Timolol : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ........................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 5

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 5

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 5

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 5

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 5

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................ 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 7

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 7

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................... 7

4.4 Administration .......................................................................................................... 8

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................. 8

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .......... 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................... 10

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 14

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................ 14

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 14

7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 14

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 15

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 15

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques .......................................... 15

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ...................................................................................................... 17

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................... 17

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 18

9.3 Interactions médicament-comportement .............................................................. 18

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 18

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 21

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 21

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ....................................................... 22

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 22

10.1 Mode d’action ......................................................................................................... 22

10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................. 22

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................. 25

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 26

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 27

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .......................................................................... 28

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 28

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 28

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................ 28

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 29

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 29

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 32

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TIMOLOL (comprimés de maléate de timolol) est indiqué dans les cas suivants :

• Patients atteints d’hypertension légère ou modérée. Le TIMOLOL est habituellement utilisé en association avec d’autres médicaments, particulièrement avec un diurétique thiazidique. Il peut toutefois être administré seul comme traitement initial chez les patients qui, de l’avis du médecin, doivent d’abord prendre un bêtabloquant plutôt qu’un diurétique. L’association de TIMOLOL à un diurétique ou à un vasodilatateur périphérique s’est révélée compatible et généralement plus efficace que le timolol seul. L’expérience limitée dans l’emploi du timolol avec d’autres antihypertenseurs n’a pas permis de conclure à une incompatibilité. TIMOLOL n’est pas indiqué pour le traitement d’urgence des crises hypertensives.
• Angine de poitrine causée par une cardiopathie ischémique.
• Patients qui ont survécu à la phase aiguë d’un infarctus du myocarde, et qui sont cliniquement stables, pour réduire la mortalité cardiovasculaire et le risque d’un nouvel infarctus du myocarde. Dans le cadre de l’étude qui a révélé ces bienfaits, le traitement par le timolol a été instauré entre 7 et 28 jours après la phase aiguë. Il n’existe pas de données sur les avantages d’une instauration plus tardive du traitement.
• Traitement prophylactique de la migraine. TIMOLOL n’est pas indiqué pour le traitement des crises de migraine aiguë.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises que Santé Canada a évaluées, l’innocuité et l’efficacité de TIMOLOL dans la population pédiatrique n’ont pas été établies; c’est pourquoi Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament en pédiatrie. Voir 7.1.3 Enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise semblent indiquer que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

Le comprimés de maléate de timolol est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un quelconque ingrédient de la formulation, notamment à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

• Insuffisance cardiaque congestive. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Cardiovasculaire

• Insuffisance ventriculaire droite consécutive à une hypertension pulmonaire
• Cardiomégalie importante
• Bradycardie sinusale
• Syndrome du sinus malade (notamment le bloc sino-auriculaire)
• Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré
• Choc cardiogénique
• Rhinite allergique, bronchospasme (ce qui inclut l’asthme bronchique) ou maladie pulmonaire obstructive chronique grave. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire
• Utilisation d’anesthésiques qui entraînent une dépression myocardique, p. ex. l’éther
• Patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase
• Grossesse
• Maladie vasculaire périphérique grave ou maladie de Raynaud
• Angor de Prinzmetal
• Phéochromocytome non traité
• Acidose métabolique
• Hypotension

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Cessation brusque du traitement par TIMOLOL : Les patients atteints de cardiopathie ischémique doivent être mis en garde contre toute cessation brusque du traitement par TIMOLOL. On a signalé des infarctus du myocarde, des arythmies ventriculaires et des décès soudains chez des patients atteints de cardiopathie ischémique après arrêt brusque du traitement par des bêtabloquants, avec ou sans exacerbation préalable de l’angine de poitrine. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Arrêt brutal du traitement par TIMOLOL.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Il convient d’administrer en premier lieu la dose la plus faible possible afin de pouvoir identifier à un stade précoce une décompensation cardiaque ou des phénomènes bronchiques. Ceci est particulièrement important chez les personnes âgées. Les augmentations ultérieures de la dose doivent être effectuées lentement (par exemple, une fois par semaine), sous contrôle de l'effet clinique ou en fonction de celui-ci.

La posologie doit être particulièrement prudente chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale importante. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Hypertension

TIMOLOL (comprimés de maléate de timolol) est habituellement administré en association avec d’autres antihypertenseurs, notamment un diurétique thiazidique, mais il peut être administré seul. Voir 1 INDICATIONS.

La dose doit être adaptée aux besoins particuliers de chaque patient. On recommande de suivre les directives suivantes :

Lorsque TIMOLOL est administré à des patients qui reçoivent déjà d’autres antihypertenseurs, la dose initiale doit être de 5 à 10 mg deux fois par jour. Si on n’obtient pas une réponse satisfaisante après une ou deux semaines, on peut augmenter la dose par paliers de 5 mg deux fois par jour, à intervalles de deux semaines. Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne de 60 mg.

Lorsque TIMOLOL est administré seul, la dose initiale doit être de 10 mg deux fois par jour. Cette dose peut être augmentée au besoin, en suivant le schéma décrit ci-dessus.

Chez les patients qui obtiennent une maîtrise adéquate à des doses quotidiennes de 20 mg ou moins, on recommande d’administrer la dose totale le matin puisque des études démontrent que ce schéma posologique produit une réponse adéquate.

Angine de poitrine

La dose recommandée de TIMOLOL est de 15 mg à 45 mg par jour. La majorité des patients répondent à une dose quotidienne de 35 mg à 45 mg. Le traitement doit être initié avec 5 mg deux ou trois fois par jour. Selon la réponse, des augmentations de la dose pourraient être nécessaires. La première augmentation ne doit pas dépasser 10 mg par jour en doses fractionnées. Les augmentations subséquentes ne doivent pas dépasser 15 mg par jour en doses fractionnées. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 45 mg. Un intervalle d’au moins trois jours doit s’écouler entre les augmentations de la dose.

Après la période d’ajustement posologique, le traitement d’entretien pourra être poursuivi à raison de deux prises quotidiennes chez certains patients.

