 24 Agents qui interagissent avec la simvastatine .................................................................... 33

Amlodipine ....................................................................................................................... 33

Acide fusidique ................................................................................................................. 34

Niacine (≥ 1 g/jour) ........................................................................................................... 34

Lomitapide ........................................................................................................................ 34

Daptomycine..................................................................................................................... 34

Jus de pamplemousse ....................................................................................................... 34

9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................ 34 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 34 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................... 35

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 35 10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 35 10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 36 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ....................................................... 39

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..................................................... 39

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 40

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................. 40

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................. 41

14.1 Essais cliniques, par indication ................................................................................... 41 14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................... 53 15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................... 54

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 54

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ......................................................... 60

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 61

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TEVA-SIMVASTATIN (simvastatine) est indiqué chez les adultes comme traitement d’appoint à un régime alimentaire pour :

• réduire le risque de mortalité générale, d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire ischémique chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens (en raison d’une maladie coronarienne ou d’une autre maladie artérielle occlusive concomitantes ou, chez les patients de plus de 40 ans, d’un diagnostic de diabète), quels que soient leurs taux de lipides;
• ralentir la progression de l’athérosclérose coronarienne et réduire le nombre de lésions nouvelles et d’occlusions nouvelles complètes chez les patients hypercholestérolémiques qui sont atteints de maladie coronarienne;

• réduire les taux de cholestérol total (CT) et de cholestérol-LDL (C-LDL),

  d’apolipoprotéine B (apo B) et de triglycérides (Tg) chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primitive (type IIa)^† ou d’hyperlipidémie mixte (type IIb).

1.1 Enfants

Enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

• Enfants de 10 à < 18 ans

TEVA-SIMVASTATIN est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire pour abaisser les taux de cholestérol total, de C-LDL, de triglycérides et d’apolipoprotéine B chez les adolescents et les adolescentes (ayant eu leurs premières règles depuis au moins un an) de 10 à < 18 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFhé) (voir 4.1 Considérations posologiques).

• Enfants de < 10 ans

L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine n’ayant pas été établies chez les enfants de moins de 10 ans, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les moins de 10 ans.

Trouble du métabolisme des lipides caractérisé par un taux élevé de cholestérol sérique associé à un taux de triglycérides normal (type IIa) ou élevé (type IIb). Fredrickson, D.S., Levy, R.I. et Lees, R.S., « Fat transport in lipoproteins – An integrated approach to mechanisms and disorders », N Engl J Med, 1967;276:148-156.

1.2 Personnes âgées

Après examen des données soumises à Santé Canada, TEVA-SIMVASTATIN a été autorisé pour toutes les indications dans cette population de patients; l’innocuité et l’efficacité de cet agent ne sont pas différentes chez ces patients et chez le reste de la population (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique).

2 CONTRE-INDICATIONS

La simvastatine est contre-indiquée dans les situations suivantes :

• Hypersensibilité à l’un ou l’autre des composants de ce produit. Pour connaître la liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Hépatopathie active ou augmentation persistante inexpliquée des transaminases hépatiques.
• Femmes enceintes et femmes qui allaitent.
• Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir Effets sur les muscles et 9.4 Interactions médicament-médicament).
• Administration concomitante de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol (voir Effets sur les muscles et 9.4 Interactions médicament-médicament).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Avant de recevoir TEVA-SIMVASTATIN, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard, régime qui devra se poursuivre durant le traitement. Au besoin, un programme de réduction pondérale et d’exercices physiques doit être établi.

Avant d’amorcer un traitement par la simvastatine, on doit d’abord exclure les causes secondaires à l’origine de la hausse des taux plasmatiques de lipides. Un bilan lipidique doit également être effectué.

Après avoir établi que la hausse de la lipidémie est primitive et non secondaire à une affection sous-jacente — comme un diabète mal maîtrisé, une hypothyroïdie, un syndrome néphrotique, une hépatopathie ou une dysprotéinémie —, on devrait idéalement s’assurer que

l’augmentation du cholestérol sérique total résulte d’une hausse du C-LDL avant d’envisager un traitement par la simvastatine.

La posologie habituelle est de 5 mg/jour à 40 mg/jour.

En raison du risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse — en particulier durant la première année de traitement —, l’administration d’une dose de TEVA-SIMVASTATIN de 80 mg/jour est déconseillée (voir Effets sur les muscles). La dose quotidienne de 80 mg devrait donc être réservée aux patients qui reçoivent cette posologie depuis longtemps sans présenter de signe de toxicité musculaire, ou aux patients qui présentent un risque élevé de complications cardiovasculaires et ne tolèrent aucune autre statine, et chez lesquels les bienfaits prévus surpassent les risques. Dans les autres cas, il convient d’envisager l’une ou l’autre des stratégies thérapeutiques suivantes :

• Dans le cas des patients pour lesquels la dose de 40 mg ne permet pas d’atteindre la valeur cible de C-LDL, la simvastatine doit être remplacée par un autre agent comportant un risque de toxicité musculaire moins élevé.
• Dans le cas des patients qui tolèrent la dose de 80 mg/jour et qui doivent recevoir un médicament contre-indiqué en raison d’interaction médicamenteuse ou qui est associé à une augmentation des taux de simvastatine, celle-ci doit être remplacée par une autre statine moins susceptible d’interagir avec d’autres médicaments.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

• Prévention de la maladie cardiovasculaire chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens, avec ou sans hyperlipidémie, en raison d’une coronaropathie (CP) ou d’une autre artériopathie occlusive préexistantes, ou qui ont plus de 40 ans et qui ont reçu un diagnostic de diabète.

La dose de départ recommandée chez ces patients est de 40 mg/jour, en une seule prise en soirée. La pharmacothérapie peut être amorcée en même temps que le régime alimentaire et l’activité physique.

• Ralentissement de la progression de l’athérosclérose coronarienne et réduction du nombre de nouvelles lésions et de nouvelles occlusions totales complètes chez les patients hypercholestérolémiques qui souffrent de coronaropathie.

La posologie recommandée chez ces patients est de 5 à 40 mg/jour, administrée généralement en une seule dose durant la soirée.

• Hyperlipidémie

La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour en une seule dose au coucher. Les patients qui ont besoin d’une réduction plus importante du C-LDL (de plus de 45 %) peuvent amorcer le traitement à la dose de 40 mg par jour, en une seule prise, dans la soirée. Les patients atteints d’hypercholestérolémie légère ou modérée peuvent recevoir une dose initiale de 5 mg de simvastatine. Si un ajustement posologique est nécessaire, il être effectué en suivant les directives ci-dessus.

• Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFho)

La dose de TEVA-SIMVASTATIN ne doit pas dépasser 20 mg/jour chez les patients atteints d’HFho qui prennent du lomitapide en concomitance. Toutefois, dans le cas de ceux qui, avant de commencer à recevoir du lomitapide, prenaient 80 mg de simvastatine par jour depuis au moins un an sans présenter de signe de toxicité musculaire, la dose de simvastatine administrée concomitamment avec le lomitapide pourra aller jusqu’à 40 mg/jour (voir Effets sur les muscles et 9.4 Interactions médicament-médicament).

• Posologie chez les enfants (de 10 à < 18 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La dose de départ habituelle recommandée est de 10 mg un fois par jour durant la soirée. La posologie recommandée est de 10 à 40 mg/jour; la dose maximale recommandée est de 40 mg/jour. La dose doit être personnalisée en fonction de l’objectif thérapeutique recommandé (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

• Personnes âgées (> 65 ans)

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude clinique menée chez des patients âgés recevant 80 mg de simvastatine par jour, le risque de myopathie était plus élevé chez les 65 ans ou plus que chez les moins de 65 ans (voir 7.1.4 Personnes âgées et Effets sur les muscles). L’administration de doses élevées nécessaires chez certains patients souffrant d’hypercholestérolémie grave est associée à une augmentation des taux plasmatiques de simvastatine. La prudence est donc de mise chez les patients atteints d’hypercholestérolémie grave qui sont âgés ou qui reçoivent un inhibiteur du cytochrome P₄₅₀ en concomitance (voir Effets sur les muscles et 9.4 Interactions médicament-médicament).

• Insuffisance rénale

Étant donné que TEVA-SIMVASTATIN ne subit pas d’excrétion rénale importante, il ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Toutefois, la prudence est de mise chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou qui reçoivent un inhibiteur du cytochrome P₄₅₀ en même temps que TEVA-SIMVASTATIN (voir Fonction rénale et 9.4 Interactions médicament-médicament). Chez ces patients, le traitement par TEVA-SIMVASTATIN doit être amorcé à la dose de 5 mg/jour et le patient doit être suivi de près. L’administration de

doses supérieures à 10 mg/jour doit être mûrement réfléchie et, si on juge cette posologie nécessaire, il faut mettre le traitement en route prudemment (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Insuffisance hépatique

TEVA-SIMVASTATIN est contre-indiqué chez les patients atteints d’hépatopathie active pouvant comprendre une hausse persistante et inexpliquée des transaminases hépatiques (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

• Interruption du traitement

L’administration de TEVA-SIMVASTATIN doit être interrompue immédiatement chez toute patiente qui devient enceinte pendant le traitement et celle-ci doit être informée des effets potentiellement nuisibles pour le fœtus.

Le traitement par TEVA-SIMVASTATIN devrait également être interrompu en cas d’hypersensibilité soupçonnée.

Le traitement doit être interrompu si les taux de transaminases tendent à augmenter, et plus particulièrement s’ils dépassent de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale et que cette hausse se maintient.

Une hépatopathie évolutive ou une hausse persistante et inexpliquée des transaminases constituent une contre-indication à l’emploi de TEVA-SIMVASTATIN; si une telle manifestation survient au cours du traitement, on doit interrompre l’administration du médicament.

L’apparition de lésions hépatiques graves accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère pendant le traitement par TEVA-SIMVASTATIN commande une interruption rapide de ce dernier. Si aucune autre cause n’est trouvée, le patient ne devra plus reprendre TEVA-SIMVASTATIN.

