Teva-Tamsulosin CR : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas inscrites.

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE .................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ................................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................................... 4

1 INDICATIONS ........................................................................................................................... 4

1.1 Enfants (< 16 ans) ................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ..................................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .......................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................................. 5

4.4 Administration ........................................................................................................................ 5

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE ............................................................................................................................ 5

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............. 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................... 6

7.1 Cas particuliers ..................................................................................................................... 10

7.1.1 Grossesse ........................................................................................................................... 10

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................................ 10

7.1.3 Enfants ............................................................................................................................... 10

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................................ 10

8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................... 11

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................................. 11

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques .................................................. 11

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .................................... 14

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................................... 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ......................................................................... 15

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................... 16

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ............................................................. 21

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................................................................. 21

10.1 Mode d’action .................................................................................................................... 21

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................................. 22

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................................ 22

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ................................................................ 26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 27

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................... 27

14 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................... 28

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14.1 Essais cliniques par indication ............................................................................................ 28

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ........................................................................... 31

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................................. 34

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................................. 34

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ................................................................... 35

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................ 36

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Teva-Tamsulosin CR (comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine) est indiqué pour :

• le traitement des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).

1.1 Enfants (< 16 ans)

Teva-Tamsulosin CR n’est pas indiqué chez les enfants.

L’efficacité de la tamsulosine n’a pas été démontrée chez 161 patients âgés entre 2 et 16 ans présentant une vessie neuropathique (voir 7.1.3 Enfants).

D’après les données soumises à par Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de la tamsulosine ont chez les enfants (âgés entre 2 et 16 ans) n’ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Il a été démontré que le chlorhydrate de tamsulosine était un antagoniste des récepteurs alpha₁-adrénergiques sûr et efficace lorsqu’il est administré à des doses thérapeutiques (0,4 mg une fois par jour) à des patients âgés de plus de 65 ans.

2 CONTRE-INDICATIONS

• Teva-Tamsulosin CR (chlorhydrate de tamsulosine) est contre-indiqué chez les personnes qui présentent une hypersensibilité connue à la tamsulosine, y compris celles ayant été exposées à un œdème de Quincke induit par la tamsulosine, ou à tout autre constituant de Teva-Tamsulosin CR. Pour la liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie du produit.

• Teva-Tamsulosin CR ne doit pas être administré en concomitance avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole) (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

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4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La dose de Teva-Tamsulosin CR (chlorhydrate de tamsulosine) recommandée pour le traitement des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) est de 0,4 mg une fois par jour.

4.4 Administration

Teva-Tamsulosin CR doit être pris à la même heure tous les jours, avec ou sans nourriture. Les comprimés Teva-Tamsulosin CR doivent être avalés en entier; le fait d’écraser ou de mâcher les comprimés peut perturber la libération contrôlée de l’ingrédient actif.

La prise de Teva-Tamsulosin CR en association avec un repas à teneur élevée en gras augmente l’exposition à la tamsulosine (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Renseignements pour le patient (voir RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS)

Il faut prévenir les patients qu’ils ne doivent pas écraser ni mâcher les comprimés Teva-Tamsulosin CR. Ces comprimés ont été spécialement mis au point pour contrôler la libération de chlorhydrate de tamsulosine dans la circulation sanguine.

4.5 Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre sa dose de Teva-Tamsulosin CR, il peut la prendre plus tard dans la journée. Toutefois, si le patient se rend compte le lendemain de son oubli, il ne doit pas doubler la dose ce jour-là, mais plutôt poursuivre l’horaire posologique régulier.

5 SURDOSAGE

Le surdosage de chlorhydrate de tamsulosine peut entraîner des effets hypotenseurs graves. De tels effets ont d’ailleurs été observés à la suite de cas de surdosage plus ou moins important.

Si un surdosage de Teva-Tamsulosin CR (chlorhydrate de tamsulosine) devait entraîner des effets hypotenseurs (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), la mesure la plus importante à prendre serait de soutenir la fonction cardiovasculaire. En maintenant le patient en position couchée, on peut rétablir sa tension artérielle et normaliser sa fréquence cardiaque. Si cette mesure est insuffisante, l’administration de liquides par voie intraveineuse devrait être envisagée. Administrer un vasopresseur au besoin, surveiller la fonction rénale et, si nécessaire, utiliser d’autres mesures de soutien. Les résultats des épreuves de laboratoire indiquent que la tamsulosine se fixe aux protéines dans une proportion de 94 à 99 %; la dialyse risque donc de n’être d’aucune utilité.

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Des mesures, telles que la provocation de vomissements, peuvent être prises pour limiter l’absorption. On peut limiter l’absorption en provoquent le vomissement ou, si une grande quantité a été ingérée, en pratiquant un lavage gastrique et en administrant du charbon activé et un laxatif osmotique tel que le sulfate de sodium.

Un cas de surdosage aigu a été signalé, dans lequel la quantité de chlorhydrate de tamsulosine ingérée était de 5 mg. L’hypotension aiguë (TA systolique de 70 mmHg) ainsi que les vomissements et la diarrhée observés ont été traités par remplacement liquidien, après quoi le patient a pu obtenir son congé le jour même. Un patient a rapporté avoir ingéré 30 doses de chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée de 0,4 mg et avoir eu des maux de tête qui se sont dissipés le jour même. D’après son témoignage, on a jugé qu’il s’agissait d’une céphalée grave et probablement causée par le médicament.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Teva-Tamsulosin CR à 0,4 mg : Comprimés pelliculés, biconvexes, jaunes, de forme ovale, unis d’un côté et portant l’inscription « T04 » en relief de l’autre. Offerts en boîtes de 30 comprimés en doses unitaires et en flacons de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Comme avec n’importe quel autre bloqueur alpha₁-adrénergique, l’utilisation de Teva-Tamsulosin CR est associée à un risque d’hypotension, ce qui peut, dans de rares cas, entraîner une syncope. Le patient qui ressent des symptômes d’hypotension orthostatique (étourdissements, faiblesse) doit immédiatement s’asseoir ou s’étendre, jusqu’à ce que les symptômes aient disparu.