Prévention de la cardiopathie ischémique

Pour la prévention à long terme chez les patients qui ont survécu à la phase aiguë d’un infarctus du myocarde, la dose d’entretien est de 10 mg deux fois par jour. La dose initiale doit être de 5 mg deux fois par jour et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Si aucun effet indésirable ne survient, la dose doit être augmentée après deux jours à 10 mg deux fois par jour. Dans le cadre des études évaluant le timolol après un infarctus du myocarde, le traitement a été instauré entre 7 et 28 jours après la phase aiguë.

Migraine

La posologie doit être adaptée aux besoins de chaque patient. La dose recommandée pour la prévention des migraines est de 10 mg deux fois par jour. La plage posologique est de 10 à 30 mg/jour. Si on n’obtient pas de réponse satisfaisante après 6 à 8 semaines à la dose maximale, il faut cesser le traitement par TIMOLOL.

Enfants

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique. Voir 7.1.3 Enfants.

Personnes âgées

Commencez le traitement avec la dose la plus faible pour les adultes, puis ajustez-le en fonction de la réponse. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

4.4 Administration

Les comprimés sont destinés à une administration par voie orale.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, lui dire de la prendre dès qu’il s’en souvient. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, informer le patient de sauter la dose oubliée et de reprendre son schéma posologique habituel.

5 SURDOSAGE

Un surdosage a été signalé avec les comprimés de maléate de timolol. Une femme de 30 ans a ingéré 650 mg de maléate de timolol (dose quotidienne maximale recommandée - 60 mg) et a présenté un bloc cardiaque du deuxième et du troisième degré. Elle s’est rétablie sans traitement, mais environ deux mois plus tard, elle a développé un rythme cardiaque irrégulier, de l’hypertension, des étourdissements, des acouphènes, des évanouissements, une accélération du pouls et un bloc cardiaque limite du premier degré.

Les signes les plus courants à prévoir sont la bradycardie, l’hypotension, le bronchospasme ou l’insuffisance cardiaque aiguë, bloc auriculo-ventriculaire, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, altération de la conscience, coma et occasionnellement hyperkaliémie.

La DL₅₀ orale du médicament est de 1 190 et 900 mg/kg chez les souris femelles et les rats femelles, respectivement.

Dans une étude in vitro menée auprès de patients en hémodialyse, le timolol marqué au ¹⁴C ajouté au plasma humain ou au sang entier a été facilement éliminé par la dialyse. Toutefois, une étude a montré que le timolol n’est pas éliminé par la dialyse chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

TRAITEMENT

Dans tous les cas de surdosage, il faut interrompre l’administration de TIMOLOL et observer le patient de près. On suggère également d’adopter les mesures thérapeutiques suivantes :

• Lavage gastrique
• En cas de bradycardie symptomatique : Administrer du sulfate d’atropine par voie intraveineuse à raison de 0,25 à 2 mg pour provoquer un blocage vagal. Si la bradycardie persiste, administrer avec prudence du chlorhydrate d’isoprotérénol par voie intraveineuse. Pour les cas réfractaires, il faut envisager l’implantation d’un stimulateur cardiaque.
• En cas de bloc cardiaque (de deuxième degré ou complet) : Administrer de l’isoprotérenol ou un stimulateur cardiaque intraveineux.
• En cas d’insuffisance cardiaque aiguë : On recommande de commencer immédiatement le traitement habituel à base de digitaline, de diurétiques et d’oxygène. Dans les cas réfractaires, l’administration d’aminophylline par voie intraveineuse est recommandée. Ce traitement peut être suivi par l’administration de chlorhydrate de glucagon, qui s’est révélé bénéfique.
• En cas d’hypotension : Administrer un vasopresseur sympathomimétique comme le vartérénol ou l’adrénaline. (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire concernant l’utilisation de l’adrénaline). Pour les cas réfractaires, l’administration de chlorhydrate de glucagon s’est révélée bénéfique.
• En cas de bronchospasme : Administrer du chlorhydrate d’isoprotérénol. Un traitement additionnel par l’aminophylline peut être envisagé.
• En cas d’hypoglycémie : Administrer du glucose par voie intraveineuse et/ou du glucagon par voie intramusculaire.

Il faut se rappeler que le maléate de timolol est un antagoniste compétitif de l’isoprotérénol. On peut donc s’attendre à ce que de fortes doses d’isoprotérénol neutralisent un grand nombre des effets causés par des doses excessives de TIMOLOL. Cependant, les complications liées aux doses excessives d’isoprotérénol, comme la tachycardie, les céphalées, les rougeurs de la peau, les arythmies, les nausées, la faiblesse, les tremblements et la transpiration, ne doivent pas être négligées.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

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FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Chaque comprimé blanc, rond, plat et à bord biseauté, portant une rainure et l’inscription « T5 » d’un côté et aucune inscription de l’autre, contient 5 mg de maléate de timolol. Offert en flacons de 100 comprimés.

Chaque comprimé bleu clair, rond, plat et à bord biseauté, portant une rainure et l’inscription « T10 » d’un côté et aucune inscription de l’autre, contient 10 mg de maléate de timolol. Offert en flacons de 100 comprimés.

Chaque comprimé bleu clair, biconvexe et en forme de capsule, portant une rainure et l’inscription « T20 » d’un côté et uni de l’autre côté, contient 20 mg de maléate de timolol. Offert en flacons de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque : Il faut être particulièrement prudent lorsqu’on administre TIMOLOL (comprimés de maléate de timolol) à des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. La stimulation sympathique est un élément vital pour le maintien de la fonction circulatoire dans l’insuffisance cardiaque congestive, et l’inhibition engendrée par un bêtabloquant comporte toujours le risque de réduire davantage la contractilité du myocarde, augmentant ainsi la possibilité d’apparition d’une insuffisance cardiaque.

Chez les patients sans antécédents d’insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde pendant un certain temps peut parfois mener à l’insuffisance cardiaque. De rares cas ont été observés chez les patients recevant le timolol.

