Monographie de produit - Tranexamic Acid Injection (Auro Pharma)

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

2 CONTRE‐INDICATIONS	12/2022
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.4 Administration.	12/2022
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS	12/2022

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous‐sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants ..................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ...................................................................................................... 4

2 CONTRE‐INDICATIONS ................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................. 5

4.3 Reconstitution .......................................................................................................... 5

4.4 Administration ......................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 8

7.1 Populations particulières ....................................................................................... 10

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 10

7.1.2 Femmes qui allaitent ....................................................................................... 11

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 11

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 11

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 11

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques .................................. 11

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants .................. 12

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques .......... 12

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ‐ enfants

................................................................................................................................ 12

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ...................................... 12

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ...................................... 12

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 12

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .......................................................... 12

9.4 Interactions médicament‐médicament ................................................................. 13

9.5 Interactions médicament‐aliment ......................................................................... 13

9.6 Interactions médicament‐plante médicinale ........................................................ 13

9.7 Interactions médicament‐épreuves de laboratoire .............................................. 13

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 13

10.1 Mode d’action .................................................................................................. 13

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 13

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 14

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ......................................................... 15

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ................................................... 15

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 16

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 16

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 16

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 16

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................... 17

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 18

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TRANEXAMIC ACID INJECTION (acide tranexamique) est indiqué pour :

Fibrinolyse locale accrue lorsque le diagnostic indique une hyperfibrinolyse comme avec les cas d’une conisation du col utérin, d’une extraction dentaire chez les patients présentant des troubles de la coagulation (conjointement avec le facteur antihémophilique).
1.1 Enfants

Aucune donnée n'est disponible à Santé Canada pour l'INJECTION D'ACIDE TRANEXAMIQUE pour administration intraveineuse; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour usage pédiatrique.

1.2 Personnes âgées

Les essais cliniques sur l’acide tranexamique n’ont pas porté sur assez de sujets de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. De façon générale, il faut être prudent au moment d’établir la posologie chez un patient âgé et entreprendre le traitement aux doses les plus faibles de l’éventail posologique, vu la fréquence plus élevée d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux dans cette population.

2 CONTRE‐INDICATIONS

L’administration intrathécale et péridurale d’acide tranexamique est contre‐indiquée.
TRANEXAMIC ACID INJECTION (acide tranexamique) ne doit pas être administré à des patients présentant des antécédents ou un risque de thrombose, à moins qu’un traitement aux anticoagulants puisse être administré simultanément. La préparation ne doit pas être administrée à des patients présentant des troubles de vision des couleurs acquis. Si le patient se plaint de troubles visuels durant le traitement, l’administration de la préparation doit être interrompue.
TRANEXAMIC ACID INJECTION ne doit pas être administré aux patients atteints de troubles thromboemboliques actifs, tels qu’une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire ou une thrombose cérébrale.
On ne doit pas administrer l’acide tranexamique aux patients qui souffrent d’hémorragies sous‐arachnoïdiennes : l’expérience médicale limitée démontre que la diminution des risques de nouveaux saignements s’accompagne d’une augmentation du taux d’ischémie cérébrale.
Hématurie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
TRANEXAMIC ACID INJECTION est contre‐indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité
à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La solution TRANEXAMIC ACID INJECTION ne doit être administrée que par injection ou par perfusion intraveineuses.
L’administration par erreur de la solution TRANEXAMIC ACID INJECTION par voie intrathécale ou péridurale a entraîné des conséquences graves, dont la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
La concentration sanguine d’acide tranexamique est plus élevée en cas d’insuffisance rénale. Un ajustement posologique s’impose donc chez les patients qui en sont atteints (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
L’injection rapide TRANEXAMIC ACID INJECTION peut entraîner une hypotension artérielle.
Le risque de thromboembolie peut être plus élevé chez les patientes qui utilisent des contraceptifs hormonaux. Si TRANEXAMIC ACID INJECTION doit leur être prescrit, demandez‐leur d’utiliser une autre méthode de contraception efficace (non hormonale) (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

En chirurgie dentaire chez les patients souffrant de coagulopathie : 2 heures avant l’intervention, le facteur VIII et le facteur IX doivent être administrés conjointement avec TRANEXAMIC ACID INJECTION 10 mg par kilogramme de poids corporel par voie intraveineuse. Après l’intervention chirurgicale, le patient n’a généralement plus besoin de traitement substitutif.
Patients avec une fonction rénale altérée : Chez les patients dont les concentrations sériques de créatine varient de 120 à 250 µmol/L, la dose recommandée est de 10 mg/kg par voie intraveineuse 2 fois par jour; à des concentrations sériques de créatine de 250 à 500 µmol/L, la dose recommandée est de 10 mg/kg par voie intraveineuse à un intervalle de 24 heures; à des concentrations sériques de créatine de 500 µmol/L ou plus, la même posologie peut être prescrite avec un intervalle de 48 heures entre les doses.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux/par voie parentérale

