Tri-Cira Lo 21 : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

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Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie .................................................. 2

Table des matières ............................................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ..................................................... 5

1. 1.

   Indications ................................................................................................................................. 5

   1.1. Pédiatrie .................................................................................................................................... 5

   1.2. Gériatrie ..................................................................................................................................... 5

2. 2. Contre-indications ..................................................................................................................... 5
3. 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ......................................................... 6
4. 4.

   Posologie et administration ....................................................................................................... 6

   4.1. Considérations posologiques .................................................................................................... 6

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique............................................................... 8

   4.4. Administration ......................................................................................................................... 10

   4.5. Dose oubliée ............................................................................................................................ 11

5. 5. Surdose ................................................................................................................................... 12
6. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ....................................... 13
7. 7.

   Mises en garde et précautions .................................................................................................. 14

   Généralités .......................................................................................................................................... 14

   Cancérogenèse et génotoxicité ........................................................................................................... 15

   Appareil cardiovasculaire .................................................................................................................... 15

   Système endocrinien et métabolisme ................................................................................................. 16

   Appareil digestif .................................................................................................................................. 16

   Appareil génito-urinaire ...................................................................................................................... 17

   Hématologique .................................................................................................................................... 17

   Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique .................................................................................... 18

   Système immunitaire .......................................................................................................................... 19

   Surveillance et examens de laboratoire .............................................................................................. 19 Système nerveux ................................................................................................................................. 19

   Fonction visuelle .................................................................................................................................. 20

   Considérations périopératoires ........................................................................................................... 20

   Fonction psychiatrique ........................................................................................................................ 20

   Santé reproductive .............................................................................................................................. 20

   Appareil cutané ................................................................................................................................... 21

   7.1. Populations particulières ......................................................................................................... 21

   7.1.1. Grossesse ......................................................................................................................... 21

   7.1.2. Allaitement ...................................................................................................................... 21

   7.1.3. Enfants et adolescents .................................................................................................... 21

   7.1.4. Personnes âgées .............................................................................................................. 21

8. 8.

   Effets indésirables.................................................................................................................... 22

   8.1. Aperçu des effets indésirables ................................................................................................ 22

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques .................................................... 23

   8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ............................ 25

   8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation ........................................................ 27

9. 9.

   Interactions médicamenteuses ................................................................................................. 28

   9.1. Interactions médicamenteuses graves .................................................................................... 28

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................................ 28

   9.4. Interactions médicament-médicament ................................................................................... 28

   9.5. Interactions médicament-aliment ........................................................................................... 36

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale .......................................................................... 36

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................................. 36

10. 10.

    Pharmacologie clinique ............................................................................................................ 37

    10.1. Mode d’action ......................................................................................................................... 37

    10.2. Pharmacodynamie ................................................................................................................... 38

    10.3. Pharmacocinétique ................................................................................................................. 38

11. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................................... 41

Partie 2 : Renseignements scientifiques ........................................................................................... 42

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ........................................................................................... 42
2. 14.

   Études cliniques ....................................................................................................................... 43

   14.1. Études cliniques par indication ............................................................................................... 43

   14.2. Études de biodisponibilité comparatives ................................................................................ 46

3. 16. Toxicologie non clinique ........................................................................................................... 47
4. 17. Monographies de référence ..................................................................................................... 54

Renseignements destinés aux patient·e·s ......................................................................................... 55

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28 (comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol) sont indiqués pour :

• la prévention de la grossesse.

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (< 16 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28 dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées. Par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada. Voir 7.1.3 Enfants et adolescents.

1.2. Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28 ne sont pas indiqués chez les femmes ménopausées. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

2. Contre-indications

TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28 sont contre-indiqués dans les cas suivants :

• patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• un épisode actuel ou antécédents de thrombophlébite ou de troubles thromboemboliques;
• états thrombophiliques connus;
• un épisode actuel ou des antécédents de troubles cérébrovasculaires;
• un épisode actuel ou antécédents d’infarctus du myocarde ou de coronaropathie;
• des antécédents de prodromes de thrombose ou des prodromes de thrombose (p. ex., accident ischémique transitoire, angine de poitrine);
• une affection hépatique active, ou un épisode actuel ou des antécédents de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes;
• utilisation avec le schéma thérapeutique combiné contre le virus de l’hépatite C (VHC), soit ombitasvir, paritaprévir, ritonavir, avec ou sans dasabuvir (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
• un carcinome du sein connu ou présumé;
• un carcinome de l’endomètre ou une autre néoplasie dépendante des œstrogènes connu ou présumé;
• un saignement vaginal anormal d’étiologie inconnue;
• une quelconque lésion oculaire résultant d’une maladie vasculaire ophtalmique, telle qu’une perte partielle ou totale de la vision, ou un défaut des champs visuels;
• lorsqu’une grossesse est soupçonnée ou établie;
• une cardiopathie valvulaire avec complications;
• un ictère stéroïdo-dépendant, ictère cholostatique ou antécédents d’ictère gravidique;
• un épisode actuel ou des antécédents de migraines avec aura focale;
• un épisode actuel ou antécédents de pancréatite en présence d’hypertriglycéridémie grave;

• présence de facteurs de risque graves ou multiples de thrombose veineuse ou artérielle tels que :

  • tension artérielle systolique toujours ≥ 160 mm Hg ou tension artérielle diastolique toujours ≥ 100 mm Hg;
  • prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ou artérielle, telle que la mutation Leiden du facteur V avec résistance à la protéine C activée (PCA), un déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S, une hyperhomocystéinémie (p. ex., due aux mutations MTHFR C677T ou A1298), une mutation G20210A du gène de la prothrombine, ou la présence d’anticorps antiphospholipides (anticardiolipine, anticoagulant lupique);
  • une dyslipoprotéinémie grave;
  • les femmes âgées de plus de 35 ans qui fument,
  • le diabète accompagné d’atteinte vasculaire;
  • une chirurgie majeure associée à un risque accru de thrombo-embolie postopératoire,
  • une immobilisation prolongée.
• Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Mises en garde et précautions importantes

La cigarette augmente le risque d’événement cardiovasculaire grave associé à l’utilisation de contraceptifs oraux combinés. Ce risque augmente avec l’âge, particulièrement chez les femmes âgées de plus de 35 ans, et en fonction du nombre de cigarettes fumées. Pour cette raison, les contraceptifs oraux combinés, y compris TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28, ne doivent pas être utilisés par les femmes de plus de 35 ans qui fument (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

Les contraceptifs oraux NE PROTÈGENT PAS contre les infections sexuellement transmissibles (IST), y compris le VIH/SIDA. Pour la protection contre les IST, il serait judicieux d’utiliser des condoms en latex ou en polyuréthane EN MÊME TEMPS que les contraceptifs oraux.

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTES CONCERNANT L’UTILISATION DES CONTRACEPTIFS ORAUX

1. 1.

   LISEZ CES INSTRUCTIONS

   • avant de commencer à prendre la pilule;
   • chaque fois que vous n’êtes pas sûre de savoir quoi faire.
2. 2.

   REGARDEZ VOTRE PLAQUETTE DE PILULES pour voir si elle contient 21 ou 28 pilules :

   • Plaquette de 21 pilules : 21 pilules actives (avec hormones) à prendre chaque jour pendant trois semaines et aucune pilule à prendre pendant une semaine ou
   • Plaquette de 28 pilules : 21 pilules actives (avec hormones) à prendre chaque jour pendant trois semaines et sept pilules inactives (sans hormones), pour ne pas perdre l’habitude, à prendre chaque jour pendant une semaine.

VÉRIFIEZ ÉGALEMENT : la notice de la plaquette pour les instructions indiquant 1) où commencer et 2) dans quel sens continuer.

21 JOURS 28 JOURS

1. 3. Il serait préférable d’utiliser une deuxième méthode de contraception (p. ex., des condoms en latex ou en polyuréthane et un spermicide en mousse ou en gelée) pendant les sept premiers jours du premier cycle d’utilisation de la pilule. Il s’agit là d’une méthode auxiliaire au cas où vous oublieriez de prendre vos pilules, le temps de vous y habituer.
2. 4. En cas de traitement médical quelconque, assurez-vous de dire à votre professionnel de la santé que vous prenez des pilules contraceptives.
3. 5.

   DE NOMBREUSES FEMMES PEUVENT AVOIR DE LÉGERS SAIGNEMENTS OU TACHETURES, OU DES

   NAUSÉES AU COURS DES TROIS PREMIERS MOIS DE PRISE DE LA PILULE. Si vous vous sentez malade, n’arrêtez pas de prendre la pilule. Habituellement, la situation se corrige d’elle-même. Si le problème persiste, consultez votre professionnel de la santé ou votre clinique.

4. 6.

   LE FAIT D’OMETTRE DE PRENDRE VOTRE PILULE PEUT ÉGALEMENT CAUSER DE LÉGERS

   SAIGNEMENTS OU TACHETURES, même si vous prenez plus tard les pilules manquantes. Vous pouvez également avoir des nausées les jours où vous prenez deux pilules pour compenser les pilules omises.

5. 7.

   SI VOUS OMETTEZ DE PRENDRE VOS PILULES, À QUELQUE MOMENT QUE CE SOIT, VOUS

   POURRIEZ DEVENIR ENCEINTE. VOUS COUREZ LE PLUS GRAND RISQUE DE DEVENIR ENCEINTE :

   • lorsque vous commencez une plaquette en retard;
   • lorsque vous omettez de prendre des pilules au début ou à la toute fin de la plaquette.
6. 8.

   ASSUREZ-VOUS DE TOUJOURS AVOIR SOUS LA MAIN :

   • UNE MÉTHODE DE CONTRACEPTION AUXILIAIRE (comme des condoms en latex ou en polyuréthane et un spermicide en mousse ou en gelée) que vous pourrez utiliser si vous oubliez de prendre vos pilules;
   • UNE AUTRE PLAQUETTE PLEINE.
7. 9. SI VOUS AVEZ DES VOMISSEMENTS OU LA DIARRHÉE, OU SI VOUS PRENEZ DES MÉDICAMENTS, notamment des antibiotiques, vos pilules pourraient ne pas être aussi efficaces qu’elles devraient l’être. Utilisez une méthode auxiliaire, comme des condoms en latex ou en polyuréthane et un spermicide en mousse ou en gelée, jusqu’à ce que vous puissiez consulter votre professionnel de la santé ou votre clinique.
8. 10. SI VOUS OUBLIEZ PLUS D’UNE PILULE DEUX MOIS DE SUITE, discutez avec votre professionnel de la santé, ou votre clinique, des moyens qui pourraient faciliter la prise de la pilule, ou encore de l’utilisation d’une autre méthode de contraception.
9. 11.

   SI VOUS NE TROUVEZ PAS ICI LA RÉPONSE À VOS QUESTIONS, APPELEZ VOTRE PROFESSIONNEL DE

   LA SANTÉ OU VOTRE CLINIQUE.

QUAND COMMENCER LA PREMIÈRE PLAQUETTE DE PILULES ASSUREZ-VOUS DE LIRE CES INSTRUCTIONS :

• avant de commencer à prendre la pilule;
• chaque fois que vous n’êtes pas sûre de savoir quoi faire.

Décidez avec votre professionnel de la santé ou votre clinique quel est le meilleur jour pour commencer à prendre votre première plaquette de pilules. Celle-ci peut contenir 21 pilules (régime de 21 jours) ou 28 pilules (régime de 28 jours).

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

MODE D’EMPLOI DES PLAQUETTES DE 21 JOURS ET DE 28 JOURS

1. 1.

   LE PREMIER JOUR DE VOS MENSTRUATIONS (SAIGNEMENT) EST LE PREMIER JOUR DE VOTRE

   CYCLE. Vous pouvez commencer à prendre les pilules n’importe quel jour de votre cycle, jusqu’au sixième jour. Établissez avec votre professionnel de la santé le jour où vous commencerez à prendre la pilule. Vous commencerez toujours à prendre votre pilule ce jour-là de la semaine. Votre professionnel de la santé peut vous recommander de commencer à prendre les pilules au jour 1, au jour 5 ou le premier dimanche après le début de vos règles. Si vos menstruations commencent un dimanche, commencez à prendre vos pilules ce jour-là.

2. 2.

   SI VOUS UTILISEZ UNE :

   Plaquette de 21 jours :

   Avec ce type de contraceptif, vous prenez la pilule pendant 21 jours et vous n’en prenez pas pendant sept jours. Vous ne devez pas passer plus de sept jours de suite sans prendre de pilule.

   Prenez une pilule à peu près à la même heure tous les jours pendant 21 jours. ENSUITE, NE PRENEZ PAS DE PILULE PENDANT SEPT JOURS. Commencez une nouvelle plaquette le huitième jour. Vous allez probablement être menstruée pendant les sept jours où vous ne prendrez pas la pilule. (Ces menstruations peuvent être plus légères et de plus courte durée que vos menstruations habituelles.)

