Thymoglobulin : monographie de produit

1. Indications

THYMOGLOBULIN (globuline anti-thymocytes [lapin]) est indiqué pour : le traitement du rejet aigu des greffes de rein, en association avec un traitement immunosuppresseur, et en induction chez les receveurs adultes d’une greffe de rein.

1.1. Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de THYMOGLOBULIN dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées dans des essais contrôlés. Cependant, la dose, l’efficacité et le profil d’effets indésirables ne devraient pas être différents de ceux observés chez les adultes, d’après les résultats d’études limitées menées en Europe et des données recueillies aux États-Unis.

1.2. Gériatrie

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2. Contre-indications

THYMOGLOBULIN (globuline anti-thymocytes [lapin]) est contre-indiqué chez les patients qui présentent :

• une hypersensibilité aux protéines de lapin ou à l’un des ingrédients non médicinaux du produit;
• des infections actives aiguës ou chroniques qui constitueraient une contre-indication à la prise d’immunosuppresseurs supplémentaires.

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• THYMOGLOBULIN (globuline anti-thymocytes [lapin]) ne doit être prescrit que par des médecins familiarisés avec les traitements immunosuppresseurs chez les patients ayant reçu une greffe de rein.
• Dans de rares cas, des réactions à médiation immunitaire graves ont été constatées lors de l’utilisation de THYMOGLOBULIN, à savoir une anaphylaxie ou un syndrome de libération de cytokines (SLC) sévère (voir la section Système immunitaire).

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

Une surveillance médicale est requise pendant la perfusion de THYMOGLOBULIN.

La posologie appropriée pour THYMOGLOBULIN (globuline anti-thymocytes [lapin]) est différente de celle des autres produits contenant des globulines anti-thymocytes (ATG), car la composition et la concentration des protéines varient en fonction de la source d’ATG utilisée. Il est donc recommandé aux médecins de s’assurer avec le plus grand soin que la dose prescrite est appropriée au produit à base d’ATG administré.

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie recommandée de THYMOGLOBULIN pour le traitement du rejet aigu des greffes de rein est de 1,5 mg/kg de poids corporel, tous les jours pendant 7 à 14 jours. À titre prophylactique chez les receveurs

adultes d’une greffe de rein, la dose recommandée est de 1,5 mg/kg/jour par voie intraveineuse pendant sept jours au moins, en commençant pendant l’opération et en utilisant une veine à fort débit. THYMOGLOBULIN doit être perfusé sur 6 heures au moins pour la première perfusion et sur 4 heures au moins les jours suivants. Pour la reconstitution du produit, la dilution dans le soluté de perfusion et la procédure de perfusion, voir la section 4.3 Reconstitution et 4.4 Administration. Les études montrent que THYMOGLOBULIN est bien toléré et risque moins de provoquer des effets secondaires quand il est administré à la vitesse recommandée. En outre, la diminution de la vitesse de perfusion peut contribuer à minimiser les réactions associées aux perfusions (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Généralités).

La dose de THYMOGLOBULIN doit être diminuée de moitié si le nombre des leucocytes est compris entre 2 000 et 3 000 cellules/mm³ ou si le nombre des plaquettes est compris entre 50 000 et 75 000 cellules/mm³. L’arrêt du traitement par THYMOGLOBULIN doit être envisagé si le nombre des leucocytes devient inférieur à 2 000 cellules/mm³ ou celui des plaquettes inférieur à 50 000 cellules/mm³.

4.3. Reconstitution

• Produits parentéraux

Reconstitution :

Après avoir calculé le nombre de flacons nécessaires, reconstituer chaque flacon de THYMOGLOBULIN avec 5 ml d’eau stérile pour préparation injectable, immédiatement avant l’emploi, en utilisant une technique aseptique. Étant donné que THYMOGLOBULIN ne contient aucun conservateur, le produit reconstitué doit être utilisé dès que possible. Les solutés de perfusion de THYMOGLOBULIN doivent être utilisés dès que possible.

1. 1. Laisser les flacons de THYMOGLOBULIN revenir à la température ambiante avant de reconstituer le produit lyophilisé.
2. 2. Retirer de manière aseptique les capuchons pour exposer les bouchons en caoutchouc.
3. 3. Nettoyer les bouchons avec un tampon imbibé d’un produit germicide ou d’alcool.
4. 4. Reconstituer de manière aseptique chaque flacon de poudre lyophilisée de THYMOGLOBULIN avec 5 ml d’eau stérile pour préparation injectable.
5. 5. Faire tourner doucement le flacon jusqu’à la dissolution complète de la poudre. Chaque flacon reconstitué contient 25 mg ou 5 mg/ml de THYMOGLOBULIN.
6. 6. Inspecter la solution à la recherche de particules après sa reconstitution. En cas de persistance de particules, continuer à faire tourner doucement le flacon jusqu’à la disparition des particules visibles. Éliminer le flacon si les particules persistent.

Dilution

1. 1. Verser le contenu du nombre calculé de flacons de THYMOGLOBULIN dans la poche de soluté de perfusion (sérum physiologique ou dextrose). Volume recommandé : 50 ml de soluté de perfusion pour un flacon de THYMOGLOBULIN (le volume total est normalement de 50 à 500 ml)
2. 2. Mélanger la solution en renversant doucement la poche une ou deux fois.
3. 3.

   Ne pas mélanger THYMOGLOBULIN avec d’autres solutions (voir la section 4.4 Administration pour obtenir des renseignements supplémentaires sur la compatibilité).

   4.4. Administration

La voie d’administration recommandée est la perfusion intraveineuse dans une veine à fort débit. Le produit peut toutefois être administré dans une veine périphérique. Lorsque THYMOGLOBULIN est administré dans une veine périphérique, l’utilisation concomitante d’héparine et d’hydrocortisone en solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion peut aider à minimiser le risque de thrombophlébite superficielle et de thrombose veineuse profonde. L’association de THYMOGLOBULIN, d’héparine et d’hydrocortisone en solution de dextrose pour perfusion est susceptible de précipiter et n’est pas conseillée.

THYMOGLOBULIN doit être administré à travers un filtre de tubulure de 0,22 μm.

L’administration d’un traitement antiviral prophylactique est recommandée. L’administration préalable de corticoïdes, d’acétaminophène et/ou d’antihistaminiques une heure avant la perfusion est recommandée et peut réduire la fréquence et l’intensité des effets secondaires pendant la perfusion (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités). Le personnel médical doit surveiller les patients pour rechercher des effets indésirables pendant et après la perfusion. Il est recommandé de contrôler le nombre des lymphocytes T (nombre absolu et sous-populations) afin d’évaluer le niveau de leur déplétion. Le nombre total des leucocytes et celui des plaquettes doivent être contrôlés.

Perfusion

1. 1. Suivre les instructions du fabricant pour les tubulures de perfusion. Perfuser dans une veine à fort débit, en utilisant une voie centrale à travers un filtre de 0,22 µm.
2. 2.

   Régler le débit de façon à administrer la dose sur 6 heures au moins pour la première dose et sur

   4 heures au moins pour les doses suivantes.

Informations spécifiques aux perfusions de THYMOGLOBULIN

Comme pour toutes les perfusions, des réactions au point de perfusion, telles qu’une douleur, un œdème ou un érythème, peuvent survenir.