Le traitement par TEVA-SIMVASTATIN doit être interrompu en cas de hausse marquée des taux de créatinine kinase (CK) ou de diagnostic ou de présomption de myopathie.

L’administration de TEVA-SIMVASTATIN doit être interrompue temporairement ou définitivement chez tout patient qui présente des manifestations aiguës et graves pouvant évoquer une myopathie, ou encore qui présente un facteur de risque le prédisposant à la rhabdomyolyse (p. ex. septicémie, hypotension, chirurgie lourde, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves ou convulsions non maîtrisées).

L’administration de TEVA-SIMVASTATIN doit être suspendue temporairement chez les patients qui prennent de la daptomycine, en particulier chez ceux qui ont des facteurs de prédisposition à la myopathie ou à la rhabdomyolyse (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Le traitement par TEVA-SIMVASTATIN devrait être interrompu temporairement, c’est-à-dire pendant quelques jours, avant une chirurgie lourde non urgente, ou encore lorsqu’une affection grave survient ou qu’une intervention chirurgicale d’urgence doit avoir lieu.

4.4 Administration

TEVA-SIMVASTATIN se prend par voie orale. Il peut être administré en une seule dose, avec le repas du soir.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre un comprimé, il doit le prendre dès qu’il s’aperçoit de l’oubli, à moins que cette dose ne se trouve trop rapprochée de la suivante; il ne doit prendre alors que la dose prescrite au moment indiqué. Il ne faut pas prendre une double dose de TEVA-SIMVASTATIN.

5 SURDOSAGE

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Quelques cas de surdosage ont été signalés, mais aucun patient n’a présenté de symptômes spécifiques et tous ont récupéré sans séquelle.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

TEVA-SIMVASTATIN à 5 mg : comprimés pelliculés en forme de bouclier couleur chamois portant les inscriptions N d’un côté et 5 de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute densité

blancs contenant 100 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de 30 comprimés en plaquettes thermoformées.

TEVA-SIMVASTATIN à 10 mg : comprimés pelliculés en forme de bouclier couleur pêche portant les inscriptions N d’un côté et 10 de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute densité blancs contenant 100 ou 500 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de plaquettes thermoformées contenant 30 comprimés en doses unitaires.

TEVA-SIMVASTATIN à 20 mg : comprimés pelliculés en forme de bouclier couleur brun clair portant les inscriptions N d’un côté et 20 de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute densité blancs contenant 100 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de plaquettes thermoformées contenant 30 comprimés en doses unitaires.

TEVA-SIMVASTATIN à 40 mg : comprimés pelliculés rouge brique en forme de bouclier portant les inscriptions N d’un côté et 40 de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute densité blancs contenant 100 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de plaquettes thermoformées contenant 30 comprimés en doses unitaires.

TEVA-SIMVASTATIN à 80 mg : comprimés pelliculés rouge brique en forme de capsule portant les inscriptions N d’un côté et 80 de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de haute densité blancs contenant 100 comprimés chacun, ainsi qu’en boîtes de plaquettes thermoformées contenant 30 comprimés en doses unitaires.

Enrobage des comprimés

TEVA-SIMVASTATIN à 5 mg : dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol et polysorbate 80.

TEVA-SIMVASTATIN à 10 mg : dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer rouge, polydextrose, polyéthylèneglycol et triacétate de glycérol/triacétine.

TEVA-SIMVASTATIN à 20 mg : dioxyde de titane, hypromellose, lactose monohydraté, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, polysorbate 80 et triacétate de glycérol/triacétine.

TEVA-SIMVASTATIN à 40 mg et à 80 mg : dioxyde de titane, hypromellose, oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol et polysorbate 80.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le patient doit être avisé d’informer les autres médecins de l’usage antérieur de TEVA-SIMVASTATIN ou d’autres hypolipidémiants.

On n’a pas encore établi dans quelle mesure la morbidité ou la mortalité cardiovasculaires et la mortalité globale sont influencées par la modification du taux de lipoprotéines et la réduction du cholestérol sérique induites par la simvastatine administrée en prévention primaire.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir Carcinogénicité

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

« TEVA-SIMVASTATIN n’a qu’une influence négligeable, voire nulle, sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Des étourdissements ont toutefois été signalés après la commercialisation du produit. Les patients qui ont des étourdissements pendant le traitement par doivent éviter de prendre le volant ou de faire fonctionner des machines. »

Système endocrinien et métabolisme

Les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase perturbent la synthèse du cholestérol et pourraient donc, en théorie, amoindrir la production de stéroïdes par les glandes surrénales ou les gonades. Les essais cliniques sur la simvastatine et d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase laissent penser que ces agents ne réduisent pas les concentrations plasmatiques de cortisol, qu’ils ne modifient pas la réserve surrénalienne et ne réduisent pas non plus la concentration plasmatique basale de testostérone. Toutefois, les effets des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase sur la fertilité des hommes n’ont pas encore été évalués chez un nombre suffisant de patients. Qui plus est, on ignore les effets de la simvastatine sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique des femmes préménopausées, si tant est qu’il en existe.

Les patients sous simvastatine qui présentent des signes cliniques manifestes de dysfonction endocrinienne doivent faire l’objet d’une évaluation appropriée. Il faut en outre être prudent lorsqu’on administre un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase ou tout autre hypocholestérolémiant à des patients qui prennent un autre médicament susceptible de diminuer les taux de stéroïdes endogènes tel que la spironolactone ou la cimétidine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Des augmentations du taux sérique d’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été signalées avec les médicaments de la classe des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase. Chez certains patients présentant un risque élevé de diabète, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les patients vers un état diabétique. Les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur la faible augmentation du risque; il est néanmoins recommandé de surveiller périodiquement ces patients.

Effets sur les taux d’ubiquinone (CoQ₁₀) : Une importante diminution des taux plasmatiques de CoQ₁₀ a été observée chez les patients traités par la simvastatine ou par d’autres statines. On ne connaît cependant pas encore la portée clinique d’un déficit potentiellement prolongé en CoQ₁₀, induit par les statines.

Effets sur la lipoprotéine (a) : Chez certains patients, les bienfaits d’une diminution des taux de C-total et de C-LDL peuvent être partiellement amoindris par une augmentation concomitante de la lipoprotéine (a) [Lp(a)]. La recherche s’efforce actuellement de mieux comprendre la portée de ces variations du taux de Lp(a), mais d’ici à ce qu’on en sache davantage, on recommande de suivre si possible les taux sériques de Lp(a) chez les patients sous simvastatine.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Une augmentation marquée et persistante des transaminases sériques (dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale) a été observée chez 1 % des adultes traités par la simvastatine lors des essais cliniques (voir 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives). En règle générale cependant, les transaminases sont lentement retournées aux valeurs initiales une fois le traitement interrompu. Ces augmentations n’étaient pas associées à un ictère ou à d’autres signes ou symptômes cliniques. Aucun patient n’a présenté d’hypersensibilité. Les résultats des épreuves de la fonction hépatique de certains de ces patients étaient déjà anormaux avant le traitement par la simvastatine. D’autres, et parfois les mêmes, consommaient des quantités considérables d’alcool.

Le nombre de patients de l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (voir 14 ESSAIS CLINIQUES) chez qui les transaminases ont plus d’une fois dépassé de 3 fois la limite supérieure de la normale n’était pas tellement différent dans le groupe de traitement et le groupe témoin (14 patients [0,7 %] contre 12 [0,6 %]). Par contre, durant la première année de l’étude (mais non après), un nombre beaucoup plus important de patients ont présenté une augmentation isolée de la SGPT (ALT) > 3 fois la limite supérieure de la normale dans le groupe ayant reçu la simvastatine (20 patients contre 8, p = 0,023). L’augmentation des transaminases a imposé l’interruption du traitement chez 8 patients recevant la simvastatine (n = 2221) et chez 5 patients du groupe témoin (n = 2 223). Parmi les 1986 patients présentant des résultats normaux de l’exploration hépatique au début de l’étude et ayant reçu la simvastatine, seuls 8 (0,4 %) ont connu une augmentation des transaminases > 3 fois la limite supérieure de la normale ou ont dû quitter l’étude en raison d’une hausse des enzymes hépatiques au cours des 5,4 années (recul médian) qu’elle a duré. Tous les patients ont reçu une dose initiale de 20 mg de simvastatine, mais en cours de route, la posologie a été portée à 40 mg chez 37 % d’entre eux.

Six mois après le début de deux études contrôlées menées auprès de 1105 patients, la fréquence d’augmentation persistante des transaminases hépatiques attribuable au traitement a été de 0,7 % avec la dose de 40 mg et de 1,8 % avec la dose de 80 mg.

Dans l’étude HPS (Heart Protection Study) (voir Coronaropathie) au cours de laquelle 20 536 patients ont été répartis au hasard pour recevoir TEVA-SIMVASTATIN à raison de 40 mg par jour ou un placebo, une élévation du taux des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale lors de mesures répétées) a été observée à une fréquence de 0,21 % (n = 21) chez les patients traités avec TEVA-SIMVASTATIN et de 0,09 % (n = 9) chez les patients ayant reçu le placebo.

On recommande de procéder à des examens de la fonction hépatique chez tous les patients au début du traitement et par la suite lorsque cet examen est indiqué sur le plan clinique. Les patients dont la dose est augmentée à 80 mg devraient subir un examen supplémentaire de la fonction hépatique avant l’augmentation de la dose, 3 mois après cette augmentation et périodiquement par la suite (par exemple deux fois par année) au cours de la première année de traitement. Il faut porter une attention particulière aux patients qui présentent une augmentation des transaminases sériques, chez qui les mesures devront être répétées rapidement et plus souvent.

Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles; par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer une myopathie.

De rares cas d’insuffisance hépatique, mortels ou non, ont été signalés après la commercialisation de la simvastatine chez les patients qui prenaient ce médicament, peu importe la dose.

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, TEVA-SIMVASTATIN doit être employé avec prudence chez les patients qui consomment beaucoup d’alcool et/ou qui ont des antécédents d’hépatopathie.