   Plaquette de 28 jours :

   Avec ce type de contraceptif, vous prenez 21 pilules qui contiennent des hormones et 7 pilules qui n’en contiennent pas.

   Prenez une pilule à peu près à la même heure tous les jours pendant 28 jours. Commencez une nouvelle plaquette le lendemain EN PRENANT SOIN DE NE PAS SAUTER DE JOURS. Vos menstruations devraient survenir au cours des sept derniers jours d’utilisation de cette plaquette. MODE D’EMPLOI DE LA PLAQUETTE DE 21 JOURS ET DE 28 JOURS :

SUIVEZ ATTENTIVEMENT CE MODE D’EMPLOI

1 Début jour 1 : Sur la plaquette, apposez l’étiquette de jours qui commence par le jour 1 de votre cycle menstruel (le jour 1 est la première journée de vos

menstruations). Par exemple, si la première journée de vos

menstruations est un mardi, apposez l’étiquette qui

commence par MAR à l’endroit prévu à cette fin.

PLAQUETTE DE 21 JOURS

OU Début jour 5 : Sur la plaquette, apposez l’étiquette de jours qui commence par le jour qui représente le cinquième jour suivant le début de vos

menstruations (comptez 5 jours, y compris la première journée de vos menstruations). Par exemple, si la première journée de vos menstruations est un samedi, apposez l’étiquette de jours qui commence par MER à l’endroit prévu à cette fin.

OU

Début le dimanche : Sur la

plaquette, apposez l’étiquette de jours qui commence par le dimanche. (Le premier dimanche qui suit le début de vos

menstruations; si vos

menstruations commencent un dimanche, commencez à prendre vos pilules ce jour-là.)

2 Apposez l’étiquette de jours là où vous lisez « Placer l’étiquette de jour ici ». Le fait d’avoir l’étiquette affichant les jours de la semaine apposée sur la plaquette vous rappellera qu’il faut prendre votre pilule tous les jours.

PLAQUETTE DE 28 JOURS

3 Pour commencer à prendre les

pilules, prenez celle qui se trouve

dans le cercle rouge (là où vous

lisez le mot Début). Cette pilule

devrait correspondre à la journée

de la semaine à laquelle vous

prenez votre première pilule.

Pour retirer la pilule, poussez-la

au travers du fond de la

plaquette.

4 Le jour suivant, prenez la

prochaine pilule de la même

rangée, toujours de la gauche vers

la droite (→). Chaque rangée

commence toujours par le même

jour de la semaine.

QUE FAIRE DURANT LE MOIS

1. 1.

   PRENEZ UNE PILULE À PEU PRÈS À LA MÊME HEURE TOUS LES JOURS JUSQU’À CE QUE LA

   PLAQUETTE SOIT VIDE.

   • Essayez d’associer la prise de votre pilule à une activité régulière comme un repas ou le fait d’aller au lit.
   • Ne sautez pas de pilule même si vous avez des saignements entre les menstruations ou si vous avez des nausées.
   • Ne sautez pas de pilule même si vous n’avez pas de rapports sexuels fréquents.
2. 2.

   LORSQUE VOUS AVEZ TERMINÉ UNE PLAQUETTE

   • DE 21 PILULES

     ATTENDEZ SEPT JOURS avant d’en commencer une autre. Vous aurez vos menstruations durant cette semaine-là.

   • DE 28 PILULES

     Commencez la nouvelle plaquette LE JOUR SUIVANT. Prenez une pilule tous les jours. Ne sautez pas de journée entre les deux plaquettes.

4.4. Administration

Recommandations spéciales concernant l’administration

Utilisation après une naissance :

Étant donné le risque accru de thrombo-embolie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique), la prise de TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28, par les femmes qui choisissent de ne pas allaiter, ne doit commencer que quatre semaines après l’accouchement. La possibilité d’une ovulation et d’une conception avant l’instauration du traitement doit également être considérée. Utilisation après un avortement ou une fausse couche

Après un avortement ou une fausse couche survenant avant 20 semaines de gestation, TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28 peuvent être débutés immédiatement. Une méthode supplémentaire de contraception n’est pas nécessaire. Veuillez noter que l’ovulation peut survenir dans les 10 jours suivant un avortement ou une fausse couche.

Après un avortement ou une fausse couche survenant à 20 semaines ou plus de gestation, la prise de TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28 peut commencer au jour 21 après l’avortement ou au premier jour des premières menstruations spontanées, selon la première éventualité. Nous ne connaissons pas l’incidence d’une ovulation au jour 21 après l’avortement (à 20 semaines de gestation). Une méthode de contraception non hormonale doit être utilisée parallèlement au cours des 7 premiers jours du cycle.

4.5. Dose oubliée

QUE FAIRE SI VOUS OMETTEZ DE PRENDRE VOS PILULES

Le tableau suivant vous indique ce que vous devez faire s’il vous arrive d’oublier une ou plusieurs de vos pilules contraceptives. Faites correspondre le nombre de pilules omises et le moment où vous commencez à prendre la pilule selon le type de plaquette de pilules que vous avez.

REMARQUE : PLAQUETTE DE 28 JOURS – S’il vous arrive d’oublier l’une des sept pilules inactives (sans hormones) au cours de la quatrième semaine, vous n’avez qu’à jeter de manière sécuritaire la pilule omise. Puis, continuez à prendre une pilule chaque jour jusqu’à ce que la plaquette soit vide. Vous n’avez pas besoin de recourir à une méthode de contraception auxiliaire.

Assurez-vous de toujours avoir sous la main :

• une méthode de contraception auxiliaire (comme des condoms en latex ou en polyuréthane et un spermicide en mousse ou en gelée) que vous pourrez utiliser si vous oubliez de prendre vos pilules et
• une autre plaquette pleine.

SI VOUS OUBLIEZ PLUS D’UNE PILULE DEUX MOIS DE SUITE, DISCUTEZ AVEC VOTRE PROFESSIONEL DE LA SANTÉ, OU VOTRE CLINIQUE, des moyens qui pourraient faciliter la prise de la pilule, ou encore de l’utilisation d’une autre méthode de contraception.

5. Surdose

En cas de surdosage ou d’ingestion accidentelle par un enfant, le médecin doit surveiller le patient de près, quoiqu’en général aucun traitement ne soit nécessaire. Un surdosage peut entraîner des nausées accompagnées de vomissements et un saignement de retrait peut survenir chez les femmes. Il n’y a pas d’antidote et le traitement doit être symptomatique.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

Plaquette distributrice de 21 jours de TRI-CIRA LO^MC qui contient :

• 7 comprimés pelliculés BLANCS, biconvexes et ronds, portant l’inscription « TL » d’un côté et « 10 »

  de l’autre, contenant chacun 0,18 mg de norgestimate et 0,025 mg d’éthinylestradiol

• 7 comprimés pelliculés BLEU PÂLE, biconvexes et ronds, portant l’inscription « TL » d’un côté et

  « 11 » de l’autre, contenant chacun 0,215 mg de norgestimate et 0,025 mg d’éthinylestradiol

• 7 comprimés pelliculés BLEUS, biconvexes et ronds, portant l’inscription « TL » d’un côté et « 12 » de l’autre, contenant chacun 0,25 mg de norgestimate et 0,025 mg d’éthinylestradiol.

Plaquette distributrice de 28 jours de TRI-CIRA LO^MC qui contient :

• 7 comprimés pelliculés BLANCS, biconvexes et ronds, portant l’inscription « TL » d’un côté et « 10 »

  de l’autre, contenant chacun 0,18 mg de norgestimate et 0,025 mg d’éthinylestradiol

• 7 comprimés pelliculés BLEU PÂLE, biconvexes et ronds, portant l’inscription « TL » d’un côté et

  « 11 » de l’autre, contenant chacun 0,215 mg de norgestimate et 0,025 mg d’éthinylestradiol

• 7 comprimés pelliculés BLEUS, biconvexes et ronds, portant l’inscription « TL » d’un côté et « 12 » de l’autre, contenant chacun 0,25 mg de norgestimate et 0,025 mg d’éthinylestradiol.
• 7 comprimés VERTS et ronds contenant des ingrédients inertes

7. Mises en garde et précautions

Voir la section 3, « Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ».

Généralités

Interrompre la médication dès le premier signe de l’une ou l’autre des manifestations suivantes :

A. Troubles thromboemboliques ou cardiovasculaires tels que : thrombophlébite, embolie pulmonaire, affection cérébrovasculaire, ischémie myocardique, thrombose mésentérique, proptose ou thrombose rétinienne.

B. Les états qui prédisposent à la stase veineuse et à la thrombose vasculaire (p. ex., immobilisation après un accident ou alitement pendant une longue maladie). D’autres méthodes non hormonales de contraception doivent être utilisées jusqu’à ce que l’utilisatrice reprenne ses activités normales. Quant à l’utilisation des contraceptifs oraux lorsqu’on envisage une intervention chirurgicale, voir 7 Mises en garde et précautions, Considérations périopératoires.

C. Troubles visuels, partiels ou complets

D. Œdème papillaire ou lésions vasculaires ophtalmiques

E. Céphalée intense d’origine inconnue ou aggravation des migraines

F. Augmentation des crises épileptiques

Les renseignements suivants proviennent d’études sur les contraceptifs oraux combinés (COC).

L’utilisation de COC a été associée à des risques accrus de plusieurs affections graves, notamment l’infarctus du myocarde, la thromboembolie, l’accident vasculaire cérébral, la néoplasie hépatique et la maladie de la vésicule biliaire, bien que le risque de morbidité et de mortalité graves soit faible chez les femmes en bonne santé sans facteurs de risque sous-jacents. Ce risque de morbidités et de mortalité augmente de manière significative s’il est associé à d’autres facteurs de risque tels que l’hypertension, les hyperlipidémies, l’obésité et le diabète. D’autres exemples d’affections médicales qui ont été associées à des événements indésirables concernant le système circulatoire sont : le lupus érythémateux disséminé, le syndrome hémolytique et urémique, la maladie intestinale inflammatoire chronique (la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse), la drépanocytose, la cardiopathie valvulaire et la fibrillation auriculaire.

L’apparition ou l’aggravation des affections présentées ci-dessous ont été signalées durant la grossesse ou lors de la prise de COC, bien qu’un lien direct n’ait pas été clairement établi avec la prise de COC. Ces affections sont : porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpes gestationis et perte auditive liée à l’otospongiose.

Dans cette section, les renseignements proviennent principalement d’études menées chez des femmes qui utilisaient des COC à plus forte teneur en œstrogènes et en progestatifs que ceux couramment utilisés aujourd’hui. L’effet de l’utilisation à long terme de COC moins dosés en œstrogènes comme en progestatifs et administrés oralement reste à déterminer.

Cancérogenèse et génotoxicité

Cancer du sein

Pour le cancer du sein, l’âge et des antécédents familiaux marqués constituent les facteurs de risque les plus importants. Parmi les autres facteurs de risque établis figurent l’obésité, la nulliparité et une première grossesse à terme tardive. Les groupes de femmes à risque accru d’être atteintes d’un cancer du sein avant la ménopause sont les utilisatrices de longue date de contraceptifs oraux (plus de huit ans) et celles qui ont commencé à les utiliser à un âge précoce. Chez un nombre restreint de femmes, l’usage des contraceptifs oraux peut accélérer la croissance d’un cancer du sein existant, mais non diagnostiqué. Comme l’accroissement du risque potentiel lié à l’utilisation des contraceptifs oraux est faible, il n’y a pas lieu pour l’instant de modifier les règles de prescription.

On devrait montrer aux femmes qui prennent des contraceptifs oraux la façon de pratiquer l’auto-examen des seins. Elles doivent prévenir leur médecin dès qu’elles décèlent une masse quelconque. Un examen clinique annuel des seins est également recommandé, car si un cancer du sein apparaît, les médicaments contenant de l’œstrogène peuvent provoquer une progression rapide du cancer.

Cancer du col de l’utérus

Pour le cancer du col de l’utérus, le facteur de risque le plus important est une infection persistante à papillomavirus humain (PVH). Des études épidémiologiques ont indiqué que l’utilisation à long terme des COC peut apporter une contribution supplémentaire à ce risque accru, mais une controverse persiste quant à savoir dans quelle mesure cette constatation serait attribuable aux facteurs confusionnels, tels que le dépistage cervical ou les comportements sexuels, dont l’utilisation de contraceptifs de barrière.

Carcinome hépatocellulaire

Il peut exister un lien entre les contraceptifs oraux et le carcinome hépatocellulaire. Le risque semble augmenter avec la durée d’utilisation des contraceptifs hormonaux. Toutefois, le risque imputable (l’incidence excédentaire) de cancers du foie chez les utilisatrices de contraceptifs oraux est extrêmement faible, voir 16 Toxicologie non clinique pour consulter la discussion sur les données animales.