La voie d’administration recommandée pour THYMOGLOBULIN est la perfusion intraveineuse dans une veine à fort débit. Le produit peut toutefois être administré dans une veine périphérique. Lorsque THYMOGLOBULIN est administré dans une veine périphérique, l’utilisation concomitante d’héparine et d’hydrocortisone en solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion peut aider à minimiser le risque de thrombophlébite superficielle et de thrombose veineuse profonde. L’association de THYMOGLOBULIN, d’héparine et d’hydrocortisone en solution de dextrose pour perfusion est susceptible de précipiter et n’est pas conseillée.

4.5. Dose oubliée

Si une dose est oubliée, le schéma posologique doit être ajusté en fonction de l’état clinique du patient et du jugement du professionnel de la santé prescripteur.

5. Surdose

Le surdosage de THYMOGLOBULIN peut entraîner une leucopénie (y compris une lymphopénie et une neutropénie) et une thrombocytopénie qu’il est possible de traiter par une diminution de la dose (voir la section 4 Posologie et administration).

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

THYMOGLOBULIN (globuline anti-thymocytes [lapin]) est une poudre lyophilisée stérile, à reconstituer avec de l’eau stérile pour préparation injectable, PE.

Chaque boîte contient un flacon de 10 ml.

La préparation reconstituée contient environ 5 mg/ml de THYMOGLOBULIN, composé à > 95 % de gamma-immunoglobulines (IgG) de lapin. La solution reconstituée a un pH de 7,0 ± 0,4. Des hématies humaines sont utilisées au cours de la fabrication pour éliminer les anticorps donnant des réactions croisées avec des antigènes exprimés par d’autres cellules que les lymphocytes T. Le procédé de fabrication est validé en ce qui concerne l’élimination ou l’inactivation d’éventuels virus exogènes. Toutes les hématies humaines proviennent de banques du sang enregistrées aux États-Unis ou agréées par la FDA. Une opération d’inactivation virale (pasteurisation ou le traitement par la chaleur du principe actif à 60 ^°C/10 heures) est effectuée sur chaque lot.

Ce produit immunosuppresseur contient des anticorps cytotoxiques dirigés contre les antigènes exprimés par les lymphocytes T humains. THYMOGLOBULIN est un produit stérile séché à froid, à administrer par voie intraveineuse après reconstitution avec de l’eau stérile pour préparation injectable, PE.

7. Mises en garde et précautions

Généralités

La posologie appropriée pour THYMOGLOBULIN est différente de celle des autres produits contenant des globulines anti-thymocytes (ATG), car la composition et la concentration des protéines varient en fonction de la source d’ATG utilisée. Il est donc recommandé aux médecins de s’assurer avec le plus grand soin que la dose prescrite est appropriée au produit à base d’ATG administré.

THYMOGLOBULIN doit être utilisé sous surveillance médicale stricte en établissement hospitalier et les patients doivent être soumis à une observation étroite pendant les perfusions. Des réactions associées aux perfusions, incluant la diminution de la saturation en oxygène, peuvent se produire pendant ou après l’administration de THYMOGLOBULIN, et peuvent survenir même après la première ou la seconde perfusion pendant un seul cycle de traitement par THYMOGLOBULIN.

L’observance stricte de la posologie et de la durée de perfusion recommandées peuvent diminuer l’incidence et la gravité des réactions associées aux perfusions. En outre, la diminution de la vitesse de perfusion peut contribuer à minimiser un grand nombre de ces réactions aiguës associées aux perfusions. L’administration préalable d’antipyrétiques, de corticoïdes et/ou d’antihistaminiques peut diminuer à la fois l’incidence et la gravité de ces réactions indésirables.

Des vitesses de perfusion élevées ont été observées dans des cas de syndrome de libération de cytokines (SLC). Dans de rares cas, le SLC sévère peut s’avérer fatal (voir la section Système immunitaire).

Cancérogenèse et génotoxicité

Le potentiel carcinogène et mutagène de THYMOGLOBULIN et son éventuelle nocivité pour la fertilité n’ont fait l’objet d’aucune étude.

Conduite et utilisation de machines

En raison des effets indésirables qui peuvent survenir pendant la perfusion de THYMOGLOBULIN, notamment le SLC, il est recommandé aux patients de ne pas conduire ni utiliser d’engins pendant le traitement par THYMOGLOBULIN.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

THYMOGLOBULIN n’a pas été étudié pour son potentiel de dépendance, de tolérance et/ou d’abus, mais il peut exister un risque théorique d’occurrence d’un ou plusieurs de ces risques. Les professionnels de la santé doivent tenir compte des antécédents de consommation de médicaments du patient et effectuer un suivi approprié.

Infection

THYMOGLOBULIN est régulièrement associé à d’autres agents immunosuppresseurs. Des infections (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires), la réactivation d’une infection (notamment à cytomégalovirus [CMV]) et des sepsis ont été observés après l’administration de THYMOGLOBULIN associé à plusieurs agents immunosuppresseurs. Dans de rares cas, ces infections se sont révélées fatales. Un suivi étroit des patients et une prophylaxie anti-infectieuse appropriée sont recommandés.

Surveillance et examens de laboratoire

Dans certaines études cliniques, on a observé des modifications de sous-populations de lymphocytes, dont une inversion du rapport CD4/CD8, persistant jusqu’à un an après le traitement par THYMOGLOBULIN (durée d’observation maximale dans ces essais). Une surveillance appropriée de certaines sous-populations de lymphocytes est recommandée.

Au cours du traitement par THYMOGLOBULIN, la surveillance du nombre de lymphocytes (c’est-à-dire le nombre total de lymphocytes et/ou de la sous-population des lymphocytes T) peut faciliter l’évaluation de l’intensité de la déplétion des lymphocytes T (voir Pharmacocinétique et Immunogénicité). Pour des raisons de sécurité, il convient également de surveiller le nombre des leucocytes et des plaquettes (voir la section 4 Posologie et administration). THYMOGLOBULIN contient essentiellement un mélange d’anticorps dirigés contre les antigènes des lymphocytes T, mais on ignore en grande partie quelles spécificités sont responsables du trouble de l’immunorégulation.

Système immunitaire

Dans de rares cas, des réactions à médiation immunitaire graves ont été constatées lors de l’utilisation de THYMOGLOBULIN, à savoir une anaphylaxie ou un syndrome de libération de cytokines (SLC) sévère.

Très rarement, une anaphylaxie létale a été rapportée (8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). En cas de réaction anaphylactique, arrêter immédiatement la perfusion. Des médecins doivent être disponibles pour traiter les patients victimes d’une réaction anaphylactique. Le traitement d’urgence doit être instauré selon l’indication clinique : 0,3 à 0,5 ml d’adrénaline aqueuse (dilution au 1/1 000) par voie sous-cutanée, associée à d’autres mesures de réanimation, telles que l’administration d’oxygène, de liquides intraveineux, d’antihistaminiques, de corticoïdes, d’amines vasopressives, ou le maintien de la liberté des voies aériennes. THYMOGLOBULIN ou d’autres immunoglobulines de lapin ne doivent pas être administrées à nouveau à ces patients.