Par conséquent, au premier signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque imminente au cours du traitement par TIMOLOL, on procédera à une digitalisation complète et/ou on ajoutera un diurétique supplémentaire tout en surveillant attentivement la réaction du patient. Le timolol agit de façon sélective sans bloquer l’action inotrope de la digitaline sur le muscle cardiaque. Cependant, l’action inotrope positive de la digitaline peut être réduite par l’action inotrope négative du maléate de timolol si les deux médicaments sont administrés en concomitance. Les effets dépressifs du timolol et de la digitaline sur la conduction auriculo-ventriculaire (A-V) s’additionnent. Si l’insuffisance cardiaque persiste, il faut immédiatement cesser le traitement par TIMOLOL.

En raison de l’effet négatif sur le temps de conduction, les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.

Cessation brusque du traitement par TIMOLOL : Les patients atteints de cardiopathie ischémique doivent être mis en garde contre toute cessation brusque du traitement par TIMOLOL. On a signalé des infarctus du myocarde, des arythmies ventriculaires et des décès soudains chez des patients atteints de cardiopathie ischémique après arrêt brusque du traitement par des bêtabloquants, avec ou sans exacerbation préalable de l’angine de poitrine. Par conséquent, lorsqu’on décide de mettre fin au traitement par TIMOLOL chez les patients atteints d’angine de poitrine ou ayant subi un infarctus du myocarde, il faut diminuer la dose progressivement sur une période d’environ deux semaines (tout en maintenant la même fréquence d’administration) et suivre ces patients de près. Chez les patients atteints d’angine de poitrine, si on constate une nette aggravation ou s’il se produit une insuffisance coronarienne aiguë, on recommande de reprendre rapidement le traitement par TIMOLOL, tout au moins pour quelque temps.

Puisque la cardiopathie ischémique peut passer inaperçue, les conseils précédents doivent être suivis chez les patients qui présentent un risque de cardiopathie ischémique asymptomatique.

Par suite de l’administration de TIMOLOL, une bradycardie sinusale grave attribuable à une activité vagale non entravée peut survenir. En pareil cas, on doit envisager le recours à l’atropine par voie intraveineuse et, s’il n’y a pas d’amélioration, à l’isoprotérénol par voie intraveineuse.

Chez les patients présentant des troubles circulatoires périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), les bêtabloquants doivent être utilisés avec une grande prudence car une aggravation de ces troubles peut survenir.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de différentes machines, il convient de tenir compte du fait que des troubles visuels peuvent survenir occasionnellement, notamment des modifications de la réfraction, une diplopie, un ptosis, des épisodes fréquents de vision floue légère et transitoire et des épisodes occasionnels de vertiges ou de fatigue.

Endocrinien et métabolisme

Chez les patients atteints de thyrotoxicose, le maléate de timolol peut donner une fausse impression d’amélioration en atténuant les manifestations périphériques d’une hyperthyroïdie sans améliorer la fonction thyroïdienne. On doit envisager particulièrement le risque que le maléate de timolol aggrave une insuffisance cardiaque congestive. Le maléate de timolol ne fausse pas les résultats des épreuves de la fonction thyroïdienne. Les patients chez qui on soupçonne une thyrotoxicose doivent être pris en charge avec soin pour éviter l’arrêt brusque du traitement par des bêtabloquants, qui pourrait entraîner une crise thyréotoxique.

TIMOLOL doit être administré avec prudence aux patients sujets à l’hypoglycémie spontanée ou atteints de diabète (surtout de diabète instable) qui reçoivent de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux. Les bêtabloquants peuvent masquer les signes et symptômes avant-coureurs de l’hypoglycémie aiguë.

Étant donné la présence de lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en lactase de Lapp ne doivent pas prendre TIMOLOL.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des épreuves de laboratoire doivent être réalisées périodiquement et une attention particulière s’impose chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique. Le timolol étant partiellement métabolisé dans le foie, des réductions de dose peuvent s’avérer nécessaires en cas d’insuffisance hépatique.

Immunitaire

Risque de réaction anaphylactique : Durant la prise de bêta-bloquants, les patients ayant des antécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique grave à divers allergènes peuvent présenter des réactions plus prononcées à la suite de contacts répétés, qu’ils soient accidentels, diagnostiques ou thérapeutiques. Chez ces patients, une réaction allergique peut s’avérer plus grave en raison des effets pharmacologiques des bêta-bloquants et des problèmes liés aux changements liquidiens. Il peut aussi être plus difficile de traiter une réaction de type allergique chez des patients sous bêta-bloquants. On doit administrer l’adrénaline avec prudence, car elle pourrait ne pas exercer ses effets habituels dans le traitement de l’anaphylaxie. D’une part, des doses plus importantes d’épinéphrine pourraient s’avérer nécessaires pour surmonter le bronchospasme, tandis que, d’autre part, ces doses peuvent être associées à une stimulation alpha-adrénergique excessive avec hypertension, bradycardie réflexe et bloc cardiaque conséquent, et potentialisation possible du bronchospasme. Les solutions de rechange aux fortes doses d’adrénaline comprennent un traitement de soutien vigoureux (p. ex. l’administration de liquides) et l’utilisation de bêta-agonistes tels que le salbutamol ou l’isoprotérénol par voie parentérale pour renverser le bronchospasme, ainsi que de la noradrénaline pour renverser l’hypotension.

Musculo-squelettique

Faiblesse musculaire : Il a été signalé que les bêtabloquants pouvaient potentialiser la faiblesse musculaire associée à certains symptômes myasthéniques (p. ex. diplopie, ptose et faiblesse généralisée). On a également noté, quoique rarement, que le TIMOLOL augmentait la faiblesse musculaire chez certains patients atteints de myasthénie grave ou de symptômes myasthéniques.

Neurologique

Insuffisance vasculaire cérébrale : En raison des effets potentiels des bêtabloquants sur la pression artérielle et le pouls, ces médicaments doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance vasculaire cérébrale. Si des signes ou des symptômes suggérant une réduction du débit sanguin cérébral sont observés, il convient d’envisager l’arrêt de ces agents.