Des cas d’augmentation modérée (inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) des transaminases sériques ont été signalés avec la simvastatine (voir 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives), mais cet effet n’était pas spécifique de cet agent, car il a également été observé avec d’autres hypolipidémiants du même type. L’augmentation des transaminases s’observe habituellement au cours des 3 premiers mois du traitement par la simvastatine; en règle générale, elle est passagère, n’entraîne pas de symptôme et ne commande pas l’arrêt du traitement.

Système immunitaire

On a signalé de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI), une forme de myopathie auto-immune associée à l’utilisation de statines. La MNMI se caractérise par :

• une faiblesse persistante des muscles proximaux et une élévation du taux de créatine kinase sérique qui persistent malgré l’interruption du traitement au moyen d’une statine;
• une biopsie musculaire révélant une myopathie nécrosante sans inflammation importante;

• une amélioration de l’état du patient grâce à l’administration d’agents

  immunosuppresseurs;

• la présence d’anticorps anti-HMG Co-A réductase.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Lorsqu’un patient présentant une douleur thoracique reçoit un traitement par TEVA-SIMVASTATIN, le diagnostic différentiel doit comprendre la mesure des fractions cardiaques et non cardiaques des taux sériques de transaminases et de créatine-phosphokinase (CK). On recommande de mesurer périodiquement la CK chez les patients chez lesquels la dose atteint 80 mg.

Effets sur les muscles

Myasthénie grave/myasthénie oculaire

Dans de rares cas, la prise de statines peut provoquer l’apparition d’une myasthénie grave ou d’une myasthénie oculaire ou aggraver l’état des patients qui en sont déjà atteints (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit); des cas de récidive ont par ailleurs été signalés lors de l’administration de la même statine ou d’une statine différente. Il convient d’utiliser TEVA-SIMVASTATIN avec prudence chez les patients atteints de myasthénie grave ou de myasthénie oculaire et d’interrompre son administration en cas d’apparition de symptômes liés à ces affections ou d’aggravation des symptômes existants [Sec. 2.5 – Myasthénie grave].

Myopathie/rhabdomyolyse : On a signalé des effets indésirables sur les muscles squelettiques, comme la myalgie, la myopathie et, rarement, la rhabdomyolyse, chez des patients traités avec la simvastatine. De rares cas de rhabdomyolyse, accompagnée d’une insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie, ont été rapportés avec la simvastatine et les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase.

On doit soupçonner une myopathie, définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire associée à une élévation de la créatine kinase dépassant dix fois la limite supérieure de la normale, chez les patients qui présentent une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse musculaire ou une élévation marquée des taux de créatine kinase. Par conséquent, il faut informer tous les patients qui amorcent un traitement par la simvastatine ou qui ont obtenu une augmentation de leur dose du risque de myopathie et les aviser de signaler rapidement à leur médecin toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si de tels symptômes sont associés à des malaises généraux ou à de la fièvre. On devrait procéder au dosage périodique de la créatine kinase chez les patients qui amorcent un traitement par la simvastatine ou qui ont obtenu une augmentation de leur dose. On devrait procéder au dosage du taux de créatine kinase chez les patients qui présentent des signes ou symptômes évocateurs d’une myopathie.

Dans la plupart des cas, lorsque les patients interrompent le traitement sans tarder, les symptômes musculaires disparaissent et le taux de créatine kinase revient à la normale (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables). Cependant, rien ne garantit qu’une telle mesure préviendra la survenue d’une myopathie. La myopathie prend parfois la forme de rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance rénale secondaire à la myoglobinurie, et de rares cas de décès ont été signalés. Un taux plasmatique élevé d’inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase augmente le risque de myopathie (c’est-à-dire des taux plasmatiques élevés de simvastatine et de la forme acide de la simvastatine), ce qui pourrait être en partie attribuable aux médicaments pouvant causer une interaction et interférer avec le métabolisme de la simvastatine ou les voies des transporteurs, ou les deux (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse : On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit TEVA-SIMVASTATIN, comme les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, chez les patients qui présentent certains facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse parmi les suivants :

• Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
• Antécédents de toxicité musculaire observée avec un autre inhibiteur de l’HMG Co-A réductase
• Utilisation concomitante d’un fibrate ou de niacine (acide nicotinique)
• Hypothyroïdie non maîtrisée
• Consommation excessive d’alcool
• Exercices physiques intenses
• Âge ≥ 65 ans
• Sexe féminin
• Insuffisance rénale
• Insuffisance hépatique
• Diabète accompagné de stéatose hépatique
• Interventions chirurgicales et traumatisme
• Constitution fragile

• Situations pouvant entraîner une élévation du taux plasmatique de l’ingrédient actif (voir 9.4

  Interactions médicament-médicament)

Comme on l’observe avec les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est lié à la dose du médicament. Dans une base de données d’essais cliniques menés chez 41 413 patients traités avec la simvastatine dont 24 747 (environ 60 %) ont participé à des études dont la durée médiane du suivi était d’au moins 4 ans, la fréquence de la myopathie était d’environ 0,03 %, 0,08 % et 0,61 %, respectivement, dans les groupes ayant reçu les doses de 20, 40 et 80 mg par jour. Dans ces essais cliniques, les patients ont fait l’objet d’une surveillance attentive et certains médicaments causant une interaction médicamenteuse devraient être exclus.

Dans une étude clinique (SEARCH) au cours de laquelle 12 064 patients présentant des antécédents d’infarctus du myocarde ont été traités par de la simvastatine à 80 mg/jour (durée moyenne du suivi de 6,7 ans), la fréquence de la myopathie était d’environ 1,0 %, comparativement à 0,02 % chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Près de la moitié des cas de myopathie ont été observés pendant la première année de traitement.

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est plus élevé chez les patients prenant 80 mg de simvastatine par jour que chez ceux qui suivent d’autres traitements à base de statines ayant des effets similaires sur la réduction du taux de C-LDL. Par conséquent, l’administration de 80 mg/jour de simvastatine est déconseillée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Parmi les patients ayant souffert de rhabdomyolyse durant le traitement par la simvastatine, plusieurs avaient des antécédents médicaux complexes. Certains d’entre eux, par exemple, présentaient une insuffisance rénale préexistante résultant généralement d’un diabète de longue date. Ces patients doivent être observés de près.

Dans une étude clinique, menée chez des patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire et traités avec de la simvastatine à 40 mg/jour (suivi médian de 3,9 ans), la fréquence de la myopathie était d’environ 0,05 % chez les patients d’origine autre que chinoise (n = 7367), comparativement à 0,24 % chez les patients d’origine chinoise (n = 5468). Bien que la seule population asiatique évaluée dans le cadre de cette étude clinique était d’origine chinoise, il faut user de prudence au moment de prescrire de la simvastatine à des patients asiatiques et n’utiliser que la plus faible dose requise.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase sont administrés conjointement avec des médicaments qui modifient leur métabolisme par l’isoforme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est administrée conjointement avec les médicaments suivants :

Médicaments contre-indiqués

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple les antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, posaconazole et voriconazole), les antibiotiques (érythromycine, clarithromycine et télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs de la protéase du VHC (bocéprévir, télaprévir), l’antidépresseur néfazodone (non commercialisé au Canada), et les médicaments contenant du cobicistat. Si un traitement à court terme au moyen d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évité, on doit alors cesser d’administrer la simvastatine durant le traitement par ces médicaments (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 9.4 Interactions médicament-médicament et 10.3 Pharmacocinétique).

Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol : La prise concomitante de ces médicaments et de

simvastatine est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 9.4 Interactions médicament-médicament et 10.3 Pharmacocinétique).

Autres médicaments : Les fibrates autres que le gemfibrozil (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) ou le fénofibrate, l’amiodarone, les bloqueurs des canaux calciques (vérapamil, diltiazem et amlodipine), l’acide fusidique^‡, la niacine, le lomitapide et le grazoprévir/elbasvir (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Daptomycine : La daptomycine et les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase sont associés de manière indépendante à des effets sur les muscles squelettiques. Des cas de myopathie ou de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant de la simvastatine en concomitance avec de la daptomycine.

Fonction oculaire

Les essais cliniques de longue durée menés à ce jour n’indiquent pas que la simvastatine ait un effet secondaire sur le cristallin.

Fonction rénale

Étant donné que l’excrétion rénale de TEVA-SIMVASTATIN est très faible, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (voir Effet sur les muscles).

L’administration de doses élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine.

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

Le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont des substances essentielles au développement du fœtus (y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). TEVA-SIMVASTATIN ne devrait être administré aux femmes en âge de procréer que dans les cas où le risque de devenir enceinte est hautement improbable et où les patientes ont été avisées des dangers potentiels. L’athérosclérose étant un processus chronique, l’interruption temporaire d’un traitement régulateur du métabolisme lipidique durant la grossesse ne devrait normalement avoir que peu de répercussions sur les résultats d’un traitement à long terme de l’hypercholestérolémie primitive.

Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1.1 Grossesse.

• Fécondité

^‡ Non commercialisé au Canada.

Voir Toxicologie relative à la reproduction et au développement.

Peau

Il semble que quelques cas d’éosinophilie et d’éruptions cutanées soient associés au traitement avec la simvastatine.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

TEVA-SIMVASTATIN est contre-indiqué durant la grossesse (voir Toxicologie relative à la reproduction et au développement).

Étant donné qu’aucune étude clinique contrôlée n’a été menée auprès de femmes enceintes, l’innocuité de la simvastatine durant la grossesse n’a pas été établie. Quelques rares cas d’anomalies congénitales consécutives à l’exposition du fœtus à un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase in utero ont été signalés, mais, selon une analyse du suivi prospectif d’environ 200 grossesses au cours desquelles le fœtus a, durant le premier trimestre, été exposé à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de l’HMG Co-A réductase de structure apparentée, il ressort que l’incidence d’anomalies congénitales observée dans ce cas particulier est comparable à celle qu’on observe dans la population générale. Ce nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation du risque d’anomalies congénitales ≥ à 2,5 fois l’incidence de base.