Pour une perfusion intraveineuse, la solution de TRANEXAMIC ACID INJECTION pour injection peut être mélangée à :

une solution d’électrolytes (p. ex., solution de chlorure de sodium à 0,9 %, solution de Ringer)
une solution glucidique (p. ex., solution de glucose à 5 %)
une solution d’acides aminés et
une solution de dextran (p. ex., dextran 40).

On peut ajouter de l’héparine à la solution de TRANEXAMIC ACID INJECTION. La solution TRANEXAMIC ACID INJECTION ne devrait pas être mélangée avec le sang et des solutions pour perfusion contenant de la pénicilline.

Le volume nécessaire de solution TRANEXAMIC ACID INJECTION peut être ajouté à une solution pour perfusion afin d’atteindre une concentration finale de 1 ou 2 g par 100 mL (10 ou 20 mg/mL, 1 % ou 2 %). Le tableau 1 présente les proportions à employer pour obtenir un volume total de 100 mL :

Tableau 1 – Reconstitution

Volume de	Volume de diluant à	Volume approximatif	Concentration par mL
l’ampoule	ajouter à la fiole	du mélange obtenu	Concentration par mL
5 mL	q.s.p. 100 mL	100 mL	Solution à 0,5 % (5 mg/mL)
10 mL	q.s.p. 100 mL	100 mL	Solution à 1 % (10 mg/mL)
2 x 10 mL	q.s.p. 100 mL	100 mL	Solution à 2 % (20 mg/mL)

* Voir plus haut pour connaître les diluants compatibles.

Remarque :

On obtient 1 g d’acide tranexamique à partir d’une fiole de 10 mL ou de 2 fioles de 5 mL; On obtient 2 g d’acide tranexamique à partir de 2 fioles de 10 mL ou de 4 fioles de 5 mL; On obtient 1 g d’acide tranexamique à partir de 1 fioles de 10 mL ou de 2 fioles de 5 mL; On obtient 2 g d’acide tranexamique à partir de 2 fioles de 10 mL ou de 4 fioles de 5 mL.

Le tableau 2 présente un exemple de préparation et d’administration d’une solution pour perfusion intraveineuse :

Tableau 2 – Débits de perfusion pour les solutions d’acide tranexamique diluées et non diluées
		Bolus (50 mg/min)
	Poids (kg)	Solution non diluée	Solution diluée
		(100 mg/mL)	1 % (10 mg/mL)	2 % (20 mg/mL)
Débit de perfusion	‐	0,5 mL/min	5 mL/min	2,5 mL/min
Exemple pour un patient recevant 10 mg/kg	70	7 mL (14 min)	70 mL (14 min)	35 mL (14 min)

Le mélange doit être utilisé immédiatement après la préparation. S’il y a lieu, le mélange doit être conservé à une température de 2 à 8 °C pendant 24 heures au maximum. Si le mélange n’est pas utilisé dans les 24 heures suivant sa préparation, il faut le jeter.

Les ampoules de TRANEXAMIC ACID INJECTION sont stériles. TRANEXAMIC ACID INJECTION est destiné à un usage unique. Il faut jeter le produit non utilisé. Comme avec tout autre produit parentéral, il faut examiner la solution TRANEXAMIC ACID INJECTION avant de l’administrer, si le liquide et le contenant le permettent, afin de s’assurer de sa transparence et de l’absence de particules, de précipité, de changement de couleur ou de fuite.

4.4 Administration

La solution de TRANEXAMIC ACID INJECTION ne doit être administrée que par injection ou par perfusion intraveineuses.

L’administration par erreur de la solution TRANEXAMIC ACID INJECTION par voie intrathécale ou péridurale a entraîné des conséquences graves, dont la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La solution TRANEXAMIC ACID INJECTION doit être administrée par voie intraveineuse (injection ou perfusion). Son administration doit se faire lentement pendant au moins 5 minutes. Le débit recommandé d’administration en bolus est de 50 mg/min. Pour administrer directement 50 mg/min de solution en injection, il faut administrer 0,5 mL/min de solution TRANEXAMIC ACID INJECTION non diluée (100 mg/mL) par injection intraveineuse lente. Pour administrer 50 mg/min en perfusion, on peut administrer des solutions diluées avec 1 % d’acide tranexamique (c.‐à‐d. 1 g par 100 mL ou 10 mg/mL) à raison de 5 mL/min ou des solutions diluées avec 2 % d’acide tranexamique à raison de 2,5 mL/min.