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Les patients qui commencent un traitement par Teva-Tamsulosin CR doivent donc être avertis d’éviter les situations où la survenue d’une syncope pourrait entraîner une blessure (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Généralités

Teva-Tamsulosin CR (chlorhydrate de tamsulosine) n’est pas indiqué pour le traitement de l’hypertension.

Carcinome de la prostate

Le cancer de la prostate et l’HBP occasionnent beaucoup de symptômes similaires, et il est fréquent que ces deux maladies soient présentes simultanément. Il importe de bien évaluer l’état du patient afin d’éliminer la possibilité d’un cancer de la prostate.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude spécifique n’a été menée sur la capacité des patients sous comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine à conduire ou à faire fonctionner des machines. Néanmoins, il faut aviser les patients qu’en raison du risque d’étourdissements causés par Teva-Tamsulosin CR, ils doivent faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule, de l’utilisation de machines ou de l’exécution de tâches dangereuses.

Interactions médicament-médicament

• La tamsulosine est métabolisée abondamment, principalement par le CYP3A4 et le CYP2D6. Teva-Tamsulosin CR ne doit pas être employé en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole). Son utilisation commande la prudence dans le cas où il est administré en association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. érythromycine), avec des inhibiteurs puissants (p. ex. paroxétine) ou modérés (p. ex. terbinafine) du CYP2D6, ou encore chez des patients connus pour être des métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6.
• Teva-Tamsulosin CR doit être administré avec prudence en association avec la cimétidine.
• Teva-Tamsulosin CR ne doit pas être utilisé en association avec d’autres alphabloquants adrénergiques.

• L’administration d’alphabloquants adrénergiques — dont le chlorhydrate de tamsulosine — en association avec des inhibiteurs de la PDE5 commande la prudence. Les alpha-bloquants adrénergiques et les inhibiteurs de la PDE5 sont des vasodilatateurs

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  • pouvant abaisser la tension artérielle. L’utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments pourrait entraîner une hypotension symptomatique.

• L’administration concomitante de warfarine et de Teva-Tamsulosin CR doit se faire avec prudence.

  Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Fonction hépatique

Le traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique grave doit être abordé avec prudence, car aucune étude n’a été menée auprès de cette population de patients. L’insuffisance hépatique ne justifie pas l’ajustement posologique.

Surveillance et épreuves de laboratoire

On ne connaît pas d’interaction entre les comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine et les épreuves de laboratoire. Aucun effet significatif sur l’antigène prostatique spécifique (APS) n’a été observé chez des patients ayant reçu des comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine pendant une période maximale de 3 mois.

Fonction visuelle

Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (IFIS)

Au cours de chirurgies de la cataracte ou du glaucome, des cas de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire — une variante du syndrome de pupille étroite — consécutifs à l’emploi de bloqueurs alpha₁-adrénergiques (y compris le chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée) ont été signalés durant la période de pharmacovigilance. À ce jour, la plupart des cas se sont produits chez des patients qui avaient pris des capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine, mais dans d’autres, le traitement avait été interrompu avant la chirurgie. Dans la plupart des cas, le traitement par le chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée avait été interrompu peu de temps avant l’opération (2 à 14 jours), mais dans d’autres, peu nombreux, le syndrome a été signalé bien après que le traitement a pris fin. Cette variante du syndrome de pupille étroite est caractérisée par un iris flasque qui s’enroule en réponse aux courants de l’irrigation, un myosis progressif peropératoire malgré une dilatation préalable par un mydriatique standard et par un prolapsus potentiel de l’iris vers les incisions de phaco-émulsification. Le chirurgien ophtalmologiste doit donc être prêt à modifier sa technique chirurgicale au besoin, par exemple en faisant usage de rétracteurs d'iris à crochet, d'anneaux de dilatation de l'iris ou de substances visco-élastiques. Le syndrome de l’iris hypotonique peropératoire peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après la chirurgie. Les bienfaits de l’interruption de l’administration du chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée ou d’autres alpha₁-bloquants

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avant la chirurgie de la cataracte ou du glaucome n’ont pas été établis. Des cas de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire ont également été signalés chez des patients ayant cessé de prendre les capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine plus de 2 semaines avant une chirurgie. On ne devrait pas commencer de traitement par le chlorhydrate de tamsulosine chez les patients qui doivent subir une chirurgie de la cataracte ou du glaucome.

Hypotension orthostatique

Bien que la syncope soit le plus grave des symptômes orthostatiques que puissent provoquer les antagonistes des récepteurs alpha₁-adrénergiques, d’autres symptômes peuvent également survenir (étourdissements et hypotension orthostatique). Lors d’une étude de phase III, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo, menée auprès de patients de sexe masculin recevant une fois par jour des comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg (n = 350) ou un placebo (n = 356), on a surveillé la tension artérielle en position couchée et en position debout pendant la période de traitement de 12 semaines. On a observé une légère diminution, non significative sur le plan clinique, de la TA systolique/diastolique moyenne en position couchée et en position debout par rapport à la valeur de départ dans les deux groupes de traitement; la diminution de la TA par rapport à la valeur de départ dans le groupe comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine (< 2 mmHg) était comparable à celle observée dans le groupe placebo (< 1,5 mmHg). Aucun cas d’hypotension orthostatique ou de syncope n’a été signalé, que ce soit dans l’un ou dans l’autre groupe de traitement.

Les patients qui occupent un emploi dans lequel l’hypertension orthostatique pourrait s’avérer dangereuse doivent être traités avec prudence.

En cas d’hypotension, il faut placer le patient en décubitus dorsal. Si cela ne suffit pas, il faut envisager une expansion volumique à l’aide de liquides intraveineux ou l’administration d’un traitement vasopresseur. Une hypotension passagère ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement par Teva-Tamsulosin CR.

Fonction rénale

Le traitement des patients atteints d’insuffisance rénale grave (Cl_cr < 10 mL/min) doit être abordé avec prudence, car aucune étude n’a été menée auprès de cette population de patients.