Appareil cardiovasculaire

Facteurs prédisposant à la coronaropathie

Le tabagisme augmente le risque d’événement cardiovasculaire grave et de mortalité associé à l’utilisation de contraceptifs oraux combinés (COC). Ce risque augmente avec l’âge, particulièrement chez les femmes âgées de plus de 35 ans, et en fonction du nombre de cigarettes fumées. Pour cette raison, les COC, y compris TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28, ne devraient pas être utilisés par les femmes de plus de 35 ans qui fument.

D’autres femmes présentent indépendamment un risque élevé de maladie cardiovasculaire, notamment les femmes atteintes de diabète, d’hypertension ou d’anomalies du métabolisme des lipides, ou qui ont des antécédents familiaux de ces affections. On ignore si les contraceptifs oraux augmentent ou non ce risque.

Chez les femmes non fumeuses et à faible risque, de n’importe quel âge, les avantages de l’utilisation des contraceptifs oraux l’emportent sur le faible risque de maladie cardiovasculaire que l’on pourrait attribuer aux préparations à faible teneur en œstrogène. Par conséquent, on peut leur prescrire des contraceptifs oraux jusqu’à l’âge de la ménopause.

Hypertension

Les femmes atteintes d’hypertension essentielle bien maîtrisée peuvent prendre des contraceptifs oraux, mais seulement si elles font l’objet d’une étroite surveillance médicale. S’il y a élévation significative persistante de la pression artérielle à quelque moment que ce soit au cours du traitement par contraceptifs oraux, il est nécessaire d’interrompre le traitement et de prescrire une autre méthode de contraception, qu’il s’agisse d’une femme qui avait jusque-là une pression artérielle normale ou d’une femme déjà hypertendue (voir 2 Contre-indications).

Une augmentation de la pression artérielle a été signalée chez les femmes prenant des COC, et cette augmentation est plus probable chez les femmes plus âgées et en cas d’une durée d’utilisation prolongée.

Système endocrinien et métabolisme

Diabète

Les contraceptifs oraux à faible dose actuels ont un impact minimal sur le métabolisme du glucose. Les femmes diabétiques ou ayant des antécédents familiaux de diabète doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pour déceler toute altération du métabolisme des glucides. Les femmes prédisposées au diabète peuvent utiliser les contraceptifs oraux à condition qu’elles puissent faire l’objet d’une étroite surveillance médicale. Les jeunes femmes atteintes de diabète, dont la maladie est récente et bien contrôlée et qui ne présentent pas d’hypertension ni de manifestations d’atteinte vasculaire, comme des modifications du fond d’œil, doivent faire l’objet d’un examen plus fréquent lorsqu’elles prennent des contraceptifs oraux.

Lipides et autres effets métaboliques

Une petite proportion des femmes prenant des contraceptifs oraux présenteront des modifications lipidiques indésirables.

Chez les femmes présentant des dyslipidémies non maîtrisées, un autre type de contraception devrait être utilisé (voir 2 Contre-indications). Les élévations des triglycérides plasmatiques peuvent mener à une pancréatite et à d’autres complications.

Appareil digestif

Bien que cela n’ait pas été formellement établi, des études épidémiologiques publiées indiquent la possibilité d’une association modeste entre l’utilisation de COC et l’apparition d’une maladie de Crohn ou d’une colite ulcéreuse.

Appareil génito-urinaire

Saignements vaginaux

Les saignements vaginaux irréguliers et persistants doivent faire l’objet d’une investigation pour exclure une affection sous-jacente.

Fibromes

On doit surveiller de près les femmes ayant des fibromes (léiomyomes). Une augmentation soudaine du volume des fibromes, une douleur ou une sensibilité au toucher nécessitent l’interruption du traitement par contraceptifs oraux.

Hématologique

Thromboses veineuse et artérielle et thrombo-embolie

Thrombose et thrombo-embolie veineuses

Des études épidémiologiques ont montré que l’incidence de thrombo-embolie veineuse (TEV) chez les utilisatrices de contraceptifs oraux faiblement dosés en œstrogène (< 50 mcg d’éthinylestradiol) varie de 20 à 40 cas environ pour 100 000 années-femmes, mais cette estimation du risque varie aussi selon le progestatif. Ce risque est à comparer à celui de 5 à 10 cas pour 100 000 années-femmes chez les non-utilisatrices.

L’utilisation d’un contraceptif oral combiné (COC), quel qu’il soit, comporte un risque accru de TEV par rapport à sa non-utilisation. Le risque accru de TEV est plus élevé au cours de la première année où une femme utilise un COC ou recommence à prendre (après un intervalle de 4 semaines ou plus sans pilule) le même COC ou un COC différent. Ce risque accru est moindre que celui de TEV associé à la grossesse, lequel se situe à environ 60 cas pour 100 000 grossesses. La TEV est mortelle dans 1 à 2 % des cas.

Si l’on soupçonne une prédisposition héréditaire ou acquise à la TEV, la patiente doit être orientée vers un spécialiste pour obtenir des conseils avant de décider d’utiliser un COC quelconque.

Thrombose et thrombo-embolie artérielles

L’usage d’un COC accroît le risque d’événements thrombotiques et thromboemboliques artériels. Des cas d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux ont été signalés (accidents ischémiques et hémorragiques, ischémie cérébrale transitoire).

Le risque d’événements thrombotiques et thromboemboliques artériels s’accroît encore plus chez les femmes qui présentent des facteurs de risque sous-jacents. Il convient de faire preuve de prudence lors de la prescription de COC pour les femmes présentant des facteurs de risque d’événements thrombotiques artériels et thromboemboliques.

Autres facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) ou artérielle (TEA) ou d’accident vasculaire cérébral

Les autres facteurs de risque global de thrombo-embolie veineuse ou artérielle comprennent, mais non exclusivement, l’âge, l’obésité grave (index de masse corporelle > 30 kg/m²), les antécédents personnels, les antécédents familiaux (la survenue d’une TEV ou d’une TEA chez un parent direct à un âge relativement précoce peut indiquer une prédisposition génétique) et le lupus érythémateux systémique. Si l’on soupçonne une prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombo-embolie veineuse ou artérielle, la patiente doit être orientée vers un spécialiste pour obtenir des conseils avant de prendre une décision par rapport à l’utilisation d’un COC quelconque. Le risque de TEV/TEA peut augmenter temporairement en raison d’une immobilisation prolongée, d’une chirurgie majeure ou d’un traumatisme. Dans ces situations, il est conseillé d’interrompre l’administration de COC (au moins quatre semaines à l’avance dans le cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le traitement qu’après deux semaines de reprise totale des activités. De même, les patientes présentant des varices ou ayant un plâtre à un membre inférieur doivent être étroitement surveillées. Les autres facteurs de risque comprennent : tabagisme (un tabagisme important ainsi que l’âge accentuent encore plus ce risque, notamment chez les femmes de plus de 35 ans), dyslipoprotéinémie, hypertension, migraine, cardiopathie valvulaire et fibrillation auriculaire.

Les facteurs biochimiques pouvant indiquer une prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ou artérielle comprennent une résistance à la protéine C activée (APC), une hyperhomocystéinémie, un déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S et la présence d’anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipines, anticoagulant lupique).

Période de post-partum

Étant donné que le post-partum immédiat est associé à un risque accru de thrombo-embolie, les contraceptifs oraux ne devraient être instaurés qu’à l’issue des 4 premières semaines suivant l’accouchement, chez les femmes qui choisissent de ne pas allaiter (voir 4.4 Administration).

Après un avortement ou une fausse couche

Après un avortement ou une fausse couche survenant à 20 semaines ou plus de gestation, les contraceptifs hormonaux peuvent être instaurés au jour 21 après l’avortement ou au premier jour des premières menstruations spontanées, selon ce qui vient d’abord (voir 4.4 Administration).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Une altération aiguë ou chronique de la fonction hépatique peut nécessiter l’arrêt des COC jusqu’à ce que les marqueurs hépatiques soient revenus à la normale.

Jaunisse

Dans le cas des femmes ayant des antécédents d’ictère, y compris d’ictère cholostatique durant la grossesse, on ne devrait prescrire des contraceptifs oraux qu’avec grande précaution et sous étroite surveillance. Une cholestase liée aux contraceptifs oraux a été documentée chez des femmes ayant des antécédents de cholestase gravidique. Chez les femmes ayant des antécédents de cholestase, cette affection peut se reproduire lors d’une utilisation subséquente de contraceptifs hormonaux.

L’apparition d’un prurit généralisé intense ou d’un ictère exige l’interruption de la prise des contraceptifs oraux jusqu’à ce que le problème soit résolu.

Si une femme développe un ictère qui s’avère de type cholostatique, elle ne devrait pas recommencer à prendre des contraceptifs oraux. Chez les femmes qui prennent des contraceptifs oraux, on observe parfois des modifications de la composition de la bile ainsi qu’une incidence accrue de calculs biliaires.

Maladie de la vésicule biliaire

Les patientes prenant des contraceptifs oraux ont un plus grand risque de développer une affection de la vésicule biliaire nécessitant une chirurgie au cours de la première année d’utilisation. Le risque peut doubler après quatre ou cinq ans d’utilisation. Des affections de la vésicule biliaire, y compris la cholécystite et la cholélithiase, ont été signalées avec l’utilisation de contraceptifs oraux.

Nodules hépatiques

On a signalé des nodules hépatiques (adénomes et hyperplasie nodulaire focale), surtout après un usage prolongé des contraceptifs oraux. Bien qu’extrêmement rares, ces nodules ont déjà causé des hémorragies intra-abdominales fatales et il s’agit d’un facteur à prendre en considération en présence d’une masse abdominale, d’une douleur aiguë à l’abdomen ou de signes d’hémorragie intra-abdominale. Hépatite C

La prise de TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28 doit être interrompue avant le début du traitement avec le schéma thérapeutique combiné contre le virus de l’hépatite C (VHC), soit ombitasvir, paritaprévir, ritonavir, avec ou sans dasabuvir (voir 2 Contre-indications et 9 Interactions médicamenteuses). Au cours des essais cliniques avec l’ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les élévations d’ALAT (alanine aminotransférase) de 5 à > 20 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes en bonne santé et les femmes infectées par le VHC utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les COC. Il est conseillé aux médecins de consulter l’étiquetage du schéma thérapeutique combiné anti-VHC utilisé simultanément, soit ombitasvir, paritaprévir, ritonavir avec ou sans dasabuvir, pour obtenir de plus amples renseignements sur la reprise du traitement par TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28.

Système immunitaire

Œdème de Quincke

Des œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber des symptômes d’œdème de Quincke, en particulier chez les femmes qui ont un œdème de Quincke héréditaire.

Surveillance et examens de laboratoire

Examen médical et suivi

Avant d’utiliser des contraceptifs oraux, une anamnèse et un examen physique complets doivent être effectués, notamment une détermination de la pression artérielle et une consignation soignée des antécédents familiaux. De plus, des troubles du système de coagulation doivent être exclus si des membres de la famille ont souffert de maladies thromboemboliques (par exemple, thrombose veineuse profonde, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) à un jeune âge. Les seins, le foie, les extrémités et les organes reproducteurs doivent être examinés. Un frottis de Papanicolaou doit être réalisé chez la femme sexuellement active.

Le premier examen de contrôle doit avoir lieu après trois mois d’utilisation. Par la suite, un examen doit être effectué au moins une fois par année, ou plus fréquemment si indiqué. À chaque visite annuelle, l’examen doit inclure les procédures qui ont été effectuées lors de la visite initiale, comme indiqué ci-dessus ou selon les recommandations du « Groupe d’étude canadien sur les soins de santé préventifs ». Selon ces recommandations, les femmes chez qui deux frottis de Papanicolaou consécutifs donnent des résultats négatifs pourraient subir cette épreuve tous les trois ans jusqu’à l’âge de 69 ans.

Prélèvements de tissus

Lorsqu’on demande à un anatomopathologiste d’examiner un frottis vaginal ou un prélèvement obtenu par suite d’une intervention chirurgicale, on doit l’informer du fait que le prélèvement provient d’une femme qui prend des contraceptifs oraux.