5 SURDOSAGE

On ne connaît aucun cas de surdosage par l’acide tranexamique chez l’humain. Les symptômes comprennent des nausées, de la diarrhée, des étourdissements, des céphalées, des convulsions, des vomissements, des symptômes orthostatiques et de l’hypotension.

Le traitement du surdosage consisterait à provoquer des vomissements, effectuer un lavage gastrique, administrer un traitement au charbon de bois et administrer un traitement symptomatique. On s’assurera que la diurèse est adéquate.

On a observé une légère intoxication après l’administration d’une dose de 37 g d’acide tranexamique chez une jeune fille de dix‐sept ans qui avait subi un lavage gastrique.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 3– Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Voie d’administration	Forme pharmaceutique/	Ingrédients non médicinaux
	concentration/
	composition
Voie intraveineuse	Solution / 100 mg/mL / acide tranexamique	Eau pour injection

Conditionnement

Les ampoules d’acide tranexamique pour injection à 100 mL, sont offertes en deux formats, soit 500 mg/5 mL et 1000 mg/10 mL d’une solution incolore, dans des ampoules en verre clair avec une marque OPC, soit un point bleu au point de cassure. Les ampoules sont ensuite conditionnées en boites. La boite d’ampoules à 500 mg/5 mL compte 10 ampoules de 5 mL chacune (10 X 5 mL). La boite d’ampoules à 1000 mg/10 mL compte 10 ampoules de 10 mL chacune (10 X 10 mL).

Les fioles d’acide tranexamique pour injection à 100 mg/mL, sont disponibles en formats de 500mg/5 mL, 1000 mg/10 mL et 5000 mg/50 mL, sous forme de solution incolore, contenue dans des fioles de verre clair de type I de 5 mL et de 10 mL USP, munies d’un bouchon en caoutchouc siliconé et scellé par une capsule en aluminium doublée d’un disque rainuré en plastique. Les fioles sont conditionnées dans des boites de carton. Le format de 500 mg/5 mL est présenté en boites de 10 fioles de 5 mL (10 X 5 mL); le format à 1000 mg/10 mL est présenté en boites de 10 fioles de 10 mL (10 X 10 mL); et le format de 5000 mg/ 50 mL

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

est présenté en boites d’un flacon grand format pour pharmacies de 50 mL (1 x 50 mL).

Flacon grand format pour pharmacies

Le flacon grand format pour pharmacies est destiné à l’utilisation en hôpital, pourvu que celle‐ci soit munie d’un programme reconnu de préparation d’adjuvants parentéraux. Le flacon grand format pour pharmacie est destiné à une seule ponction, à l’administration de plusieurs doses et à la préparation d’adjuvants seuls. L’administration de doses à partir d’un flacon grand format pour pharmacies doit être effectuée le plus rapidement possible après l’ouverture du flacon.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des cas d’administration par erreur par voie intrathécale ou péridurale ont été signalés; ils ont entraîné des effets indésirables graves, dont la mort.

Il faut veiller à confirmer que l’acide tranexamique est administré par la voie appropriée, lorsque d’autres médicaments injectables sont administrés en concomitance.

Appareil cardiovasculaire

Des cas de thrombose ou de thromboembolie veineuse ou artérielle ont été signalés chez des patients traités par acide tranexamique. Les patientes à risque élevé de thrombose (événement thromboembolique préalable et antécédents familiaux de troubles thromboemboliques) ne devraient utiliser TRANEXAMIC ACID INJECTION que s’il est fortement indiqué et sous étroite surveillance médicale.

Dans le cas des patients souffrant de coagulation intravasculaire disséminée (CID), qui doivent prendre TRANEXAMIC ACID INJECTION, la surveillance étroite d’un médecin qualifié dans le traitement de ce trouble est nécessaire.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’acide tranexamique peut causer des étourdissements et, par conséquent, avoir une influence sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Système endocrinien et métabolisme

Contraception hormonale : On sait que les contraceptifs hormonaux combinés accroissent le risque de thromboembolie veineuse, de même que le risque de thrombose artérielle (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde). TRANEXAMIC ACID INJECTION étant un antifibrinolytique, il peut accroître ce risque encore davantage si on le prescrit à une femme qui prend déjà un contraceptif hormonal. Il ne faut donc le prescrire aux femmes qui prennent un contraceptif hormonal qu’en cas d’extrême nécessité et seulement si les bienfaits éventuels de TRANEXAMIC ACID INJECTION l’emportent sur l’augmentation du risque thrombotique. La prise de contraceptifs hormonaux pourrait être associée à un risque accru de manifestations de nature thromboembolique; il convient par conséquent de conseiller aux patientes qui doivent prendre TRANEXAMIC ACID INJECTION d’utiliser une autre méthode contraceptive efficace, non hormonale (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les patients suivants doivent consulter leur médecin avant de commencer un traitement par TRANEXAMIC ACID INJECTION : patients obèses et diabétiques, patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiques ou des antécédents familiaux (parente du premier degré) de cancer de l’endomètre, femmes prenant un estrogène seul (sans progestatif) ou du tamoxifène.