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

• Fonction sexuelle

Des troubles de l’éjaculation ont été observés durant des études cliniques de courte et de longue durée avec la tamsulosine (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). Des cas de troubles de l’éjaculation, d’éjaculation rétrograde et d’éjaculation sèche ont été signalés durant la période de pharmacovigilance.

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Il faut aviser les patients de la possibilité de priapisme consécutif à l’emploi de Teva-Tamsulosin CR ou de médicaments semblables. Ils doivent également savoir que si cet effet indésirable est extrêmement rare, en revanche, il peut entraîner une dysfonction érectile (impuissance) permanente en l’absence de soins médicaux immédiats.

Influence du sexe : Teva-Tamsulosin CR n’est pas indiqué chez les femmes. De plus, son innocuité, son efficacité et sa pharmacocinétique n’ont pas été étudiées chez ces sujets.

Sensibilité/résistance

Allergie aux sulfamides

De rares cas de réaction allergique au chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée ont été signalés chez des patients allergiques aux sulfamides. L’administration de Teva-Tamsulosin CR requiert donc la prudence chez les patients qui déclarent avoir déjà eu une allergie aux sulfamides grave ou potentiellement mortelle.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Teva-Tamsulosin CR n’est pas indiqué chez les femmes. L’administration de doses respectives de 300 mg/kg et de 50 mg/kg de tamsulosine (soit 30 000 et 5000 fois plus que la dose prévue chez l’humain) à des rates et des lapines gravides dans les études animales n’a pas eu d’effet nuisible sur le fœtus. Comme il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation de la tamsulosine chez les femmes enceintes, on ignore le risque que pose l’utilisation de cet agent durant la grossesse. Comme il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation de la tamsulosine chez les femmes enceintes, on ignore le risque que pose l’utilisation de cet agent durant la grossesse.

7.1.2 Allaitement

Teva-Tamsulosin CR n’est pas indiqué chez les femmes.

7.1.3 Enfants

Teva-Tamsulosin CR n’est pas indiqué chez les enfants. Le chlorhydrate de tamsulosine a été étudié chez 161 patients de 2 à 16 ans présentant une élévation de la pression de fuite du detrusor associée à un trouble neurologique connu (p. ex. spina bifida). L’efficacité de la tamsulosine dans cette population de patients n’a pas été démontrée. Les effets indésirables ayant été signalés le plus fréquemment (≥ 5 %) comprenaient les infections des voies urinaires, des vomissements, la rhinopharyngite, la grippe, des céphalées et la douleur abdominale.

7.1.4 Personnes âgées

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Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez les personnes âgées avec les comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine. Des études croisées sur l’exposition globale (ASC) aux capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine et sur la demi-vie de cet agent indiquent que l’élimination du composé peut prendre un peu plus de temps chez les personnes âgées que chez les jeunes volontaires sains de sexe masculin. Néanmoins, le chlorhydrate de tamsulosine, sous forme de capsules à libération contrôlée, demeure un antagoniste alpha₁-adrénergique sûr et efficace chez les personnes âgées de plus de 65 ans lorsqu’on l’administre aux doses thérapeutiques.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants peuvent être associés au traitement par Teva-Tamsulosin CR (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) :

• Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire
• Hypotension orthostatique
• Priapisme

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Les renseignements que l’on possède sur l’innocuité du chlorhydrate de tamsulosine en comprimés à libération contrôlée proviennent de deux essais cliniques contrôlés d’une durée de 3 mois auxquels ont pris part 1840 sujets de sexe masculin. Parmi ceux-ci, 563 ont reçu des comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine de 0,4 mg, 709 ont reçu des capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine de 0,4 mg et 568 ont reçu un placebo. D’après les résultats de ces essais, les deux préparations de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg ont été très bien tolérées, le profil d’effets indésirables des comprimés à libération contrôlée étant cependant légèrement plus avantageux que celui des capsules à libération contrôlée.

Au cours de ces études, 3,6 % des patients sous chlorhydrate de tamsulosine en comprimés à libération contrôlée de 0,4 mg ont abandonné l’étude en raison d’effets indésirables contre 1,2 % dans le groupe placebo. Étourdissements et troubles de l’éjaculation sont les deux effets indésirables associés au traitement (EIT) signalés le plus souvent chez les patients sous

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chlorhydrate de tamsulosine en comprimés à libération contrôlée de 0,4 mg, effets dont la fréquence était semblable dans le groupe placebo.

Si l’impuissance et les autres troubles sexuels sont plutôt associés à l’emploi des autres bloqueurs alpha₁-adrénergiques, des effets minimes sur la fonction sexuelle ainsi que des problèmes/troubles de l’éjaculation ont été signalés dans les études de 3 mois sur le chlorhydrate de tamsulosine en comprimés à libération contrôlée, mais aucun cas de priapisme n’a été observé. On n’a pas noté de différence statistiquement significative entre la fréquence des problèmes/troubles de l’éjaculation signalés chez les patients sous chlorhydrate de tamsulosine en comprimés à libération contrôlée et celle observée chez les patients sous placebo. Aucun patient n’a cessé de prendre le chlorhydrate de tamsulosine en comprimés de 0,4 mg à libération contrôlée en raison de problèmes/troubles de l’éjaculation.

Tableau 2 ‒ Effets indésirables survenus en cours de traitement (EIT) chez ≥ 2 % des patients ayant reçu de la tamsulosine ou un placebo durant les études cliniques contrôlées par placebo d’une durée de 3 mois

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Nombre (%) de patients.

Les EIT ont pu être observés plus d’une fois chez un même patient et chaque patient a pu avoir divers EIT dans une même catégorie.

* Suppression de 1 EIT après verrouillage de la base de données.

# Ajout de 1 EIT après verrouillage de la base de données.

Tableau 3 – Nombre (%) de patients ayant présenté un ou plusieurs EIT associés fréquemment aux antagonistes des récepteurs α₁-adrénergiques dans l’étude de 3 mois contrôlée par placebo et substance active

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Les EIT ont pu être observés plus d’une fois chez un même patient et chaque patient a pu avoir divers EIT dans une même catégorie.