Système nerveux

Migraine et céphalée

L’apparition ou l’exacerbation d’une migraine ou l’apparition d’une céphalée inhabituelle récurrente, persistante ou intense, exigent l’interruption de la prise de contraceptifs oraux et une étude des causes. Les femmes présentant des céphalées migraineuses, en particulier celles avec aura, et prenant des contraceptifs oraux peuvent être à risque accru d’accident vasculaire cérébral (voir 2 Contre-indications). Fonction visuelle

Troubles oculaires

Les femmes enceintes ou qui prennent des contraceptifs oraux peuvent présenter un œdème de la cornée, ce qui peut entraîner des troubles de la vue et modifier la tolérance à l’égard des lentilles cornéennes, surtout si ces dernières sont de type rigide. Les lentilles souples ne posent habituellement pas de problème. En présence de troubles oculaires ou d’une tolérance réduite à l’égard des lentilles, on peut conseiller un arrêt temporaire ou permanent du port des lentilles cornéennes.

Lésions oculaires

On a signalé des cas cliniques de thrombose rétinienne associée à l’utilisation de contraceptifs oraux. Les contraceptifs oraux devraient être interrompus en cas de perte de vision partielle ou complète passagère et inexpliquée, de survenue d’une exophtalmie ou d’une diplopie, d’un œdème papillaire ou de lésions vasculaires rétiniennes. Un diagnostic devrait être immédiatement posé, et des mesures thérapeutiques adéquates entreprises.

Considérations périopératoires

Complications thromboemboliques post-chirurgicales

Une augmentation du risque relatif de complications thromboemboliques postopératoires (d’un facteur de deux à quatre) a été signalée lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux. Le risque relatif de thrombose veineuse chez les femmes qui présentent des états prédisposants est le double de celui des femmes qui ne présentent pas de telles circonstances médicales.

Il faut interrompre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et recourir à une autre méthode de contraception au moins quatre semaines avant une intervention chirurgicale programmée associée à un risque accru de thrombo-embolie et pendant une immobilisation prolongée. Après une intervention chirurgicale ou une immobilisation prolongée, il faut attendre la première menstruation qui suit le départ de l’hôpital avant de reprendre le traitement par contraceptifs hormonaux.

Fonction psychiatrique

Troubles de l’émotivité

Les femmes ayant des antécédents de troubles de l’émotivité, surtout de type dépressif, sont plus sujettes à une rechute si elles prennent des contraceptifs oraux. Dans les cas de rechute grave, l’essai d’une autre méthode de contraception devrait aider à déterminer s’il existe une relation de cause à effet. Les femmes atteintes du syndrome prémenstruel peuvent avoir une réaction variable aux contraceptifs oraux, allant de l’atténuation des symptômes à l’aggravation de l’affection.

Santé reproductive

Aménorrhée

En cas d’aménorrhée, la possibilité d’une grossesse doit être exclue.

Chez certaines femmes, le saignement de retrait peut ne pas survenir dans l’intervalle sans pilule. Si le COC a été pris selon les instructions, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si le COC n’a pas été pris selon les instructions avant la première absence de saignement de retrait, ou si deux saignements de retrait ne surviennent pas, la possibilité d’une grossesse doit être exclue avant de poursuivre la prise du COC.

Les femmes ayant des antécédents d’oligoménorrhée, d’aménorrhée secondaire ou d’irrégularité menstruelle peuvent continuer d’avoir des cycles anovulatoires ou devenir aménorrhéiques après que le traitement aux œstroprogestatifs a pris fin.

L’aménorrhée, surtout si elle s’accompagne de galactorrhée, qui persiste pendant six mois ou plus après l’interruption du traitement nécessite un examen attentif de la fonction hypothalamohypophysaire.

Retour à la fécondité

Après avoir cessé de prendre des contraceptifs oraux, la femme devrait attendre au moins jusqu’aux premières menstruations normales avant d’envisager une grossesse pour permettre de déterminer la date de conception. Dans l’intervalle, une autre méthode de contraception devrait être utilisée.

Réduction d’efficacité

L’efficacité des COC peut diminuer en cas de pilules oubliées, de troubles gastro-intestinaux ou de médicaments concomitants (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Appareil cutané

Un chloasma peut parfois survenir, particulièrement chez les femmes ayant des antécédents de masque de grossesse. Les femmes ayant une tendance au chloasma devraient éviter l’exposition au soleil et aux rayons ultraviolets quand elles prennent des COC. Bien souvent, le chloasma n’est pas complètement réversible.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28 sont contre-indiqués pendant la grossesse. Toute prise ultérieure doit être interrompue si une grossesse survient pendant le traitement par TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28. Toutefois, s’il y a conception au cours de l’utilisation des contraceptifs oraux, aucune donnée concluante n’indique que les œstrogènes et le progestatif contenus dans le contraceptif oral affecteront l’enfant.

7.1.2. Allaitement

Les contraceptifs stéroïdiens et leurs métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel. En outre, les contraceptifs hormonaux combinés pris pendant la période post-partum peuvent interférer avec la lactation en réduisant la quantité et la qualité du lait maternel. Lorsque c’est possible, on doit aviser les mères qui allaitent de ne pas prendre de comprimés de TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28 ou tout autre contraceptif hormonal combiné et d’avoir recours à d’autres modes de contraception jusqu’au sevrage complet du nourrisson.

7.1.3. Enfants et adolescents

Pédiatrie (< 16 ans) : L’innocuité et l’efficacité des comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol ont été établies chez la femme en âge de procréer. L’emploi de ce produit avant les premières règles n’est pas indiqué.

7.1.4. Personnes âgées

Gériatrie (> 65 ans) : TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28 ne sont pas indiqués chez les femmes ménopausées.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

L’utilisation des contraceptifs oraux a été liée à une augmentation du risque des effets indésirables graves suivantes :

Thrombophlébite et thrombose veineuse avec ou sans embolie

Thromboembolie artérielle

Embolie pulmonaire

Thrombose mésentérique

Lésions neuro-oculaires (p. ex., thrombose rétinienne)

Infarctus du myocarde

Thrombose cérébrale

Hémorragie cérébrale

Hypertension

Tumeurs bénignes du foie

Maladies de la vésicule biliaire

Les effets indésirables ci-dessous ont également été signalées chez les femmes prenant des contraceptifs oraux : Les nausées et les vomissements, effets indésirables les plus fréquentes, surviennent chez environ 10 % ou moins des femmes au cours du premier cycle. En règle générale, d’autres effets indésirables surviennent moins fréquemment ou seulement à l’occasion, et sont les suivantes :

Troubles cardiaques : Œdème

Légère hausse de la pression artérielle Troubles de l’oreille et du

labyrinthe :

Troubles auditifs

Troubles oculaires : Intolérance aux verres de contact

Modification de la courbure cornéenne (accentuation) Cataractes

Névrite optique

Thrombose rétinienne

Troubles gastro-intestinaux : Symptômes gastro-intestinaux (comme des crampes abdominales ou des

ballonnements)

Colite

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires : Ictère cholostatique

Syndrome de Budd-Chiari

Troubles du métabolisme et de la

nutrition :

Réduction de la tolérance aux hydrates de carbone Modifications pondérales (perte ou gain) Modifications de l’appétit

Tumeurs bénignes, malignes et

non précisées (y compris kystes et

polypes) :

Tumeur hépatique maligne

Cancer du col de l’utérus

Augmentation de la taille des léiomyomes utérins Cancer du sein

Troubles du système nerveux : Migraine

Dépression

Maux de tête

Nervosité

Étourdissements

Modifications de la libido

Chorée

Troubles rénaux et des voies

urinaires :

Insuffisance rénale

Syndrome d’urémie hémolytique

Syndrome rappelant la cystite

Troubles du système reproducteur

et du sein :

Douleur, sensibilité, grossissement et sécrétion mammaires Diminution possible de la lactation si les COC sont instaurés Post-partum

Saignements intermenstruels

Tachetures

Modification du flux menstruel

Dysménorrhée

Aménorrhée pendant et après le traitement Candidose vaginale

Syndrome rappelant le syndrome prémenstruel Stérilité temporaire après la cessation du traitement Vaginite

Hyperplasies endocervicales

Augmentation de l’érosion et des sécrétions du col de l’utérus Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux :

Rhinite

Troubles de la peau et du tissu

sous-cutané :

Chloasma ou mélasmes pouvant être persistants Éruption cutanée (allergique)

Hirsutisme

Perte de cheveux

Érythème polymorphe

Érythème noueux

Phénomène de Raynaud

Éruption hémorragique

Porphyrie

Acné

Séborrhée

Pemphigoïde (herpes gestationis)

Urticaire

Œdème de Quincke

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

L’innocuité du norgestimate et de l’éthinylestradiol (NGM/ÉE) a été évaluée chez 1 723 femmes dans le cadre d’un essai clinique multicentrique, randomisé, partiellement à l’insu et contrôlé par un traitement actif sur l’association NGM/ÉE comme méthode de contraception. Cet essai a été mené auprès de participantes volontaires en bonne santé qui n’étaient pas enceintes, âgées de 18 à 45 ans (non fumeuses si âgées de 35 à 45 ans), et ayant régulièrement des rapports sexuels pendant une période pouvant atteindre 13 cycles. Les effets indésirables du médicament signalés le plus souvent, soit par au moins 5 % des participantes, comprenaient les céphalées, les nausées, la dysménorrhée, les douleurs abdominales, les douleurs aux seins, les spasmes musculaires, la dorsalgie et l’acné. Les effets indésirables signalés par au moins 1 % des patientes recevant l’association NGM/ÉE dans le cadre de cet essai sont présentés au tableau 2.

Tableau 2 – Effets indésirables signalés par au moins 1 % des femmes recevant l’association norgestimate/éthinylestradiol (NGM/ÉE) dans le cadre d’un essai clinique à l’insu¹ sur ce produit

¹ Les participantes ont été randomisées pour recevoir l’un des 3 schémas à l’insu de norgestimate/d’éthinylestradiol (NGM/ÉE) ou un schéma contrôlé ouvert d’acétate de noréthindrone/d’éthinylestradiol 1/20.

² La fréquence associée au terme douleur abdominale représente la fréquence réunie pour les termes préconisés suivants : douleur abdominale, gêne abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et sensibilité abdominale.

8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

D’autres effets indésirables signalés par moins de 1 % des femmes recevant du norgestimate et de l’éthinylestradiol (NGM/ÉE) dans le cadre de l’essai clinique sont décrits au tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 – Effets indésirables du médicament signalés par moins de 1 % des femmes recevant l’association NGM/ÉE dans le cadre d’un essai clinique à l’insu sur ce produit

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables au médicament qui ont d’abord été signalées dans le cadre de la surveillance post-commercialisation de l’association norgestimate/éthinylestradiol (NGM/ÉE) sont présentées au tableau 4.

Tableau 4 – Effets indésirables au médicament signalées de façon spontanée dans le cadre de la surveillance post-commercialisation de NGM/ÉE

Classification par système et organe

Réaction indésirable

Troubles cardiaques

Infarctus du myocarde, tachycardie, palpitations

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Vertiges

Troubles oculaires

Thrombose vasculaire rétinienne, déficience visuelle, sécheresse oculaire, intolérance aux lentilles cornéennes

Troubles gastro-intestinaux

Pancréatite, distension abdominale, diarrhée, constipation

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Douleur thoracique, asthénie

Troubles hépatobiliaires

Hépatite

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité, réaction anaphylactique

Infections et infestations

Infection des voies urinaires

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Dyslipidémie

Troubles musculo-squelettiques, osseux et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires, douleurs aux extrémités, myalgie, dorsalgie Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Cancer du sein, dysplasie cervicale, néoplasme bénin du sein, adénome hépatique, hyperplasie nodulaire focale, fibroadénome du sein, kyste mammaire Troubles du système nerveux

Accident vasculaire cérébral, syncope, convulsion, paresthésie, étourdissements Troubles psychiatriques

Anxiété, insomnie

Troubles du système reproducteur et du sein

Kyste ovarien, diminution de la lactation, sécheresse vulvo-vaginale Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Embolie pulmonaire, dyspnée

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Œdème de Quincke, érythème noueux, hirsutisme, sueurs nocturnes, hyperhidrose, réaction de photosensibilité, urticaire, prurit, acné

Troubles vasculaires

Thromboembolie artérielle, thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, thrombose veineuse¹

¹ Les termes regroupés pour la thrombose veineuse incluent le syndrome de Budd-Chiari et la thrombose veineuse hépatique.

9. Interactions médicamenteuses

9.1. Interactions médicamenteuses graves

Administration concomitante contre-indiquée

Il a été démontré que l’ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir, avec ou sans dasabuvir (médicaments antiviraux à action directe), étaient associés à des augmentations des taux d’ALAT de 5 à plus de 20 fois la limite supérieure de la normale chez les femmes en bonne santé et les femmes infectées par le VHC utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les COC (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

L’administration simultanée de contraceptifs oraux et d’autres médicaments peut modifier la réponse prévue à chacun des médicaments (voir Tableau 5). La réduction de l’efficacité des contraceptifs oraux, le cas échéant, touchera plus vraisemblablement les préparations à faible dose.