Système sanguin et lymphatique

Éviter d’employer TRANEXAMIC ACID INJECTION avec des médicaments à activité prothrombotique, parce qu’une telle association peut augmenter davantage le risque d’effets indésirables de nature thromboembolique qu’on attribue à l’acide tranexamique.

Les patientes qui ont des menstruations irrégulières ne devraient pas utiliser TRANEXAMIC ACID INJECTION avant d’avoir établi la cause de cette irrégularité.

Les patientes doivent consulter leur médecin si les saignements menstruels n’ont pas diminué après trois cycles menstruels.

Lorsque TRANEXAMIC ACID INJECTION ne parvient pas efficacement à réduire les saignements menstruels, on doit envisager un traitement de rechange.

Patients prenant des anticoagulants (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Système nerveux

Des convulsions ont été signalées en lien avec le traitement par l’acide tranexamique.

Fonction visuelle

Des cas de troubles visuels, y compris de déficience visuelle, de vision floue et de perturbation de la perception des couleurs, ont été signalés en association avec l’acide tranexamique. Un examen ophtalmique (acuité visuelle, vision des couleurs, fond de l’œil, champ de vision, etc.) est recommandé chez les patients qui doivent être traités avec l’acide tranexamique durant plusieurs semaines, si possible avant de commencer le traitement, et à intervalles réguliers durant le traitement.

Fonction rénale

Le traitement à l’acide tranexamique n’est pas indiqué dans l’hématurie due aux maladies du parenchyme rénal. Une précipitation intravasculaire de fibrine se produit fréquemment dans ces conditions et peut aggraver la maladie. De plus, dans les cas d’une hémorragie rénale massive de quelque cause que ce soit, le traitement antifibrinolytique peut causer la rétention d’un caillot dans le bassinet du rein.

Un soin particulier doit être pris dans les cas d’insuffisance rénale à cause d’un risque d’accumulation, d’une hématurie prononcée dans le haut appareil urinaire, car quelques cas isolés d’obstruction du passage ont été observés dans l’appareil urinaire (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Fertilité

Il existe peu de données cliniques concernant l’effet de l’acide tranexamique sur la fertilité.

l’acide tranexamique passe dans le sperme et inhibe son activité fibrinolytique, sans toutefois affecter la motilité des spermatozoïdes.

Sensibilité et résistance

Des cas de réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie et des réactions anaphylactoïdes, ont été signalés avec l’administration intraveineuse d’acide tranexamique; ces cas portent à croire à l’existence d’un lien de causalité. Il faut donc exercer une surveillance étroite des patients pour détecter toute réaction allergique sévère susceptible de suivre l’administration du produit.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’acide tranexamique pénètre le placenta; sa concentration dans le sang du cordon ombilical après l’injection intraveineuse de 10 mg/kg à des femmes enceintes est d’environ 30 mg/L, une concentration aussi élevée que dans le sang de la mère.

L’activité fibrinolytique est très élevée chez les nouveau‐nés. Toutefois, nous ne savons pas d’une façon certaine si une réduction de cette activité durant les premières heures de vie est nuisible. Kullander et Nilsson, qui possèdent une vaste expérience avec l’utilisation de l’acide tranexamique dans les cas d’accouchement, n’ont observé aucun effet négatif chez le nourrisson.

Avant de décider d’administrer de l’acide tranexamique à une femme enceinte, il faut tenir compte des possibles risques liés à l’administration d’acide tranexamique pour le fœtus et de la nécessité d’administrer ce médicament à la mère sur le plan clinique; le médecin traitant doit évaluer précisément le rapport risques‐bienfaits avant de prendre sa décision.

