Rezurock : monographie de produit

1 INDICATIONS

REZUROCK est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques de 12 ans et plus atteints de la forme chronique de la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) après l’échec d’au moins deux thérapies systémiques précédentes.

L’efficacité chez les patients atteints de GVHD chronique était basée sur le taux de réponse objective et sur la durée de la réponse dans une étude à bras unique (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.1 Enfants

Enfants (≥ 12-18 ans) : Aucun patient de moins de 18 ans n’a été inscrit au programme de développement clinique. L’utilisation de REZUROCK chez les patients pédiatriques de 12 ans et plus est supportée par des preuves issues d’études menées chez des adultes avec des données pharmacocinétiques de population supplémentaires démontrant que l’âge et le poids corporel n’avaient aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la substance pharmaceutique, qu’une exposition à la substance pharmaceutique similaire entre les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus est attendue, et que l’évolution de la maladie est suffisamment similaire chez les patients adultes et pédiatriques pour permettre l’extrapolation des données chez les adultes à ces patients pédiatriques.

Enfants (< 12 ans) : L’innocuité et l’efficacité de REZUROCK chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans n’ont pas été démontrées.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données tirées de l’expérience clinique et/ou des études cliniques laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique n’entraîne pas de différence globale en matière d’innocuité ou d’efficacité chez les patients âgés comparativement aux patients plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières).

2 CONTRE-INDICATIONS

REZUROCK est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Le traitement par REZUROCK n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère préexistante. Pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère préexistante, il faut considérer les risques et les bénéfices potentiels avant d’initier un traitement par REZUROCK (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers).
• Une numération globulaire complète, des tests de la fonction rénale (créatinine) et de la fonction hépatique (TFH) devraient être effectués avant d’initier REZUROCK.
• L’administration concomitante de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A, a diminué les concentrations plasmatiques de bélumosudil. Éviter l’administration concomitante de REZUROCK avec des inducteurs puissants du CYP3A. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, augmenter la dose de REZUROCK à 200 mg deux fois par jour (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• L’administration concomitante de rabéprazole et d’oméprazole a diminué les concentrations plasmatiques du bélumosudil. L’administration concomitante de REZUROCK avec des inhibiteurs de la pompe à protons peut diminuer l’exposition au bélumosudil. Augmenter la dose de REZUROCK à 200 mg deux fois par jour en cas d’administration concomitante avec un inhibiteur de la pompe à protons (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• Un test de grossesse est recommandé pour les femmes en âge de procréer avant de commencer REZUROCK.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La dose quotidienne recommandée de REZUROCK est de 200 mg par voie orale à prendre environ à la même heure chaque jour avec de la nourriture. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la GVHD chronique nécessitant un nouveau traitement systémique, ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Enfants

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique chez les patients de moins de 12 ans.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les adolescents âgés de ≥ 12 à 18 ans (voir 1 INDICATIONS, 1.1 Enfants).

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de ≥ 65 ans (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers).

Modifications posologiques pour les effets indésirables

Les modifications posologiques recommandées de REZUROCK en cas d’effets indésirables sont présentées dans le Tableau 1.

*D’après les critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) v4.03

4.4 Administration

La dose recommandée de REZUROCK est une dose orale unique de 200 mg administrée jusqu’à la progression de GVHD chronique nécessitant un nouveau traitement systémique.

Informer les patients des points suivants :

• Avaler les comprimés REZUROCK entiers. Ne pas couper, écraser ou mâcher les comprimés.

• Prendre REZUROCK avec un repas environ à la même heure chaque jour (voir

  10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).

Le traitement par REZUROCK n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère préexistante. Pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère préexistante, il faut considérer les risques et les bénéfices potentiels avant d’initier le traitement par REZUROCK (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).

Tableau 1 – Modifications posologiques recommandées de REZUROCK pour les effets indésirables

4.5 Dose oubliée

Si une dose quotidienne de REZUROCK a été oubliée, il faut prendre la dose oubliée le plus rapidement possible la journée même. Continuer à prendre REZUROCK à l’heure habituelle le jour suivant. Les patients ne doivent pas prendre de doses supplémentaires pour compenser la dose oubliée.

5 SURDOSAGE

L’expérience dans le traitement d’une surdose de REZUROCK dans les essais cliniques est limitée. Il n’existe aucun antidote connu à une surdose de REZUROCK. En cas d’une surdose suspectée, entreprendre des mesures générales de soutien et observer jusqu’à la stabilisation clinique.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

REZUROCK est disponible en comprimés oblongues et jaunes pâles de 200 mg gravés « KDM » d’un côté et « 200 » de l’autre. Chaque comprimé contient 200 mg de bélumosudil (équivalent à 242,5 mg de mésylate de bélumosudil).