Aucun cas d’œdème de Quincke ni de priapisme n’a été signalé dans les études de phases II ou III.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Durant l’utilisation du chlorhydrate de tamsulosine, les effets indésirables suivants ont été signalés à la fréquence de :

> 1 % ET < 10 % :

Troubles du système nerveux : étourdissements.

Troubles de l’appareil reproducteur et troubles mammaires : trouble de l’éjaculation, y compris l’éjaculation rétrograde et l’éjaculation sèche.

> 0,1 % ET < 1 % :

Troubles cardiaques : palpitations.

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Troubles digestifs : constipation, diarrhée, nausées et vomissements.

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : asthénie.

Troubles du système nerveux : céphalées.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : rhinite.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruptions cutanées, prurit, urticaire.

Troubles vasculaires : hypotension orthostatique.

> 0,01 % ET < 0,1 % :

Troubles du système nerveux : syncope

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : œdème de Quincke

< 0,01 % :

Troubles de l’appareil reproducteur et troubles mammaires : priapisme

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson

Fréquence indéterminée (c.-à-d. ne pouvant être estimée d’après les données disponibles)

Troubles visuels : vue brouillée, problème visuel

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : érythème polymorphe, dermatite exfoliative, réaction de photosensibilité provoquée par la tamsulosine

Troubles gastro-intestinaux : sécheresse buccale

Troubles d’ordre général et réactions au site d’administration : gêne thoracique

En plus des effets indésirables mentionnés ci-dessus, des cas de fibrillation auriculaire, d’arythmie, de tachycardie et de dyspnée ont été signalés avec l’utilisation de la tamsulosine. Étant donné que ces déclarations spontanées d’effets indésirables proviennent de la pharmacovigilance internationale, la fréquence de ces effets et le rôle de la tamsulosine ne peuvent pas être déterminés de façon fiable.

Au cours de chirurgies de la cataracte et du glaucome, une variante du syndrome de pupille étroite connue sous le nom de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire et associée à l’utilisation de bloqueurs alpha₁-adrénergiques, dont les capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine, a été signalée dans le cadre de la surveillance après commercialisation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

D’après les résultats d’une étude de prolongation ouverte menée chez 609 patients de sexe masculin présentant des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à l’HBP, l’efficacité et l’innocuité de la tamsulosine, de même que sa tolérabilité à long terme, se maintiennent pendant au moins 6 ans.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

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Aucune étude spécifique sur les interactions médicamenteuses du chlorhydrate de tamsulosine en comprimés à libération contrôlée n’a été menée, mais on ne s’attend pas à ce que le profil d’interactions de cette préparation diffère de celui des capsules. Comme dans le cas des capsules, l’administration concomitante de Teva-Tamsulosin CR et d’autres antagonistes des récepteurs alpha₁-adrénergiques devrait se faire avec prudence.

L’administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée de 0,4 mg ou de 0,8 mg et de nifédipine, d’aténolol, d’énalapril, de digoxine, de furosémide ou de théophylline n’a donné lieu à aucune interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique.

9.4 Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs puissants et inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou CYP2D6

La tamsulosine est métabolisée abondamment, principalement par le CYP3A4 et le CYP2D6.

Les effets de l’administration quotidienne d’une dose de 400 mg de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) pendant 5 jours sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine administré sous forme de capsules à libération contrôlée ont été évalués chez 24 volontaires de 23 à 47 ans, tous en bonne santé. L’administration concomitante de kétoconazole a entraîné une hausse de la C_max et de l’ASC de la tamsulosine, qui ont augmenté par un facteur de 2,2 et 2,8 respectivement. Les effets de l’administration concomitante d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 (p. ex. l’érythromycine) sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée n’ont pas été étudiés.

Les effets de l’administration quotidienne d’une dose de 20 mg de paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) pendant 9 jours sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine administré sous forme de capsule à libération contrôlée ont été évalués chez 24 volontaires de 23 à 47 ans, tous en bonne santé. L’administration concomitante de paroxétine a entraîné une hausse de la C_max et de l’ASC de la tamsulosine, qui ont augmenté par un facteur de 1,3 et 1,6 respectivement. Par comparaison avec les métaboliseurs rapides des substrats du CYP2D6, une augmentation semblable devrait être observée chez les métaboliseurs lents. Une fraction de la population (environ 7 % des personnes de race blanche et 2 % des Afro-américains) sont des métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6. Or, étant donné qu’on ne peut pas identifier d’emblée les métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6 et qu’il existe un risque d’augmentation significative de l’exposition à la tamsulosine en cas d’administration concomitante de capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez ces personnes, les capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine ne doivent pas être utilisées en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole). Dans le cas des inhibiteurs modérés du CYP3A4, elles doivent être employées avec prudence.

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Les effets de l’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP2D6 (p. ex. la terbinafine) sur la pharmacocinétique des capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine n’ont pas été étudiés.

Les effets de l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 avec les capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine n’ont pas été étudiés. Pareil traitement concomitant comporte toutefois un risque d’augmentation importante de l’exposition à la tamsulosine.

Nifédipine, aténolol, énalapril : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque Teva-Tamsulosin CR est administré en concomitance avec Procardia XL® (nifédipine), avec de l’aténolol ou avec de l’énalapril. En effet, dans le cadre de trois études menées auprès de sujets hypertendus (âgés de 47 à 79 ans) dont la tension était maîtrisée depuis au moins trois mois par l’emploi de doses stables de Procardia XL® (nifédipine), d’aténolol ou d’énalapril, l’administration initiale de 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée pendant sept jours, puis de 0,8 mg pendant sept autres journées (n = 8 par étude) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque, par comparaison avec l’administration d’un placebo (n = 4 par étude).

Warfarine : Aucune étude définitive sur les interactions médicamenteuses entre la tamsulosine et la warfarine n’a été menée. Les résultats d’études in vitro et in vivo limitées ne sont pas concluants. Par conséquent, l’administration concomitante de Teva-Tamsulosin CR et de warfarine doit être faite avec prudence.