Les données publiées provenant d’études, de séries de cas et de rapports de cas sur l’administration d’acide tranexamique à des femmes enceintes durant le deuxième et le troisième trimestre ou au moment de l’accouchement ne permettent pas de déterminer si un risque de fausse couche ou d’effets indésirables sur la mère ou le fœtus pourrait être associé à ce médicament. On a observé des cas d’anomalies morphologiques fœtales ayant entraîné le décès du nouveau‐né à la suite de l’administration d’acide tranexamique à la mère au moment de la conception ou du premier trimestre de grossesse; cependant, le lien entre le risque réel de malformations grave et l’administration d’acide tranexamique n’est pas clair en raison de la présence de facteurs de confusion.

En tout, 13 études cliniques ont fait état de problèmes liés à la capacité fonctionnelle chez le fœtus et/ou le nouveau‐né, comme un score d’Apgar peu élevé, une septicémie néonatale et un céphalhématome, et on a observé une altération de la croissance, notamment un faible poids à la naissance et des accouchements prématurés (âge gestationnel de 22 à 36 semaines) chez des fœtus et des nouveau‐nés exposés à l’acide tranexamique in utero dans le cadre de 9 études cliniques.

Une femme présentant une hémorragie fibrinolytique dans son quatrième mois de grossesse a été traitée avec l’acide tranexamique pendant une durée de 64 jours. La dose totale était de 256 g. L’accouchement s’est fait spontanément durant la 30^esemaine de grossesse et a été normal à tous points de vue. Le bébé était en bonne santé.

Un autre cas révèle qu’une patiente, qui avait déjà perdu deux enfants à la suite d’un décollement prématuré du placenta et qui était menacée d’une troisième fausse couche, a été traitée avec l’acide tranexamique. En effet, l’hémorragie s’est déclenchée durant la 26^esemaine de sa troisième grossesse, indiquant un autre décollement du placenta. On a diagnostiqué une protéolyse pathologique due à une activation prédominante du système fibrinolytique. Entre la 26^eet la 33^esemaine de grossesse, on lui a administré environ 250 g d’acide tranexamique par voie intraveineuse et orale. L’hémorragie s’est arrêtée et elle a accouché, par césarienne, d’un bébé bien portant.

Le risque estimé de malformation congénitale grave et de fausse couche chez les humains est inconnu. Toutes les grossesses sont associées à un risque d’anomalies congénitales, d’avortement spontané ou d’autres effets néfastes.

7.1.2 Femmes qui allaitent

L’acide tranexamique est sécrété dans le lait maternel à une concentration de 1/100 seulement des taux sériques correspondants.

La littérature scientifique publiée indique que l’acide tranexamique est excrété dans le lait maternel. On ne dispose d’aucune donnée concernant les effets de l’acide tranexamique sur l’enfant allaité ou la production de lait maternel. Il convient de peser les avantages de l’allaitement pour le développement et pour la santé du nourrisson en regard de la nécessité clinique d’administrer de l’acide tranexamique à la mère et des effets indésirables que pourrait subir le nourrisson, qu’ils soient imputables à de l’acide tranexamique ou à l’affection sous‐jacente de la mère.

7.1.3 Enfants

7.1.4 Personnes âgées

Les essais cliniques de l’acide tranexamique n’ont pas porté sur assez de sujets de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. De façon générale, il faut être prudent au moment d’établir la posologie chez un patient âgé et entreprendre le traitement aux doses les plus faibles de l’éventail posologique, vu la fréquence plus élevée d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux dans cette population. Voir 1.2 Personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Troubles gastro‐intestinaux : Des symptômes gastro‐intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée) peuvent se produire, mais disparaissent lorsque la dose est réduite.

Troubles du système immunitaire : On a signalé des cas moins fréquents de réactions allergiques cutanées.

Troubles du système nerveux : Des cas isolés d’étourdissements et d’hypotension artérielle ont été rapportés.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Troubles oculaires : Lors de l’examen ophtalmique, aucun changement rétinien n’a été rapporté ou observé chez les patients traités par l’acide tranexamique durant plusieurs semaines ou plusieurs mois. Des cas de changements rétiniens avaient pourtant été observés lors des études expérimentales chez l’animal (le chien et le chat) après l’administration prolongée de fortes doses d’acide tranexamique.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

On ne dispose d’aucune donnée additionnelle chez l’enfant qui différerait des données obtenues auprès d’adultes (voir 8.1).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Voir 8.1.

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants

On ne dispose d’aucune donnée additionnelle chez l’enfant qui différerait des données obtenues auprès d’adultes (voir 8.1).

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Il n’existe aucune donnée concernant des résultats anormaux aux épreuves de laboratoire et le traitement par l’acide tranexamique.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

De rares cas de réactions indésirables ont été signalés avec l’administration d’acide tranexamique.