Ophtalmologique

On a signalé diverses éruptions cutanées et de la sécheresse des conjonctives attribuables à l’administration de bêtabloquants, dont le maléate de timolol. Les bêtabloquants doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de maladies cornéennes. Un syndrome grave (le syndrome oculomucocutané), dont les symptômes comprennent une conjonctivite sèche, des éruptions psoriasiformes, des otites et des sérosites sclérosantes, s’est produit pendant un traitement prolongé par un bêtabloquant particulier. On n’a pas observé ce syndrome avec le TIMOLOL. Néanmoins, les médecins doivent être à l’affût de l’apparition possible de telles réactions et doivent mettre fin au traitement si elles se produisent.

Considérations péri-opératoires

Utilisation chez des patients subissant une intervention chirurgicale urgente ou non urgente :

Le cas des patients angineux traités par des bêtabloquants et soumis à une intervention chirurgicale urgente ou non porte à la controverse puisque le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques gêne la faculté du cœur de répondre à la stimulation réflexe transmise par voie adrénergique. Par contre, l’arrêt brusque du traitement par TIMOLOL peut entraîner de graves complications (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Cessation brusque du traitement par TIMOLOL). Un certain nombre de patients traités par des bêtabloquants ont présenté une hypotension grave et prolongée en cours d’anesthésie. On a également signalé des difficultés à rétablir et à maintenir le rythme cardiaque.

Pour ces raisons, chez les patients angineux devant subir une intervention chirurgicale non urgente, il faut interrompre progressivement le traitement par le TIMOLOL, en suivant les recommandations du paragraphe Cessation abrupte du traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Cessation brusque du traitement par TIMOLOL). D’après les données disponibles, tous les effets cliniques et physiologiques des bêtabloquants disparaissent dans les 48 heures suivant l’interruption du traitement.

En cas d’intervention chirurgicale urgente, le timolol étant un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, ses effets peuvent être renversés, au besoin, par des doses suffisantes de ce genre d’agonistes, comme l’isoprotérénol ou le noradrénaline.

Rénal

Des épreuves de laboratoire doivent être réalisées périodiquement et une attention particulière s’impose chez les patients qui présentent une insuffisance rénale. Puisque le timolol est excrété principalement par les reins, une réduction de la dose pourrait être nécessaire en présence d’une insuffisance rénale. Une hypotension prononcée a été observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave qui subissent une hémodialyse rénale après l’administration de 20 mg de timolol par voie orale.

Respiratoire

Maladie pulmonaire obstructive : Les patients atteints d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (par exemple, bronchite chronique, emphysème) de gravité légère ou modérée, d’une maladie bronchospastique ou d’antécédents de maladie bronchospastique (autre que l’asthme bronchique ou des antécédents d’asthme bronchique, dans lesquels le « maléate de timolol » est contre-indiqué, voir 2 CONTRE-INDICATIONS), ne doivent en général pas recevoir de bêtabloquants, y compris le TIMOLOL. Cependant, si le TIMOLOL est nécessaire chez ces patients, le médicament doit être administré avec prudence, car il peut bloquer la bronchodilatation produite par la stimulation endogène et exogène des récepteurs bêta-2 par les catécholamines.

Peau

Chez les patients avec des antécédents de psoriasis, on ne doit prescrire un bêtabloquant qu’après mûr examen de son cas.

Des cas d’éruptions cutanées associées à l’utilisation de médicaments bêta-bloquants ont été signalés. L’incidence déclarée est rare et dans la plupart des cas, on note une disparition des symptômes après l’arrêt du traitement. L’arrêt du médicament doit être envisagé si une telle réaction n’est pas explicable par ailleurs. L’arrêt du traitement par bêtabloquant doit être progressif, bien que les symptômes de sevrage avec le timolol soient peu fréquents.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Puisque le TIMOLOL n’a pas été étudié chez la femme enceinte, le médicament ne doit pas être administré dans cette population. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS. Lorsqu’un médicament est utilisé chez des femmes en âge de procréer, il faut soupeser les avantages attendus pour la mère et les risques possibles pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Le maléate de timolol est excrété dans le lait maternel. S’il faut absolument l’utiliser, la patiente doit alors cesser d’allaiter.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du médicament chez les enfants n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques sur le timolol pour le traitement de l’hypertension ou de la migraine ne comportaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse était différente des sujets plus jeunes.

Lors d’une étude clinique sur le timolol chez des patients ayant survécu à la phase aiguë d’un infarctus du myocarde, environ 350 patients (37 %) étaient âgés de 65 à 75 ans. La sécurité et l’efficacité n’étaient pas différentes entre ces patients et les patients plus jeunes.

Les autres expériences cliniques menées à ce jour n’ont fait ressortir aucune variation de la réponse entre les patients âgés et pédiatriques. En général, il faut déterminer avec soin la dose à administrer à un patient âgé et commencer avec la dose la plus faible, vu la fréquence accrue d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux chez cette population.

On sait que ce médicament est éliminé par voie rénale, et le risque de réactions toxiques pourrait être plus élevé chez les patients présentant une dysfonction rénale. Étant donné que les patients plus âgés risquent davantage de présenter une diminution de la fonction rénale, la dose du médicament devra être déterminée avec prudence, et il serait utile de surveiller la fonction rénale.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Troubles hématologiques et du système lymphatique : Purpura non thrombocytopénique.

Troubles cardiaques : Insuffisance cardiaque congestive chez 3 à 4 % des patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire). Effets secondaires de la diminution du débit cardiaque (environ 4 % des patients), entre autres : syncope, vertiges, sensation ébrieuse, hypotension orthostatique, diminution de la perfusion rénale. Bradycardie grave (environ 1 % des patients).

Arythmie, aggravation de l’angine de poitrine, palpitations, cyanose.

Réactions moins fréquentes : Bloc auriculo-ventriculaire du 2^e et 3^e degré, arrêt sinusal (si le nœud SA était précédemment malade).