Bien que rien ne prouve que l’incidence d’anomalies congénitales soit plus élevée chez les petits de patientes qui prennent de la simvastatine — ou un autre inhibiteur de l’HMG Co-A réductase de structure apparentée — que dans la population générale, l’administration de simvastatine durant la grossesse peut réduire les taux de mévalonate chez le fœtus, intermédiaire servant de précurseur à la biosynthèse du cholestérol. De plus, l’athérosclérose étant une maladie chronique, l’interruption du traitement hypolipidémiant durant la grossesse ne devrait généralement avoir que peu d’effet sur les résultats à long terme du traitement de l’hypercholestérolémie primitive. Pour ces deux raisons donc, TEVA-SIMVASTATIN ne devrait pas être utilisé chez les femmes qui sont enceintes, qui essaient de le devenir ou qui pourraient l’être. L’administration de TEVA-SIMVASTATIN doit être interrompue durant toute la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été établi que la patiente n’est pas enceinte (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.2 Allaitement

On ignore si la simvastatine ou ses métabolites se retrouvent dans le lait maternel. Cependant, comme c’est le cas de nombreux médicaments, en raison du risque de réactions défavorables graves chez le nourrisson, les patientes qui prennent TEVA-SIMVASTATIN ne devraient pas allaiter (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients de 10 à < 18 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique contrôlée menée chez des adolescents et des adolescentes ayant eu leurs premières règles depuis au moins un an. Les patients traités au moyen de la simvastatine présentaient un profil d’effets indésirables généralement comparable à celui des patients recevant le placebo. Les doses supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées dans cette population de patients. Au cours de cette étude contrôlée limitée, on n’a observé aucun effet décelable sur la croissance ou sur la maturation sexuelle chez les adolescents et les adolescentes ni sur la durée du cycle menstruel chez les adolescentes (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique; 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques – Enfants; 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On doit recommander aux adolescentes d’utiliser un mode de contraception approprié pendant leur traitement au moyen de la simvastatine (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 7.1.1 Grossesse). La simvastatine n’a pas été évaluée chez les patients âgés de moins de 10 ans ni chez les adolescentes avant leurs premières règles.

7.1.4 Personnes âgées

D’après les essais cliniques contrôlés, il semble que l’efficacité de la simvastatine — que l’on juge à la réduction du CT et du C-LDL — soit comparable chez les personnes de plus de 65 ans et la population en général, et que la fréquence et la gravité des anomalies cliniques ou biochimiques ne sont pas plus élevées chez ces patients que chez les plus jeunes.

Les personnes âgées peuvent être plus susceptibles de présenter une myopathie (voir Effets sur les muscles).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Menées auprès de plus de 2300 patients dont plus de 1200 ont été traités pendant 1 an et plus de 230 pendant 2 ans ou plus, les études sur la simvastatine montrent que cet agent est généralement bien toléré et que les effets défavorables sont habituellement légers et transitoires.

Augmentation persistante des transaminases sériques, myopathie/rhabdomyolyse accompagnée d’une insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie, myalgie et myopathie sont les effets indésirables les plus graves ayant été associés à l’emploi de la simvastatine (voir Effets sur les muscles, 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Douleur abdominale, constipation, flatulence, asthénie et céphalée sont quant à eux les effets indésirables de fréquence ≥ 1 % signalés le plus souvent

dans les essais cliniques, et susceptibles d’avoir été associés à la simvastatine (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Lors des essais cliniques contrôlés effectués avant la commercialisation de cet agent, 1,0 % des patients ont dû interrompre le traitement en raison d’effets indésirables attribuables à la simvastatine.

Le tableau suivant présente les effets indésirables possiblement ou assurément attribuables au traitement, survenus chez ≥ 0,5 % des 2361 patients ayant reçu de la simvastatine dans le cadre d’essais cliniques menées avant la commercialisation du produit.

Tableau 2 – Effets indésirables lié au médicament*, signalés chez ≥ 0,5 % des patients traités par la simvastatine

* Considérés comme possiblement, probablement ou assurément liés au médicament, d’après l’évaluation des chercheurs.

Au cours de l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE et 14 ESSAIS CLINIQUES) d’une durée médiane de 5,4 ans qui englobait 4444 patients recevant 20 à 40 mg par jour de simvastatine (n = 2221) ou un placebo (n = 2223), les profils d’innocuité et de tolérance ont été comparables dans les deux groupes.

Ophtalmologie : Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques – Enfants

Dans une étude réalisée auprès d’enfants de < 18 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 175), le profil d’innocuité et de tolérance observé dans le groupe traité par la simvastatine était généralement comparable à celui observé dans le groupe recevant le placebo (voir 7.1.3 Enfants; 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Résultats d’essais cliniques

Des cas d’augmentation marquée et persistante des transaminases sériques (ALT, AST) ont été notés. Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles; par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer une myopathie (voir Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique, Surveillance et épreuves de laboratoire, Effets sur les muscles).

Environ 5,0 % des patients ont présenté une hausse de la créatine-phosphokinase (CPK) atteignant 3 fois ou plus la valeur normale. Cette élévation, observée une ou plusieurs fois, était attribuable à la fraction non cardiaque de la CPK. De rares cas de myopathie ont également été signalés (voir Surveillance et épreuves de laboratoire, 9.4 Interactions médicament-médicament).

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées soit dans des essais cliniques non contrôlées, soit après la commercialisation du produit. On ignore toutefois s’il existe une relation de cause à effet entre l’administration de la simvastatine et ces effets.

Troubles endocriniens

Des augmentations du taux d’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec la simvastatine. Des cas de diabète ont été signalés avec l’utilisation de statines, y compris la simvastatine.

Troubles oculaires

Myasthénie oculaire

Troubles gastrointestinaux

Vomissements

Troubles hématologiques

Anémie

Leucopénie

Purpura

Troubles hépatiques / pancréatiques

Hépatite

Des cas d’insuffisance hépatique ayant nécessité une greffe de foie et causé ou non la mort ont été signalés, peu importe la dose administrée.

Ictère

Pancréatite

Épreuves de laboratoire

Augmentation de la phosphatase alcaline et de la γ-glutamyltranspeptidase Augmentation des taux d’HbA1c et de la glycémie sérique à jeun

Troubles musculosquelettiques

Rhabdomyolyse

Crampes musculaires

Myalgie

Myasthénie grave

On a signalé de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI) associés à l’utilisation de statines (voir Effets sur les muscles).

Fonction neurologique

Étourdissements

Paresthésie

Neuropathie périphérique

Rares cas de neuropathie périphérique accompagnée de faiblesse musculaire ou de troubles sensoriels.

De rares cas d’atteinte cognitive (p. ex. perte de mémoire, tendance à oublier, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à la prise de la simvastatine ont été signalés après la commercialisation du produit, peu importe la dose. Ces troubles cognitifs ont été observés avec toutes les statines. En général, il s’agissait de troubles bénins et réversibles dès l’arrêt du traitement, avec des délais variables entre l’instauration du traitement et l’apparition des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années), de même qu’entre l’arrêt du traitement et la disparition des symptômes (médiane de 3 semaines).

Troubles pulmonaires

Maladie pulmonaire interstitielle

Troubles psychiatriques

Dépression

Insomnie

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Dysfonction érectile

Sensibilité

Un syndrome apparent d’hypersensibilité a également été signalé, rarement toutefois, qui comprenait certaines des caractéristiques suivantes :

• Anaphylaxie
• Œdème de Quincke • Bouffées vasomotrices
• Arthralgie • Syndrome lupique
• Arthrite • Malaises
• Dermatomyosite • Photosensibilité
• Dyspnée • Pseudopolyarthrite rhizomélique
• Éosinophilie • Thrombocytopénie

• Augmentation de la vitesse de

  sédimentation

  • Urticaire
• Fièvre • Vasculite

Peau

Alopécie

Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson Lichen plan

Prurit

Éruptions cutanées

Autres effets

Bien que les réactions suivantes n’aient pas été observées dans les essais cliniques sur la simvastatine, elles ont été signalées avec d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase : anorexie, hypospermie, gynécomastie, troubles psychiques (y compris anxiété) et troubles du sommeil, y compris cauchemars.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L’administration concomitante des médicaments suivants est contre-indiquée (voir les informations détaillées dans la section 9.4 Interactions médicament-médicament) :

• Gemfibrozil
• Cyclosporine
• Danazol

Est également contre-indiquée l’administration concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que :

• Itraconazole
• Kétoconazole
• Posaconazole
• Voriconazole
• Inhibiteurs de la protéase du VIH
• Bocéprévir
• Télaprévir
• Érythromycine
• Clarithromycine
• Télithromycine
• Néfazodone
• Médicaments contenant du cobicistat

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Plusieurs mécanismes peuvent contribuer aux interactions potentielles avec des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase. Les médicaments ou les produits à base d’herbes médicinales qui inhibent certaines enzymes (p. ex. le CYP3A4) ou les voies de certains transporteurs (p. ex. l’OATP1B) peuvent entraîner une élévation des taux plasmatiques de la simvastatine et de la forme acide de la simvastatine, ce qui peut accroître le risque de myopathie/rhabdomyolyse.

Consultez les renseignements d’ordonnance de tous les médicaments utilisés en concomitance avec la simvastatine pour obtenir de plus amples renseignements au sujet de leurs interactions potentielles avec la simvastatine ou quant à la possibilité qu’ils modifient l’activité de certaines enzymes ou les voies de certains transporteurs, et pour savoir si des ajustements posologiques peuvent être apportés.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont

l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = Essai clinique

Association avec d’autres médicaments

Dans les essais cliniques, l’administration concomitante de simvastatine et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), de bêtabloquants, de diurétiques ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) n’a entraîné jusqu’à présent aucune interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique.