Troubles oculaires : déficience visuelle, vision floue, perturbation de la perception des couleurs (chromatopsie)

Troubles du système immunitaire : Des cas de réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie et des réactions anaphylactoïdes, ont été signalés avec l’administration intraveineuse d’acide tranexamique; ces cas portent à croire à l’existence d’un lien de causalité.

Troubles du système nerveux : étourdissements et crises convulsives

Troubles vasculaires : événements thromboemboliques (infarctus aigu du myocarde, thrombose, thrombose artérielle d’un membre, thrombose de la carotide, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose cérébrale, nécrose aiguë du cortex rénal et occlusion de l’artère et de la veine centrales de la rétine). L’injection rapide de l’acide tranexamique peut entraîner de l’hypotension artérielle.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les interactions entre l’acide tranexamique et d’autres médicaments n’ont fait l’objet d’aucune étude. En raison de l’absence d’études à ce sujet, le traitement simultané avec des anticoagulants se fera sous l’étroite surveillance d’un médecin qualifié dans ce domaine.

9.4 Interactions médicament‐médicament

L’acide tranexamique étant un antifibrinolytique, il faut éviter d’employer TRANEXAMIC ACID INJECTION avec des médicaments à activité prothrombotique, car le risque d’effet indésirable de nature thromboembolique associé à l’acide tranexamique pourrait s’accroître.

Interactions médicamenteuses possibles pouvant se solder par un infarctus du myocarde : contraceptifs hormonaux, hydrochlorothiazide, desmopressine, sulbactam‐ampicilline, carbazochrome, ranitidine, nitroglycérine. L’emploi concomitant de contraceptifs hormonaux et de TRANEXAMIC ACID INJECTION peut accroître le risque thrombotique associé à la contraception hormonale combinée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9.5 Interactions médicament‐aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament‐plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies. 9.7 Interactions médicament‐épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’acide tranexamique exerce un effet antifibrinolytique en inhibant par compétition l’activation du plasminogène en plasmine. C’est aussi un faible inhibiteur non compétitif de la plasmine. Ces propriétés permettent à l’acide tranexamique d’être utilisé cliniquement comme agent antifibrinolytique dans le traitement d’hémorragies fibrinolytiques systémiques ou locales. In vitro, son mécanisme d’action est similaire à celui de l’acide E aminocaproïque (AEAC), mais environ 10 fois plus puissant.

L’acide tranexamique se lie beaucoup plus fortement aux sites faibles et forts de la molécule de plasminogène que l’AEAC. Le rapport de fixation correspond à la différence de puissance des deux composés. La signification pharmacologique de la liaison à ces différents sites n’a pas encore été évaluée.

La concentration plasmatique thérapeutique de l’acide tranexamique est de 5 à 15 mg/L. L’interaction fonctionnelle entre le plasminogène et l’activateur tissulaire, localisée principalement sur la fibrine, est empêchée par la dissociation du complexe entre la fibrine et les sites de liaison spécifiques du substrat sur le plasminogène. Un effet potentialisateur sur les inhibiteurs naturels semble aussi contribuer à l’effet clinique durant la thérapie antifibrinolytique.

10.2 Pharmacodynamie

Lorsque le médicament est administré 36 à 48 heures avant une intervention chirurgicale en 4 doses de 10 à 20 mg par kilogramme de poids corporel, une concentration active antifibrinolytique (10 µg/mL) d’acide tranexamique demeure jusqu’à 17 heures dans les tissus examinés, et jusqu’à 7 à 8 heures dans le sérum.

L’acide tranexamique (5 x 10^‐2M) inhibe compétitivement l’activation du trypsinogène par l'entérokinase et inhibe non compétitivement l’activité protéolytique de la trypsine à une concentration 4 fois supérieure. Alors que l’acide aminocaproïque inhibe modérément la trypsine (40 %), la kallikréine urinaire (30 %) et la kallikréine pancréatique (60 %), l’acide tranexamique a peu d’effet (moins de 10 %) sur chacune de ces

enzymes.

Un effet encore plus faible est exercé sur la thrombine (7 x 10^‐3M, 100 mg/L). L’acide tranexamique (7 x 10^‐

²M) ajouté au sang n’a pas d’influence sur la numération des plaquettes, le temps de coagulation, le temps de Quick ni le temps de Howell. Les taux plasmatiques du facteur AH, du facteur IX, de la prothrombine, du facteur VII, du facteur V et du fibrinogène demeurent inchangés in vitro.

L’acide tranexamique (7 x 10^‐3M, 1 g/L) n’augmente pas l’agrégation plaquettaire chez l’humain in vitro. Au contraire, in vivo chez le chien, une dose de 30 mg/kg i.v. a démontré une diminution de l’agrégabilité provoquée par l’ADP et un effet stabilisateur sur l’adhésivité aux billes de verre (test de rétention des plaquettes) durant 24 heures après l’administration.