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Réactions moins fréquentes : Acouphène.

Troubles oculaires : Yeux secs, irritation oculaire, troubles visuels, diplopie, ptosis, signes et symptômes de déficience visuelle d’irritation oculaire (par exemple, brûlure, picotement, démangeaisons, larmoiement, rougeur), blépharite, kératite, vision floue, diminution de la sensibilité cornéenne, érosion cornéenne.

Troubles gastro-intestinaux : Vomissements chez environ 4 % des patients, diarrhée chez environ 5 % des patients, douleur gastro-intestinale, dysgueusie, bouche sèche.

Des cas de fibrose rétropéritonéale ont été signalés chez des patients recevant du maléate de timolol et chez des patients recevant d’autres bêta-bloquants. Aucune relation causale n’a été établie entre cette affection et le traitement par des bêtabloquants.

Réactions moins fréquentes : Constipation, détresse épigastrique, dyspepsie, nausée.

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : Fatigue, diminution de la tolérance à l’exercice, fièvre.

Réactions moins fréquentes : Faiblesse, douleur thoracique, œdème.

Troubles hépatobiliaires : Hépatomégalie.

Investigations : Perte de poids, augmentation des anticorps antinucléaires.

Réactions moins fréquentes : Allongement de l’intervalle P-R.

Troubles du système immunitaire : Lupus érythémateux disséminé, réactions allergiques systémiques dont urticaire, réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hyperglycémie, hypoglycémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Douleurs des extrémités, arthralgies et myalgies.

Troubles du système nerveux : Accident vasculaire cérébral, faiblesse locale, augmentation des signes et symptômes de myasthénie grave, ischémie cérébrale.

Réactions les plus fréquentes : Maux de tête.

Réactions moins fréquentes : Sensation de tête légère, somnolence, vertiges, étourdissements, insomnie, sédation, paresthésie.

Réactions rares : Rêves d’apparence réelle.

Troubles psychiatriques : Cauchemars, somnolence, nervosité, diminution de la concentration, hallucinations, trouble psychotique, désorientation, état confusionnel, trouble du sommeil, perte de mémoire.

Réactions moins fréquentes : Anxiété, dépression mentale, diminution de la libido.

Troubles des organes de reproduction et du sein : Dysfonctionnement sexuel (tel que l’impuissance).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Une dyspnée est survenue chez environ 10 % des patients, un bronchospasme chez environ 1 % des patients, un laryngospasme peut survenir rarement, toux, œdème pulmonaire non mortel, obstruction bronchique. Réactions moins fréquentes : Râles

Troubles rénaux et des voies urinaires : Difficultés à uriner.

Affections cutanées et du tissu sous-cutané (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique) : Éruptions cutanées occasionnelles (dont un cas d’éruption psoriasiforme signalé à ce jour) et prurit.

Irritation cutanée, augmentation de la pigmentation, transpiration, alopécie, œdème de Quincke.

Réactions plus rares : dermatite exfoliatrice.

Troubles vasculaires : Hypotension, aggravation de l'insuffisance artérielle, vasodilatation.

Réactions moins fréquentes : Extrémités froides, phénomène de Raynaud, claudication, hypotension.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Les modifications cliniquement importantes des paramètres normaux de laboratoire ont rarement été associées à l’administration de maléate de timolol. De légères augmentations des, de potassium sérique, d’acide urique et des triglycérides, ainsi que de légères diminutions de l’hématocrite et des taux d’hémoglobine et de cholestérol des HDL sont survenues, mais celles-ci n’étaient ni évolutives ni associées à des manifestations cliniques. Des élévations de l’ALT ou de l’azote uréique sanguin ont également été observées chez certains patients.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Effets indésirables possibles

Une variété d’effets indésirables non observés dans les essais cliniques avec le maléate de timolol, mais signalés avec d’autres bêtabloquants, doivent être considérés comme des effets indésirables potentiels du timolol.

Troubles hématologiques et du système lymphatique : Agranulocytose, purpura thrombocytopénique.

Troubles cardiaques : Intensification du bloc auriculo-ventriculaire. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Troubles gastro-intestinaux : Thrombose artérielle mésentérique, colite ischémique.

Troubles du système immunitaire : Éruption érythémateuse, fièvre associée à des douleurs et maux de gorge, laryngospasme avec détresse respiratoire.

Troubles du système nerveux : Perception sensorielle légèrement trouble et diminution des performances neuropsychométriques.

Troubles psychiatriques : Dépression mentale réversible évoluant vers la catatonie; syndrome aigu réversible caractérisé par une désorientation dans le temps et dans l’espace, une perte de mémoire à court terme et une labilité émotionnelle.

Troubles des organes de reproduction et du sein : Maladie de La Peyronie.

Des cas de syndrome comprenant une éruption cutanée psoriasiforme, une conjonctivite sèche, une otite et une sérosite sclérosante ont été signalés, attribués à l’agent bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques, le practolol. Ce syndrome n’a pas été signalé avec le timolol.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

L’alcool induit une augmentation des taux plasmatiques de bêta-bloquants métabolisés hépatiquement tels que le timolol.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

EDC = Étude de cas T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie. 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

TIMOLOL (comprimés de maléate de timolol) est un bêta-bloquant adrénergique non sélectif dépourvu d’activité sympathicomimétique intrinsèque importante, d’activité dépressive directe sur le myocarde ou d’effet anesthésique local.

Le mécanisme derrière l’effet antihypertensif des bêtabloquants n’a pas été établi. Parmi les facteurs pouvant intervenir dans ce processus, on compte :

(i) un antagonisme de compétition sur la tachycardie provoquée par les catécholamines au niveau des récepteurs bêta du cœur, ce qui diminue le débit cardiaque; (ii) l’inhibition de la production de rénine par le rein;

(iii) l’inhibition des centres vasomoteurs.