Tableau 4 – Interactions médicamenteuses associées à une augmentation du risque de myopathie/rhabdomyolyse

9.5 Interactions médicament-aliments

Le jus de pamplemousse contient au moins un sinon plusieurs composés qui inhibent le CYP3A4 et qui peuvent, de ce fait, augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Or, si la consommation modérée de jus de pamplemousse (ordinairement de 250 mL par jour) n’a que peu d’effets (augmentation de 13 % de l’inhibition de l’HMG Co-A réductase d’après la mesure de l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps) ni portée clinique aucune, la prise de plus grandes quantités peut faire augmenter de manière significative les taux plasmatiques d’activité inhibitrice de l’HMG Co-A réductase. Ainsi, il faut éviter de consommer du jus de pamplemousse pendant un traitement par la simvastatine.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

La simvastatine peut provoquer une augmentation des taux sériques de transaminases et de créatine-phosphokinase (provenant des muscles du squelette). Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles; par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de CK pourrait indiquer une myopathie (voir Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique, Surveillance et épreuves de laboratoire, Effets sur les muscles et 8.1 Aperçu des effets indésirables).

Le tableau suivant présente un sommaire des recommandations posologiques pour les agents qui interagissent avec la simvastatine (voir aussi 2 CONTRE-INDICATIONS et Pharmacocinétique).

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La simvastatine est un hypolipidémiant synthétique fabriqué à partir d’un produit de fermentation d’Aspergillus terreus.

Après ingestion par voie orale, la simvastatine, qui est une lactone inactive, est hydrolysé en acide β-hydroxylé correspondant. Ce principal métabolite se trouve être un inhibiteur spécifique de l’hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG Co-A) réductase, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’HMG Co-A en mévalonate au début de la synthèse du cholestérol, et dont la vitesse en fait l’étape limitante.

10.2 Pharmacodynamie

La simvastatine réduit la synthèse hépatique du cholestérol; il en modifie le transport dans le sang ainsi que le dépôt dans les tissus. On croit que le ou les mécanismes à l’origine de cet effet procèdent d’une réduction de la synthèse des LDL (lipoprotéines de basse densité) et d’une augmentation de leur catabolisme, phénomène produit par l’induction de la synthèse des récepteurs hépatiques des LDL.

Les études ont montré que la simvastatine réduit les taux normaux ou élevés de C-LDL. Plusieurs ESSAIS CLINIQUES et pathologiques ont mis en évidence le rôle du C-LDL dans le processus d’athérogenèse, de même que de nombreuses expériences menées chez les animaux. Quant aux études épidémiologiques, elles ont établi que la présence de taux élevés de cholestérol total, de C-LDL ou d’apo B constitue un facteur de risque de coronaropathie, tandis que des taux élevés de C-HDL ou d’apo A-I font diminuer ce risque. On n’a cependant pas encore établi quels effets peuvent avoir sur la morbidité, la mortalité ou la mortalité globale d’origine cardiovasculaire les modifications du taux de lipoprotéines ainsi que la réduction du cholestérol sérique induites par la simvastatine administrée en prévention primaire.

Les LDL sont issues des VLDL et sont catabolisées principalement par les récepteurs à haute affinité des LDL. Le mécanisme par lequel la simvastatine réduit les LDL peut procéder à la fois d’une réduction de la concentration du C-VLDL, et à la fois d’une induction des récepteurs des LDL, ce qui entraînerait une réduction de la production de C-LDL et/ou une augmentation de son catabolisme.

Les taux d’apolipoprotéine B chutent également de beaucoup durant le traitement par la simvastatine. Or comme chaque particule de LDL contient une molécule d’apolipoprotéine B et que cette dernière ne se trouve qu’en petite quantité dans les autres lipoprotéines, cette observation laisse fortement penser que la simvastatine ne fait pas que réduire le cholestérol des LDL, mais qu’elle entraîne également une réduction des particules de LDL elles-mêmes dans le sang. On ne peut cependant pas exclure la possibilité d’un changement dans la composition des particules de LDL (rapport de lipides aux protéines) durant le traitement par la simvastatine. De plus, la simvastatine fait augmenter le C-HDL total et réduit le C-VLDL ainsi que les triglycérides plasmatiques (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

Hydrolysée en acide β-hydroxylé, la simvastatine est un inhibiteur spécifique réversible de l’HMG Co-A réductase, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’HMG Co-A en mévalonate. Toutefois, aux doses thérapeutiques, cette enzyme n’est pas complètement bloquée, aussi l’organisme peut-il quand même disposer du mévalonate qui lui est nécessaire. Et comme cette conversion s’opère assez tôt dans le processus de biosynthèse du cholestérol, il est peu probable que l’administration de simvastatine entraîne une accumulation de stérols potentiellement toxiques. En outre, l’HMG Co-A est rapidement reconverti en acétyl-CoA, espèce qui entre dans la biosynthèse de nombreuses molécules de l’organisme.

Bien que le cholestérol soit le précurseur de toutes les hormones stéroïdiennes, les études donnent à penser que la simvastatine n’a pas d’effet clinique sur la synthèse de ces hormones (voir Système endocrinien et métabolisme). La simvastatine n’augmente pas la lithogénicité de la bile et ne devrait donc pas augmenter l’incidence de calculs biliaires.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

D’après une étude menée auprès de neuf sujets en bonne santé à qui l’on a administré une dose unique de simvastatine par voie orale, moins de 5 % de la dose atteindrait la grande circulation sous forme d’inhibiteurs actifs. Après administration des comprimés, le coefficient de variation de l’ASC de l’activité inhibitrice totale dans la circulation générale était d’environ 48 % (d’après la variation entre sujets).

La simvastatine est une lactone hydrophobe qui, in vivo, est rapidement hydrolysée en acide β-hydroxylé, devenant alors un puissant inhibiteur de l’HMG Co-A réductase. La simvastatine subit un important métabolisme lors de son premier passage dans le foie, organe cible et site d’action primaire où prend place l’inhibition de l’HMG Co-A réductase. Administrée telle quelle par voie orale, la simvastatine présente une sélectivité tissulaire de loin supérieure (et donc donnant lieu à une faible exposition générale) à celle que l’on observe lorsqu’on l’administre sous sa forme (ouverte) enzymatiquement active, c’est-à-dire sous forme d’acide β-hydroxylé. Les deux espèces (active et latente) étant présentes dans le plasma après administration de la simvastatine, la mesure de l’inhibition de l’HMG Co-A réductase sert à déterminer la

pharmacocinétique des métabolites actifs de la simvastatine (acides β-hydroxylés) et à calculer, après hydrolyse alcaline, celle des inhibiteurs totaux (actifs et latents).

Distribution

La simvastatine et son métabolite (acide β-hydroxylé) sont tous deux fortement liés (> 94 %) aux protéines plasmatiques chez l’homme. Aucune étude n’a été menée chez l’animal afin de déterminer si la simvastatine traverse la barrière placentaire.

Métabolisme

La simvastatine est métabolisée par les enzymes microsomiales hépatiques (isoforme 3A4 du système de cytochromes P₄₅₀), ce qui donne lieu à cinq métabolites actifs principaux dans le plasma humain, ce qui comprend la forme ouverte de la simvastatine (acide β-hydroxylé) (voir Pharmacocinétique). La concentration plasmatique maximale des formes actives et latentes est atteinte en 1,3 à 2,4 heures après l’administration du composé. Bien que la dose thérapeutique recommandée se situe entre 10 et 40 mg/jour, la linéarité de l’ASC de la concentration d’inhibiteurs dans la circulation générale se maintient même lorsque la dose atteint les 120 mg. Le profil plasmatique des inhibiteurs est le même, que la simvastatine soit administrée lorsque le sujet est à jeun ou qu’elle soit administrée tout juste avant un repas d’épreuve.

Bien que le mécanisme exact ne soit pas encore parfaitement élucidé, on a observé que la cyclosporine augmente l’aire sous la courbe (ASC) des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase. L’augmentation de l’ASC de la forme acide de la simvastatine serait attribuable en partie à son action inhibitrice sur le CYP3A4, sur l’OATP1B1, ou sur les deux (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe du diltiazem a augmenté de 2,7 fois l’exposition à la forme acide de la simvastatine, une hausse qui serait attribuable à son action inhibitrice sur le CYP3A4 (voir Effets sur les muscles et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe de l’amlodipine a augmenté de 1,6 fois l’exposition à la forme acide de la simvastatine (voir Effets sur les muscles et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe d’une dose unique de 2 g de niacine à libération prolongée et de simvastatine à 20 mg a entraîné une légère augmentation de l’ASC de la simvastatine et de la forme acide de la simvastatine (de 1,4 et de 1,6 fois, respectivement) et de la Cmax des concentrations plasmatiques de la forme acide de la simvastatine (de 1,8 fois) (voir Effets sur les muscles et 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’administration de simvastatine à la dose maximale de 80 mg à 12 volontaires en bonne santé n’a eu aucun effet sur le métabolisme du midazolam et de l’érythromycine, deux substrats du

CYP3A4 utilisés comme agents tests. Ce résultat indique que la simvastatine n’est pas un inhibiteur du CYP3A4 et que, par conséquent, elle ne devrait pas modifier les taux plasmatiques des autres agents métabolisés par cette isoenzyme.

Le risque de myopathie augmente lorsque les taux plasmatiques d’activité inhibitrice de l’HMG Co-A réductase sont élevés. Or les agents qui entraînent une forte inhibition du CYP3A4 contribuent à élever ces taux, d’où une augmentation du risque de myopathie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, Effets sur les muscles et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Élimination

Après administration d’une dose orale de simvastatine marquée au ¹⁴C, l’être humain excrète 13 % de la dose dans l’urine et 60 % dans les fèces. Cette proportion de 60 % représente la quantité d’équivalent de médicament absorbée qui est excrétée dans la bile ainsi que la quantité de médicament non absorbé.

Populations et cas particuliers

• Personnes âgées

  Au cours d’une étude dont faisaient partie 16 patients de 70 à 78 ans qui recevaient de la simvastatine à raison de 40 mg/jour, la concentration plasmatique d’inhibiteurs totaux accusait chez eux une augmentation d’environ 45 % par rapport à celle observée chez 18 patients de 18 à 30 ans. Nonobstant cette observation toutefois, on ne recommande généralement aucun ajustement posologique chez les personnes âgées.