Les réactions aiguës et sévères associées aux perfusions concordent avec le SLC attribué à la libération de cytokines par les lymphocytes et les monocytes activés. Dans de rares cas, ces réactions ont été associées à des accidents cardiorespiratoires graves et/ou à un décès (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

THYMOGLOBULIN contient essentiellement un mélange d’anticorps dirigés contre les antigènes des lymphocytes T, mais on ignore en grande partie quelles spécificités sont responsables du trouble de l’immunorégulation. THYMOGLOBULIN peut éventuellement contenir ou favoriser la manifestation de spécificités d’anticorps non désirées ou nocives, mais qu’il peut être difficile de prévoir, d’identifier ou d’éliminer.

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients devant recevoir, recevant ou ayant reçu THYMOGLOBULIN. L’administration concomitante de THYMOGLOBULIN avec des vaccins à virus vivants peut entraîner une réplication virale non contrôlée chez le patient immunodéprimé. Les informations disponibles sont insuffisantes pour définir de manière précise l’étendue des risques encourus, ni la période au cours de laquelle les risques persistent. S’ils sont administrés de manière concomitante, les virus vivants peuvent interférer avec le traitement par THYMOGLOBULIN.

Il vaut mieux éviter de pratiquer des tests épicutanés avant l’administration de THYMOGLOBULIN.

Système sanguin et lymphatique

Des cas de thrombocytopénie et/ou de leucopénie (y compris de lymphopénie et de neutropénie) ont été identifiés et sont réversibles après ajustement de la dose. Lorsque la thrombocytopénie et/ou la leucopénie ne sont pas causées par la maladie sous-jacente ni associées à la pathologie qui nécessite l’administration de THYMOGLOBULIN, il est suggéré de diminuer les doses comme suit :

• une diminution du dosage doit être envisagée si le nombre de plaquettes se situe entre 50 000 et

  75 000 cellules/mm³ ou si le nombre de leucocytes se situe entre 2 000 et 3 000 cellules/mm³;

• l’arrêt du traitement par THYMOGLOBULIN doit être envisagé en cas de thrombocytopénie sévère

  (< 50 000 cellules/mm³) ou lorsqu’une leucopénie (< 2 000 cellules/mm³) survient.

Le nombre de leucocytes et de plaquettes doit être surveillé pendant et après le traitement par THYMOGLOBULIN.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Une microangiopathie thrombotique (MAT) peut survenir chez les patients traités par ATG pour une greffe d’organe solide ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), en particulier lorsqu’elles sont administrées en concomitance avec des inhibiteurs de la calcineurine.

Tumeur maligne

L’utilisation d’agents immunosuppresseurs, incluant THYMOGLOBULIN, peut augmenter l’incidence des tumeurs malignes, notamment de lymphome ou de maladie lymphoproliférative post-greffe (PTLD) (voir Effets indésirables observés après la commercialisation). Une prophylaxie antivirale, antibactérienne, antiprotozoaire et/ou antifongique appropriée est recommandée.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de l’absence d’informations sur les risques associés à l’administration de THYMOGLOBULIN pendant la grossesse et qu’il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception adéquate et appropriée, pendant et au cours d’une certaine période suivant le traitement. Par conséquent, THYMOGLOBULIN ne doit être administré à une femme enceinte que si les bénéfices prévalent nettement sur les risques.

Aucune étude de la reproduction chez l’animal n’a été réalisée avec THYMOGLOBULIN. On ignore également si THYMOGLOBULIN est fœtotoxique ou peut perturber les capacités de reproduction.

7.1.2. Allaitement

THYMOGLOBULIN n’a pas été étudié chez les femmes qui allaitent. On ignore si ce médicament est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Comme d’autres immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel humain, il convient d’interrompre l’allaitement pendant le traitement par THYMOGLOBULIN.

7.1.3. Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité de THYMOGLOBULIN dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées dans des essais contrôlés. Cependant, la dose, l’efficacité et le profil d’effets indésirables ne devraient pas être différents de ceux observés chez les adultes, d’après les résultats d’études limitées menées en Europe et des données recueillies aux États-Unis.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Une surveillance médicale est requise pendant la perfusion de THYMOGLOBULIN. Voir les sections 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions pour plus de détails sur les réactions indésirables graves au médicament.

Les effets indésirables de THYMOGLOBULIN sont généralement curables ou réversibles. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (par plus de 25 % des patients) étaient notamment : fièvre, frissons, leucopénie, douleur, céphalées, douleurs abdominales, diarrhée, hypertension, nausée, thrombocytopénie, œdème périphérique, dyspnée, asthénie, hyperkaliémie, tachycardie et infection.

Des réactions à médiation immunitaire graves ont été rapportées lors de l’utilisation de THYMOGLOBULIN, à savoir une anaphylaxie ou un syndrome de libération de cytokines (SLC) sévère. Des cas d’anaphylaxie létale ont été rapportés. Les réactions aiguës et graves associées aux perfusions concordent avec le SLC et peuvent entraîner des accidents cardiorespiratoires graves et/ou le décès. Les réactions associées aux perfusions peuvent apparaître dès la première ou la deuxième perfusion au cours d’un unique cycle de traitement par THYMOGLOBULIN. Lors de la surveillance post-commercialisation, de la fièvre, des exanthèmes, des arthralgies et/ou des myalgies ont été rencontrés de 5 à 15 jours après l’instauration du traitement par THYMOGLOBULIN indiquant une possible maladie sérique. Ces symptômes peuvent être soignés par corticoïdes. Des infections, la réactivation d’une infection, le sepsis, les tumeurs malignes, y compris la maladie lymphoproliférative post-greffe (PTLD) et d’autres lymphomes ainsi que des tumeurs solides, ont été observés après l’administration de THYMOGLOBULIN associé à plusieurs agents immunosuppresseurs.

L’utilisation prolongée ou le surdosage de THYMOGLOBULIN en association avec d’autres agents immunosuppresseurs peut entraîner une immunosuppression excessive. Au cours du traitement par THYMOGLOBULIN, la surveillance du nombre de lymphocytes peut faciliter l’évaluation de l’intensité de la déplétion des lymphocytes T. Le nombre de leucocytes et de plaquettes doit également être surveillé (voir Surveillance et examens de laboratoire).

De rares réactions allergiques, de type maladie sérique (fièvre, prurit, exanthème associés à des arthralgies et des myalgies), peuvent se produire sept à quinze jours après l’instauration du traitement. Les réactions allergiques graves immédiates sont rares. Les réactions indésirables les plus fréquentes et les plus sévères surviennent après la première perfusion. Le mécanisme de certaines de ces réactions indésirables est très probablement lié à la libération de cytokines. L’administration préalable de corticoïdes et d’antihistaminiques réduit à la fois la fréquence et la sévérité de ces réactions indésirables. La diminution de la vitesse de perfusion peut entraîner une diminution de certaines de ces réactions indésirables.