Il est important de vérifier tous les médicaments, d’ordonnance ou en vente libre, y compris les préparations ou remèdes à base de plantes, que prend une femme avant de lui prescrire des contraceptifs oraux.

On conseille aux médecins de consulter les renseignements thérapeutiques des médicaments utilisés en concomitance afin d’obtenir de l’information supplémentaire sur les interactions avec les contraceptifs hormonaux ou la possibilité de modifications enzymatiques et sur l’ajustement éventuel de la posologie.

Consulter Contraceptifs oraux, rapport 1994 (chapitre 8), préparé par Santé Canada, pour d’autres renseignements sur les interactions médicamenteuses possibles avec les contraceptifs oraux.

9.4. Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

La littérature médicale mentionne des interactions médicamenteuses entre contraceptifs oraux et d’autres médicaments. Aucune étude d’interaction médicamenteuse formelle n’a été menée avec l’association norgestimate/éthinylestradiol (NGM/ÉE).

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

On a étudié l’administration concomitante de plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex., ritonavir) et de plusieurs inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex., névirapine) avec des contraceptifs hormonaux oraux combinés. Or, des changements importants (augmentations et diminutions) de l’ASC moyenne de l’œstrogène et du progestatif, ainsi qu’un risque de modification du métabolisme hépatique, ont été notés dans certains cas. L’efficacité et l’innocuité des contraceptifs oraux peuvent être compromises. Les professionnels de la santé devraient consulter la monographie de chacun des inhibiteurs de la protéase du VIH pour de plus amples renseignements sur les interactions médicamenteuses de ces produits.

Augmentation des taux hormonaux plasmatiques liée à l’administration concomitante d’autres médicaments :

Certains médicaments peuvent augmenter les taux plasmatiques d’éthinylestradiol s’ils sont administrés en concomitance. Quelques exemples :

• acétaminophène
• acide ascorbique
• les inhibiteurs du CYP3A4 (dont l’itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, le fluconazole et le jus de pamplemousse)
• certains inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex., atazanavir et indinavir)
• les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (dont l’atorvastatine et la rosuvastatine)
• certains inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex., l’étravirine)

9.5. Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse peut faire augmenter les taux plasmatiques d’éthinylestradiol s’ils sont administrés en concomitance.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Les produits à base de plantes médicinales contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire l’activité des enzymes hépatiques (cytochrome P450) et du transporteur de la glycoprotéine P, et réduire ainsi l’efficacité des contraceptifs stéroïdiens. Cela peut aussi avoir pour conséquence des saignements intermenstruels.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Les résultats des épreuves de laboratoire doivent être interprétés en tenant compte du fait que la personne prend des contraceptifs. Les épreuves de laboratoire suivantes sont modifiées :

A Tests de la fonction hépatique

Épreuve à la bromosulfophtaléine (BSP) Augmentation modérée AST (SGOT) et GGT Augmentation minime Phosphatase alcaline Augmentation variable Bilirubine sérique Augmentation, particulièrement dans les états favorables ou associés à l’hyperbilirubinémie

B Tests de coagulation

Facteurs II, VII, IX, X, XII et XIII Hausse

Facteurs VIII Légère augmentation Agrégation et adhérence des plaquettes Légère augmentation en présence des agents agrégants courants Fibrinogène Hausse

Plasminogène Légère augmentation Antithrombine III Légère diminution Temps de Quick Hausse

C Tests de la fonction thyroïdienne

Iode protéique (PBI) Hausse

Thyroxine sérique totale (T₄) Hausse

Thyrotropine (TSH) Aucun changement Fixation de la T₃ sur résine

Concentration de T4 libre

Diminution

Aucun changement

D Exploration fonctionnelle

corticosurrénalienne

Cortisol plasmatique Hausse

E Divers tests

Folate sérique Diminution occasionnelle Épreuve d’hyperglycémie provoquée Diminution possible Réponse insulinémique au glucose Augmentation légère à modérée Réponse du peptide C Augmentation légère à modérée

Lipoprotéines

De petites modifications dont la portée clinique n’a pas été démontrée peuvent survenir dans les fractions lipoprotéiniques du cholestérol.

Gonadotrophines

L’utilisation de contraceptifs oraux inhibe les taux de LH et de FSH. Attendre au moins deux semaines après l’arrêt des contraceptifs pour les mesurer.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Les contraceptifs œstroprogestatifs oraux agissent par suppression des gonadotrophines. Le mécanisme d’action principal est l’inhibition de l’ovulation, mais d’autres modifications interviennent, en particulier un épaississement de la glaire cervicale (qui entrave le passage des spermatozoïdes dans l’utérus) et une modification de l’endomètre (qui réduit la probabilité d’implantation).

10.2. Pharmacodynamie

Des études sur la liaison aux récepteurs, ainsi que des études menées chez l’animal et chez l’être humain, ont montré que le norgestimate et le 17-déacétyl norgestimate (norelgestromine), son principal métabolite sérique, associent une forte activité progestative à une activité androgène intrinsèque minimale. Le norgestimate, en association avec l’éthinylestradiol, ne neutralise pas l’augmentation de la SHBG (protéine porteuse des stéroïdes sexuels) induite par l’œstrogène, ce qui se traduit par une diminution de la testostérone sérique.

Dans toutes les études, on a constaté que le norgestimate en association avec l’éthinylestradiol élevait les concentrations des HDL. L’association norgestimate-éthinylestradiol a présenté une androgénie minimale. Les concentrations de protéine porteuse des stéroïdes sexuels ont été augmentées, et la testostérone n’a pas été facilement déplacée de ses récepteurs par le norgestimate.

Contraception orale

Le norgestimate, seul ou en association avec l’éthinylestradiol, est un agent antiovulatoire efficace. Il est modérément puissant dans le test progestatif in vivo standard qui mesure la prolifération endométriale chez les lapins, et il bloque efficacement l’ovulation chez les rats, les hamsters et les lapins. Chez le rat, ce blocage est en étroite corrélation avec la suppression de la montée de l’hormone lutéinisante du pro-œstrus, et l’activité anovulatoire du norgestimate est surmontée par l’hormone de libération de la lutéinostimuline. Le blocage semble, comme avec les autres progestatifs, être le résultat de l’inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Le norgestimate est un progestatif actif lorsqu’il est administré par voie orale ou parentérale et se lie aux récepteurs progestatifs in vitro. Comme les autres progestatifs, le norgestimate inhibe l’action de l’œstrogène sans être lui-même œstrogénique. Des études mesurant la stimulation de la croissance de la prostate antérieure chez le rat, l’aptitude à se lier à la protéine humaine porteuse des stéroïdes sexuels in vitro et les effets sur les concentrations sériques de la protéine porteuse des stéroïdes sexuels chez le lapin démontrent que contrairement au lévonorgestrel, le norgestimate n’est pas androgène. Également, il n’inhibe pas l’action de l’androgène chez le rat. On n’a pas signalé d’effets indésirables sur les systèmes endocriniens reproducteur, thyroïdien ou surrénalien des rats ayant reçu du norgestimate par voie orale pendant 7 jours à des doses atteignant 100 fois la dose clinique. Des études menées in vitro indiquent que le norgestimate ne modifie pas directement l’action de l’aromatase ovarienne. Le norgestimate n’agit pas sur le système nerveux central ni le système nerveux autonome chez le rat et n’entrave pas les réactions à médiation neuro-végétative de l’appareil cardiovasculaire chez le chien. Des études menées in vitro indiquent que le norgestimate n’exerce pas d’activité antimicrobienne contre différents microorganismes pathogènes. L’éthinylestradiol est un type d’œstrogènes puissant qui stimule l’utérus et le vagin. Sa pharmacologie préclinique est bien établie.

10.3. Pharmacocinétique

Absorption

Le norgestimate (NGM) et l’éthinylestradiol (ÉE) sont rapidement absorbés après l’administration orale et le norgestimate est rapidement et complètement métabolisé par les mécanismes de premier passage (intestinaux et/ou hépatiques) en norelgestromine (NGMN) et en norgestrel (NG), métabolites actifs respectivement primaire et secondaire du norgestimate. Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la NGMN, du NG et de l’ÉE durant trois cycles d’administration de comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol sont résumés au tableau 6.

Tableau 6 – Paramètres pharmacocinétiques moyens (É-T) des comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol durant une étude de trois cycles

¹ NGMN = norelgestromine, NG = norgestrel, ÉE = éthinylestradiol

² C_max = concentration sérique maximale, t_max = temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale, ASC_0-

_{24 h} = aire sous la courbe de la concentration

sérique en fonction du temps de 0 à 24 heures, t_1/2 = demi-vie d’élimination.

³ unités pour tous les analytes; h = heures

⁴ unités pour NGMN et NG : C_max = ng/ml, ASC_{0-24 h} = h.ng/ml

⁵ unités pour ÉE uniquement : C_max = pg/ml, ASC_{0-24 h} = h.pg/ml

NC = non calculé

Ces résultats indiquent que : 1) les concentrations sériques maximums de NGMN et d’ÉE étaient généralement atteintes dans les deux heures suivant l’administration; 2) le facteur d’accumulation suivant l’administration répétée de 180 mcg de NGM / 25 mcg d’ÉE est approximativement de 1,5 à 2 pour la NGMN et de 1,5 pour l’ÉE par rapport à une dose unique, ce qui est en accord avec la cinétique linéaire normale de la NGMN et de l’ÉE; 3) la cinétique de la NGMN est proportionnelle à la dose après l’administration de 180 à 250 mcg de NGM; 4) l’état d’équilibre a été atteint pour la NGMN après chaque dose de NGM et pour l’ÉE durant l’étude de trois cycles; 5) l’accumulation non linéaire (facteur de 4,5 à 14,5) observée pour le norgestrel est due à la grande affinité du norgestrel pour la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG), ce qui limite son activité biologique.

Distribution

La norelgestromine et le norgestrel (métabolite sérique de la norelgestromine) sont largement liés (> 97 %) aux protéines sériques. La norelgestromine est liée à l’albumine, mais pas à la SHBG, contrairement au norgestrel qui est lié surtout à la SHBG. L’éthinylestradiol est largement lié à l’albumine sérique (> 97 %).

Métabolisme

Le norgestimate est largement métabolisé par les mécanismes de premier passage dans le tractus digestif et/ou le foie. Le métabolite actif primaire du norgestimate est la norelgestromine. La norelgestromine est soumise à un métabolisme hépatique ultérieur et les métabolites secondaires comprennent le norgestrel, également actif, et divers métabolites hydroxylés et conjugués. L’éthinylestradiol est aussi métabolisé en divers produits hydroxylés et leurs glucuronoconjugués et sulfoconjugués.

Élimination

Après trois cycles d’administration des comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol, les demi-vies d’élimination moyennes (± ÉT) de la norelgestromine, du norgestrel et de l’éthinylestradiol à l’état d’équilibre étaient respectivement de 28,1 (± 10,6) heures, de 36,4 (± 10,2) heures et de 17,7 (± 4,4) heures (tableau 6). Les métabolites de la norelgestromine et de l’éthinylestradiol sont éliminés par les voies rénale et fécale.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : L’innocuité et l’efficacité des comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol ont été établies chez la femme en âge de procréer. L’emploi de ce produit avant les premières règles n’est pas indiqué.
• Personnes âgées : TRI-CIRA LO^MC 21 et TRI-CIRA LO^MC 28 ne sont pas indiqués chez les femmes ménopausées.

• Insuffisance hépatique : Aucune étude sur les comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol n’a été menée chez des femmes présentant une insuffisance hépatique.

  Insuffisance rénale : Aucune étude sur les comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol n’a été menée chez des femmes présentant une insuffisance rénale.

• Effets du poids corporel, de la surface corporelle et de l’âge On a évalué les effets du poids corporel, de la surface corporelle, de l’âge et de la race sur la pharmacocinétique de la norelgestromine, du norgestrel et d’éthinylestradiol chez 79 femmes en bonne santé, à partir des données groupées de quatre études pharmacocinétiques obtenues après l’administration d’un comprimé unique contenant 180 ou 250 mcg de NGM/25 mcg d’ÉE. Une augmentation du poids et de la surface corporelle s’accompagnait d’une diminution de la C_max et de l’ASC_{0-24 h} de la norelgestromine et de l’éthinylestradiol et d’une augmentation de la CL/F (clairance après administration orale) de l’éthinylestradiol. On pourrait prévoir qu’une augmentation de 10 kg du poids corporel diminue les paramètres de la manière suivante : NGMN : C_max de 9 % et ASC_{0-24 h} de 19 %; norgestrel : C_max de 12 % et ASC_{0-24 h} de 46 %; ÉE : C_max de 13 % et ASC_{0-24 h} de 12 %. Ces changements étaient statistiquement significatifs. Une augmentation de l’âge s’accompagnait d’une diminution légère, statistiquement significative (6 % pour 5 ans) de la C_max et de l’ASC_{0-24 h} pour la norelgestromine, mais n’avait d’effet significatif ni pour le norgestrel ni pour l’éthinylestradiol. Seule une partie, faible à modérée (5 à 40 %) de la variabilité globale de la pharmacocinétique de la norelgestromine et de l’éthinylestradiol après administration des comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol, peut être expliquée par certains ou l’ensemble des paramètres démographiques ci-dessus.