REZUROCK est emballé dans des bouteilles de polyéthylène de haute densité (PEHD) de 60 cc contenant 30 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cardiovasculaire

Hypertension

Sur les 83 patients atteints de GVHD chronique ayant reçu la dose recommandée de 200 mg une fois par jour, une hypertension est survenue chez 21 % des patients, y compris une hypertension de grade 3-4 chez 6 % des patients. Il convient de noter que 52,7 % des patients avaient une condition médicale d’hypertension concomitante. Optimisez la pression artérielle avant d’initier REZUROCK. Envisagez de surveiller la pression artérielle mensuellement et/ou tel que cliniquement indiqué. Suspendez ou arrêtez définitivement REZUROCK en fonction de la gravité (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hypotension

Selon l’effet ciblé des inhibiteurs pan-ROCK et de la baisse de la pression artérielle observée dans les études non cliniques, l’hypotension est un risque potentiel avec le traitement par bélumosudil. Sur les 83 patients atteints de GVHD chronique ayant reçu une dose de 200 mg une fois par jour, 4,8 % et 7,2 % des sujets ont présenté au moins un événement indésirable associé au traitement (EIAT) d’hypotension ou de pression artérielle systolique < 90 mm Hg, respectivement. Parmi ceux-ci, des EIAT de grade ≥ 3 d’hypotension ont été signalés chez 2,4 % et une pression artérielle systolique < 90 mm Hg chez 4,8 % des sujets avec 2,4 % des sujets nécessitant une interruption du traitement. Optimisez la pression artérielle avant d’initier REZUROCK. Envisagez de surveiller la pression artérielle mensuellement et/ou tel que cliniquement indiqué. Suspendez ou arrêtez définitivement REZUROCK en fonction de la gravité (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Gastro-intestinal

Diarrhée

Sur les 83 patients atteints de GVHD chronique ayant reçu la dose recommandée de 200 mg une fois par jour, une diarrhée est survenue chez 32,5 % des patients, avec une diarrhée de grade ≥ 3 chez 5 % des patients. Un effet indésirable mortel a été signalé chez un patient souffrant de nausées, de vomissements, de diarrhée et de défaillance multiviscérale sévères; les antécédents médicaux pertinents comprenaient une leucémie myéloïde aiguë, une maladie rénale chronique, un trouble cardiaque et de l’hypertension (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Pour prévenir la déshydratation, administrez des liquides et des électrolytes de remplacement et des médicaments anti-diarrhéiques au besoin. Suspendez ou arrêtez définitivement REZUROCK en fonction de la gravité (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hématologique

Cytopénies

Parmi les 83 patients atteints de GVHD chronique ayant reçu la dose recommandée de 200 mg une fois par jour, des cytopénies, y compris une diminution du nombre de lymphocytes (2,4 %), une diminution du nombre de globules blancs (3,6 %; grade ≥ 3 chez 2,4 %), une diminution du nombre de neutrophiles (1,2 %), une diminution du nombre de plaquettes (4,8 %) et une anémie (12 %) ont été signalées. Une leucopénie de grade ≥ 3 lors des tests de laboratoire a été signalée chez 2,4 % des patients, dont 2 patients ont présenté des changements durant le traitement du grade 0 au grade 4 (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Les patients doivent faire contrôler mensuellement leur numération globulaire complète. Suspendez ou arrêtez définitivement REZUROCK en fonction de la gravité (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hémorragie

Parmi les 83 patients atteints de GVHD chronique ayant reçu la dose recommandée de 200 mg une fois par jour, des événements hémorragiques de grade ≥ 3, principalement des contusions et des hématomes, sont survenus chez 5 % des patients traités par REZUROCK. Suspendez ou arrêtez définitivement REZUROCK en fonction de la gravité (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hépatique

Parmi les 83 patients atteints de GVHD chronique ayant reçu la dose recommandée de 200 mg une fois par jour, des événements hépatotoxiques sont survenus (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Des élévations des tests de la fonction hépatique (TFH), y compris des élévations des taux d’ALT, d’AST, de GGT, de phosphatase alcaline sanguine et une augmentation des taux de bilirubine ont été fréquemment rapportées dans les études cliniques sur le bélumosudil. Les élévations des TFH de grade > 3 étaient peu fréquentes, avec des élévations d’ALT/ALT de grade > 3 survenant chez 1,2 % et GGT chez 4,8 % des patients. La fonction hépatique (ALT, AST, GGT et bilirubine totale) doit être surveillée avant le début de REZUROCK, puis une fois par mois ou tel que cliniquement indiqué, avec des tests plus fréquents chez les patients qui développent une augmentation des transaminases ou de la bilirubine. Suspendez ou arrêtez définitivement REZUROCK en fonction de la gravité (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Immunitaire

Infections

Sur les 83 patients atteints de GVHD chronique ayant reçu une dose recommandée de 200 mg une fois par jour, une infection est survenue chez 53 % des patients, avec des infections graves de grade 3 ou 4 chez 16 % des patients. La majorité des infections étaient légères ou modérées et non graves. Le nombre de sujets arrêtant ou interrompant le traitement en raison d’événements infectieux était faible. La plupart des infections étaient virales, suivies en fréquence par les infections bactériennes. Les infections respiratoires étaient les plus courantes et comprenaient les infections des voies respiratoires supérieures (28,9 %), la pneumonie (10,8 %), la sinusite (4,8 %), la grippe (3,6 %) et les infections des voies respiratoires (3,6 %). Les infections fongiques et opportunistes étaient rares. Les patients doivent être surveillés pour la fièvre, la neutropénie et l’infection, et un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré selon les indications. Suspendre ou arrêter définitivement REZUROCK en fonction de la gravité (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fertilité