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Réactions indésirables dans l’étude américaine en phase III du rejet aigu de greffe rénale

Les effets indésirables de THYMOGLOBULIN (globuline anti-thymocytes [lapin]) sont généralement curables ou réversibles. Dans l’essai clinique américain contrôlé en phase III (n = 163) qui comparait l’efficacité et la tolérance de THYMOGLOBULIN, et d’Atgam^® dans le rejet aigu de la greffe rénale, on n’a pas observé de différences significatives des événements indésirables cliniquement importants entre les deux groupes de traitement (Tableau 2). Des tumeurs malignes ont été rapportées chez 3 patients recevant THYMOGLOBULIN, et 3 recevant Atgam^® pendant la période de suivi d’un an. Il s’agissait de deux cas de maladie lymphoproliférative post-greffe (PTLD) dans le groupe traité par THYMOGLOBULIN, et de deux cas de PTLD dans le groupe traité par Atgam^®. Une leucémie (LGL) a été diagnostiquée chez un autre patient du groupe traité par THYMOGLOBULIN.

Tableau 2 – Événements indésirables fréquemment rapportés et significatifs chez les patients recevant THYMOGLOBULIN ou Atgam en traitement pour un rejet aigu*

*Les événements indésirables fréquemment rapportés sont ceux signalés par plus de 25 % des patients d’un groupe de traitement, quelle que soit la cause; les événements indésirables significatifs sont ceux pour lesquels la différence de fréquence entre les groupes de traitement a atteint le seuil de signification de ≤ 0,05.

† Valeur de p comparant les groupes de traitement au moyen du test exact de Fisher.

§ Différences statistiquement significatives en ce qui concerne l’incidence des effets indésirables entre les groupes de traitement.

Les infections survenues dans les deux groupes de traitement pendant les 3 mois de suivi sont résumées dans le Tableau 3. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes traités par THYMOGLOBULIN, et par Atgam^® pour tous les types d’infection et la fréquence de l’infection au cytomégalovirus (CMV) a été la même dans les deux groupes (la prophylaxie antivirale dépendait du centre pendant l’administration d’anticorps, mais tous les centres ont utilisé le ganciclovir en perfusion pendant le traitement). Tableau 3 – Infections chez les patients recevant THYMOGLOBULIN ou Atgam^® en traitement du rejet aigu

† Valeur de p comparant les groupes de traitement au moyen du test exact de Fisher.

Réactions indésirables dans l’essai américain en phase II portant sur la prophylaxie

Dans l’étude en phase II portant sur la prophylaxie du rejet d’organe aigu, une leucopénie (leucocytes < 3 000/mm³) apparaissait presque exclusivement pendant la période d’induction et plus fréquemment chez les sujets traités avec THYMOGLOBULIN (56,3 %) que chez ceux traités avec Atgam^® (4,2 %) (p< 0,0001). La lymphopénie a persisté plus de 180 jours avec THYMOGLOBULIN, mais a disparu au 14^e jour chez les patients prenant Atgam^® (p = 0,012). La thrombocytopénie était identique dans les deux groupes. Une analyse supplémentaire de sous-groupes de 17 patients traités par THYMOGLOBULIN et de 13 patients traités par Atgam^®, au 22^e mois, a montré que le nombre de CD4 était plus bas à long terme avec THYMOGLOBULIN (237/mm³ versus 466/mm³; p = 0,007). Le rapport CD4/CD8 a eu tendance à être plus faible dans le groupe traité par THYMOGLOBULIN (1,6 versus 2,4; p = 0,103).

Cependant, aucune différence en incidence d’infection n’a été observée entre les 2 groupes. Chez les receveurs de THYMOGLOBULIN, 56,3 % ont développé l’infection à n’importe quel moment de l’étude par rapport à 75 % chez les receveurs d’Atgam^®. Le nombre moyen d’infection a été de 1,2 ± 1,9 versus 1,8 ± 1,9 respectivement chez les patients recevant THYMOGLOBULIN et Atgam^® (p = NS). L’incidence d’infection à CMV à 6 mois était inférieure chez les patients traités avec THYMOGLOBULIN (5 sur 48, 10,4 %) que chez ceux traités avec Atgam^® (8 sur 24, 33,3 %) (p = 0,025). Sur une période d’un an, l’infection à CMV a eu tendance à être moins fréquente chez les sujets recevant THYMOGLOBULIN que chez ceux recevant Atgam^® : 6 sur 48 (12,5 %) versus 8 sur 24 (33,3 %) (p = 0,056). Le calcul du risque relatif de développer une infection à CMV pour le groupe traité par THYMOGLOBULIN par rapport au groupe traité par Atgam^® a montré un risque relatif de 0,28 (95 % IC : 0,10 - 0,81). Ceci a représenté une réduction de 72 % de l’incidence de CMV sur une durée d’un an chez les receveurs de THYMOGLOBULIN. En toute logique, toutes les infections à CMV rencontrées dans cette étude sont survenues après l’arrêt de la prophylaxie par ganciclovir oral.

Tableau 4 – Événements indésirables particulièrement importants chez les patients greffés recevant un traitement immunosuppresseur : incidence pendant 1 année de suivi.

*Test des sommes de rangs de Wilcoxon

8.4. Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

• Diminution de la saturation en oxygène (dans le cadre des réactions associées aux perfusions)

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Infections et infestations

• Infection (y compris une réactivation de l’infection)
• Sepsis

(Voir la section Infection)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

• Troubles lymphoprolifératifs
• Lymphomes (qui peuvent être causés par des virus)
• Néoplasmes malins (tumeurs solides) (Voir 7 Mises en garde et précautions, Tumeur maligne)

Affections hématologiques et du système lymphatique

• Neutropénies fébriles
• Coagulopathie intravasculaire disséminée
• Coagulopathie
• Anémie

Affections du système immunitaire

• Syndrome de libération de cytokines (SLC) Des rapports post-commercialisation de SRC grave ont été associés à des dysfonctions cardio-respiratoires (y compris de l’hypotension, le syndrome de détresse respiratoire aigu [SDRA], de l’œdème pulmonaire, un infarctus du myocarde, de la tachycardie, et/ou la mort). (Voir la section Système immunitaire)
• Réaction anaphylactique (Voir la section Système immunitaire)
• Maladie sérique (y compris des réactions comme de la fièvre, une éruption cutanée, de l’urticaire, de l’arthralgie et/ou de la myalgie). La maladie sérique a tendance à se produire 5 à 15 jours après le début du traitement par THYMOGLOBULIN. Généralement, les symptômes disparaissent spontanément ou rapidement avec un traitement aux corticostéroïdes.

Affections hépatobiliaires

• Transaminases élevées

L’administration de THYMOGLOBULIN a aussi été associée à une augmentation transitoire et réversible des taux de transaminases, sans signe ou symptôme clinique.

• Lésions hépatocellulaires
• Hépatotoxicité
• Insuffisance hépatique (des cas ont été rapportés après une hépatite allergique et la résurgence d’une hépatite chez des patients diagnostiqués avec un trouble hématologique et/ou ayant subi une transplantation de cellules souches, en tant que facteurs confusionnels).
• Hyperbilirubinémie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

• Réactions associées aux perfusions

Les manifestations cliniques de ces réactions comprennent les signes et symptômes suivants : fièvre, frissons, dyspnée, nausées/vomissements, diarrhée, hypotension ou hypertension, malaise, éruption cutanée, urticaire et/ou mal de tête. (Voir la section 7 Mises en garde et précautions, Généralités).

• Réactions au point d’injection (RPI)

Une douleur, un œdème et un érythème ont été signalés.