  Lors d’études cliniques portant sur 1 673 sujets de poids corporel moyen de 141 livres, on n’a noté aucun lien entre une grossesse et le poids.

• Interactions médicament-médicament : Bien que la norelgestromine et ses métabolites inhibent une variété d’enzymes P450 dans les microsomes hépatiques humains, à la posologie recommandée, les concentrations in vivo de norelgestromine et de ses métabolites restent relativement faibles par rapport à la constante d’inhibition (K_i), même aux concentrations sériques maximums.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à température ambiante entre 15°C et 30°C.

Laisser le contenu dans la boîte jusqu’à son utilisation.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

(i) Substance médicamenteuse

Norgestimate :

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Norgestimate

Nom chimique : 18,19-dinor-17-prégn-4-en-20-yn-3-one,17-

(acétyloxy)-13-éthyl-, oxime, (17α)-(+)-

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₃H₃₁NO₃ et 369,51 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le norgestimate est une poudre cristalline blanche à presque blanc cassé ou jaune pâle. Le point de fusion et de décomposition commence à 214 °C.

Solubilité :

Le norgestimate a un coefficient de partage de Log P = 5,28 (octanol/eau). On n’a pas déterminé ses valeurs de pKa en raison de sa faible solubilité dans l’eau.

Le norgestimate est un mélange actif sur le plan optique d’isomères « syn » et « anti » ayant une rotation spécifique de + 40° à + 46° (1 % dans le chloroforme à 25 °C pour la bande D du sodium). (ii) Substance médicamenteuse

Éthinylestradiol :

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Éthinylestradiol

Nom chimique : 19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₂₄O₂ et 296,41 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’éthinylestradiol est une poudre cristalline blanche

à blanc cassé, inodore, dont le point de fusion est compris entre 180 °C et 186 °C. Il est insoluble dans l’eau et soluble dans l’alcool, le chloroforme, l’éther, le dioxane et l’acétone.

14. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

Efficacité clinique des comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol

Contraception

Lors d’une étude de base contrôlée de phase III, on a noté 20 grossesses sous contraception parmi les 1 673 sujets évaluables pour l’efficacité traités par l’association de norgestimate et d’éthinylestradiol et 19 grossesses sous contraception parmi les 1 141 sujets évaluables pour l’efficacité traités par un comparateur, une association d’acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20). Jusqu’au cycle 13, la probabilité cumulée d’absence de grossesse était de 98,1 % pour le groupe de l’association de norgestimate et d’éthinylestradiol, et de 97,4 % pour le groupe de l’association d’acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20). Les probabilités respectives d’absence de grossesse sous contraception due à un échec de la méthode étaient respectivement de 98,5 % et de 97,6 %. L’indice de Pearl global signalé était de 2,36 pour l’association de norgestimate et d’éthinylestradiol et de 3,29 pour l’association d’acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20).

Dans cette étude, le paramètre primaire pour l’analyse des données de contrôle du cycle était la proportion de sujets ayant des saignements intermenstruels durant le cycle 3. L’incidence de saignements intermenstruels durant le cycle 3 était plus basse dans le groupe de l’association de norgestimate et d’éthinylestradiol (23,6 %) que dans le groupe de l’association d’acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20) (37,2 %), (p < 0,001). Au total, 3 femmes (0,2 %) ont arrêté la prise des comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol, en partie du moins, en raison de saignements ou de microrragies.

Lors d’une étude clinique active contrôlée, portant sur 1 673 sujets ayant terminé 11 003 cycles d’utilisation de norgestimate et d’éthinylestradiol, on a compté 20 grossesses au total chez les utilisatrices de norgestimate et d’éthinylestradiol. Ce nombre correspond à un taux global d’efficacité à l’utilisation typique de 2,36 grossesses pour 100 années-femmes d’utilisation. Cette valeur de l’indice de Pearl est légèrement supérieure à celle de produits similaires commercialisés au Canada et la différence peut être attribuée à des différences dans la conception de l’étude clinique.

Tableau 7 – Taux de grossesses non souhaitées pendant la première année d’utilisation typique et d’utilisation parfaite de la méthode contraceptive et nombre de femmes continuant d’utiliser le contraceptif à la fin de la première année

Source : Trussell J. Contraceptive efficacy. Dans Hatcher RA, Trussell J, Stewart F, Cates W, Stewart GK, Kowel D, Guest F, Contraceptive Technology: Seventeenth Revised Edition. New York NY: Irvington Publishers, 1998. ¹ Taux de grossesses accidentelles durant la première année chez des couples typiques commençant (ou recommençant) à utiliser une méthode, s’ils n’arrêtent pas la contraception pour une autre raison.

² Taux de grossesses accidentelles durant la première année chez des couples commençant (ou recommençant) à utiliser une méthode et l’utilisant parfaitement (constamment et correctement), s’ils n’arrêtent pas la contraception pour une autre raison. ³ Pourcentage des couples tentant d’éviter une grossesse et continuant d’utiliser la méthode contraceptive un an plus tard. ⁴ Les taux de grossesses en regard des colonnes 2 et 3 concernent des populations n’utilisant pas la contraception et des femmes qui cessent d’utiliser la contraception dans le but de concevoir. Dans ces populations, environ 89 % des femmes conçoivent dans l’année. Ce chiffre est légèrement réduit (à 85 %) pour tenir compte des femmes qui concevraient dans l’année si elles abandonnaient complètement la contraception réversible qu’elles utilisent maintenant. ⁵ Mousses, crèmes, gels, ovules vaginaux et films vaginaux.

⁶ Méthode de la glaire cervicale (ovulation) complétée par la méthode du calendrier durant la phase préovulatoire et par la méthode des températures durant la phase postovulatoire.

⁷ Avec crème ou gelée spermicide.

⁸ Sans spermicide.

Innocuité clinique des comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol

Étude de phase III : la population d’innocuité primaire

Au total, 3 059 sujets ont été randomisés entre deux traitements : 1 826 sujets recevant les comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol, et 1 233 sujets recevant une association d’acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20). Au total, 2 894 sujets avaient pris au moins un comprimé du médicament de l’étude et/ou ont présenté des renseignements sur l’innocuité après la randomisation et, de ce fait, étaient évaluables pour l’innocuité [association de norgestimate et d’éthinylestradiol : 1 723; association d’acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20) : 1 171].

L’incidence d’arrêts de traitement pour des motifs précis était similaire dans les deux groupes de traitement. Les motifs d’arrêt prématuré les plus fréquents étaient la « décision du sujet » (association de norgestimate et d’éthinylestradiol : 11,6 %; association d’acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol [1/20] : 11,1 %) et « perdus au suivi » (association de norgestimate et d’éthinylestradiol : 6,5 %; association d’acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol [1/20] : 5,8 %). L’incidence d’arrêts dus à des effets indésirables était de 4,2 % et de 3,4 % respectivement.

Étude de phase III : incidence globale d’événements indésirables apparus sous traitement

Les pourcentages de sujets signalant des événements indésirables apparus sous traitement étaient similaires dans les groupes de traitement par l’association de norgestimate et d’éthinylestradiol (78,2 %) et par l’association d’acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20) (78,1 %). Il n’y avait aucune différence notable entre les groupes de traitement quant à l’incidence des types les plus communs d’événements indésirables apparus sous traitement.

Les événements indésirables le plus fréquemment signalés avec le traitement par l’association de norgestimate et d’éthinylestradiol ou par l’association d’acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20) étaient : mal de tête (29,4 % et 27,0 %, respectivement), infection des voies respiratoires supérieures (16,8 % et 17,8 %, respectivement), nausées (14,7 % et 13,8 %, respectivement), douleur abdominale (13,7 % et 14,3 %, respectivement), douleur mammaire (9,8 % et 7,9 %, respectivement), dysménorrhée (9,7 % et 7,3 %, respectivement) et sinusite (9,1 % et 8,4 %, respectivement). Il n’y avait pas de tendance notable dans l’incidence des types moins communs d’événements indésirables apparus sous traitement (signalés par moins de 5 % des sujets dans les groupes de traitement).

Étude de phase III : analyses de laboratoire

Une grande quantité de données cliniques de laboratoire a été recueillie au cours d’un certain nombre d’études. Les variations statistiquement significatives dans les valeurs mesurées étaient généralement non significatives au plan clinique et étaient conformes à l’utilisation de contraceptifs oraux à faibles doses.

On n’a noté aucun changement cliniquement significatif dans les valeurs moyennes des indices érythrocytaires, du nombre de globules blancs ou de la formule leucocytaire, des enzymes hépatiques ou de tout autre paramètre, en se basant sur les variations observées du départ au cycle 6, au cycle 13 ou à la dernière visite.

L’hypertriglycéridémie était l’anomalie de laboratoire signalée le plus fréquemment comme événement indésirable apparu sous traitement et relié au médicament à l’étude. L’incidence d’hypertriglycéridémie était similaire dans les groupes de traitement par l’association de norgestimate et d’éthinylestradiol (0,4 %) et par l’association d’acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20) (0,3 %). Rien ne permet de penser que le traitement par l’association de norgestimate et d’éthinylestradiol augmente l’incidence d’anomalies de laboratoire reliées au traitement par rapport à l’association d’acétate de noréthindrone et d’éthinylestradiol (1/20).

14.2. Études de biodisponibilité comparatives

Une étude sur la biodisponibilité comparative, à répartition aléatoire, à dose unique, à double insu, à deux permutations portant sur les comprimés TRI-CIRA LO^MC à 2 × 0,250 mg/0,025 mg (norgestimate/éthinylestradiol) (Apotex Inc.) et les comprimés ^PrTRI-CYCLEN^MD Lo à 2 × 0,250 mg/0,025 mg (norgestimate/éthinylestradiol) (Janssen-Ortho Inc.), a été menée auprès de 28 femmes volontaires en bonne santé, à jeun. Les tableaux suivants présentent les sommaires des paramètres pharmacocinétiques du norgestimate et de l’éthinylestradiol :

Tableau 8 – Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparatives - Norgestimate

^* Comprimés TRI-CIRA LO^MC à 0,250 mg/0,025 mg (Apotex Inc.)

^† Les comprimés Tri-Cyclen^MD Lo à 0,250 mg/0,025 mg (Janssen-Ortho Inc.) ont été achetés au Canada. ^¥ D’après les estimations des moyennes des moindres carrés.

^§ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement.

^€ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

Tableau 9 – Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparatives – Éthinylestradiol

^* Comprimés TRI-CIRA LO^MC à 0,250 mg/0,025 mg (Apotex Inc.)

^† Les comprimés Tri-Cyclen^MD Lo à 0,250 mg/0,025 mg (Janssen-Ortho Inc.) ont été achetés au Canada. ^¥ D’après les estimations des moyennes des moindres carrés.

^§ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement.

^€ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Des études toxicologiques ont évalué le norgestimate seul ainsi qu’en association avec l’éthinylestradiol chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe. L’éthinylestradiol a également été évalué seul et en association avec des progestatifs stéroïdiens synthétiques chez le rat, le lapin, le chien et le singe. Les lésions macroscopiques et microscopiques liées au composé ont été minimes et présentent les changements pathologiques types qui surviennent lors de l’administration de progestatif et d’œstrogène.

Études de toxicité aiguë

Souris

Chez les souris HaM/1CR CD-1, on a constaté que la DL₅₀ médiane du norgestimate seul et du norgestimate en association avec l’éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) administrés par voie orale était supérieure à 5 g/kg de poids corporel. Le norgestimate seul à raison de 5 g/kg n’a pas entraîné de signes évidents de toxicité tandis que l’association a donné lieu à des signes transitoires de modification du comportement et à un cas de mort (une femelle sur 10 femelles et 10 mâles) à la dose de 5 g/kg. L’éthinylestradiol administré seul par voie orale à raison de 5 g/kg a provoqué une période de dépression respiratoire transitoire et une dyspnée légère (chez les mâles seulement), mais aucun cas de mort. Le médicament a été administré en une dose unique, en suspension dans la carboxyméthylcellulose ou la carboxyméthylcellulose et l’huile de sésame.