Aucune donnée humaine sur les effets de REZUROCK sur la fertilité chez les femmes et les hommes n’est disponible. D’après les résultats obtenus chez le rat, REZUROCK pourrait nuire à la fertilité féminine. D’après les résultats obtenus chez le rat et le chien, REZUROCK pourrait nuire à la fertilité masculine. L’effet sur la fertilité masculine et féminine est partiellement ou complètement inversé après l’arrêt du traitement (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Risque tératogène

D’après les observations chez l’animal et son mécanisme d’action, REZUROCK peut être nocif pour le fœtus (mortalité embryofœtale et malformations embryofœtales) lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de REZUROCK chez les femmes enceintes. Aucune conclusion ne peut être tirée quant à savoir si REZUROCK peut être utilisé en toute sécurité pendant la grossesse. L’utilisation de REZUROCK chez les femmes enceintes n’est pas recommandée (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement). Un test de grossesse est recommandé pour les femmes en âge de procréer avant de commencer REZUROCK.

Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d’éviter de devenir enceintes et d’utiliser des moyens de contraception hautement efficaces pendant le traitement avec REZUROCK et durant 1 semaine après la fin du traitement (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Il doit être conseillé aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement de REZUROCK et durant 3 mois après la dernière dose.

Peau

Photosensibilité

REZUROCK absorbe la lumière UV et présente une affinité pour la mélanine. REZUROCK a démontré une phototoxicité dans un test in vitro utilisant des fibroblastes de souris Balb/c 3T3 (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Bien qu’aucune phototoxicité n’ait été observée dans les études cliniques, les patients doivent être informés que des réactions cutanées dues à la phototoxicité peuvent potentiellement se produire avec REZUROCK.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’existe pas de données cliniques concernant l’utilisation de REZUROCK chez les femmes enceintes. D’après les découvertes chez l’animal et son mécanisme d’action, REZUROCK peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré chez les femmes enceintes. L’administration de bélumosudil à des lapines gestantes au cours de l’organogenèse a été associée à une mortalité embryofœtale et à des malformations embryofœtales à des expositions maternelles (ASC) inférieures aux expositions chez les patientes à la dose recommandée (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

REZUROCK ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et après un examen attentif des besoins de la mère et du risque pour le fœtus. Confirmer la présence ou non de grossesse des femmes aptes à procréer avant de débuter REZUROCK. Conseiller aux femmes en âge de procréer d’informer leur professionnel de la santé d’une grossesse connue ou suspectée. Si REZUROCK est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant le traitement par REZUROCK, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Aucune donnée humaine ou animale n’est disponible pour évaluer l’effet de REZUROCK sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel ou ses effets sur le nourrisson allaité. Aucune conclusion ne peut être tirée quant à savoir si REZUROCK peut être utilisé en toute sécurité pendant l’allaitement. Les femmes qui allaitent doivent éviter d’allaiter pendant le traitement par REZUROCK et pendant au moins une semaine après la dernière dose. 7.1.3 Enfants

Enfants (≥ 12-18 ans) : Aucun patient de moins de 18 ans n’a été inscrit au programme de développement clinique. L’utilisation de REZUROCK chez les patients pédiatriques de 12 ans et plus est supportée par des preuves issues d’études menées chez des adultes avec des données pharmacocinétiques de population supplémentaires démontrant que l’âge et le poids corporel n’avaient aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la substance pharmaceutique, qu’une exposition à la substance pharmaceutique similaire entre les adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus est attendue, et que l’évolution de la maladie est suffisamment similaire chez les patients adultes et pédiatriques pour permettre l’extrapolation des données chez les adultes aux patients pédiatriques.

REZUROCK peut nuire à la fertilité chez les adolescents masculins et féminins en âge de procréer (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

L’innocuité à long terme de REZUROCK chez les patients adolescents n’a pas été évaluée.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé dans cette population.

Enfants (< 12 ans) : L’innocuité et l’efficacité de REZUROCK chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Sur les 65 patients atteints de GVHD chronique qui ont été évalués pour l’efficacité de REZUROCK, 26 % étaient âgés de 65 ans et plus. Sur les 186 patients atteints de GVHD chronique recevant toutes les doses de REZUROCK et qui ont été évalués pour l’innocuité de REZUROCK, 26% étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence cliniquement significative en matière d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée pour REZUROCK chez les patients de plus de 65 ans par rapport aux patients plus jeunes.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour cette population.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité de REZUROCK reflète l’exposition à la dose de 200 mg une fois par jour de REZUROCK sur des patients atteints de GVHD chronique recevant des corticostéroïdes ou d’autres traitements immunosuppressifs suite à l’échec d’au moins une thérapie systémique.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec la dose de 200 mg/jour (≥ 20 %), y compris les anomalies de laboratoire, étaient les infections, la fatigue, les nausées, la diarrhée, la toux, les œdèmes, les hémorragies, les douleurs abdominales, les douleurs musculo-squelettiques, les céphalées, la diminution du phosphate, l’augmentation de la gamma glutamyl transférase, la diminution des lymphocytes et l’hypertension.