9. Interactions médicamenteuses

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Comme THYMOGLOBULIN (globuline anti-thymocytes [lapin]) est administré à des patients recevant un traitement immunosuppresseur standard, il peut en résulter une prédisposition des patients à une sur-immunosuppression. De nombreux centres de transplantation diminuent le traitement immunosuppresseur d’entretien pendant la période d’administration d’anticorps.

THYMOGLOBULIN peut stimuler la production d’anticorps présentant des réactions croisées avec les immunoglobulines de lapin (Voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

Incompatibilités pharmaceutiques

D’après une étude de compatibilité, l’association de THYMOGLOBULIN, d’héparine et d’hydrocortisone en solution de dextrose pour perfusion est susceptible de précipiter et n’est pas conseillée. En l’absence de données complémentaires concernant les incompatibilités pharmaceutiques, THYMOGLOBULIN ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments dans la même perfusion.

9.3. Interactions médicament-comportement

L’interaction de THYMOGLOBULIN avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4. Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.5. Interactions médicament-aliment

Les interactions avec la nourriture et les boissons sont improbables.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction n’a été décelée entre THYMOGLOBULIN et des examens biologiques classiques qui n’utilisent pas d’immunoglobulines. THYMOGLOBULIN peut interférer avec les examens immunologiques basés sur l’emploi d’anticorps de lapin et avec les tests de cytotoxicité en épreuve de compatibilité directe ou utilisant le PRA (Panel Reactive Antibody).

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Le mécanisme d’action in vitro par lequel les préparations polyclonales anti-lymphocytaires inhibent les réponses immunes reste mal connu. THYMOGLOBULIN (globuline anti-thymocytes [lapin]) contient des anticorps dirigés contre des marqueurs des lymphocytes T tels que CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD44, CD45, HLA-DR, chaînes lourdes de classe I HLA et β2-microglobuline. In vitro THYMOGLOBULIN (concentrations > 0,1 mg/ml) assure la médiation des effets de suppression des lymphocytes T en inhibant la réponse proliférative à plusieurs mitogènes. Chez les patients, on observe généralement une diminution des lymphocytes T le lendemain du début du traitement par THYMOGLOBULIN. L’efficacité de THYMOGLOBULIN dans le traitement des rejets d’origine humorale (anticorps) n’a pas été démontrée.

Le mode d’action in vivo de THYMOGLOBULIN n’est pas parfaitement élucidé. Les mécanismes possibles par lesquels THYMOGLOBULIN peut induire une immunosuppression in vivo sont les suivants :

i. Élimination des lymphocytes T circulants.

ii. Modulation de l’activation, de la domiciliation (« homing ») et des activités cytotoxiques des lymphocytes T.

Après l’administration clinique de THYMOGLOBULIN, on observe rapidement une déplétion des lymphocytes T. Elle peut résulter d’une lyse complément-dépendante dans l’espace intravasculaire ou d’une opsonisation et de la phagocytose consécutive par les macrophages. Quand on administre THYMOGLOBULIN avec d’autres traitements immunosuppresseurs comme les corticoïdes, l’azathioprine, la cyclosporine, etc., on observe une diminution de la production endogène d’anticorps du patient. La surveillance du traitement par THYMOGLOBULIN révèle que la déplétion des lymphocytes T dans le sang périphérique persiste pendant plusieurs jours à plusieurs semaines après l’arrêt de l’administration de THYMOGLOBULIN.

THYMOGLOBULIN est un puissant agent immunosuppresseur qui exerce un effet pharmacodynamique rapide et intense, se traduisant par une diminution du nombre des leucocytes, des lymphocytes T et de certaines sous-populations de lymphocytes T. L’importance et la durée de la lymphopénie sont constantes; une diminution de 83 % à 92 % par rapport aux valeurs mesurées avant le traitement a été observée après une seule dose de THYMOGLOBULIN et s’est maintenue pendant toute la période d’administration quotidienne dans quatre études de pharmacologie clinique. La correction de la déplétion lymphocytaire induite par le traitement a été progressive, débutant deux mois après l’instauration du traitement, la récupération étant maximale vers le 3e mois, mais elle n’a pas été observée dans tous les cas, même 6 mois plus tard. Les différentes sous-populations de lymphocytes T déterminées par cytométrie en flux présentent elles aussi d’importantes diminutions du même ordre.

10.2. Pharmacodynamie

Les effets pharmacodynamiques de THYMOGLOBULIN ont été évalués en mesurant les lymphocytes totaux et les sous-populations de lymphocytes. Les numérations des lymphocytes totaux ont été utilisées pour évaluer le degré, le délai avant l’induction et la durée de la lymphopénie. Le degré de la lymphopénie a été également évalué par les numérations absolues et les pourcentages des sous-populations de lymphocytes présentant les phénotypes CD2 (lymphocytes T, récepteur des hématies de mouton), CD3 (lymphocytes T), CD4 (lymphocytes T, sous-population des cellules auxiliaires - inductrices), CD8 (lymphocytes T, sous-ensemble des cellules cytotoxiques/suppressives), CD14 (monocytes), CD19 (lymphocytes B), CD25 (lymphocytes T et B activés et macrophages activés), CD56 (cellules NK) et CD57 (cellules NK).

Les effets pharmacodynamiques de THYMOGLOBULIN se sont traduits par une diminution marquée des numérations des lymphocytes, ainsi que de pratiquement toutes les sous-populations.

10.3. Pharmacocinétique

Après une dose intraveineuse de 1,25 à 1,5 mg/kg/jour (durant 4 heures, sur une période de 7 à 11 jours), de 4 à 8 heures après la perfusion, la concentration de THYMOGLOBULIN (globuline anti-thymocytes [lapin]) a été de 21,5 μg/ml en moyenne (10-40 μg/ml), avec une demi-vie de 2-3 jours après la première dose, et de 87 μg/ml (23-170 μg/ml) après la dernière dose.

10.4. Immunogénicité

Toutes les protéines thérapeutiques sont potentiellement immunogènes. La détection de la formation d’anticorps dépend grandement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé. En outre, l’incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, la médication concomitante et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec les incidences des anticorps dans d’autres études ou dirigés contre d’autres produits peut être trompeuse.

Pendant l’essai randomisé en phase III de THYMOGLOBULIN, chez 108 des 163 patients évalués, aucune différence n’a été notée en ce qui concerne le degré de sensibilisation aux IgG de cheval après traitement par Atgam^® (globuline immunitaire lymphocytaire anti-thymocytes [équine], solution stérile) (78,5 %) ou aux IgG de lapin après traitement par THYMOGLOBULIN (69 %) (p = 0,4).