Rats

Chez des rats à capuchon Long-Evans, on n’a pas signalé de mort ni de signes d’intoxication à la suite de l’administration par voie orale de doses de norgestimate seul de 5 g/kg ou de 6,2 g/kg. Le norgestimate en association avec l’éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) administré par voie orale à raison de 5 g/kg n’a pas causé de mort ni de signes patents de toxicité autres qu’une faible baisse du poids corporel en comparaison des animaux témoins. À l’autopsie, la prostate, les vésicules séminales et les testicules étaient plus petits chez les animaux recevant 5 g/kg de l’association d’hormones que chez les animaux témoins. L’éthinylestradiol administré seul par voie orale a une DL₅₀ médiane de 5,3 g/kg chez les mâles et de 3,2 g/kg chez les femelles. La substance a été administrée en suspension dans la carboxyméthylcellulose.

Chiens

Chez les beagles femelles, le norgestimate administré par voie orale à raison de 5 g/kg n’a pas causé de mort ni de signes de toxicité. Également, on n’a pas observé de mort ni de signes de toxicité chez les beagles femelles ayant reçu 5 g/kg d’éthinylestradiol par voie orale. Les médicaments ont été administrés en suspension dans la carboxyméthylcellulose.

Le norgestimate (14,3 mg/kg) en association avec l’éthinylestradiol (2,0 mg/kg) dans l’éthanol administré par perfusion intraveineuse n’a pas causé de mort, et les seuls signes de toxicité observés ont été ceux associés à l’intoxication aiguë par l’éthanol qui ont été aussi relevés chez les animaux témoins.

Études de toxicité subaiguë

Rats

Chez les rates à capuchon Long-Evans, le norgestimate administré par voie orale à raison de 10,0; 2,5; 1,0, 0,5 et 0 mg/kg/jour pendant 90 jours n’a pas causé de mort; tous les animaux semblaient normaux au 90^e jour. Une observation quotidienne n’a pas révélé de signes de toxicité ni d’effets induits par le médicament. Les résultats de l’examen hématologique étaient à l’intérieur des limites normales et les résultats de l’examen des urines n’ont pas donné de signes de toxicité pendant la période du test. L’évaluation biochimique a montré que les éléments du sang étaient normaux au terme de l’étude. Une baisse des concentrations de cholestérol liée à la dose a été observée. Des examens pathologiques macroscopiques et histopathologiques n’ont révélé d’effets toxiques à aucune dose.

Le norgestimate en association avec l’éthinylestradiol (dans un rapport de 10 à 1) administré par voie orale à raison de 11,0; 2,75; 1,10 et 0,55 mg/kg/jour pendant 90 jours n’a pas causé de mort ni de signes de toxicité induite par le médicament. Les résultats des analyses de laboratoire et de l’autopsie ont tous été à l’intérieur des valeurs normales, bien que les animaux traités aient semblé accuser une fréquence accrue de néphrocalcinose et d’hydronéphrose unilatérale.

Chiens

Des beagles femelles ont reçu des doses de norgestimate administrées par voie orale allant jusqu’à 5,0 mg/kg/jour. On n’a pas signalé de mort.

Les résultats des tests hématologiques ont été normaux, ainsi que les données biologiques, si ce n’est une légère chute des concentrations de cholestérol observée en début d’étude chez les animaux ayant reçu les doses les plus élevées. Les examens des urines étaient normaux.

Certains groupes traités ont présenté une baisse du poids des organes ou du ratio poids des organes/poids corporel dans le cas de l’utérus et des ovaires, en comparaison des animaux témoins, et les animaux testés ont présenté une suppression de la lutéinisation et/ou de la maturation folliculaire. Une hyperplasie glandulokystique de la vésicule biliaire a été observée chez les chiens traités. On a relevé un degré extrêmement faible de toxicité.

Les beagles femelles ont reçu des doses de norgestimate en association avec l’éthinylestradiol, dans un rapport de 5 à 1, par voie orale à raison de jusqu’à 5,5 mg/kg/jour pendant 90 jours. Aucun animal n’est mort. Les résultats des tests hématologiques étaient normaux chez les animaux témoins et ceux qui ont reçu de faibles doses (0,28 mg/kg) tandis que le nombre de globules blancs était élevé chez les groupes ayant reçu les deux doses les plus élevées. Les résultats des données biologiques étaient normaux sauf pour un chien du groupe recevant les doses élevées et pour deux chiens du groupe recevant les doses moyennes qui ont démontré des valeurs d’azote uréique du sang légèrement faibles. Le poids de l’utérus a augmenté et le poids des ovaires a diminué chez les animaux traités en comparaison des animaux témoins. Les animaux traités ont présenté une suppression de la lutéinisation et/ou de la maturation folliculaire et une hyperplasie glandulaire de la vésicule biliaire.

Singes

Des guenons Rhésus recevant du norgestimate par voie orale à des doses de 5,0, 1,50, 0,25 et 0 mg/kg/jour pendant 90 jours n’ont pas présenté de signes de toxicité sur le plan du comportement, du poids corporel, des résultats de l’examen hématologique, de l’examen des urines ou des données biologiques.

L’examen histologique n’a pas révélé de lésions attribuables au médicament. On en est arrivé aux mêmes constatations avec le norgestimate en association avec l’éthinylestradiol dans un rapport de 10 à 1, administré par voie orale à des doses de 5,5, 1,65, 0,275 et 0 mg/kg/jour pendant 90 jours, à l’exception des animaux recevant les doses élevées. Ces derniers animaux ont présenté une hypertrophie des glandes muqueuses cervicales et une augmentation de la taille et du nombre des alvéoles de la glande mammaire. Des signes d’hyperplasie et de décollement de l’épithélium endométrial ont également été observés. On a observé une stimulation, liée à la dose, de la sécrétion de la glaire cervicale.

Études sur la toxicité à long terme

Rats

Les rates adultes Long-Evans ont reçu par voie orale du norgestimate en association avec de l’éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) à des doses de 3,0, 0,60, 0,15 et 0 mg/kg/jour pendant 24 mois. Les groupes recevant le médicament comptaient 70 animaux, et le groupe ne recevant que l’excipient, 110 animaux.

Cent cinq animaux n’ont pas survécu au régime posologique. Le taux de mortalité le plus élevé a été observé dans le groupe témoin. Chez les rats traités par le médicament, le groupe recevant des doses moyennes a présenté le taux de mortalité le plus bas, tandis que le groupe recevant la dose la plus faible a présenté les taux les plus élevés.

Le poids corporel moyen de tous les groupes traités a diminué légèrement en comparaison des animaux témoins, tandis que la consommation moyenne de nourriture n’a pas été notablement différente. Dans tous les groupes traités, on a observé une baisse légère à modérée du nombre de globules rouges, de l’hématocrite et de l’hémoglobine en comparaison des animaux témoins. Les données biologiques ont accusé une baisse significative des concentrations sériques de cholestérol dans tous les groupes traités.

Des modifications sur le plan hépatique ont été relevées dans tous les groupes (y compris les animaux témoins) après deux ans. La gravité et la fréquence de ces modifications ont été plus élevées dans les groupes recevant des doses élevées et moyennes que dans les autres groupes. Ces modifications comprenaient : hypertrophie et hyperplasie nodulaires ou généralisées des hépatocytes, foyers hyperplasiques de nécrose d’homogénéisation des hépatocytes, télangiectasies sinusoïdales et formation d’hématocystes. Les organes reproducteurs ont présenté peu de signes microscopiques de toxicité du médicament, bien que l’hyperplasie de l’endomètre utérin ait augmenté chez les animaux traités. La fréquence des tumeurs mammaires bénignes a été plus grande chez les animaux traités que chez les animaux témoins. Toutefois, la fréquence de ces manifestations n’a été significative sur le plan statistique que dans le groupe recevant les doses les plus élevées. À 50 à 1 000 fois la dose administrée chez la femme, cette association a produit des effets remarquablement semblables à ceux des autres associations œstroprogestatives.

Dans une deuxième étude, des rates Long-Evans ont reçu du norgestimate en association avec de l’éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) à raison de 0,150, 0,0375 et 0,01875 mg/kg/jour (6,5 à 50 fois la dose administrée chez la femme), du norgestimate seul et de l’éthinylestradiol seul à raison de 0,025 mg/kg/jour (50 fois la dose administrée chez la femme) ou du d-norgestrel à raison de 0,150, 0,075 et 0,0375 mg/kg/jour (50 fois la dose administrée chez la femme) pendant 104 semaines. Chaque groupe traité comptait 50 rates; le groupe témoin recevant l’excipient seulement comptait 100 animaux. Le taux de mortalité global a été de 55,9 %, et on n’a pas observé de différences entre les groupes. Des modifications transitoires mineures ont été observées en ce qui a trait à la consommation de nourriture et au poids corporel en début d’étude. Des examens hématologiques périodiques n’ont pas présenté de déviations par rapport à la normale, sauf en ce qui a trait à une légère baisse de l’hématocrite dans les groupes recevant les doses élevées de norgestimate en association avec l’éthinylestradiol. Toutes les données biologiques mesurées ont mis en évidence dans tous les groupes des variations importantes associées au vieillissement. Les seules modifications significatives sur le plan statistique ont été une baisse des concentrations de cholestérol dans les groupes recevant des doses élevées d’éthinylestradiol seul et de norgestimate en association avec l’éthinylestradiol, ainsi qu’une élévation des concentrations de triglycérides dans tous les groupes recevant l’association médicamenteuse. On n’a pas observé de différence significative entre les rats témoins et les rats testés en ce qui a trait aux tumeurs bénignes ou malignes.

Chiens

Des beagles femelles adultes ont reçu par voie orale du norgestimate en association avec de l’éthinylestradiol à des doses de 0,60 mg/kg/jour (16 chiens) et de 0,15, 0,06 et 0 (excipient seulement) mg/kg/jour (20 animaux par groupe) pendant deux ans. Ces posologies correspondent à 20 à 200 fois la dose administrée chez la femme.

Aucun animal n’est mort. Tous les animaux étaient en bonne santé au terme de l’étude, et on n’a pas observé de modifications du comportement. Au cours de la première année, l’œstrus a été observé chez tous les témoins. Au cours de la deuxième année, ce phénomène a été observé chez 13 des 16 chiens témoins et n’a été observé chez aucun chien testé au cours de l’étude. Les chiens recevant des doses élevées ont accusé une baisse du nombre de globules rouges et de l’hématocrite pendant toute l’étude et une hausse du nombre de globules blancs du 3^e au 18^e mois de l’étude.

Une baisse du nombre de lymphocytes a été observée chez les chiens recevant les doses élevées et moyennes; les concentrations de cholestérol ont baissé chez les chiens recevant les doses faibles et moyennes. Les modifications histologiques observées étaient toutes de nature œstrogénique et présentaient des signes minimaux de réaction progestative. Dans une étude d’une durée de sept ans, des groupes de 15 beagles femelles ont reçu par voie orale des doses de 0,1425, 0,057, 0,0057 et 0 mg/kg/jour de norgestimate en association avec l’éthinylestradiol selon un cycle de 21 jours avec hormones et 7 jours sans traitement. On a signalé 9 morts pendant l’étude : 2 dans le groupe témoin, 2 dans le groupe recevant la dose élevée, 4 dans le groupe recevant la dose moyenne et 1 dans le groupe recevant la dose faible. Une observation quotidienne n’a pas révélé de effets indésirables inattendues. Vers la fin de l’étude, on a détecté une alopécie légère à modérée et on a palpé une distension utérine chez certains sujets appartenant aux groupes recevant les doses élevées et intermédiaires. Des hystérectomies résultant d’une pyométrie ont été plus importantes à la dose élevée et moins fréquentes chez les animaux recevant la dose faible ou chez les animaux témoins. Des nodules palpables pendant les examens mammaires ont été les plus nombreux dans le groupe recevant la dose faible, suivi du groupe témoin et les moins nombreux dans les groupes recevant la dose élevée; ces nodules ne semblent pas être associés au médicament. La fréquence cardiaque, la pression artérielle et les intervalles observés dans l’ECG ont tous été dans les limites normales et on n’a pas noté de différences significatives dans le poids corporel moyen entre les chiens traités et les chiens témoins.

Les observations faites la dernière année sur le plan hématologique ont révélé des baisses des valeurs moyennes de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des globules rouges dans le groupe recevant la dose élevée. Pendant toute la durée de l’étude, une baisse de l’hématocrite a été observée dans tous les groupes, mais elle a été la plus nette dans le groupe recevant la dose élevée, et semble être associée au médicament. Le nombre de globules blancs était normal en général. La valeur du pourcentage moyen des polynucléaires neutrophiles a été plus élevée dans le groupe recevant la dose élevée au 84e mois, mais en général, dans l’ensemble de l’étude, cela n’a pas été le cas. Les vitesses de sédimentation moyennes au 84^e mois ont été accrues, notamment dans le groupe recevant la dose élevée. Cependant, si on considère l’étude dans son ensemble, les modifications des vitesses de sédimentation ont été associées à des augmentations individuelles isolées observées dans tous les groupes testés.