Digoxine et théophylline : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque Teva-Tamsulosin CR est administré en concomitance avec de la digoxine ou de la théophylline. En effet, dans le cadre de deux études menées auprès de volontaires sains (n = 10 sujets de 19 à 39 ans par étude) ayant reçu 0,4 mg/jour de chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée pendant deux jours suivis de 0,8 mg/jour de chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée pendant cinq à huit autres journées, l’administration d’une dose unique de 0,5 mg de digoxine ou de 5 mg/kg de théophylline par voie intraveineuse ne s’est accompagnée d’aucune modification de la pharmacocinétique de l’un ou l’autre de ces deux agents.

Furosémide : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque Teva-Tamsulosin CR est administré en concomitance avec du furosémide. Les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre le chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée de 0,8 mg/jour (à l’équilibre) et le furosémide à 20 mg (en dose intraveineuse unique) ont été évaluées auprès de 10 volontaires en bonne santé âgés de 21 à 40 ans. Le chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée n’a eu aucun effet sur le profil pharmacodynamique (excrétion des électrolytes) du furosémide. Le furosémide a cependant produit une réduction de 11 % à 12 % de la C_max et de l’ASC de la tamsulosine, mais comme cette variation ne devrait pas avoir de conséquences cliniques significatives, il n’est pas nécessaire

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d’ajuster la posologie du chlorhydrate de tamsulosine en comprimés à libération contrôlée lors d’un traitement concomitant.

Cimétidine : Les effets de la cimétidine, administrée à la dose maximale recommandée (400 mg aux six heures pendant six jours), sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée, administré en dose unique de 0,4 mg, ont été explorés chez dix volontaires sains âgés de 21 à 38 ans. Lors de cette étude, l’administration de cimétidine a entraîné une augmentation modérée de l’ASC de la tamsulosine (44 %), en raison d’une diminution importante (26 %) de la clairance de la tamsulosine. On recommande donc d’administrer Teva-Tamsulosin CR avec prudence chez les patients qui prennent de la cimétidine.

Inhibiteurs de la PDE5

Les alpha-bloquants adrénergiques et les inhibiteurs de la PDE5 sont des vasodilatateurs pouvant abaisser la tension artérielle. L’utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments pourrait entraîner une hypotension symptomatique. Par conséquent, l’administration concomitante d’alphabloquants adrénergiques, dont le chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée, et d’inhibiteurs de la PDE5 commande la prudence.

Autres alphabloquants adrénergiques

Bien que les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre le chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée et les autres alphabloquants adrénergiques n’aient pas été déterminées, des interactions sont à prévoir entre ces agents.

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

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Légende : EC = essai clinique; T = théorique

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On ne connaît pas d’interaction entre les comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine et les épreuves de laboratoire. Aucun effet significatif sur l’antigène prostatique spécifique (APS) n’a été observé chez des patients ayant reçu des comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine pendant une période maximale de 3 mois.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Teva-Tamsulosin CR (chlorhydrate de tamsulosine) est un antagoniste des récepteurs alpha₁-adrénergiques utilisé dans le traitement des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Cet agent démontre une sélectivité à la fois pour les récepteurs alpha_1A et alpha_1D plutôt que pour le sous-type de récepteurs alpha_1B-adrénergique. Ces trois sous-types de récepteurs alpha-adrénergiques sont distribués de façon distincte dans les tissus humains. Bien que les récepteurs alpha₁-adrénergiques de la prostate soient principalement de type alpha_1A (70 %), ceux de la vessie et des vaisseaux sanguins sont principalement de types alpha_1D et alpha_1B respectivement.

La stimulation ou le blocage de chacun de ces sous-types de récepteur donne lieu à des effets pharmacologiques différents.

Anciennement désignés sous le nom de symptômes d’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP), les symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) évoquant une obstruction bénigne de la prostate (OBP) sont très fréquents chez les hommes de plus de 50 ans, et leur prévalence augmente avec l’âge. Ces symptômes (SBAU/HBP) procèdent de deux composantes sous-jacentes, l’une statique, l’autre dynamique. La composante statique est associée à une augmentation de la taille de la prostate, causée en partie par une prolifération des cellules musculaires lisses dans le stroma prostatique. Cependant, il n’existe pas de corrélation très étroite entre la gravité des symptômes de l’HBP et le degré d’obstruction urétrale d’une part, et la taille de la prostate d’autre part. La composante dynamique est associée à une augmentation du tonus des muscles lisses de la prostate et du col de la vessie, ce qui entraîne une constriction de l’urètre proximale. Le tonus des muscles lisses procède de la stimulation, par le système nerveux sympathique, des récepteurs alpha_1-adrénergiques, lesquels sont présents en grand nombre dans la prostate, la

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capsule prostatique, l’urètre prostatique et le col de la vessie. Par conséquent, le blocage de ces récepteurs entraîne une relaxation des muscles lisses de la prostate et du col de la vessie, ce qui améliore le débit urinaire et réduit les symptômes de l’HBP.

Qui plus est, on croit que le blocage des récepteurs alpha_1D-adrénergiques entraînerait une diminution de l’activité trop prononcée du muscle vésical de la vessie obstruée, ce qui contribuerait, en fin de compte, à soulager les symptômes de rétention.

Teva-Tamsulosin CR (chlorhydrate de tamsulosine) n’est pas destiné au traitement de l’hypertension.

10.2 Pharmacodynamie

Teva-Tamsulosin CR (chlorhydrate de tamsulosine) à 0,4 mg est un comprimé à libération contrôlée conçu pour libérer la tamsulosine de manière lente et constante durant tout le parcours du comprimé dans l’appareil gastro-intestinal, de sorte que l’exposition au médicament soit adéquate et qu’elle ne présente que peu de fluctuations au cours d’une période de 24 heures.