Dans un essai randomisé en phase II de la prophylaxie du rejet, les tests effectués ont indiqué que 6 des 48 patients (12 %) recevant THYMOGLOBULIN et 1 des 25 patients (4 %) recevant Atgam^® avaient des titres décelables d’anticorps anti-immunoglobulines de lapin ou de cheval respectivement, avant le début de l’étude (p = 0,412). L’incidence d’une sensibilisation de novo a été plus faible avec THYMOGLOBULIN qu’avec Atgam^® lorsque les patients préalablement sensibilisés ont été exclus de l’analyse (43 % versus 78 %; p = 0,22). Lorsque les patients préalablement sensibilisés ont été inclus, ceux sous THYMOGLOBULIN ont été moins nombreux que ceux sous Atgam^® à présenter des signes de sensibilisation (51 % versus 81 %; p = 0,031). Dans aucun des deux groupes, la présence d’anticorps préalablement formés n’a été liée à des événements indésirables graves ou à l’efficacité du traitement. Aucune étude contrôlée n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’anticorps anti-lapin sur l’utilisation répétée de THYMOGLOBULIN. Il est cependant recommandé de surveiller le nombre des lymphocytes pour s’assurer de l’obtention d’une déplétion des lymphocytes T lors de la reprise du traitement par THYMOGLOBULIN.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

• Conserver au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C (36 °F à 46 °F). Une température supérieure mais inférieure ou égale à 37 °C en cours de transport, pendant une durée totale inférieure ou égale à 10 jours, n’entraînera pas d’effet nocif sur le produit.
• À protéger de la lumière.
• Ne pas congeler.
• Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’étiquette.
• Éliminer le produit restant après la perfusion.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Globuline anti-thymocytes (lapin)

Nom chimique : L04AA04 (immunoglobuline anti-thymocytes)

Formule moléculaire et masse moléculaire : > 95 % monomère + dimère

Formule développée : Gammaglobuline de lapin > 95 %

Propriétés physicochimiques : THYMOGLOBULIN (globuline anti-thymocytes [lapin]) est une gamma-immunoglobuline, pasteurisée, purifiée, obtenue par immunisation de lapins avec des thymocytes humains.

La gamma-immunoglobuline, ou immunoglobulines, sont des protéines plasmatiques lourdes qui comportent souvent des chaînes sucrées supplémentaires sur leur extrémité N-terminale. Les régions variables des chaînes lourdes et légères peuvent exprimer des sites de glycosylation liés à N. Pour les IgG polyclonaux normaux, environ 10 % - 20 % des molécules portent des oligosaccharides liés à N sur leur région variable.

L’unité de base de chaque anticorps est un monomère. Le monomère est une molécule en forme de « Y » composée de quatre chaînes polypeptidiques : deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères identiques liées par des ponts disulfure. Cet ensemble comporte six à huit domaines constants et quatre domaines variables. Chaque moitié de la fourche du « Y » est appelée fragment Fab. Il se compose d’un domaine constant et d’un domaine variable provenant de chacune des chaînes lourdes et légères, qui forment le site de liaison de l’antigène sur l’extrémité amino-terminale du monomère. Les deux domaines variables lient leurs antigènes spécifiques.

Norme pharmaceutique : reconnue

Caractéristiques du produit :

THYMOGLOBULIN^® (globuline anti-thymocytes [lapin]) est une gamma-immunoglobuline, pasteurisée, purifiée, obtenue par hyperimmunisation de lapins avec des thymocytes humains. La gamma-immunoglobuline, ou immunoglobulines, sont des protéines plasmatiques lourdes qui comportent souvent des chaînes sucrées supplémentaires sur leur extrémité N-terminale.

Pharmacologie détaillée

Pharmacologie in vitro

Certaines preuves indiquent que THYMOGLOBULIN (globuline anti-thymocytes [lapin]) reconnaît la plupart des molécules participant à la cascade d’activation des lymphocytes T au cours d’un rejet de greffe, notamment CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, HLA-DR et HLA de classe I. Les anticorps dirigés contre la ß2-microglobuline et les CD45 peuvent également être détectés.

Les immunoglobulines anti-thymocytes, outre leur effet de déplétion des lymphocytes T, peuvent déclencher d’autres réponses fonctionnelles lymphocytaires qui jouent probablement un rôle important dans leur activité immunosuppressive. À des concentrations de 0,1 mg/ml, THYMOGLOBULIN active les lymphocytes T (à la fois les sous-populations CD4 et CD8) avec la synthèse d’IL-2, d’IFN-γ, et l’expression des CD25, accompagnées d’une prolifération consécutive des lymphocytes T. Cette activité mitogène implique principalement la voie des CD2. Cette activation des lymphocytes T est associée à une augmentation de l’expression du ligand Fas et un accroissement corrélatif des cellules entrant en apoptose. À des concentrations plus élevées, THYMOGLOBULIN inhibe les réponses lymphocytaires prolifératives à d’autres substances mitogènes, avec un blocage post-transcriptionnel de la synthèse d’IFN-γ et des CD25, mais sans diminution de la sécrétion d’IL-2. Un tel mécanisme d’action diffère de ceux indiqués avec les corticostéroïdes et les peptides cycliques comme la ciclosporine A, FK 506 et la rapamycine.

In vitro, THYMOGLOBULIN n’active pas les lymphocytes B. Cette absence d’effet sur l’activation des lymphocytes B et leur différenciation consécutive en cellules sécrétant des anticorps, associée à son activité antiproliférative vis-à-vis de certaines lignées de cellules lymphoblastoïdes et de lymphocytes B, peut expliquer la faible incidence des lymphomes à lymphocytes B chez les patients traités par THYMOGLOBULIN.

Il a été démontré que THYMOGLOBULIN interférait avec les voies de l’adhésion dans une étude ayant mesuré la liaison des lymphocytes activés aux cellules épithéliales des tubules rénaux. THYMOGLOBULIN est en fait plus actif qu’un mélange d’anticorps monoclonaux dirigés contre ces molécules d’adhésion.

Pharmacologie in vivo

Un certain nombre d’études, notamment l’étude américaine de phase II sur la prophylaxie et l’étude américaine de phase III sur les rejets aigus de greffes rénales, ont porté sur la pharmacologie in vivo de THYMOGLOBULIN. Ces aspects ont également été examinés dans l’étude THP 01291, une étude prospective ouverte effectuée chez 20 patients subissant une première transplantation de rein prélevé sur cadavre dans un centre unique. Les patients devaient recevoir THYMOGLOBULIN à la dose de 1,5 mg/kg/jour dans une veine centrale pendant 11 jours consécutifs, par l’intermédiaire d’une perfusion de 4 heures, comme traitement prophylactique du rejet de la greffe rénale. La posologie moyenne quotidienne réelle a été de 1,27 ± 0,23 mg/kg, ce qui représentait la limite inférieure de la dose recommandée dans cette indication en France (1,25 mg/kg/jour). Le premier jour de l’étude a été le jour de la transplantation rénale; la perfusion initiale de THYMOGLOBULIN a été administrée juste avant la transplantation rénale. La posologie devait être réduite si la numération lymphocytaire du jour précédent était inférieure à 3 000 cellules/mm³ ou si la numération plaquettaire était inférieure à 100 000 cellules/mm³. Les traitements concomitants comprenaient l’administration de corticostéroïdes (méthylprednisone et prednisolone), de ciclosporine A et d’azathioprine.

Les évaluations ont été les suivantes : examen physique, numération et formule sanguine, détermination des sous-populations de lymphocytes, profil biochimique clinique, détermination des concentrations sériques de THYMOGLOBULIN (IgG de lapin), et évaluation des anticorps anti-THYMOGLOBULIN.