• Enfants

  Au cours d’une étude menée chez des enfants de 10 à < 18 ans souffrant d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 175), ceux-ci ont reçu des doses de 10 mg de simvastatine durant les 8 premières semaines, de 20 mg pendant les 8 semaines suivantes et enfin de 40 mg par la suite. Lors d’une phase de prolongation de 24 semaines, 144 patients ont choisi de poursuivre le traitement et ont alors reçu soit la simvastatine, à raison de 40 mg, soit un placebo. La simvastatine a entraîné une réduction significative des taux plasmatiques de C-total, de C-LDL et d’apolipoprotéine B (ApoB) dans l’étude portant sur l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Les résultats de la phase de prolongation à 48 semaines étaient comparables aux résultats à 24 semaines (voir Enfants (10 à < 18 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote).

• Insuffisance rénale

  Dans une étude menée auprès de sujets atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques d’inhibiteurs totaux

  mesurées après l’administration d’une dose unique d’un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase apparenté à la simvastatine étaient environ deux fois plus élevées chez les malades que chez les volontaires sains.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver les comprimés TEVA-SIMVASTATIN à la température ambiante, entre 15 °C et 30 °C.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune directive particulière de manipulation n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Simvastatine

Dénomination systématique : 2,2-Diméthylbutanoate de [1S-[1α,3α,7β,8β (2S*,4S*)8aβ]]-

1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-diméthyl-8-[2-tétrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]éthyl]-1-naphtalènyle

Formule et masse moléculaires : C₂₅H₃₈O₅ (418,58)

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : La simvastatine est une poudre cristalline blanche. Solubilité :

Solvant Solubilité (mg/mL)

Chloroforme 610

Méthanol 200

Éthanol 160

Eau 0,03

Le coefficient de partage Kp (où Kp = concentration en phase organique/concentration en phase aqueuse) calculé pour la simvastatine dans un système tampon acétate et octanol-1 à pH 4 ou acétate et octanol-1 à pH 7,2 est > 1995.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques, par indication

Tableau 5 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur l’hypercholestérolémie primitive et l’hyperlipidémie

Les essais cliniques ont montré que la simvastatine est très efficace pour réduire les taux de cholestérol total et de C-LDL chez les sujets atteints d’hyperlipidémie mixte ou encore d’hypercholestérolémie familiale ou non familiale. En effet, une réponse thérapeutique marquée peut être observée moins de deux semaines après le début du traitement, réponse qui atteint son apogée après 4 à 6 semaines et qui continue d’être observée pendant toute la durée d’un traitement au long cours. Toutefois, à l’arrêt du traitement, les taux de cholestérol total retournent aux valeurs initiales.

Une étude dose-réponse multicentrique à double insu avec témoin placebo menée auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie primitive (tableau 6) a montré que l’efficacité de la simvastatine est comparable, que celle-ci soit administrée en dose unique le soir ou à raison de deux doses par jour. En effet, dans un cas comme dans l’autre, la simvastatine a réduit les concentrations plasmatiques de CT, de C-LDL et de Tg, et elle a légèrement augmenté celles de C-HDL — d’où une diminution du rapport CT/C-HDL et C-LDL/C-HDL.

Tableau 6 — Variation des fractions lipidiques en fonction de la dose chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primitive - (Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales après 4 semaines de traitement)

Le tableau 7 présente les résultats de 3 études séparées ayant évalué la réponse au traitement par la simvastatine chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primitive et une hyperlipidémie mixte.

Tableau 7 — Variation des fractions lipidiques en fonction de la dose chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primitive - (Pourcentage de variation moyen par rapport aux valeurs initiales après 6 à 24 semaines de traitement)

* Administré en soirée

Le tiers des patients ont obtenu une réduction de 53 % ou plus de leur C-LDL avec la dose de 80 mg, réduction qui était essentiellement indépendante des valeurs initiales, contrairement au cas des Tg. En effet, parmi les 664 patients ayant reçu la dose de 80 mg après la répartition aléatoire des sujets, les 475 sujets présentant une triglycéridémie ≤ 2,25 mmol/L (200 mg/dL) ont connu une réduction médiane de 21 % de leurs taux, tandis que chez les 189 autres, dont les taux initiaux dépassaient 2,25 mmol/L (200 mg/dL), la réduction médiane a été de 36 %. Les sujets présentant des taux initiaux de Tg > 4,0 mmol/L (350 mg/dL) ont été exclus de ces études.

Le tableau 7 présente les résultats des analyses de sous-groupes de deux études incluant des patients atteints d’hyperlipidémie de type IV selon la classification de Fredrickson. Les deux études ont été menées à double insu et contrôlées par placebo. La première était une étude croisée visant à comparer un placebo et la simvastatine à 40 mg et à 80 mg par jour; la deuxième était une étude menée en mode parallèle comparant un placebo et la simvastatine à 20 mg, 40 mg et 80 mg par jour. Chaque groupe de traitement était composé d’environ 30 patients. Les valeurs initiales respectives pour les patients atteints d’hyperlipidémie de type IV dans les deux études étaient les suivantes : cholestérol total = 7,23 (279) et 6,04 mmol/L (233 mg/dL); C-LDL = 3,11 (120) et 2,59 (100); C-HDL = 0,96 (37) et 0,91 (35); triglycérides = 4,93 (435) et 5,01 (441); C-VLDL = 2,56 (99) et 2,44 (94); cholestérol non lié aux HDL (non C-HDL) = 6,29 (243) et 5,13 (198).

Dans une autre étude clinique contrôlée, 12 patients de 15 à 39 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ont reçu soit 40 mg/jour en une seule dose ou en 3 doses fractionnées, soit 80 mg/jour de simvastatine en 3 doses fractionnées. Ceux qui ont reçu la dose de 40 mg/jour ont présenté une réduction moyenne de 14 % du C-LDL, et les autres, une réduction moyenne de 25 %. Les doses de 40 mg/jour et de 80 mg/jour de simvastatine ont réduit de respectivement 12 % et 23 % les taux élevés de cholestérol total, et de respectivement 14 % et 17 % les taux d’apolipoprotéine B. Par ailleurs, l’un d’entre ceux ayant reçu la dose de 80 mg/jour a connu une réduction de 41 %, du fait de l’absence de récepteurs de C-LDL fonctionnels.

Une étude multicentrique indépendante randomisée d’une durée de 12 semaines a comparé les effets de la simvastatine chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (n = 112) et chez d’autres atteints d’hypercholestérolémie non familiale (n = 54). Les doses administrées étaient de 20 ou de 40 mg. Le tableau 8 présente la réduction du CT et du C-LDL obtenue avec chacune des doses après 12 semaines de traitement.

Tableau 8 — Réduction relative (en % par rapport aux valeurs initiales) du CT et du C-LDL après 12 semaines de traitement par la simvastatine chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale ou non familiale

Bien que ces résultats indiquent que les effets de la simvastatine obtenus chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote peuvent se comparer à ceux que l’on observe chez les sujets atteints d’hypercholestérolémie non familiale, la majorité des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont besoin d’un traitement combiné pour que la réduction à long terme du CT et du C-LDL soit optimale (voir RÉFÉRENCES).

Chez les patients qui souffrent d’hyperlipidémie légère ou même grave (types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), la simvastatine (administrée à raison de 5 à 80 mg/jour) réduit les taux de CT de 19 % à 36 %, ceux de C-LDL de 26 % à 47 %, les taux d’apo B de 19 % à 38 % et enfin les taux de Tg de 12 % à 33 %. Elle augmente en outre les taux de C-HDL de 8 % à 16 %, ramenant du coup les rapports C-LDL/C-HDL et CT/C-HDL à des valeurs moins élevées.

Coronaropathie

Tableau 9 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur la coronaropathie

Des études parallèles à double insu menées auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie modérée ou grave (et donc considérés comme plus exposés encore aux accidents coronariens que la moyenne) ont comparé les effets de la simvastatine à ceux de la cholestyramine ou du gemfibrozil. Les résultats de ces études sont résumés dans les tableaux 10, 11 et 12.

Tableau 10 — Comparaison entre les effets de la simvastatine et ceux de la cholestyramine – (Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales après 12 semaines de traitement)

† Dose maximale tolérée.

Tableau 11 — Comparaison entre les effets de la simvastatine et ceux de la cholestyramine – (Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales après 12 semaines de traitement)

Tableau 12 — Comparaison entre les effets de la simvastatine et ceux du gemfibrozil – (Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales après 12 semaines de traitement)

† (Stratum I, C-LDL initial < 195 mg/dL)

‡ (Stratum II, C-LDL initial ≥ 195 mg/dL)

Quelle que soit la dose administrée, la simvastatine produit une réduction sensiblement plus prononcée du CT, du C-LDL, du C-VLDL, des Tg plasmatiques et du rapport CT/C-HDL que la cholestyramine. Elle fait également augmenter davantage le C-HDL que ne le fait la cholestyramine, mais cette hausse est toutefois moins importante que celle que l’on obtient avec les fibrates, comme le gemfibrozil. De même, elle réduit bien davantage le CT et le C-LDL plasmatiques que le gemfibrozil.