L’arrêt définitif de REZUROCK en raison d’événements indésirables est survenu chez 18 % des patients. Les raisons les plus fréquentes d’interruption de traitement chez les patients recevant la dose de 200 mg/jour étaient la progression de la GVHD chronique (13 %) et de la récidive de la tumeur maligne sous-jacente (8 %). Des événements indésirables entraînant une interruption du traitement sont survenus chez 29 % des patients. Les événements indésirables entraînant une interruption du traitement chez ≥ 2 % des patients étaient des infections (11 %), des diarrhées (4 %), l’asthénie, la dyspnée, l’hémorragie, l’hypotension, des tests de la fonction hépatique anormaux, des nausées, la pyrexie, l’œdème et l’insuffisance rénale (2 % chaque).

Un effet indésirable mortel a été signalé chez un patient souffrant de nausées, de vomissements, de diarrhée et de défaillance multiviscérale sévères (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

L’innocuité de REZUROCK a été évalué chez des adultes atteints de GVHD chronique dans deux essais cliniques (KD025-213 et KD025-208) dans lesquels des patients atteints de GVHD chronique ont été traités avec une dose quotidienne de 200 mg (N = 83), deux doses quotidiennes de 200 mg (N = 82) ou une dose quotidienne de 400 mg (N = 21) (voir 14 ESSAIS CLINIQUES, 14.1 Études sur l’efficacité et l’innocuité).

L’étude KD025-213 était une étude de phase 2 randomisée, ouverte, multicentrique, à deux bras, examinant le bélumosudil dans le traitement de patients atteints de GVHD chronique qui ont échoué de deux à cinq thérapies de traitement systémique précédentes (N = 66 200 mg une fois par jour). L’étude KD025-208 était un essai de phase 2A à doses croissantes évaluant l’activité du bélumosudil chez des sujets atteints de GVHD chronique active corticodépendante qui ont échoué de 1 à 3 thérapies de traitement précédentes (N = 17 200 mg une fois par jour). La durée médiane de traitement chez les 83 patients recevant 200 mg/jour était de 6,9 mois (plage : 0,5 à 38,7 mois).

Parmi tous les sujets atteints de GVHD chronique traités avec du bélumosudil, 109 (58,6 %) des 186 sujets étaient des hommes et 77 (41,4 %) étaient des femmes. L’âge médian était de 54,5 ans (plage : 20 à 77 ans). La plupart des sujets étaient blancs (159 sujets, 85,5 %) et non hispaniques ou latinos (157 sujets, 84,4 %). Le nombre médian d’organes affectés par la GVHD chronique était de 3,5 et 4,0 pour les sujets traités avec du bélumosudil dans les études KD025-208 et KD025-213, respectivement, avec > 50 % des sujets ayant 4 organes ou plus d’atteints. Tous les sujets atteints de GVHD chronique prenaient un corticostéroïde systémique concomitant au début de l’étude. La durée médiane du traitement par le bélumosudil chez les 186 sujets atteints de GVHD chronique était de 6,83 mois (plage : 0,39 à 38,74 mois), avec 84 sujets (45,2 %) ayant été exposés au bélumosudil pendant ≥ 6 à 12 mois et 31 sujets (16,7 %) traités pendant ≥ 12 mois.

Tableau 2 – Effets indésirables apparus en cours de traitement présentant une fréquence de ≥ 10 % dans les essais cliniques avec REZUROCK

^a Les effets indésirables ont été codés selon MedDRA Version 20.0

^b inclut les nausées et les vomissements.

^c inclut les douleurs abdominales, les douleurs abdominales supérieures et les douleurs abdominales inférieures.

^d inclut la fatigue, l’asthénie et le malaise.

^e inclut l’œdème périphérique, l’œdème généralisé, l’œdème facial, l’œdème localisé et l’œdème.

^f infection par un agent pathogène non spécifié comprend la sinusite aiguë, l’infection liée à l’instrument, l’infection de l’oreille, la folliculite, la gastro-entérite, l’infection gastro-intestinale, l’orgelet, la colite infectieuse, l’infection pulmonaire, l’infection cutanée, l’infection dentaire, l’infection des voies urinaires, l’infection de la plaie, l’infection des voies respiratoires supérieures, la pneumonie, la conjonctivite, la sinusite, l’infection des voies respiratoires, la bronchite, la septicémie et le choc septique.

^g inclut la grippe, l’infection au rhinovirus, la gastro-entérite virale, l’infection virale des voies respiratoires supérieures, la bronchite virale, la virémie d’Epstein-Barr, l’infection par le virus d’Epstein-Barr, l’infection par le virus para-influenzae, l’infection par le virus de la varicelle-zona et l’infection virale.

^h inclut la cellulite, l’infection à Helicobacter, la bactériémie staphylococcique, la cellulite au site du cathéter, la colite à Clostridium difficile, l’infection des voies urinaires à Escherichia, la gastro-entérite à Escherichia coli, l’infection à Pseudomonas et l’infection bactérienne des voies urinaires.

ⁱ Inclut les douleurs aux extrémités, les maux de dos, les douleurs aux flancs, l’inconfort dans les membres, les douleurs thoraciques musculosquelettiques, les douleurs cervicales et les douleurs musculosquelettiques.

^j inclut les céphalées et les migraines.

^k inclut la dyspnée, la dyspnée d’effort, l’apnée, l’orthopnée et le syndrome d’apnée du sommeil.

^I comprend la toux et la toux productive.