THYMOGLOBULIN^® (Globuline anti-thymocytes [Lapin]) Monographie de produit Page 23 de 34

Tableau 6 – Numérations moyennes des sous-populations lymphocytaires avant le traitement (± ET) et réductions moyennes des pourcentages (± ET) des sous-populations lymphocytaires pendant la période d’immunosuppression (étude THP01291)

Sous-

populations

CD25

22±15

75±25

87±8

74±20

73±20

78±17

70±28

37±47

87±1

78±5

66±11

66±5

Sous-

populations

Numérations initiales

Outre la lymphopénie observée chez tous les patients, d’autres modifications hématologiques dans les numérations des neutrophiles et des plaquettes peuvent être éventuellement imputées au traitement par THYMOGLOBULIN. Au cours des 15 premiers jours suivant la transplantation, une neutropénie (< 2 500 cellules/mm³) a été notifiée chez 9 patients, celle-ci ayant duré deux jours consécutifs chez 6 patients. Une neutropénie sévère (la valeur la plus faible ayant été de 1 394 cellules/mm³) a été notifiée chez 2 patients; aucune n’a duré plus d’une journée. En général, les effets d’un traitement par THYMOGLOBULIN sur les numérations des neutrophiles ont été modérés; les valeurs obtenues à la fin du traitement ont été d’environ 4 000 cellules/mm³, et sont restées stables pendant la période de suivi de six mois.

Seule une thrombocytopénie relative transitoire a été observée au cours d’un traitement par THYMOGLOBULIN. Au cours des 15 jours ayant suivi la transplantation, aucun patient n’a présenté de thrombocytopénie (< 80 000 cellules/mm³). En moyenne, les plaquettes sont retournées aux valeurs initiales vers le 20^e jour.

Inactivation virale

Des composants sanguins (hématies traitées au formaldéhyde) et des cellules de thymus d’origine humaine ont été utilisés au cours du procédé de fabrication de THYMOGLOBULIN. Des mesures standards ont été prises pour prévenir les infections causées par l’utilisation de produits biologiques préparés à l’aide de composants d’origine humaine. Ces mesures comprennent le choix des donneurs et de chaque échantillon prélevé afin de détecter la présence de marqueurs d’infection ainsi que l’ajout d’étapes au procédé de fabrication afin d’inactiver et d’éliminer efficacement les virus. Les étapes pour éliminer les virus (nanofiltration et purification) ainsi que l’étape d’inactivation des virus (pasteurisation ou traitement par la chaleur du principe actif) sont effectuées pour chaque lot du produit.

Toutefois, dans le cas de l’administration de produits biologiques préparés à l’aide de composants d’origine humaine, le risque de transmission des agents infectieux ne peut pas être entièrement exclu. C’est aussi le cas pour les virus et les autres pathogènes inconnus ou en émergence.

14. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

Étude américaine en phase III : rejet aigu d’une greffe de rein

Un essai clinique multicentrique, contrôlé, en double aveugle, randomisé, comparant THYMOGLOBULIN et Atgam^®, a été réalisé dans 28 centres des États-Unis chez des greffés du rein (n = 163) faisant un rejet aigu du greffon de grade II (modéré), grade III (sévère) ou grade I cortico-résistant (léger), selon la classification de Banff, confirmé par la biopsie. Cet essai clinique a rejeté l’hypothèse nulle selon laquelle THYMOGLOBULIN était moins efficace que Atgam^® par plus de 20 % pour traiter le rejet aigu. L’estimation pondérée globale de la différence liée au traitement (taux de succès avec THYMOGLOBULIN – Atgam^®) a été de 11,1 %, avec une valeur inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % de 0,07 %. THYMOGLOBULIN a donc été au moins aussi efficace que Atgam vis-à-vis des épisodes de rejet aigu.

Dans l’étude, les patients ont été assignés aléatoirement à 7 à 14 jours de THYMOGLOBULIN (1,5 mg/kg/jour) ou de Atgam^® (15 mg/kg/jour). Pendant toute la durée de l’étude, les deux groupes de traitement ont été comparables en ce qui concerne les caractéristiques des donneurs et des receveurs.

Pendant l’essai, l’agence américaine FDA a autorisé de nouveaux agents immunosuppresseurs d’entretien (tacrolimus et mycophénolate). Ces agents ont été utilisés hors protocole pendant la seconde moitié de l’étude chez certains patients sans modifier les conclusions globales (THYMOGLOBULIN 22/43, Atgam^® 20/37; p = 0,826). Les résultats sont cependant présentés pour la première et la seconde moitié de l’étude (Tableau 5). Dans le Tableau 5, le succès du traitement est représenté par les patients dont la créatininémie (14 jours après le diagnostic du rejet) était revenue à sa valeur initiale et dont le greffon était fonctionnel 30 jours après la fin du traitement.

Tableau 5 – Réponse au traitement étudié en fonction de la sévérité du rejet et par moitié de l’étude

Estimation pondérée de la différence 11,1 %^a 19,3 % -3,2 %

(THYMOGLOBULIN-Atgam)

Valeur inférieure de l’intervalle de

confiance à 95 % en situation unilatérale 0,07 % 4,6 % -19,7 %

Valeur de p^b 0,061¹ 0,008² 0,625²

1. 1. Test unilatéral avec stratification basée sur la sévérité du rejet et la moitié de l’étude
2. 1. Test unilatéral avec stratification basée sur la sévérité du rejet

a. Pour la sévérité du rejet et la moitié de l’étude

b. Dans l’hypothèse nulle de l’équivalence (test de Cochran-Mantel-Haenszel)

Il n’y a pas eu de différences significatives entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne (i) la créatininémie au 30^e jour par rapport à sa valeur initiale, (ii) le taux d’amélioration à l’examen histologique post-thérapeutique, (iii) la survie des patients selon Kaplan-Meier à 1 an après le rejet (THYMOGLOBULIN 93 %, n = 82 et Atgam^® 96 %, n = 80), (iv) la survie du greffon à 30 jours après le rejet et (v) la survie du greffon à 1 an après le rejet (THYMOGLOBULIN 83 %, n = 82; Atgam^® 75 %, n = 80).

On a cependant noté une différence significative (p=0,05) du taux de rejet récurrent entre les deux groupes de traitement. Chez les patients traités avec THYMOGLOBULIN on a observé six rejets récurrents confirmés par la biopsie, contre 12 dans le groupe traité avec Atgam^®.