L’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) a évalué les effets de la simvastatine sur la mortalité globale chez 4444 patients atteints de coronaropathie (CP) et présentant des taux de cholestérol initiaux allant de 212 à 309 mg/dL (5,5 à 8,0 mmol/L). Souffrant d’angine ou ayant déjà subi un IM, les patients de cette étude multicentrique à double insu ont été répartis aléatoirement dans deux groupes sous régime alimentaire et soins standards, le premier recevant en plus 20 à 40 mg par jour de simvastatine (n = 2221) et le second, un placebo (n = 2223). La durée médiane de ce traitement a été de 5,4 ans. Une réduction moyenne du cholestérol total, du cholestérol-LDL et des triglycérides de 25 %, 35 % et 10 % respectivement a été observée au cours de cette étude, de même qu’une augmentation moyenne de 8 % du cholestérol-HDL. La simvastatine a réduit le risque de décès de 30 %, (p = 0,0003) (182 décès dans le groupe recevant la simvastatine contre 256 dans celui ayant reçu le placebo) (figure 1). Le risque de décès dû à la CP a quant à lui été réduit de 42 % (111 contre 189). La simvastatine a également réduit de 34 % (p < 0,00001) le risque d’accident coronarien majeur (décès par CP et IM silencieux non mortel confirmé à l’hôpital) (431 patients contre 662 patients ayant subi un accident coronarien ou plus) (figure 2). Le risque d’IM non mortel vérifié à l’hôpital a diminué de 37 %. Quant au risque de devoir subir une revascularisation du myocarde (pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée), la simvastatine l’a réduit de 37 % (p < 0,00001) également (252 patients contre 383). De plus, les résultats d’analyses effectuées a posteriori indiquent que la simvastatine a réduit le risque d’atteinte vasculaire cérébrale fatale ou non (accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire) de 28 % (75 patients contre 102). De semblables analyses ont également indiqué une réduction de 55 % du risque d’accident coronarien majeur (24 patients contre 44) chez les patients atteints à la fois d’hypercholestérolémie et de diabète sucré. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes relativement à la mortalité d’origine non cardiovasculaire. Peu importe la valeur initiale de leur CT et de leur C-LDL, la simvastatine a réduit le risque d’accident coronarien majeur des patients de cette étude dans des proportions comparables. Le risque de décès a été réduit de 27 % chez les patients de ≥ 60 ans et de 37 % chez ceux de < 60 ans (p < 0,01 dans les deux groupes d’âge).

Figure 1 Figure 2

Les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) ou d’insuffisance cardiaque n’ont pas été admis dans l’étude 4S, aussi ignore-t-on dans quelle mesure les résultats de cette étude peuvent s’appliquer à cette sous-population de patients atteints d’hypercholestérolémie.

• Chez la plupart des patients dont l’hypercholestérolémie familiale est de type hétérozygote, la réduction optimale du cholestérol total et du cholestérol-LDL nécessite le recours à un traitement combiné.
• La tendance à la réduction de la mortalité (inférieure de 19 % dans le groupe ayant reçu la simvastatine par rapport au groupe ayant reçu le placebo), ainsi que les réductions de même amplitude du nombre de patients ayant subi un accident coronarien grave et du nombre d’accidents coronariens graves qui ont été observés chez les patients ayant présenté des symptômes d’insuffisance cardiaque au cours de l’étude 4S, ont été sensiblement les mêmes dans ce groupe que celles qui ont été obtenues chez l’ensemble des patients de l’étude.

Étant donné que d’une part, seulement 57 décès sont survenus chez les patients atteints uniquement d’angine de poitrine au début de l’étude, et que d’autre part, 53 décès ont été constatés chez les femmes, l’effet de la simvastatine sur la mortalité n’a pu être évalué adéquatement dans ce sous-groupe. Toutefois, la simvastatine a eu à peu près aussi tendance à réduire la mortalité coronarienne et les accidents coronariens majeurs dans ce sous-groupe que dans l’ensemble des patients de l’étude.

L’étude HPS (Heart Protection Study) est une vaste étude multicentrique d’une durée moyenne de 5 ans, menée à double insu, avec répartition au hasard et contrôlée par placebo auprès de 20 536 patients (10 269 ont reçu la simvastatine à 40 mg et 10 267 le placebo). Les patients âgés de 40 à 80 ans (97 % de race blanche) présentaient un risque élevé d’événements coronariens graves (c.-à-d. patients atteints de diabète ou ayant des antécédents d’accident ou de maladie

vasculaire cérébrale, de maladie vasculaire périphérique ou atteints d’une maladie coronarienne). Les taux de C-LDL ont été mesurés à l’aide d’une méthode d’analyse directe et les prélèvements ont été effectués sans tenir compte du moment de la prise d’aliments (réduction approximative de 5 % par rapport aux sujets à jeun). Au départ, 3421 patients (17 %) présentaient un taux de C-LDL inférieur à 2,6 mmol/L (100 mg/dL), 7068 patients (34 %), un taux entre 2,6 et 3,4 mmol/L

(100 et 130 mg/dL) et 10 047 patients (49 %), un taux supérieur à 3,4 mmol/L (130 mg/dL).

Les résultats de l’étude HPS ont montré que la simvastatine administrée à raison de 40 mg par jour a entraîné une réduction significative des événements suivants : mortalité générale et mortalité d’origine coronarienne, événements coronariens graves (paramètre regroupant les infarctus du myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne), accidents vasculaires cérébraux et interventions de revascularisation coronarienne (voir le tableau 8). On a observé une réduction d’environ 25 % du risque d’événements coronariens graves et d’accidents vasculaires cérébraux. Cette réduction pourrait être sous-estimée étant donné que 33 % des patients soumis à l’analyse selon l’intention de traiter n’ont pas respecté le protocole de l’étude (patients du groupe placebo qui ont pris une statine ou patients du groupe simvastatine qui n’ont pas pris le médicament à l’étude).

Tableau 13 – Résumé des résultats de l’étude HPS

* D’après la différence entre les taux bruts d’événements

** Voir la figure 3 (résultats en fonction des caractéristiques initiales)

*** Paramètre regroupant les infarctus du myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne

La figure 3 présente les effets de la simvastatine sur les événements coronariens graves pour des sous-groupes de patients sélectionnés.

MC = maladie coronarienne; IM = infarctus du myocarde; n = nombre de patients dans chaque sous-groupe. Tous les sous-groupes ont été déterminés au départ. L’incidence dans le groupe placebo correspond au pourcentage de patients du groupe placebo qui ont subi au moins un événement coronarien grave durant l’étude. Les triangles inversés indiquent le risque relatif dans le groupe TEVA-SIMVASTATIN, l’intervalle de confiance à 95 % étant représenté par un trait. Lorsque le point décrivant l’estimation ponctuelle se situe à gauche de la ligne de l’unité, le résultat du paramètre observé est supérieur chez les patients ayant reçu un traitement avec TEVA-SIMVASTATIN. Au contraire, lorsque le point se situe à droite, le résultat du paramètre observé est supérieur chez les patients ayant reçu le placebo. La surface des triangles est proportionnelle au nombre de patients regroupés pour ce paramètre. La ligne pointillée verticale représente le point décrivant l’estimation ponctuelle du risque relatif dans toute la population de l’étude.

RR (%) = pourcentage de réduction du risque : (1 – risque relatif) x 100 %.

Figure 3 – Effets bénéfiques du traitement avec la simvastatine sur les événements coronariens graves dans l’étude HPS (Heart Protection Study)

Se servant de l’angiographie coronarienne quantitative, l’étude MAAS (Multicenter Anti-Atheroma Study) a évalué les effets de la simvastatine sur l’athérosclérose coronarienne chez des hommes et des femmes atteints d’hypercholestérolémie et de coronaropathie. Au nombre de 404, les patients de cette étude clinique contrôlée à double insu ont été répartis aléatoirement en deux groupes, l’un devant recevoir 20 mg/jour de simvastatine et l’autre, un placebo, en plus, pour les deux, d’un traitement traditionnel. Le taux de CT de ces patients se situait entre 212 et 308 mg/dL (5,5 et 8,0 mmol/L) et la moyenne de leur C-LDL initial était de 170 mg/dL (4,4 mmol/L). Des angiogrammes ont été enregistrés au début de l’étude ainsi qu’après 2 et 4 ans. Au total, 347 patients ont passé une angiographie au début de l’étude et ont été revus au moins une fois par la suite pour un deuxième examen. Chez les patients ayant reçu le placebo, l’aggravation des lésions athéroscléreuses était presque linéaire. Chez les patients ayant reçu la simvastatine au contraire, la progression des lésions a considérablement ralenti, comme en témoignent la variation moyenne par patient du diamètre minimum (p = 0,005) et moyen (p = 0,026) de la lumière des vaisseaux, mesurée dans l’angiogramme final (constituant les points d’aboutissements coprimaires indiquant respectivement une atteinte focale ou une atteinte diffuse) ainsi que le pourcentage de sténose (p = 0,003). La simvastatine a également fait chuter substantiellement la proportion de patients présentant de nouvelles lésions (13 % avec la simvastatine contre 24 % avec le placebo, p = 0,009) ou de nouvelles occlusions totales (5 % contre 11 %, p = 0,04). Les figures 4 et 5 présentent la variation moyenne, par patient, des diamètres minimum et moyen de la lumière des vaisseaux, calculée en comparant les angiogrammes d’un sous-groupe de 274 patients pour lesquels on disposait d’un angiogramme d’incidence correspondante, pris au début de l’étude ainsi qu’après 2 et 4 ans.

Figure 4 Figure 5

L’étude MAAS n’ayant pas admis les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, on ignore dans quelle mesure ses résultats peuvent être extrapolés à cette sous-population de patients.

Enfants (10 à < 18 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Tableau 14 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans un essai clinique mené chez des enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Dans une étude à double insu contrôlée par placebo, 175 patients (99 adolescents et 76 adolescentes ayant eu leurs premières règles) âgés de 10 à 18 ans (âge moyen de 14,1 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été répartis au hasard pour recevoir la simvastatine ou un placebo pendant 24 semaines (étude de base). Pour être admis à l’étude, les patients devaient présenter un taux initial de C-LDL de 4,14 à 10,36 mmol/L (160 à 400 mg/dL) et au moins un de leurs parents devait présenter un taux de C-LDL supérieur à 4,90 mmol/L (189 mg/dL). La dose de simvastatine (à prendre une fois par jour, dans la soirée) était de 10 mg pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pour les 8 semaines suivantes, puis de 40 mg. Dans le cadre d’une phase de prolongation de 24 semaines, 114 patients ont choisi de poursuivre le traitement et ont reçu la simvastatine à 40 mg ou le placebo.

La simvastatine a entraîné une réduction significative du taux plasmatique de cholestérol total, de C-LDL, de triglycérides et d’apolipoprotéine B (voir le tableau 15). Les résultats à 48 semaines de la phase de prolongation étaient comparables à ceux observés au cours de l’étude initiale.

Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de C-LDL était de 3,24 mmol/L (124,9 mg/dL) [plage de 1,66 à 7,49 mmol/L (64,0 à 289,0 mg/dL)] dans le groupe traité avec la simvastatine à 40 mg, comparativement à 5,38 mmol/L (207,8 mg/dL) [plage de 3,32 à 8,65 mmol/L (128,0 à 334,0 mg/dL)] dans le groupe recevant le placebo.