La pharmacocinétique des comprimés de tamsulosine à libération contrôlée a été évaluée chez des volontaires en bonne santé pour des doses allant de 0,4 mg à 1,6 mg.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption : Les concentrations plasmatiques de tamsulosine observées après l’administration d’une dose orale unique de 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine sous forme de comprimés à libération contrôlée chez le sujet à jeun augmentent graduellement et atteignent leur valeur maximale (C_max) au bout d’une période médiane de 6 heures. Une fois l’équilibre atteint, soit après 4 jours de doses multiples, la C_max est atteinte en 4 à 6 heures, que le sujet soit à jeun ou non. De 6 ng/mL après la première dose, la C_max augmente à 11 ng/mL une fois l’état d’équilibre atteint. Une fois la C_max atteinte, les concentrations plasmatiques diminuent, mais environ 16 à 24 heures après la dose, on observe une légère augmentation des concentrations, ou, si l’on veut, un second plateau. Chez les sujets à jeun, la biodisponibilité absolue de la tamsulosine provenant des comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine est estimée à 57 %.

Une étude menée à l’état stationnaire avec le chlorhydrate de tamsulosine à raison de 0,4 mg administré sous forme de comprimés à libération contrôlée a démontré que le profil de la concentration plasmatique en fonction du temps chez les sujets ayant pris un repas était bioéquivalent à celui chez les sujets à jeun, ce qui indique une absence d’effet de la nourriture dans le cas d’un repas à faible teneur en gras (tableau 5). Après l’administration d’une dose orale unique de 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine sous forme de comprimés à libération contrôlée, la consommation d’un repas à riche teneur en lipides entraîne une augmentation de

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l’absorption, qui se traduit par une hausse de 64 % de l’ASC et de 149 % de la C_max, par rapport aux valeurs observées chez des sujets à jeun.

Tableau 5 — Paramètres pharmacocinétiques moyens de la tamsulosine observés après atteinte de l’équilibre chez des sujets ayant reçu, à jeun ou non, des doses uniquotidiennes de 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine sous forme de comprimés à libération contrôlée

Les comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg ne sont pas bioéquivalents aux capsules à libération contrôlée de même teneur, comme en témoigne le fait que les rapports entre la C_max/ASC du produit test et la C_max/ASC du produit de référence ne se situent pas dans l’intervalle prédéfini de 80 % – 125 %. Comme le montre la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de la figure 1, contrairement aux capsules, les comprimés à libération contrôlée ne donnent pas lieu à une C_max aussi étroite et prononcée, ce qui cadre probablement avec un meilleur profil d’innocuité.

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Figure 1. Courbes de la concentration plasmatique moyenne en fonction du temps observées avec les comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg et les capsules de tamsulosine à 0,4 mg de (n = 12)

Distribution : Le volume de distribution apparent moyen de la tamsulosine après administration par voie intraveineuse à 10 hommes adultes en bonne santé était de 16 litres à l’équilibre, ce qui donne à penser que le médicament se distribue dans le liquide extracellulaire. De plus, l’autoradiographie de l’ensemble de l’organisme indique que la tamsulosine se distribue dans la plupart des tissus chez la souris, le rat et le chien, ce qui comprend le rein, la prostate, le foie, la vésicule biliaire, le cœur, l’aorte et la graisse brune. Les quantités observées dans le cerveau, la moelle épinière et les testicules sont minimes.

La tamsulosine se lie abondamment aux protéines plasmatiques (94 % à 99 %) chez l’humain, principalement à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AAG). Le taux de liaison est linéaire sur une large plage de concentrations (20 à 600 ng/mL). Des études bilatérales menées in vitro indiquent la liaison de la tamsulosine aux protéines plasmatiques humaines n’est pas perturbée par l’amitriptyline, le diclofénac, le glyburide, la simvastatine et son métabolite acide hydroxylé, la warfarine, le diazépam, le propranolol, le trichlorméthiazide ou la chlormadinone. Réciproquement, la tamsulosine n’a pas d’incidence sur le taux de liaison de ces médicaments aux protéines.

Métabolisme : La tamsulosine subit un important métabolisme hépatique (isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 du cytochrome P₄₅₀), après quoi les métabolites résultants sont entièrement conjugués ou presque à l’acide glucuronique ou sulfurique. Après administration de tamsulosine radiomarquée à quatre volontaires en bonne santé, 97 % de la radioactivité a été récupérée après 168 heures, 76 % s’étant retrouvée dans les urines (principale voie d’excrétion) et 21 % dans les fèces. Moins de 10 % de la dose se retrouve telle quelle dans l’urine.

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Les métabolites de la tamsulosine n’ont pour ainsi dire aucune activité antagoniste importante à l’endroit des récepteurs alpha-adrénergiques. De plus, d’après les études menées chez la souris, le rat, le chien et l’humain, il semble que l’énantiomère R(–) de la tamsulosine ne subit pas d’inversion de configuration en isomère S(+) dans ces organismes biologiques.

L’incubation dans des microsomes hépatiques humains n’a révélé aucun signe d’interaction cliniquement importante entre la tamsulosine et les médicaments reconnus pour interagir avec des enzymes hépatiques ou être métabolisés par ceux-ci, notamment l’amitriptyline, le diclofénac, l’albutérol (bêta-agoniste), le glyburide (glibenclamide), le finastéride (inhibiteur de la 5 alpha-réductase pour le traitement de l’HBP) et la warfarine. L’insuffisance hépatique ne justifie pas l’ajustement posologique.

Élimination : La tamsulosine fait l’objet d’une clairance restrictive chez l’humain, la clairance systémique étant relativement faible (2,88 L/h). La pharmacocinétique est linéaire après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples de comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine, aussi l’augmentation de la C_max et de l’ASC est-elle proportionnelle à l’augmentation de la dose. La clairance intrinsèque de la tamsulosine est indépendante de la liaison à l’AAG, mais comme elle diminue avec l’âge, l’exposition globale (ASC) est plus élevée (40 %) chez les patients âgés de 55 à 75 ans que chez les sujets plus jeunes (20 à 32 ans).

La demi-vie d’élimination observée dans le plasma après administration orale ou intraveineuse d’une préparation de tamsulosine à libération immédiate s’étend de cinq à sept heures. Toutefois, étant donné que la vitesse d’absorption est contrôlée dans le cas du chlorhydrate de tamsulosine en comprimés à libération contrôlée, la demi-vie apparente de la tamsulosine augmente quelque peu, s’établissant à environ 12 à 15 heures chez les volontaires sains.