Étude américaine en phase II : prophylaxie

La tolérance et l’efficacité de THYMOGLOBULIN dans la prophylaxie du rejet aigu d’organe chez des patients adultes recevant leur première greffe de rein ont été évaluées dans un essai monocentrique prospectif, randomisé et contrôlé. Le produit comparatif était une immunoglobuline lymphocytaire anti-thymocytes (cheval) déjà autorisée. Soixante-douze patients consécutifs ont été inclus dans l’essai et randomisés selon la proportion 2/1 au traitement par THYMOGLOBULIN (n = 48) 1,5 mg/kg ou par Atgam^® (n = 24) 15 mg/kg, en plus du traitement immunosuppresseur d’entretien standard (cyclosporine, azathioprine ou mycophénolate mofétil et corticoïdes). Les caractéristiques démographiques des patients et le traitement immunosuppresseur concomitant n’étaient pas statistiquement significatifs entre les deux groupes. La première dose de THYMOGLOBULIN a été administrée par voie intraveineuse (IV) pendant la greffe, puis une fois par jour, par voie IV, pendant les six jours suivants, soit une durée totale de traitement de sept jours. Les patients ont été suivis pendant un an au moins (durée moyenne de suivi de 17,2 mois ; valeurs extrêmes : 12-23 mois). Les critères de jugement étaient l’incidence et la sévérité des rejets, l’infection à cytomégalovirus (CMV), les événements indésirables graves, la survie du greffon et du patient, le retard de fonctionnement du greffon et la durée de l’hospitalisation initiale. D’après l’analyse des données basée sur l’intention de traiter, l’incidence globale du rejet aigu confirmé par biopsie a été de 4,2 % dans le groupe traité avec THYMOGLOBULIN contre 25 % pour le groupe traité avec Atgam^® (p = 0,014). La survie à un an sans incident, définie comme l’absence de rejet, de décès ou de perte du greffon, a été observée chez 94 % des patients sous THYMOGLOBULIN, contre 63 % des patients recevant Atgam^® (p = 0,0005).

Autres études publiées

Dans une autre étude prospective publiée, randomisée et contrôlée, la prophylaxie par THYMOGLOBULIN du rejet aigu d’organe chez des receveurs sensibilisés d’une allogreffe rénale a été comparée à la trithérapie immunosuppressive standard (cyclosporine, azathioprine et corticoïdes). Cette étude, comme d’autres rapportées dans la littérature, n’était pas contrôlée contre placebo car les symptômes constitutionnels ou les valeurs biologiques liés à la déplétion lymphocytaire induite par THYMOGLOBULIN empêchent de cacher correctement la prise du placebo au patient ou au médecin respectivement. Tous les patients étaient sensibilisés, la sensibilisation se définissant comme un taux de PRA (Panel Reactive Antibody) > 5 %. Les valeurs (%) du PRA ont été stratifiées en quintiles. Les caractéristiques démographiques n’étaient pas statistiquement différentes entre les groupes. Dans cette étude, 47 des patients randomisés ont reçu THYMOGLOBULIN (1,25 mg/kg/jour pendant 10 jours, mais les doses ont été ajustées en fonction du nombre des CD2 et CD3 déterminé trois fois par semaine) et 42 ont reçu la trithérapie immunosuppressive standard. Globalement, les patients traités avec THYMOGLOBULIN ont présenté une diminution des épisodes de rejet confirmé par biopsie (38 % versus 64 % dans le groupe témoin [p = 0,02]). Bien que le taux de rejet ait été plus bas dans toutes les classes de stratification du % PRA avec le traitement par THYMOGLOBULIN par rapport aux témoins, le seuil de significativité statistique n’a été atteint que dans les classes inférieures du PRA (> 5 % versus > 40 %). La survie du greffon à douze mois a été également augmentée dans le groupe traité par THYMOGLOBULIN (89 % versus 76 % ; p = 0,04 test de Mantel-Cox). THYMOGLOBULIN a induit davantage de cas de leucopénie (43 % versus 17 %; p = 0,007) et de thrombocytopénie (32 % versus 17 %; p = 0,008). Les infections n’ont pas été différentes entre les groupes.

Un certain nombre d’essais non contrôlés ont également évalué le traitement par THYMOGLOBULIN dans la prophylaxie du rejet aigu d’organe. Guttmann a décrit l’utilisation de THYMOGLOBULIN en traitement d’induction chez 108 patients recevant une allogreffe rénale provenant d’un cadavre ou d’un donneur vivant. THYMOGLOBULIN 1,5 à 2,5 mg/kg/jour pendant 10 jours, a été administré dans le cadre d’un protocole immunosuppresseur séquentiel quadruple associant l’azathioprine, des corticoïdes et la cyclosporine. En moyenne, les patients ont reçu THYMOGLOBULIN pendant 6,1 jours, à la posologie de 2 mg/kg/jour. La créatininémie initiale moyenne était de 877± 263 mmol/l, contre 146 ± 44 mmol/l à 3 mois et 136 ± 40 mmol/l à 1 an. La survie du greffon à 2 et 4 ans a été respectivement de 88,6 % et 83,6 %. La survie du patient à 1, 2, 3 et 4 ans a été de 96,6 % pour chaque année à risque. L’incidence des épisodes de rejet aigu a été de 32 %. La fièvre a été l’événement indésirable le plus fréquent (75 % des patients). Les autres effets secondaires fréquemment associés ont été des frissons légers à modérés (27 %) et une leucopénie (22 %). La fièvre et les frissons se sont produits classiquement le jour de l’administration de THYMOGLOBULIN. La leucopénie s’est produite pendant et après l’administration de THYMOGLOBULIN et a été traitée par une diminution de la dose d’azathioprine. Il y a eu 5 cas d’infection à CMV, dont 4 de gravité modérée et un qui s’est associé à la reprise du traitement anti-rejet.

Les bénéfices de l’utilisation de THYMOGLOBULIN dans d’autres indications que la greffe de rein n’ont pas été correctement étudiés.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Les études d’investigation effectuées chez l’animal ont porté sur la toxicité aiguë chez la souris et le rat, et sur la toxicité subaiguë chez le singe. Au cours des études chez les rongeurs, aucune toxicité ni décès inattendu ne sont survenus, et aucune pathologie macroscopique à l’examen nécropsique n’a été observée chez 10 souris mâles et 10 souris femelles ayant reçu une injection de 25 mg/kg par voie intraveineuse de THYMOGLOBULIN (globuline anti-thymocytes [lapin]) et chez 10 rats mâles et 10 rats femelles ayant reçu une injection de 15 mg/kg par voie intraveineuse de THYMOGLOBULIN. Ces doses correspondent environ à une posologie 10 à 20 fois supérieure à la dose quotidienne maximale chez l’homme.

Dans des études de toxicité subaiguë par doses répétées chez le singe cynomolgus, 6 animaux ont reçu des injections de THYMOGLOBULIN non pasteurisé, six autres des injections de THYMOGLOBULIN pasteurisé et 4 autres une solution de sérum physiologique de contrôle. Les animaux ont été perfusés avec 20 mg/kg/jour par voie intraveineuse pendant 14 jours, ce qui correspond à 8 fois la dose quotidienne maximale chez l’homme et à 5,3 fois la dose cumulative maximale chez l’homme. La toxicité a été évaluée par observation et par autopsie. À ces doses élevées, une morbidité sévère, notamment une anémie et des symptômes suggérant une septicémie, et une mortalité sévère (5 décès inattendus sur 12 animaux) ont été observées. Dans la mesure où 4 de ces animaux ont été sacrifiés

prématurément, le taux de mortalité peut être sous-estimé. Les changements liés à une immunosuppression ayant été observés ont été réversibles après une période sans traitement de 4 semaines. THYMOGLOBULIN pasteurisé et non pasteurisé a montré une activité immunosuppressive équivalente.

Outre les études de toxicité aiguë et subaiguë chez les rongeurs, les tests de libération de routine pour la sécurité d’emploi générale chez la souris et le cobaye, et des recherches de substances pyrogènes ont été effectués chez le lapin sur 10 lots consécutifs de THYMOGLOBULIN. Les résultats ont tous été conformes aux spécifications.