Le mode d’action antiangineux du maléate de timolol est également incertain. Un facteur important peut être la réduction des besoins en oxygène du cœur par blocage de l’élévation induite par les catécholamines de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique, ainsi que de la vitesse et de l’ampleur des contractions myocardique. En revanche, il peut accroître les besoins en oxygène en augmentant la longueur des fibres de la paroi ventriculaire gauche, la tension en fin de diastole et la période d’éjection systolique. Lorsque l’effet physiologique net est bénéfique chez un patient angineux, il se manifeste à l’effort ou en présence de stress en retardant l’apparition de la douleur et en diminuant la fréquence et la gravité des crises angineuses. Par conséquent, le timolol peut augmenter la tolérance à l’effort des patients et leur capacité à faire de l’exercice. Dans une étude multicentrique, les deux tiers des patients traités par le maléate de timolol ont tiré des bienfaits dans une certaine mesure.

Le timolol s’est révélé efficace en prophylaxie comme mesure de prévention secondaire chez les patients présentant une cardiopathie ischémique qui ont survécu à la phase aiguë d’un infarctus du myocarde. Le mécanisme sous-jacent de l’effet protecteur du timolol n’a pas encore été établi.

10.2 Pharmacodynamie

EFFETS SUR LE SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – ÉTUDES CLINIQUES (CHEZ L’HUMAIN)

Des études de pharmacologie clinique ont confirmé l’activité de blocage bêta-adrénergique comme le montrent (1) les changements de la fréquence cardiaque au repos et la réponse de la fréquence cardiaque aux changements de posture; (2) l’inhibition de la tachycardie induite par l’isoprotérénol; (3) l’altération de la réponse à la manœuvre de Valsalva et à l’administration de nitrite d’amyle et (4) la réduction des changements de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle lors de l’exercice.

Le timolol diminue les réponses chronotropes positives, inotropes positives, bronchodilatatrices et vasodilatatrices provoquées par les agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques. L’ampleur de cette réponse diminuée est proportionnelle au tonus sympathique existant et à la concentration de timolol sur les sites récepteurs.

Chez l’homme, une seule dose orale de 5 mg a bloqué les effets chronotropiques et inotropiques de l’isoprotérénol administré exogène. De même, la tachycardie du réflexe sympathique induite par l’inhalation de nitrite d’amyle et la tachycardie survenant après l’expiration forcée de la manœuvre de Valsalva ont été réduites.

Une demi-heure après l’administration, cette dose a entraîné une réduction de la fréquence cardiaque d’environ 20 % en position assise et debout. L’effet maximal s’est produit en environ 45 à 90 minutes et la récupération était incomplète après 6 heures. Le maléate de timolol administré par voie intraveineuse a également entraîné une diminution dose-dépendante de la tachycardie d’exercice chez les volontaires normaux. La diminution maximale après une dose de 1,0 mg était de 11 %. Une dose de 0,25 mg a été efficace pour réduire l’augmentation du flux sanguin dans l’avant-bras produite par une perfusion intraveineuse d’isoprotérénol.

Chez des volontaires normaux, la réduction de la réponse de la fréquence cardiaque à un exercice standard était dose-dépendante sur la plage de test de 0,5 à 20 mg, avec une réduction maximale à 2 heures d'environ 30 % à des doses plus élevées.

Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques réduit le débit cardiaque chez les sujets sains et les patients atteints d’une maladie cardiaque. Chez les patients présentant une altération grave de la fonction myocardique, le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut inhiber l’effet stimulant du système nerveux sympathique nécessaire au maintien d’une fonction cardiaque adéquate.

Des études cliniques indiquent que le maléate de timolol à une dose de 20 à 60 mg/jour réduit la pression artérielle sans entraîner d’hypotension orthostatique chez la plupart des patients souffrant d’hypertension essentielle. L’administration de timolol à des patients souffrant d’hypertension entraîne initialement une diminution du débit cardiaque, peu de changement immédiat de la pression artérielle et une augmentation de la résistance périphérique calculée. Le maintien de l’administration de timolol, la pression artérielle diminue en quelques jours, le débit cardiaque reste généralement réduit et la résistance périphérique chute vers les niveaux d’avant le traitement. Le volume plasmatique peut diminuer ou rester inchangé pendant le traitement par le timolol. Chez la majorité des patients souffrant d’hypertension, le timolol diminue également l’activité de la rénine plasmatique; le timolol ne semble pas réduire les taux de rénine plasmatique chez les sujets normotendus. L’ajustement de la posologie pour obtenir un effet antihypertenseur optimal peut nécessiter quelques semaines. Lorsque le traitement par le timolol est interrompu, la pression artérielle a tendance à revenir progressivement aux niveaux d’avant le traitement. Chez la plupart des patients, l’activité antihypertensive du timolol est maintenue grâce à un traitement à long terme et est bien tolérée.

EFFETS SUR LE SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – ÉTUDES ANIMALES

Chez le chien anesthésié, le timolol à raison de 10 ou 40 mcg/kg par voie i.v. a produit une réduction significative du débit cardiaque et a augmenté la résistance vasculaire périphérique calculée sans exercer d’effet significatif sur le débit systolique. L’administration préalable d’un agent de blocage ganglionnaire a éliminé cet effet, ce qui semble indiquer que la réduction du débit cardiaque était attribuable à une diminution du contrôle sympathique de la fonction cardiaque plutôt qu’à un effet dépresseur myocardique direct.

Lorsqu’il a été administré par voie intraveineuse chez les animaux, le timolol s’est révélé efficace pour contrer les effets vasodépresseurs et cardiaques (inotropes, chronotropes ou les deux) de l’isoprotérénol administré par voie intraveineuse et la stimulation des accélérateurs cardiaques (catécholamines endogènes).

Dans les études chez les animaux, le timolol s’est révélé efficace pour inhiber les arythmies induites par les hydrocarbures et l’adrénaline chez le chien, ainsi que pour maîtriser les arythmies ventriculaires induites par l’administration d’un agent sclérosant (tetraflurohexachlorobutane) par voie intracoronaire. Le timolol n’a pas été efficace pour réduire les arythmies ventriculaires chez les chiens ayant subi une ligature des artères coronaires et n’a pas modifié le profil des arythmies ou la dose létale d’ouabaïne administrée par voie intraveineuse.