L’activité de la chymotrypsine n’est pas altérée par l’action des antifibrinolytiques synthétiques, et une inhibition de l’action de la pepsine est observée seulement à de fortes concentrations (6 x 10^‐3M). La dégradation de la bradykinine dans le plasma humain n’est pas inhibée significativement à 10^‐2M.

L’acide tranexamique administré par perfusion i.v. chez le chat anesthésié, à raison de 0,4 à2 mg/kg/min durant 60 minutes, et administré par voie i.m. chez le lapin, le chat et le chien, à raison de 170 mg/kg, ne produit pas de changement significatif de la tension artérielle, de la respiration ni de l’ECG.

Le mode d’action de l’acide tranexamique sur l’appareil cardiovasculaire est moins évident que celui de l’acide E aminocaproïque, qui semble produire un effet sympathomimétique indirect. En relation avec son effet thérapeutique, l’acide tranexamique exerce un effet 10 fois moins puissant que celui de l’acide E aminocaproïque sur la tension artérielle. Les doses‐seuil pour augmenter la tension artérielle et la fréquence cardiaque chez les chats anesthésiés sont de 50 à 100 mg/kg pour l’acide tranexamique et de 30 à 50 mg/kg pour l’acide E aminocaproïque, ce qui correspond, chez l’humain, à une dose de 160 à 320 mg/kg d’acide tranexamique et à une dose de 96 à 160 mg/kg d’acide E aminocaproïque.

10.3 Pharmacocinétique Absorption

Chez l’humain, son absorption dans le tube digestif est incomplète (40 %).

Trois heures après une dose orale unique de 25 mg par kilogramme de poids corporel, la concentration sérique maximale était de 15,4 mg par L, et le taux de l’humeur aqueuse était de 1,6 mg par L.

Distribution

L’acide tranexamique ne se fixe pas à la sérum‐albumine. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques semble négligeable comparé aux taux plasmatiques thérapeutiques de 5 à 10 mg/L et semble être entièrement expliqué par la fixation au plasminogène.

Une administration intraveineuse de 10 mg par kilogramme de poids corporel donne des concentrations plasmatiques de 18,3 µg, 9,6 µg et 5 µg par mL, une heure, trois heures et cinq heures après l’injection.

La capacité que possède l’acide tranexamique de traverser la barrière hémato‐encéphalique a été démontrée lors de son administration à des patients présentant des ruptures d’anévrisme intracrânien.

L’acide tranexamique se répand rapidement dans le liquide articulaire et dans la membrane synoviale. La concentration retrouvée dans le liquide articulaire est la même que celle retrouvée dans le sérum. La demi‐vie biologique dans le liquide articulaire était d’environ trois heures.

Métabolisme

Les voies possibles de biotransformation sont l’acétylation ou la désamination suivie de l’oxydation ou de

la réduction.

Élimination

L’acide tranexamique est éliminé par filtration glomérulaire. À la suite d’une administration intraveineuse de 10 mg par kilogramme de poids corporel, 30 % du produit est excrété en une heure, 55 % en 3 heures et 90 % en 24 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants
On ne possède pas d’expérience clinique avec l’acide tranexamique chez les enfants ménorragiques de moins de 18 ans.
Femmes enceintes ou qui allaitent
L’acide tranexamique pénètre le placenta. Après une injection intraveineuse de 10 mg par kilogramme, la concentration dans le sérum du fœtus peut s’élever à environ 30 µg par mL.
L’acide tranexamique se retrouve aussi dans le lait maternel durant la lactation, à des concentrations de 1/100 des taux sériques correspondants.
Insuffisance rénale
Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à une température ambiante (15 °C à 30 °C).

Une fois le produit reconstitué, le mélange doit être utilisé immédiatement après préparation. Si un stockage est nécessaire, le mélange doit être stocké à 2 – 8oC pendant un maximum de 24 heures. Le mélange non utilisé dans les 24 heures suivant la préparation doit être jeté.

Les ampoules et flacons d'ACIDE TRANEXAMIQUE INJECTABLE sont stériles. L'INJECTION D'ACIDE TRANEXAMIQUE est destinée à un usage unique. Le produit non utilisé doit être jeté. Comme pour tous les produits médicamenteux parentéraux, l'ACIDE TRANEXAMIQUE INJECTABLE doit être inspecté visuellement pour la clarté, les particules, la précipitation, la décoloration et les fuites avant l'administration, chaque fois que la solution et le contenant le permettent.