^m inclut les éruptions cutanées, les éruptions cutanées maculopapulaires, les éruptions cutanées érythémateuses, les éruptions cutanées généralisées et la dermatite exfoliative^.

ⁿ inclut le prurit et le prurit généralisé.

^o inclut les contusions, les hématomes, l’épistaxis, la tendance accrue aux ecchymoses, l’hémorragie conjonctivale, l’hématochézie, l’hémorragie buccale, l’hémorragie au site du cathéter, l’hématurie, l’hémothorax et la purpura.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables moins fréquents suivants ont été rapportés dans les essais cliniques KD025-213 et KD025-208 avec une fréquence > 2 % chez les patients adultes atteints de GVHD chronique recevant REZUROCK.

Affections gastro-intestinales : nausées, diarrhée, vomissements, constipation

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue, œdème périphérique, pyrexie

Infections et infestations : infection des voies respiratoires supérieures

Investigations : augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la gamma glutamyl transférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, diminution du nombre de plaquettes, diminution du nombre de lymphocytes, diminution du poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, diminution de l’appétit

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : spasmes musculaires, arthralgie

Affections du système nerveux : céphalées, neuropathie périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée, toux

Affections vasculaires : hypertension

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Résultats des essais cliniques

Le Tableau 3 présente les anomalies de laboratoire qui se sont détériorées comparativement à l’état initial des patients atteints de GVHD chronique qui ont été traités avec REZUROCK dans les deux essais cliniques.

Tableau 3 – Anomalies de laboratoire s’étant détériorées comparativement à l’état initial des patients atteints de GVHD chronique

^aDonnées sur les neutrophiles pour l’étude KD025-208 uniquement.

Des élévations de l’ALT et de l’AST ont été rapportées chez des patients recevant une dose de 200 mg une fois par jour de REZUROCK dans les essais cliniques portant sur la GVHD chronique. La majorité de ces élévations (90 %) étaient légères (Grade 1) et se sont résorbées sans réductions de la dose ou d’arrêts permanents de la médication, ou après quelques interruptions de l’administration du médicament (1,2 %).

Des cytopénies, principalement des anémies et une diminution de l’hémoglobine, ont été rapportées chez 14,5 % des patients traités avec une dose de 200 mg une fois par jour de REZUROCK dans les essais cliniques sur la GVHD chronique. La plupart des patients se sont rétablis et aucune interruption de l’administration du médicament, arrêt du traitement ou réduction de la dose n’a été nécessaire. Les cytopénies de Grade 3 étaient souvent associées à une rechute de la malignité sous-jacente.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Inducteurs puissants du CYP3A : Le bélumosudil est un substrat du CYP3A4. L’administration concomitante de REZUROCK avec des inducteurs puissants du CYP3A diminue l’exposition du bélumosudil, ce qui peut réduire l’efficacité de REZUROCK. Éviter l’administration concomitante de REZUROCK avec des inducteurs puissants du CYP3A (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Inhibiteurs de la pompe à protons : L’administration concomitante de REZUROCK avec des inhibiteurs de la pompe à protons diminue l’exposition au bélumosudil, ce qui peut réduire l’efficacité de REZUROCK. Augmenter la dose de REZUROCK lorsqu’il est administré en concomitance avec des inhibiteurs de la pompe à protons (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Substrats de l’UGT1A1 : Le bélumosudil est un inhibiteur de l’UGT1A1. Éviter l’administration concomitante de REZUROCK avec des substrats de l’UGT1A1 pour lesquels des changements de concentration minimes peuvent entraîner des toxicités graves (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Substrats de l’OATP1B1, de l’OATP1B3 ou de la BCRP : Le bélumosudil inhibe la BCRP/l’OATP1B1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Éviter l’administration concomitante de REZUROCK avec des substrats de l’OATP1B1, de l’OATP1B3 ou de la BCRP (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Substrats de la glycoprotéine P (P-gp) : Éviter l’administration concomitante de REZUROCK avec des substrats de la P-gp pour lesquels des changements de concentration minimes peuvent entraîner des toxicités graves (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans le Tableau 4 sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur et de la gravité anticipée de l’interaction.

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles avec REZUROCK

Substrats du CYP2C9 : L’administration concomitante de REZUROCK ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif sur l’exposition aux substrats du CYP2C9 (tels que la warfarine).

Substrats du CYP2C8 : L’administration concomitante de REZUROCK ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif sur l’exposition aux substrats du CYP2C8 qui ne sont pas un substrat de l’OATP1B1.

Études in vitro

Enzymes : In vitro, le bélumosudil est un inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP3A, de l’UGT1A1, de l’UGT1A3 et de l’UGT1A9.

Transporteurs : Le bélumosudil est un substrat de la P-gp.

Le bélumosudil inhibe la BCRP, la P-gp, l’OATP1B1, le MATE1 et le MATE2-K in vitro. L’administration concomitante par voie orale de substrats de la BCRP, de la P-gp, de l’OATP1B1, de MATE1 ou de MATE2-K avec REZUROCK peut augmenter les concentrations des médicaments substrats.