Les paramètres de coagulation ont accusé des différences significatives sur le plan statistique de façon sporadique, mais en général, les valeurs mesurées pendant l’étude étaient dans les limites de la normale. On n’a pas observé de tendances dans un sens ni dans l’autre. Des baisses des concentrations de cholestérol et de triglycérides et une légère augmentation des valeurs de potassium et d’albumine sont survenues pendant l’étude chez les chiens traités.

Les résultats des examens des urines étaient habituellement normaux, bien que, vers la fin de l’étude, les niveaux de protéine chez certains chiens du groupe témoin et des groupes recevant les doses élevées et faibles variaient de très petites quantités jusqu’à 4+.

Singes

Du norgestimate en association avec de l’éthinylestradiol a été administré par voie orale à des guenons Rhésus (groupes de 20, sauf le groupe recevant la dose élevée, qui comptait 16 animaux) à raison de 0,60, 0,30, 0,06 et 0 mg/kg/jour selon un cycle de 21 jours avec hormones et 7 jours sans traitement pendant 2 ans. Ces doses correspondent à 20 à 200 fois la dose administrée à la femme. Pendant l’étude, un animal du groupe témoin, un du groupe recevant la dose élevée et 4 du groupe recevant la dose moyenne sont morts.

On n’a pas observé de modification du comportement. On a observé un écoulement mammaire gris plus fréquemment chez les animaux traités que chez les animaux témoins, et le plus souvent, pendant les périodes de retrait du médicament. En début d’étude, les guenons traitées ont présenté une baisse des valeurs moyennes des globules rouges, de l’hématocrite et de l’hémoglobine, mais ces valeurs étaient devenues comparables à celles des animaux témoins et situées à l’intérieur des limites normales au 12^e mois. Tous les groupes traités ont présenté des concentrations élevées de triglycérides et une baisse des valeurs de la phosphatase alcaline pendant toute la durée de l’étude. Des baisses des concentrations sériques d’albumine et de faibles concentrations sériques de protéines totales ont été observées à divers moments de l’étude. Les autres données biologiques étaient dans les limites normales, comme les résultats du temps de coagulation, les examens des urines et les mesures des stéroïdes urinaires. Des études des frottis vaginaux par la méthode de Papanicolaou n’ont pas mis en évidence de néoplasies.

À l’autopsie, on n’a noté chez aucune des guenons, y compris chez celles mortes au cours de l’étude, de lésions pathologiques macroscopiques ni microscopiques attribuables au médicament. Des cas isolés de foyers hépatiques de dilatation sinusoïdale, de congestion ou d’hémorragies ont été observés sur les surfaces capsulaires. On estime que leur portée pathologique est réduite ou nulle étant donné l’absence de toute modification importante au foie au cours des deux années d’administration du médicament et les doses élevées (jusqu’à 200 fois la dose administrée à la femme). À l’exception d’une augmentation du stroma intralobulaire chez un des animaux recevant la dose élevée, les nodules mammaires retrouvés étaient des hyperplasies nodulaires focales et elles sont apparues aussi bien chez les animaux témoins que chez les animaux traités. Les seules modifications observées au poids des organes étaient une baisse du poids des ovaires et de l’utérus chez les animaux des groupes traités par 0,30 et 0,60 mg/kg/jour.

Dans une étude d’une durée de 10 ans, des guenons Rhésus (16/groupe) ont reçu par voie orale du norgestimate en association avec de l’éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) à raison de 150, 30, 3 et 0 mcg/kg/jour selon un cycle de 21 jours avec hormones et 7 jours sans traitement, ce cycle se répétant pendant les quatre premières années. Pendant les six autres années, les singes ont reçu les médicaments dans un rapport de 7 à 1 (285, 57, 5,7 et 0 mg/kg/jour) selon le même schéma d’administration. Six animaux, dont 3 du groupe témoin, 1 du groupe recevant la dose faible, et 2 recevant la dose forte, sont morts pendant l’étude.

Bien qu’on ait noté certaines différences au début de l’étude en ce qui a trait au gain pondéral, tous les groupes étaient semblables à partir de la deuxième année. On a noté des nodules mammaires dans tous les groupes pendant l’étude; la plupart ont diminué ou disparu. Au terme de l’étude, le nombre d’animaux présentant des nodules était de 0, 0, 1 et 1 dans les groupes recevant la dose faible, moyenne et élevée et le groupe témoin, respectivement. Des sécrétions mammaires ont été observées pendant l’ensemble de l’étude chez certaines guenons recevant la dose moyenne ou élevée.

L’hématocrite, les modifications des paramètres relatifs aux érythrocytes, le volume corpusculaire moyen, le nombre moyen de globules blancs et les paramètres de coagulation ont été en général les mêmes dans tous les groupes.

Les données biologiques ont révélé une augmentation de la transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT), laquelle était fonction de la dose; tous les groupes ont également présenté une telle augmentation avec le temps. On a noté, chez les singes traités, des valeurs habituellement plus faibles des phosphatases alcalines et de légères diminutions intermittentes des concentrations sériques de protéine. L’azote uréique du sang était dans les limites de la normale dans tous les groupes et on n’a pas observé de différences entre les groupes en ce qui a trait au métabolisme du glucose. D’autres études publiées font état d’une augmentation des concentrations de triglycérides reliée à la dose et d’une baisse des taux de cholestérol dans le groupe recevant la dose moyenne.

Les résultats du test de la fonction thyroïdienne étaient ceux auxquels on peut s’attendre avec l’emploi des contraceptifs oraux chez la femme.

Les examens des urines n’ont pas révélé de différences entre les groupes, et les résultats des stéroïdes urinaires n’ont rien présenté de particulier.

Le poids des organes au terme de l’étude a augmenté en ce qui a trait au foie et à l’hypophyse et celui des ovaires a diminué.

Les constatations non néoplasiques notables sur le plan histologique ont consisté principalement en des modifications génito-urinaires et des fibroses myocardiques multifocales. À l’exception de différences minimes des ovaires sur le plan histopathologique, les observations faites chez les animaux recevant la dose faible étaient essentiellement comparables à celles faites chez les animaux témoins. Les observations faites dans les tissus des voies génitales et des tissus connexes chez les animaux recevant les doses moyenne et élevée étaient : atrophie ovarienne associée à l’absence de corps jaunes actifs et à la réduction occasionnelle du nombre de follicules en voie de maturation; degrés variés d’atrophie endométriale parfois reliée à la prolifération du stroma et/ou à la décidualisation du stroma endométrial; sécrétion accrue de glaire cervicale souvent associée à l’élongation villositaire et à une dilatation de la glande muqueuse; atrophie et métaplasie des cellules cylindriques de la muqueuse vaginale; atrophie occasionnelle de l’oviducte; hyperplasie lobulaire de certaines glandes mammaires et une hypertrophie reliée à la dose de la partie distale de l’hypophyse. Une fibrose myocardique multifocale a été observée chez les animaux de tous les groupes, y compris les animaux témoins, bien que la fréquence ait été légèrement plus élevée dans les groupes traités. Cette observation a été plus marquée chez quatre des sept animaux touchés dans le groupe recevant la forte dose. La portée de cette lésion est incertaine, étant donné qu’on la retrouve chez les animaux témoins et à cause de la fréquence bien connue de son apparition spontanée, notamment chez les animaux vieillissants.

Les néoplasies tissulaires autres que celles intéressant les voies génito-urinaires étaient peu nombreuses et ont toutes été considérées spontanées. Les néoplasies associées aux voies génito-urinaires étaient les suivantes :

Néoplasme Dose reçue

Un adénocarcinome muco-épidermoïde du col élevée^a

Un léiomyome du vagin élevée^a

Un carcinome lobulaire in situ de la glande mammaire élevée^b

Un papillome de la glande mammaire élevée^b

Un adénome de la glande mammaire élevée

Un papillome de la vessie moyenne

a = même animal; b = même animal

Les tumeurs observées chez les singes sont apparues une seule fois et intéressaient habituellement différents organes. Chaque type de tumeur a été signalé dans la documentation médicale comme étant d’apparition spontanée. Il est difficile de faire une association étiologique définitive dans le cas de l’unique adénocarcinome cervical chez une guenon recevant la dose élevée. Cependant, l’absence de tout changement prémonitoire (dysplasie, carcinome in situ) chez l’ensemble des 47 autres singes traités, et le fait que l’on sache que ce genre de tumeur apparaît parfois de manière spontanée (bien que rarement chez le singe), tendent à indiquer que cette tumeur serait d’origine spontanée.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Une étude sur la fertilité et le rendement reproducteur en général a été menée chez des rates Long-Evans afin d’évaluer les effets du norgestimate en association avec l’éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) administré à des doses de 0,120, 0,0833, 0,060, 0,050 et 0,030 mg/kg/jour quant au taux de conception, au développement fœtal, à la parturition et à la lactation, ainsi qu’à la viabilité, à la croissance et au rendement reproducteur de la progéniture.

Le norgestimate en association avec l’éthinylestradiol entraîne une suppression de la fertilité en fonction de la dose, une diminution de l’efficacité de l’implantation, une réduction de la taille des portées et une augmentation de la résorption des fœtus chez les femelles F₀ à toutes les doses. Une légère augmentation de la fréquence de la mortinatalité a été observée chez toutes les femelles traitées. De plus, on a observé une diminution du taux de survie néonatale aux doses de 0,060, 0,0833 et 0,120 mg/kg/jour.

Des constatations semblables reliées à la dose ont été faites chez les femelles F₁, mais à un degré moindre que les femelles de la génération F₀. Une tendance vers une baisse de la fertilité, de l’implantation, de la taille de la portée F₂, et une augmentation des résorptions de fœtus a été notée dans tous les groupes. Des dystocies et un nombre accru de mortinatalités sont survenus à la dose de 0,060 mg/kg/jour. Aux doses de 0,060 et 0,0833 mg/kg/jour, la survie de la progéniture a été réduite. Rat

Des rates Long-Evans ont reçu par voie orale du norgestimate en association avec de l’éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) à des doses de 0 (excipient), 0,012, 0,060 et 0,300 mg/kg/jour du 6^e au 15^e jour de la gestation. Une augmentation du nombre de cas de « côtes ondulées » a été observée chez les animaux recevant 0,060 (3 fœtus sur 159) et 0,300 mg/kg/jour (9 fœtus sur 128), augmentation statistiquement significative uniquement dans le groupe recevant la dose élevée par rapport aux animaux témoins (1 fœtus sur 152). Une réduction de l’efficacité de l’implantation et une augmentation du nombre de résorptions ont également été notées dans le groupe recevant la dose élevée.

De plus, le norgestimate en association avec l’éthinylestradiol dans un rapport de 5 à 1 a été administré par voie orale à des rates Long-Evans gravides du 15^e jour de la gestation au 21^e jour de la lactation à des doses de 0 (excipient), 0,03, 0,18, 0,30 et 0,060 mg/kg/jour. Ces concentrations correspondent à environ 10, 60, 100 et 200 fois la dose proposée chez la femme. Dans la génération F₀, on n’a pas observé d’effets indésirables notables sur la croissance maternelle, le comportement ou le rendement reproducteur. Toutefois, on a noté des signes d’insuffisance de la lactation dans le groupe recevant la dose élevée.

Dans la génération F₁, la viabilité, la croissance et le rendement reproducteur n’ont pas été touchés dans le groupe recevant 0,03 mg/kg/jour. Aux doses de 0,18, 0,30 et 0,60 mg/kg/jour, on a observé une réduction de la fertilité des femelles en fonction de la dose. Les autres effets du médicament ont été limités au groupe recevant la dose élevée, qui a présenté une baisse importante de la viabilité de la progéniture entre la naissance et le moment du sevrage, et une réduction du poids des petits au milieu de la période de lactation.

On n’a observé d’effet important du médicament sur le développement de la génération F₂ à aucune des doses.

Lapin

Des lapines New Zealand White ont reçu par voie orale, dans une suspension de carboxyméthylcellulose sodique à 0,5 %, des doses de norgestimate en association avec l’éthinylestradiol (dans un rapport de 5 à 1) à des concentrations de 0 (excipient), de 0,012, de 0,060 ou de 0,300 mg/kg/jour du 7^e au 19^e jour de gestation. Le seul effet relié au médicament a été le taux élevé de résorption des fœtus, soit 100 % et 65,5 % respectivement, observé dans les groupes recevant les doses élevée et moyenne. Aucun changement tératogène lié au médicament n’a été observé chez les fœtus examinés.

1. 17.

   Monographies de référence

   1. 1. ^PrTRI-CYCLEN^MD LO (comprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol), numéro de contrôle de la présentation 235080, monographie de produit, Janssen Inc. 2020-03-03