Populations et états particuliers

• Enfants : Teva-Tamsulosin CR n’est pas indiqué chez les enfants. L’efficacité de la tamsulosine n’a pas été démontrée chez les patients âgés entre 2 et 16 ans présentant une vessie neuropathique (voir 7.1.3 Enfants). La pharmacocinétique de la tamsulosine n’a pas été évaluée chez les enfants.

• Personnes âgées : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez les personnes âgées avec les comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine. Des études croisées sur l’exposition globale (ASC) aux capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine et sur la demi-vie de cet agent indiquent que l’élimination du composé peut prendre un peu plus de temps chez les personnes âgées que chez les jeunes volontaires sains de sexe masculin. Néanmoins, le chlorhydrate de tamsulosine, sous forme de capsules à libération contrôlée, demeure un antagoniste alpha₁-adrénergique sûr et efficace chez les personnes âgées de plus de 65 ans lorsqu’on l’administre aux doses thérapeutiques.

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• Sexe : Teva-Tamsulosin CR n’est pas indiqué chez la femme. La pharmacocinétique de la tamsulosine chez la femme n’a pas été évaluée.
• Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de la tamsulosine observée chez des patients atteints de dysfonction hépatique (n = 8) a été comparée à celle observée chez des sujets sains (n = 8). Bien qu’une perturbation de la liaison de la tamsulosine à l’AAG ait entraîné une variation de la concentration plasmatique globale, la concentration de la fraction active (non liée) a peu changé, tout comme la clairance intrinsèque de la fraction libre (variation modeste de 32 %). Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie du chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique modérée.
• Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de la tamsulosine observée chez des patients atteints d’insuffisance rénale modérée (n = 6) ou grave (n = 6) a été comparée à celle observée chez des sujets sains (n = 6). Bien qu’une perturbation de la liaison de la tamsulosine à l’AAG ait entraîné une variation de la concentration plasmatique globale, la concentration de la fraction active (non liée) est demeurée relativement constante, tout comme la clairance intrinsèque. Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie du chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ne dépassant pas ce stade. Aucune étude n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (Cl_cr < 10 mL/min).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température ambiante (15 à 30 °C).

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Chlorhydrate de tamsulosine

Dénomination systématique : Chlorhydrate de 5-[(2R)-2-[[2-(2-éthoxyphénoxy)éthyl]amino]propyl]-2-

méthoxybenzenesulfonamide

Formule et masse moléculaires : C₂₀H₂₉ClN₂O₅S; 445,0 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques

Description : Le chlorhydrate de tamsulosine se présente sous forme de poudre blanche ou presque blanche.

Solubilité : Le chlorhydrate de tamsulosine est légèrement soluble dans l’eau et dans l’éthanol anhydre et entièrement dans l’acide formique.

pKa et pH : pKa = 8,37 (amine secondaire); 10,23 (sulfonamide)

pH = 5,20 (7,5 mg/mL)

Point de fusion : Environ 230 °C

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14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)

Tableau 6 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques portant sur les symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)

L’efficacité des comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine a été évaluée dans deux études à double insu avec répartition aléatoire des patients et témoins placebos d’une durée de 12 semaines auxquelles 1840 sujets de sexe masculin ont pris part au total. Parmi ceux-ci, 563 ont reçu des comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine de 0,4 mg, 709 ont reçu des capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine de 0,4 mg et 568 ont reçu un placebo. Les principaux critères d’inclusion des deux essais étaient les suivants : patients de sexe masculin âgés ≥ 45 ans ayant un diagnostic de SBAU évocateur d’HBP. Les sujets devaient avoir obtenu un résultat total à l’échelle I-PSS (International Prostate Symptom Score) ≥ 13 au moment de l’admission ainsi qu’après

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2 semaines d’une période d’essai par placebo. Dans les deux études, la tamsulosine (ou le placebo) a été administrée par voie orale à la dose spécifiée, à raison d’une dose par jour.

Dans les deux études, le critère d’efficacité primaire était la variation entre le score total à l’I-PSS observé au début de l’étude et celui observé en fin d’étude pour la série complète des analyses. L’I-PSS comporte une série de questions destinées à évaluer la gravité des symptômes d’irritation et d’obstruction, et les résultats peuvent aller de 0 à 35.

Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la variation, par rapport aux valeurs initiales, a) des scores dans la sous-catégorie de l’I-PSS ayant trait à la vidange et à la rétention, b) du score attribué à la qualité de la vie d’après l’I-PSS et c) de chaque catégorie de l’I-PSS.

Tableau 7 – Effet sur le résultat total à l’I-PSS dans les études de 3 mois

1. a)

   Le patient 1607 du groupe placebo ne présentait pas de score initial à l’I-PSS (visite 2); le score I-PSS de lavisite 1 de ce patient n’a pas été inclus dans le calcul de la moyenne (ÉT) au début de l’étude.

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Figure 2. Variation moyenne du score total à l’échelle I-PSS en fonction du temps, par rapport à la valeur initiale dans l’étude contrôlée par placebo

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Figure 3. Variation moyenne du score total à l’I-PSS en fonction du temps, par rapport à la valeur initiale dans l’étude contrôlée par placebo et témoin actif

Dans les deux études, les comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine de 0,4 mg ont commencé à agir rapidement, entraînant une diminution du score I-PSS en 2 à 4 semaines. Comme le montrent le tableau 7 et les figures 2 et 3, le traitement a entraîné une diminution (par rapport aux valeurs observées avec le placebo) statistiquement significative (p < 0,001) du score I-PSS dans chacune des études, ce qui témoigne d’une réduction de la gravité des symptômes. Cette réduction est due à une amélioration statistiquement significative des scores relatifs aux symptômes d’irritation et d’obstruction. La teneur de 0,4 mg des comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine s’est révélée efficace et a produit une réponse équivalente à celle observée avec le chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée de 0,4 mg, ce qui confirme la recommandation posologique de 0,4 mg par jour.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude croisée à deux traitements et à dose unique a été menée pour comparer la biodisponibilité des comprimés Teva-Tamsulosin CR (une dose de 0,4 mg) avec celle des comprimés Flomax® (une dose de 0,4 mg) chez des hommes en bonne santé et à jeun. Le tableau ci-après présente un résumé des données de biodisponibilité obtenues chez les 26 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique.