9.5 Interactions médicament-aliment

L’administration de bélumosudil avec un repas riche en graisses et en calories retarde l’absorption et augmente l’exposition au bélumosudil chez les sujets sains. REZUROCK doit être pris avec de la nourriture (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction du bélumosudil avec des produits à base de plantes n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le bélumosudil nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le bélumosudil est un inhibiteur de la protéine kinase-2 en spirale enroulée associée à Rho (ROCK2) et ROCK1, avec des valeurs de CI₅₀ d’environ 100 nM et 3 μM, respectivement. Le bélumosudil a régulé négativement les réponses pro-inflammatoires via la régulation de l’activité des lymphocytes T CD4+ et la phosphorylation de STAT3/STAT5 dans des tests de lymphocytes T humains ex vivo ou in vitro. Le bélumosudil a également inhibé la signalisation profibrotique in vitro. In vivo, REZUROCK démontre son activité dans une variété de modèles animaux de la GVHD chronique.

10.2 Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

Aucune étude dédiée à l’intervalle QT n’a été menée avec REZUROCK.

10.3 Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du bélumosudil présentés font suite à l’administration de la posologie recommandée approuvée chez les patients atteints de GVHD chronique, sauf indication contraire.

L’exposition au bélumosudil (C_max et ASC) a augmenté approximativement de façon proportionnelle à la dose sur une plage posologique de 200 à 400 mg (1 à 2 fois la dose quotidienne recommandée). Avec l’administration d’une dose unique quotidienne, les concentrations de bélumosudil à l’état d’équilibre ont été atteintes avec un rapport d’accumulation de 1,4.

Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du bélumosudil à l’état d’équilibre après une dose de 200 mg une fois par jour chez des patients atteints de GVHD chronique ayant reçu un repas riche en graisses

C_max = concentration maximale; T_max = temps de concentration maximale; T_1/2 = demi-vie d’élimination; ASC_0-24 = aire sous la courbe concentration-temps calculée du temps 0 à 24 heures; CL/F= clairance orale apparente; V/F = volume de distribution oral apparent ^a Données présentées sous forme de moyenne (coefficient de variation %), sauf pour T_max qui est présenté sous forme de plage de médianes observées chez les patients atteints de GVHD chronique, et V/F qui est présenté sous forme de moyenne géométrique (CV géométrique %) chez des sujets sains après une seule dose.

Absorption

Le T_max médian du bélumosudil dans toutes les études chez des patients atteints de GVHD chronique suivant l’administration de 200 mg 1 fois par jour (f.p.j.) était de 1,98 à 2,53 heures. Suite à l’administration orale d’une dose unique de 200 mg de bélumosudil, la biodisponibilité (CV %) moyenne était de 63,7 % (17,3 %) chez les sujets sains.

Effets de la nourriture

Chez les sujets sains, l’administration d’une dose unique de 200 mg de bélumosudil avec un repas riche en graisses et en calories (800 à 1000 calories dont environ 50 % du contenu calorique total du repas provenant des graisses) a augmenté le C_max du bélumosudil à 2,2 fois celle après une administration à jeun et l’ASC à 2 fois celle après une administration à jeun. Le T_max médian a été retardé de 0,5 heure.

Distribution

La moyenne géométrique du volume de distribution du bélumosudil après une dose unique de bélumosudil chez des sujets sains était de 184 L (CV % géo. de 67.7 %). Dans les préparations in vitro, la liaison à l’albumine sérique humaine était de 99,9 % et la liaison à l’ɑ_1-glycoprotéine acide était de 98,6 %.

Métabolisme

In vitro, le bélumosudil est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2D6, le CYP2C8 et l’UGT1A9.

Élimination

Suite à l’administration d’une dose orale unique de bélumosudil radiomarqué chez des sujets sains, 85 % de la radioactivité a été récupérée dans les selles (30 % inchangé) et moins de 5 % dans les urines. La moyenne (CV %) de la demi-vie d’élimination du bélumosudil était de 19,0 h (39 %). La moyenne (CV %) de la clairance du bélumosudil était de 9,83 L/h (46 %).

Populations et états pathologiques particuliers

D’après l’analyse pharmacocinétique de population chez les patients adultes atteints de GVHD chronique, le poids corporel (38,6 kg à 143 kg) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du bélumosudil.

• Enfants : La pharmacocinétique du bélumosudil n’a pas été étudiée chez les enfants.
• Personnes âgées : Dans l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du bélumosudil n’a été observée en fonction de l’âge (18 à 77 ans).
• Sexe : Dans l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative n’a été observée pour la pharmacocinétique du bélumosudil en fonction du sexe.
• Insuffisance rénale : La pharmacocinétique du bélumosudil ne devrait pas être affectée par une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 60 et< 90 ml/min/1,72 m²) à modérée (DFGe ≥ 30 et < 60 ml/min/1,72 m²). L’effet d’une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du bélumosudil n’a pas été étudié.
• Insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique n’est recommandé lors de l’administration de bélumosudil à des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Évitez l’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C) préexistante. Tenez compte des risques et des avantages potentiels avant de commencer le traitement par le bélumosudil. L’innocuité et l’efficacité du bélumosudil dans l’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et grave (Child-Pugh C) n’ont pas été évaluées. Surveiller fréquemment les patients pour détecter les effets indésirables.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Température

Garder à température de la pièce, entre 15 °C et 30 °C.