L’absence d’effet sur les arythmies induites par l’ouabaïne, combinée à l’absence d’activité anesthésique locale (comme l’illustre l’incapacité à induire une activité anesthésique locale chez les souris à la concentration la plus élevée possible [65 mg/mL]) laisse croire que le timolol n’exerce aucune activité stabilisatrice de la membrane (semblable à celle de la quinidine).

Chez le chien, des doses considérablement supérieures à celles nécessaires pour produire un blocage des récepteurs bêta-adrénergiques n’a pas exercé d’activité sympathomimétique dans l’appareil cardiovasculaire du chien anesthésié. De même, des perfusions intraveineuses à des doses suffisantes pour oblitérer complètement les effets cardio-accélérateurs de l’isoprotérénol n’ont pas entraîné de stimulation myocardique chez les chats traités par la réserpine.

Lorsqu’il a été administré par voie intraveineuse à des lapins, le timolol a entraîné une dépression significative de l’activité de la rénine plasmatique (49 % du taux normal). Un lien significatif a été établi entre la baisse de la pression artérielle moyenne et les variations de l’activité de la rénine plasmatique. Le maléate de timolol a également contré la libération de rénine induite par l’isoprotérénol.

EFFETS SUR LA FONCTION RESPIRATOIRE

Chez le chien anesthésié, les effets bronchodilatateurs de l’isoprotérénol au cours de la bronchoconstriction induite par l’histamine ont été réduits ou éliminés par le timolol. Cet effet a été observé à la même dose à laquelle le médicament a contré les effets cardiaques de l’isoprotérénol.

Chez 12 volontaires en bonne santé, une dose unique de 10 mg par voie orale a entraîné une réduction modeste (1,8 %), mais statistiquement significative du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS). Cette diminution du VEMS n’était pas accompagnée par une dyspnée.

Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques dans les bronches et les bronchioles a entraîné une augmentation de la résistance des voies respiratoires qui pourrait être dangereuse pour certains patients, comme les personnes souffrant d’asthme ou d’autres affections bronchospastiques. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire.

AUTRES EFFETS

Chez le chien, les effets métaboliques de l’isoprotérénol perfusé par voie intraveineuse (comme la hausse de la glycémie et des concentrations d’acides gras libres et d’acide lactique) ont été contrés efficacement par une administration antérieure de timolol à une dose suffisante pour contrer les effets chronotropes et dépresseurs de l’isoprotérénol.

ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS AVEC DES MÉDICAMENTS PAR VOIE ORALE

Dans le cadre d’études sur les interactions aiguës avec des médicaments par voie orale menées chez la souris, au cours desquelles le maléate de timolol a été administré en concomitance avec du probénécide, de la méthyldopa, de l’hydralazine, de l’hydrochlorothiazide ou du tolbutamide, on a constaté que ces médicaments n’avaient aucune influence sur la toxicité du maléate de timolol. Le maléate de timolol n’a pas exercé d’effet sur l’hypoprothrombinémie induite par le bishydroxycoumarine chez le chien.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Chez l’humain, le maléate de timolol est rapidement et presque entièrement (90 %) absorbé après l’ingestion par voie orale. Des concentrations plasmatiques de timolol sont détectables une demi-heure après l’administration et persistent pendant 8 à 12 heures. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes en une à deux heures. La demi-vie plasmatique du médicament est d’environ 3 à 4 heures.

Distribution

Des études à dose unique et à doses multiples sur la distribution du médicament ont été menées chez les animaux pour étudier le passage du timolol à travers la barrière hémato-encéphalique. Après quatre jours d’administration consécutifs chez des rats, les métabolites du timolol dans le cerveau ne présentaient qu’une légère augmentation. Chez les chiens, il a été observé que les concentrations de timolol dans le LCR représentaient environ un tiers des concentrations plasmatiques simultanées.

Dans les études animales, les concentrations les plus élevées de timolol ont été observées dans l’intestin grêle, les reins et le foie.

Le timolol n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, c'est-à-dire < 10 % par dialyse à l'équilibre et environ 60 % par ultrafiltration. Dans une étude in vitro menée auprès de patients en hémodialyse, le timolol marqué au ¹⁴C ajouté au plasma humain ou au sang entier a été facilement éliminé par la dialyse. Toutefois, une étude a montré que le timolol n’est pas éliminé par la dialyse chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Métabolisme

Le timolol est partiellement métabolisé par le foie. Les concentrations plasmatiques après administration orale sont d’environ la moitié de celles observées après l’administration par voie intraveineuse, ce qui indique un métabolisme de premier passage de 50 %. Chez l’humain, le médicament a été largement métabolisé, les principaux métabolites étant le 1-tert-butylamino-(4-(N-2-hydroxyéthylglycolamido)-1, 2, 5-thiadiazol- 3-yloxy)-2-propanol (30 %), un dérivé de l’éthanolamine (10 %) et un métabolite de l’acide lactique (10 %).

Élimination

Environ 20 % d’une dose de 0,1 mg/kg administrée par voie orale a été excrétée sous forme inchangée dans l’urine.

L’excrétion est assurée principalement par les reins, alors que 68 % du médicament se retrouve dans l’urine après 24 heures. Environ 5 % de la dose a été éliminée dans les fèces.

Populations et états pathologiques particuliers

• Grossesse et allaitement : Une dose de 7,3 mg/kg de timolol marqué au ¹⁴C administrée

  à des rates gravides (au jour 19 de la gestation) a produit un rapport plasma:liquide amniotique d’environ 10:1 (1,5 par rapport à 0,17 mcg/mL, respectivement). La concentration moyenne dans le placenta et le fœtus complet était de 0,13 et 0,31 mcg/g, respectivement. Lorsqu’une dose similaire a été administrée à des rates qui allaitaient, le timolol a été excrété dans le lait à une concentration de 1,79 mcg/mL (concentration plasmatique de 1,45 mcg/mL).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Entreposer à température ambiante de 15°C à 30°C.