L’innocuité et l’efficacité de doses quotidiennes supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées chez les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L’efficacité à long terme de la simvastatine administrée chez les enfants pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.

Tableau 15 – Effets hypolipidémiants de la simvastatine chez les adolescents et adolescentes atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote après 24 semaines de traitement

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de simvastatine de 80 mg — ^PrTEVA-SIMVASTATIN (Teva Canada Ltée) et Zocor® (Merck Frosst Canada & Co., Canada) —, mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative croisée à deux facteurs menée à l’insu, dans laquelle des sujets de sexe masculin en bonne santé ont reçu, après répartition aléatoire, une dose unique des médicaments en condition de jeûne. Les données de biodisponibilité comparatives présentées dans le tableau ci-dessous proviennent des 58 sujets inclus dans les analyses statistiques.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

ASC_T

(ng•h/mL)

69,75 82,80 (60)

69,66

85,69 (64) 100,1 90,6 – 110,7

¹ Comprimés ^PrTEVA-SIMVASTATIN (simvastatine) de 80 mg (Teva Canada Inc.). ² Comprimés Zocor® (simvastatine) de 80 mg (Merck Frosst Canada & Co. Canada). ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Tableau 16 – Toxicité aiguë

Toxicité chronique

Le tableau 17 présente un résumé des modifications importantes observées durant les études toxicologiques sur l’emploi à long terme de la simvastatine.

Tableau 17 — Modifications importantes causées par la simvastatine

Plusieurs études ont été entreprises dans le but spécifique de cerner la relation entre ces modifications et l’inhibition de l’HMG Co-A réductase, afin de mieux pouvoir évaluer les risques chez l’homme. Les résultats de ces études sont présentés dans le tableau 11.

Tableau 18 — Simvastatine – Principaux effets indésirables observés au cours des études d’innocuité

Relation avec l’inhibition de l’HMG Co-A réductase

Clairement liés au mode d’action

• Modifications histomorphologiques du foie chez le rat
• Nécrose du foie, du rein et de la vésicule biliaire chez le lapin
• Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire chez les rongeurs

Probablement liés au mode d’action

• Élévation des transaminases sériques chez le chien
• Cataractes chez le chien

Lien incertain ou inconnu avec le mode d’action

• Dégénérescence testiculaire chez le chien

Aucun lien avec l’inhibition de l’HMG Co-A réductase

• Hépatomégalie et hypertrophie de la thyroïde chez le rat
• Adénome des cellules folliculaires thyroïdiennes chez le rat

Des cataractes ont été observées chez les chiens ayant reçu de fortes doses de simvastatine dans les études, mais leur incidence était très faible. Bien qu’il n’existe aucune corrélation claire entre l’ampleur de la baisse des lipides sériques et la formation de cataractes, il existe une ferme relation entre la formation de cataractes et la présence de taux sanguins élevés de simvastatine ou d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase apparentés. Chez les chiens ayant reçu la plus petite dose (50 mg/kg/jour) entraînant la formation de cataractes, les concentrations sériques (exprimées en tant qu’inhibiteurs totaux) sont cinq fois plus élevées que celles observées chez l’homme à la dose thérapeutique maximale prévue de 1,6 mg/kg (80 mg/kg, en considération d’un sujet de 50 kg). La dose de simvastatine ne produisant pas de cataractes est de 10 mg/kg/jour. Cette dose a été administrée à des chiens pendant des périodes allant jusqu’à 2 ans sans qu’aucune opacification du cristallin n’ait été observée.

De légères augmentations transitoires des transaminases sériques ont été observées chez les chiens ayant reçu de la simvastatine. Observées chez 10 % à 40 % des chiens traités, il s’agissait soit de faibles élévations chroniques, soit de pointes transitoires qui ne sont plus survenues malgré la poursuite du traitement. Aucun des chiens chez qui pareille augmentation des transaminases a eu lieu n’a présenté de symptôme de maladie et en aucun cas la hausse n’a-t-elle atteint un niveau associé à une nécrose hépatique franche, cela malgré la poursuite du traitement. Aucune modification histopathologique n’a été découverte dans le foie d’aucun des chiens ayant reçu la simvastatine.

Deux études portant sur l’innocuité de la simvastatine ont signalé des cas de dégénérescence testiculaire chez des chiens ayant reçu des doses de 30 et de 90 mg/kg/jour. Aucune des études spéciales entreprises pour clarifier la nature de ces modifications n’a été très concluante, car il s’agit d’effets peu reproductibles qui ne sont associés ni à la dose, ni aux taux de cholestérol sérique, ni à la durée du traitement. De plus, aucune modification des taux d’androgènes ou de gonadotropine n’a été associée à la simvastatine chez le chien. Ce médicament a été administré à des chiens à la dose de 50 mg/kg/jour jusqu’à deux ans durant dans certains cas, et nul animal n’a présenté d’atteinte testiculaire.

Une nécrose des muscles du squelette a été observée chez le rat à la dose de 90 mg/kg bid, mais outre qu’il s’agissait là d’une dose létale, cet effet n’a été signalé que dans une seule étude.

Carcinogénicité

Dans les premières études menées chez le rat et la souris pour évaluer le pouvoir carcinogène de la simvastatine, les doses administrées allaient de 1 à 25 mg/kg/jour (soit 31 fois la dose maximale recommandée chez un homme de 50 kg). Aucune incidence de tumeurs associées au traitement n’a été observée chez la souris, quel qu’ait été le tissu examiné.

Une augmentation statistiquement significative (p ≤ 0,05) de l’incidence d’adénomes folliculaires thyroïdiens a été observée chez des rates ayant reçu de la simvastatine à la dose de 25 mg/kg/jour (soit 31 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Ce type de tumeur bénigne n’a été observé que chez les femelles; aucune modification semblable n’a été observée chez les mâles ou les femelles ayant reçu des doses plus faibles ([allant jusqu’à 5 mg/kg/jour], soit 3,1 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Ces tumeurs sont un effet secondaire qui reflète l’augmentation de la clairance de la thyroxine chez les rates, augmentation dans laquelle la simvastatine sert de médiateur. Aucune augmentation statistiquement significative de l’incidence d’autres types de tumeurs n’a été observée dans quelque tissu que ce soit chez les rats ayant reçu de la simvastatine.

Dans une étude additionnelle de 73 semaines sur le pouvoir carcinogène chez la souris, l’administration de simvastatine à des doses allant jusqu’à 400 mg/kg/jour (500 fois la dose maximale recommandée chez l’homme, en supposant une personne de 50 kg) a produit une augmentation de l’incidence d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires. Une augmentation de l’incidence d’adénomes pulmonaires a été observée aux doses de 100 et de 400 mg/kg/jour, ainsi qu’une augmentation de l’incidence d’adénomes de la glande de Harder à la dose de 400 mg/kg/jour. La dose sans effet, établie d’après cette étude ainsi que d’après les résultats de l’étude initiale de 92 semaines chez la souris est de 25 mg/kg/jour (soit 16 fois la dose maximale recommandée chez l’homme).

Dans une étude additionnelle de 106 semaines sur le pouvoir carcinogène chez le rat, l’administration de simvastatine à des doses allant de 50 à 100 mg/kg/jour (31 à 63 fois la dose maximale recommandée chez l’homme) a produit une augmentation de l’incidence de néoplasmes hépatocellulaires, augmentation reliée par ailleurs au traitement. Conformément à la valeur établie dans l’étude initiale, la dose sans effet reste de 25 mg/kg/jour (16 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Une augmentation de l’incidence de lésions hyperplasiques de la thyroïde a également été observée, mais il s’agit là d’un phénomène spécifique de cette espèce animale — comme l’ont montré des études antérieures — qui n’a pas de conséquences chez l’homme.

Génotoxicité

Aucun signe de mutagénicité n’a été observé dans un essai de mutagenèse avec ou sans activation métabolique hépatique (homogénéisat de souris ou de rat) effectué sur des souches mutantes de Salmonella typhimurium. De plus, nul signe de génotoxicité n’a été observé non plus dans l’élution alcaline in vitro de l’ADN d’hépatocytes de rat, dans un essai de mutation directe sur cellules mammaliennes V-79, dans un essai in vitro d’aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes du hamster chinois ou in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de la souris.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Aucun signe de tératogénicité n’a été observé chez le rat ou le lapin aux doses maximales tolérées (allant jusqu’à 25 mg/kg/jour et 10 mg/kg/jour respectivement, soit 16 et 6,3 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Toutefois, des malformations osseuses ont été observées chez le rat et la souris dans certaines études portant sur d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase de structure apparentée, y compris la forme β-hydroxylée de la simvastatine.

Chez le rat toutefois, l’administration orale d’une dose de 60 mg/kg/jour de la forme hydroxyacide — métabolite pharmacologiquement actif de la simvastatine — a entraîné, par comparaison avec le groupe témoin, une diminution du poids corporel de la mère ainsi qu’une augmentation de l’incidence de résorptions fœtales et de malformations du squelette. Des études ultérieures — dans lesquelles ce métabolite a été administré jusqu’à concurrence de 60 mg/kg/jour — ont montré que la résorption fœtale et les malformations du squelette étaient une conséquence de la toxicité maternelle (lésions de l’estomac antérieur associées à une perte de poids) spécifique des rongeurs et qu’il était très peu probable qu’elles procédassent d’un effet direct sur le développement du fœtus. Bien qu’aucune étude n’ait été menée avec la simvastatine, l’administration, à des rates enceintes, de 80 mg/kg/jour et de 400 mg/kg/jour d’un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase de structure similaire (soit 10 et 52 fois la dose thérapeutique maximale recommandée en mg/m² de surface corporelle) a entraîné une réduction des taux plasmatiques de mévalonate chez le fœtus.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1. Monographie de ZOCOR® (comprimés de simvastatine de 10, 20 et 40 mg), Numéro de contrôle de la présentation : 272761, Organon Canada Inc., 27 juillet 2023.