Humidité

Conserver dans le contenant d’origine uniquement, afin de protéger de l’humidité. Bien remettre le capuchon en place après chaque ouverture. Ne pas jeter le déshydratant. Autres

Gardez ce médicament et tous les médicaments hors de la portée et de la vue des enfants.

Les comprimés non utilisés doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune instruction particulière de manipulation.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre/nom commun : Mésylate de bélumosudil

Numéro CAS : 2109704-99-4 (sel de mésylate); 911417-87-3 (base libre)

Nom chimique : 2-{3-[4-(1H-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phénoxy}-N-

(propan-2-yl) acétamide-méthanesulfonate (1:1)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₆H₂₄N₆O₂^.CH₃SO₃H (sel); 548,62 g/mol

Formule de structure (sel de mésylate) :

Propriétés physicochimiques :

Le mésylate de bélumosudil est un solide cristallin et jaune. Il est très légèrement hygroscopique. Il existe une forme cristalline stable connue et aucun polymorphe connu.

Il est soluble dans le diméthylsulfoxyde (DMSO), légèrement soluble dans le diméthylformamide (DMF) et le méthanol, très légèrement soluble à pH de 2,0 (tampon phosphate salin) et pratiquement insoluble dans l’eau, l’acétonitrile, le toluène, l’acétate d’éthyle, le dichlorométhane (DCM), l’acétone, l’alcool isopropylique, le n-heptane et dans des pH de 2,0, 4,5 et 6,8 (tampon phosphate salin).

Intervalle de points de fusion : 255 - 275 °C

pH : 3,075 (en suspension dans l’eau à 1% p/v)

pKa : 1,57 et 5,33

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études sur l’efficacité et l’innocuité

Maladie chronique de la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD)

Tableau 6 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour une GVHD chronique

* Les patients ont été traités par cycles de 28 jours jusqu’à une progression cliniquement significative de la GVHD chronique nécessitant un nouveau traitement systémique, une rechute de malignité ou une toxicité inacceptable

L’étude KD025-2013 était une étude randomisée, ouverte et multicentrique de REZUROCK pour le traitement de patients atteints de GVHD chronique qui avaient reçu 2 à 5 traitements systémiques antérieurs et nécessitaient un traitement supplémentaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 200 mg une fois par jour (N = 66) ou 200 mg 2 fois par jour (N = 66) de REZUROCK. Les patients étaient exclus des études si les plaquettes étaient < 50 × 109/L; nombre absolu de neutrophiles < 1,5 × 109/L; AST ou ALT > 3 × LSN; bilirubine totale > 1,5 × LSN; QTc(F) > 480 ms; DFGe < 30 ml/min/1,73 m²; ou VEMS ≤ 39 %. Un total de 66 patients ont été traités avec une dose orale de REZUROCK 200 mg une fois par jour. Le traitement concomitant avec des thérapies de soutien pour la GVHD chronique était autorisé. Le traitement concomitant de prévention de la GVHD et les thérapies systémiques de soins standards pour la GVHD chronique étaient autorisés tant que le sujet recevait une dose stable pendant au moins 2 semaines avant l’étude. L’initiation d’un nouveau traitement systémique contre la GVHD chronique pendant l’étude n’était pas autorisée.

Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) défini comme étant la proportion de patients dont la meilleure réponse globale répondait aux critères de réponse partielle (RP) et de réponse complète (RC) (selon les critères du NIH Consensus Development Project for Clinical trials in cGVHD (2014)) jusqu’au jour 1 du Cycle 7 (C7J1).

Tableau 7 – Taux de réponse globale jusqu’au jour 1 du cycle 7 pour les patients atteints de GVHD chronique dans l’étude KD025-213

Une réponse complète (RC) a été obtenue chez 4 patients. Le délai de réponse médian était de 8 semaines (intervalle de 4 à 41 semaines). Des réponses, y compris des réponses complètes, ont été obtenues dans tous les organes impliqués (peau, yeux, articulations/fascia, bouche, poumon, œsophage, appareil digestif supérieur, appareil digestif inférieur et foie).

La durée de réponse (DDR) a été calculée à partir de la première réponse avant C7J1 jusqu’au décès ou à de nouveaux traitements systémiques pour la GVHD chronique. La DDR médiane n’a pas été atteinte dans le groupe de la dose de 200 mg une fois par jour par jour. La durabilité de la réponse était supérieure à 12 mois chez 62 % (IC à 95 % : 46, 74) des patients du groupe de la dose de 200 mg une fois par jour par jour. La durée médiane de la réponse calculée à partir de la première réponse jusqu’à la première documentation de la détérioration du meilleur TRG, de l’initiation d’un nouveau traitement systémique pour la GVHD chronique ou du décès était de 3,7 mois (IC à 95 % : 1,9, 8,3). La durée médiane de la réponse, calculée à partir de la première réponse jusqu’à la progression depuis le nadir dans n’importe quel organe, le décès ou les nouveaux traitements systémiques pour la GVHD chronique, était de 1,9 mois (IC à 95 % : 1,2, 2,9). Le délai médian avant la première réponse était de 1,8 mois (IC à 95 % : 1,0, 1,9). La durée médiane (plage) du suivi de l’efficacité était de 13,5 mois (0,6, 21,9).