TIMOLOL ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. La mise au rebut du médicament via le programme de récupération offert par les pharmacies est recommandée.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Maléate de timolol

Nom chimique : (-)-1-(tert-butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy]-2-propanol maléate (1:1)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₃H₂₄N₄O₃S.C₄H₄O₄ et 432,50 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le maléate de timolol est un composé cristallin blanc qui fond et se décompose à environ 198 à 199°C. Il est soluble dans l’eau, l’éthanol et le méthanol. Il est peu soluble dans le chloroforme, très légèrement soluble dans le cyclohexane et pratiquement insoluble dans l’isooctane. Le maléate de timolol est stable dans les acides et les bases à un pH de jusqu’à 12, mais est instable dans une base forte (pH de 12). La substance solide est stable lorsqu’elle est exposée à l’air à une température de 105 °C pendant au moins un mois.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Comprimé TIMOLOL à 10 mg

On a comparé la biodisponibilité d’une dose orale unique de TIMOLOL à 10 mg à celle de Blocadren à 10 mg auprès de volontaires humains en bonne santé. Les résultats suivants ont été obtenus :

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë (DL 50)

(A) = adulte; (JA) = jeune adulte; (S) = sevré; (N) = nourrisson * 6 groupes, 5 souris de chaque sexe.

Les signes de toxicité se sont manifestés immédiatement après l’administration du médicament par voie intraveineuse et dans les 10 à 30 minutes après l’administration par voie orale, intrapéritonéale ou sous-cutanée. Les signes observés comprenaient : larmoiement, ataxie, tremblements et bradypnée. Des convulsions cloniques ont habituellement précédé la mort.

Toxicité subaiguë

Chez des rats traités par 100 à 400 mg/kg pendant 7 semaines, on a observé une salivation excessive 5 à 10 minutes après l’administration, avec une incidence reliée à la dose au cours de la première semaine de l’étude. À l’autopsie, des études effectuées sur le poids des organes ont révélé une augmentation importante du poids des reins, de la rate et du foie chez certains animaux traités. Mis à part la congestion splénique, aucun changement morphologique ne pouvait expliquer l’augmentation du poids des organes. Des rats ayant reçu un gramme de timolol par jour pendant huit semaines ont manifesté du ptyalisme, des tremblements musculaires et une pâleur passagère des extrémités.

Des doses égales ou supérieures à 200 mg/kg/jour ont entraîné la mort de certains chiens. On a observé une néphrose tubulaire peu marquée et la présence de traces de cylindres hyalins dans les tubules rénaux (contournés et collecteurs) chez un des deux chiens ayant reçu 100 mg/kg/jour et chez les deux chiens ayant reçu 400 mg/kg/jour. De petits foyers de dégénérescence et de régénérescence tubulaires se sont développés dans les régions néphrotiques.

Toxicité chronique

Rats : Le timolol a été administré par la voie orale à des rats à des doses 5, 10 et 25 mg/kg/jour pendant un maximum de 67 semaines. On n’a observé ni signe physique, ni signe oculaire, ni mort qui soient attribuables au médicament.

Chiens : Lors d’une étude orale de 54 semaines, le timolol a été administré à des doses de 5, 10 et 25 mg/kg/jour. Le poids corporel et la consommation d’aliments étaient normaux et il n’y avait aucun signe physique attribuable au traitement. Cependant, on a constaté un petit foyer d’hyperplasie de l’épithélium transitionnel dans le bassinet rénal d’un chien recevant 25 mg/kg/jour.

Cancérogénicité

Des études portant sur le timolol ont été menées chez des rats et des souris pour la durée de leur vie. Les rats ont reçu du timolol par voie orale à des doses de 25, 100 et 300 mg/kg/jour et les souris, à des doses de 5, 50 et 500 mg/kg/jour. Le timolol n’a exercé aucun effet carcinogène à toutes les doses chez les rats mâles et femelles ainsi que chez les souris mâles, et aux doses de 5 et 50 mg/kg/jour chez les souris femelles. Une légère hausse de la fréquence des adénocarcinomes mammaires a été notée chez les souris femelles qui ont reçu 500 mg/kg/jour du médicament (soit environ 500 fois la dose orale maximale recommandée chez l’humain, en mg par kg). Chez les souris femelles qui avaient reçu des doses égales ou supérieures à 100 mg/kg/jour, le timolol a entraîné une élévation proportionnelle à la dose du taux de prolactine sérique alors que chez les souris mâles, il n’a entraîné que de très légères élévations transitoires à la dose de 500 mg/kg/jour. Comme de nombreuses études ont démontré que l’administration des médicaments qui entraînent une élévation du taux de prolactine sérique s’accompagne de tumeurs mammaires chez les rongeurs, il a été conclu que les tumeurs mammaires apparues chez les souris femelles qui avaient reçu la dose maximale dans cette étude étaient attribuables à l’élévation du taux de prolactine sérique. Chez les femmes adultes qui ont reçu un placebo ou des doses orales allant jusqu’à 60 mg de timolol, soit la dose orale maximale recommandée chez l’humain, le taux de prolactine sérique après l’administration du médicament variait entre 4,7 et 10,3 ng/mL pour le placebo et entre 5,9 et 9,1 ng/mL pour le timolol. Chez l’humain, aucun lien n’a été établi entre le taux de prolactine sérique et le cancer du sein.

Toxicologie - reproduction et développement

Des études sur la tératogenèse menées chez des souris et des lapins recevant du timolol à des doses de 2 à 50 mg/kg/jour n’ont pas révélé d’effet tératogène, mais ont évoqué une embryotoxicité à la dose la plus forte. L’administration par voie orale de maléate de timolol chez des rats, à des doses de 4 à 100 mg/kg/jour, n’a eu aucun effet défavorable sur la fertilité des rats mâles ou femelles, sur leur capacité de reproduction, ni sur le développement de leur progéniture.