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1. 1. Comprimé Teva-Tamsulosin CR à 0,4 mg (Teva Canada Limitée).
2. 2. Comprimé Flomax® CR à 0,4 mg (Boehringer Ingelheim Ltée, Canada).
3. 3. Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) seulement.
4. 4. Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Une étude croisée à dose unique a été menée pour comparer la biodisponibilité des comprimés Teva-Tamsulosin CR (une dose de 0,4 mg) avec celle des comprimés Flomax® (une dose de 0,4 mg) chez des hommes en bonne santé qui n’étaient pas à jeun. Le tableau ci-après présente un résumé des données de biodisponibilité obtenues chez les 83 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique.

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1. 1. Comprimé Teva-Tamsulosin CR à 0,4 mg (Teva Canada Limitée).
2. 2. Comprimé Flomax® CR à 0,4 mg (Boehringer Ingelheim Ltée, Canada).
3. 3. Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) seulement.
4. 4. Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Une étude croisée à deux traitements et à dose multiples a été menée pour comparer la biodisponibilité des comprimés Teva-Tamsulosin CR (une dose de 0,4 mg) avec celle des comprimés Flomax® (une dose de 0,4 mg) chez des hommes en bonne santé et à jeun. Le tableau ci-après présente un résumé des données de biodisponibilité obtenues chez les 51 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique.

1. 1. Comprimés Teva-Tamsulosin CR à 0,4 mg (Teva Canada Limitée).
2. 2. Comprimés Flomax® CR à 0,4 mg (Boehringer Ingelheim Ltée, Canada).
3. 3.

   Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) seulement.

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15 MICROBIOLOGIE

Voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Cancérogénicité :

Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fécondité

Mis à part une augmentation modeste de la fréquence de fibroadénomes de la glande mammaire chez les femelles ayant reçu des doses ≥ 5,4 mg/kg (p < 0,015), aucune augmentation de la fréquence de tumeurs n’a été observée chez des rats ayant reçu des doses allant jusqu’à 43 mg/kg/jour dans le cas des mâles et 52 mg/kg/jour dans le cas des femelles. Les plus fortes doses utilisées dans les études sur le pouvoir carcinogène de la tamsulosine chez le rat ont entraîné chez ces animaux une exposition globale (ASC) 3 fois supérieure à celle que produit chez l’homme l’administration de la dose thérapeutique maximale, soit 0,8 mg/jour.

Des souris mâles et des souris femelles ont reçu des doses de tamsulosine allant jusqu’à 127 mg/kg/jour et 158 mg/kg/jour respectivement. On n’a relevé aucun signe important de cancer chez les souris mâles. Chez les souris femelles qui ont reçu les deux doses les plus fortes, c’est-à-dire 45 et 158 mg/kg/jour, pendant deux ans, on a observé une augmentation statistiquement significative de l’incidence d’adénofibromes (p < 0,0001) et d’adénocarcinomes (p < 0,0075) des glandes mammaires. Les plus fortes doses utilisées dans les études sur le pouvoir carcinogène de la tamsulosine chez le rat ont entraîné chez ces animaux une exposition globale (ASC) 8 fois supérieure à celle que produit chez l’homme l’administration de doses de 0,8 mg/jour.

L’augmentation de la fréquence de néoplasmes mammaires chez les rates et les souris femelles est considérée comme étant une manifestation secondaire à l’hyperprolactinémie induite par la tamsulosine. On ignore si le chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération contrôlée entraîne une augmentation des taux de prolactine chez l’être humain. On ne connaît pas non plus la pertinence de cette observation (c.-à-d. l’apparition de tumeurs endocriniennes secondaires à l’hyperprolactinémie chez les rongeurs) quant au risque que présente la tamsulosine chez l’humain.

Le pouvoir mutagène de la tamsulosine a été étudié in vitro au moyen du test d’Ames, de l’analyse de la TK dans des cellules de lymphome chez la souris ainsi que du test d’anomalies chromosomiques dans des cellules ovariennes du hamster chinois ou dans des lymphocytes humains. Les résultats de ces tests ont tous été négatifs, de même que ceux du test in vivo d’échange de chromatides sœurs et du micronoyau chez la souris.

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Les études menées chez le rat ont permis de constater une importante réduction de la fécondité chez les mâles ayant reçu une dose unique ou des doses quotidiennes multiples de tamsulosine de 300 mg/kg/jour (entraînant une ASC environ 50 fois supérieure à celle produite par l’administration de doses de 0,8 mg/jour chez l’humain). On croit que cette diminution de la fécondité chez le mâle procède d’un effet du composé sur le bouchon vaginal, effet qui pourrait être dû à une modification du contenu du sperme ou à une anomalie de l’éjaculation. Les effets observés sur la fécondité étaient réversibles, une amélioration se faisant déjà remarquer 3 jours après l’administration d’une dose unique et 4 semaines après l’administration de doses multiples. Chez les mâles, ces effets se sont complètement résorbés dans les neuf semaines qui ont suivi l’interruption du traitement à doses multiples. L’administration des doses multiples de 10 ou 100 mg/kg/jour de tamsulosine (équivalant à 0,2 et 16 fois l’ASC prévue chez l’humain) n’a pas modifié grandement la fécondité chez les rats mâles. Les effets de la tamsulosine sur la numération des spermatozoïdes et la fonction spermatique n’ont pas été évalués.

Les études menées chez la rate ont permis de constater une importante réduction de la fécondité après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples de 300 mg/kg/jour de l’isomère (R) ou du racémate de la tamsulosine, respectivement. On croit que la réduction de la fécondité consécutive à l’administration d’une dose unique chez la femelle est associée à une perturbation de la fécondation. L’administration de doses multiples de 10 ou 100 mg/kg/jour de (R,S)–tamsulosine n’a pas modifié grandement la fécondité chez les femelles.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1.

   Flomax® CR (comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de tamsulosine, 0,4 mg), numéro de contrôle de la présentation : 277510, monographie de produit, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 19 décembre 2023.

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