Les résultats de la TRG ont été étayés par des analyses exploratoires des symptômes signalés par les patients qui ont montré une diminution d’au moins 7 points du score récapitulatif de l’échelle des symptômes de Lee jusqu’au jour 1 du cycle 7 chez 52 % (IC à 95 % : 40, 65) des patients.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Des études à doses répétées de bélumosudil d’une durée allant jusqu’à 26 semaines chez le rat et 39 semaines chez le chien ont été menées. Dans l’étude de 26 semaines chez le rat, le bélumosudil a été administré par voie orale à raison de 50, 125 et 275 mg/kg/jour. La DSENO était de 125 mg/kg/jour (~ 3 à 7 fois l’ASC de la dose humaine recommandée de 200 mg par jour). Dans une étude de 3 mois chez le chien, le bélumosudil a été administré par voie orale à raison de 35, 70 et 125 mg/kg/jour. Dans une étude distincte de 39 semaines chez le chien, le bélumosudil a été administré par voie orale à raison de 5, 20 et 40 mg/kg/jour. La DSENO dans l’étude de 3 mois et de 9 mois était de 35 et 40 mg/kg/jour, respectivement, ce qui est comparable aux expositions humaines à la dose recommandée (~1 fois l’ASC). Les effets indésirables observés chez une ou les deux espèces comprenaient des toxicités dans le tractus gastro-intestinal (GI) (vomissements, selles molles et/ou contenu noir anormal, augmentation de la salivation), le foie (élévation des enzymes hépatiques, hypertrophie/augmentation du poids des organes et cholestase/inflammation), les reins (augmentation de l’azote uréique sanguin [AUS], modifications tubulaires, pigmentation, gouttelettes protéiques intracellulaires dans l’épithélium), le système hémolymphoïde (anémie régénérative) et le système reproducteur. Chez les femelles, les changements comprenaient des poids utérins inférieurs corrélés à une hypoplasie utérine/cervicale et à une diminution du développement folliculaire; ces observations étaient réversibles. Chez les mâles, les toxicités comprenaient des poids inférieurs de l’épididyme et des testicules associés à une dégénérescence bilatérale multifocale des spermatozoïdes dans l’épididyme et les testicules, et des spermatides multinucléés dans les testicules; ces observations étaient partiellement ou entièrement réversibles.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée sur le bélumosudil.

Génotoxicité

Le bélumosudil ne s’est pas révélé mutagène dans un essai de mutagénicité bactérienne in vitro (Ames) et n’a pas été considéré comme clastogène selon un test d’aberration chromosomique in vitro dans des cellules de mammifères (CHO) ou dans un test in vivo de micronoyau de moelle osseuse de souris.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Dans une étude combinée de fertilité de rats mâles et femelles, des animaux traités au bélumosudil ont été accouplés avec des femelles non traitées, ou des mâles non traités ont été accouplés avec des femelles traitées par le bélumosudil. Le bélumosudil (50, 150 ou 275 mg/kg/jour) a été administré par voie orale à des rats mâles 70 jours avant et pendant la période d’accouplement, et à des rats femelles 14 jours avant l’accouplement et jusqu’au jour 7 de la gestation. Chez les rats femelles à 275 mg/kg/jour, les effets indésirables comprenaient la perte pré- et post-implantation et une diminution du nombre d’embryons viables. Chez les rats mâles à 275 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le sperme (mobilité réduite, nombre réduit et pourcentage accru de spermatozoïdes anormaux) et les changements aux testicules/épididymes (poids réduit et dégénérescence). La fertilité a été réduite chez les mâles et les femelles traités à la dose de 275 mg/kg/jour et a atteint une signification statistique chez les mâles.

Des changements indésirables dans les organes reproducteurs mâles et femelles sont également survenus dans les études de toxicologie générale; les résultats comprenaient une dégénérescence des spermatozoïdes à une dose de bélumosudil de 35 mg/kg/jour chez le chien et une diminution du développement folliculaire dans les ovaires à 275 mg/kg/jour chez le rat. Les changements étaient partiellement ou totalement réversibles pendant la période de récupération. L’exposition (ASC) obtenue aux doses de 35 mg/kg/jour chez le chien et de 275 mg/kg/jour chez le rat correspondait respectivement à 0,5 fois et à 8-9 fois l’exposition clinique à la dose recommandée de 200 mg par jour.

Dans des études sur le développement embryofœtal chez des rates gravides recevant du bélumosudil (15, 50 ou 150 mg/kg/jour), le bélumosudil administré à raison de 150 mg/kg/jour pendant la période d’organogenèse a été associé à une diminution du poids fœtal (environ 4 fois l’exposition [ASC] chez les patients recevant la dose recommandée). Dans des études embryofœtales chez des lapines gravides recevant du bélumosudil (50, 125 ou 225 mg/kg/jour), une mortalité et des malformations embryofœtales ont été observées à des expositions maternelles inférieures à l’exposition humaine (0,4 fois l’ASC humaine) et des malformations squelettiques ont été notées à des expositions maternelles comparables aux expositions humaines à la dose recommandée de bélumosudil (~1 fois l’ASC humaine).

Toxicologie particulière

Phototoxicité

Le bélumosudil a démontré in vitro une photo-absorbance entre 290 et 370 nm et un potentiel phototoxique positif dans le test d’absorption rouge neutre 3T3 in vitro. Aucune étude de phototoxicité n’a été réalisée chez l’animal.