Gardez ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Aucune

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Acide tranexamique

Dénomination chimique : Acide trans‐4 (aminométhyl)cyclohexane‐1‐carboxylique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₈H₁₅NO₂; 157,21 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Poudre cristalline blanche ou presque blanche

L'acide tranexamique est aisément soluble dans l'eau et l’acide acétique glacial, pratiquement insoluble dans l’acétone et l’alcool. 6,5 à 8,0

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Les données ne sont pas disponibles.

14.2 Études comparatives de biodisponibilité

Les données ne sont pas disponibles.

14.3 Immunogénicité

Les données ne sont pas disponibles.

14.4 Essais cliniques – Médicament biologique de référence

Les données ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Les résultats d’essais non cliniques ont montré que l’acide tranexamique est associé à des effets toxiques sur la rétine. Chez le chat, la toxicité s’est manifestée par une atrophie rétinienne commençant par des modifications de l’épithélium pigmentaire de la rétine et progressant vers un décollement de la rétine. La toxicité semble reliée à la dose, et les modifications observées, partiellement réversibles aux doses plus faibles. Chez le chat, ces effets (certains entièrement réversibles) ont été observés à des doses pertinentes sur le plan clinique, alors que chez le chien, ils étaient observés uniquement à des niveaux de dosage extrêmement élevés de 2 x 400 mg/kg/jour et à des concentrations plasmatiques maximales d’environ 200 mg par litre. Par comparaison, chez l’humain, les concentrations plasmatiques maximales varient de 10 à 20 mg par litre à la suite de l’administration d’une dose orale thérapeutique d’environ 30 mg par kilogramme de poids corporel.

Les résultats des études portent à croire que le mécanisme sous‐jacent à la toxicité rétinienne pourrait être associé à une ischémie rétinienne transitoire lors de l’exposition à des doses supérieures, laquelle serait liée à l’effet sympathomimétique connu de concentrations plasmatiques élevées d’acide tranexamique. La portée clinique de ces observations n’a pas été établie.

Dans des études de toxicité subaiguë, des doses quotidiennes d’acide tranexamique ont été administrées par voie orale à des rats (1 à 5 g/kg durant 10 semaines) et à des chiens (de 100 à500 mg/kg durant 4 mois) ainsi que par voie intrapéritonéale à des rats (de 0 à 1 000 mg/kg pendant 2 semaines); elles ont entraîné divers effets liés à la dose : vomissements, selles molles ou diarrhée et diminution du gain pondéral.

L’administration intraveineuse d’acide tranexamique à des lapins (de 60 à 180 mg/kg pendant 13 jours) a produit une tachypnée liée à la dose.

Dans l’étude d’un mois, les chiens ayant reçu une injection i.v. de 20, 100 ou 500 mg/kg/jour ont présenté des vomissements et un ptyalisme aux deux doses les plus élevées. L’étude microscopique a révélé une thromboembolie pulmonaire chez un chien du groupe ayant reçu la dose intermédiaire et chez un autre ayant reçu la dose plus élevée. Ce dernier chien avait également deux thrombophlébites dans la vessie. Aucune hémorragie cardiaque n’a été notée.

Chez l’animal, l’administration d’acide tranexamique par la voie intrathécale a été associée à une activité épileptogène.

Aucune autre observation significative n’a été signalée lors des études de toxicologie générale.

Cancérogénicité

Dans l’une des études de cancérogénicité dans laquelle de fortes doses d’acide tranexamique ont été administrées à des rats, une hyperplasie biliaire, un cholangiome et un adénome du foie ont été rapportés.

Ces observations ne se sont pas répétées dans un certain nombre d’études subséquentes sur l’action carcinogène. Une incidence accrue de leucémies (bien que statistiquement insignifiante) a été rapportée dans une étude sur des souris ayant reçu 4,8 % d’acide tranexamique durant 20 mois. Dans d’autres études, la fréquence et l’apparence histologique des tumeurs examinées étaient similaires dans les groupes d’animaux traités et non traités.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Dans le cadre des études sur la toxicité touchant la reproduction, l’administration d’acide tranexamique à des doses pertinentes sur le plan clinique n’a pas eu d’effet indésirable sur les paramètres liés à la reproduction chez des souris, des rats et des lapins.

17. MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. Monographie du produit : ^PrCYKLOKAPRON^®(Solution, 100 mg/mL, Intraveineuse) numéro de contrôle de la soumission : 254356. Pfizer Canada Inc. Date de préparation : le 25 novembre 2021.

Tranexamic Acid Injection (Auro Pharma) : monographie de produit