Triquilar 28 : monographie de produit

1 Indications

TRIQUILAR (lévonorgestrel et éthinylestradiol) est indiqué pour :

• la contraception.

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (˂ 16 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, Santé Canada a autorisé une indication pour les femmes en âge de procréer. TRIQUILAR n’est pas indiqué avant l’apparition des premières règles (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées : TRIQUILAR n’est pas indiqué chez les femmes ménopausées. Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

2 Contre-indications

TRIQUILAR ne doit pas être utilisé chez les femmes :

• qui présentent ou ont déjà présenté une thrombophlébite ou des troubles thromboemboliques
• qui présentent ou ont déjà présenté des troubles vasculaires cérébraux
• qui présentent ou ont déjà présenté un infarctus du myocarde ou une coronaropathie
• qui présentent ou ont déjà présenté un prodrome de thrombose (p. ex. accident ischémique transitoire, angine de poitrine)

• qui présentent un ou des facteurs de risque graves ou de multiples facteurs de risque de thrombose artérielle ou veineuse :

  • hypertension artérielle grave (tension artérielle systématiquement ≥ 160/100 mm Hg)

  • prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ou artérielle, telle que mutation

    Leiden du facteur V et résistance à la protéine C activée, déficit en antithrombine III, déficit en protéine C, déficit en protéine S, hyperhomocystéinémie (causée p. ex. par des mutations C677T et A1298 de la MTHFR), mutation G20210A du gène de la prothrombine et anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique)

  • dyslipoprotéinémie grave
  • tabagisme chez une femme de plus de 35 ans
  • diabète avec atteinte vasculaire
  • chirurgie lourde associée à un risque élevé de thromboembolie postopératoire
  • immobilisation prolongée
• qui présentent une cardiopathie valvulaire accompagnée de complications
• qui prennent en concomitance une association de médicaments contre le virus de l’hépatite C, soit l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir (voir 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique et 9.4 Interactions médicament-médicament).
• qui présentent une hépatopathie évolutive ou qui présentent ou ont déjà présenté une tumeur hépatique bénigne ou maligne
• qui présentent un cancer du sein ou chez qui un cancer du sein est soupçonné
• qui présentent un cancer de l’endomètre ou chez qui une autre néoplasie œstrogénodépendante est présente ou soupçonnée
• qui présentent un saignement vaginal anormal de cause inconnue
• qui présentent un ictère d’origine stéroïdienne ou un ictère cholostatique ou qui ont déjà présenté un ictère gravidique
• qui présentent une lésion oculaire quelconque causée par une maladie vasculaire ophtalmique, telle que perte partielle ou totale de la vue ou anomalie des champs visuels
• qui sont enceintes ou qu’on soupçonne d’être enceintes
• qui présentent ou ont déjà présenté des migraines avec aura focale
• qui présentent ou ont déjà présenté une pancréatite associée à une hypertriglycéridémie grave
• qui présentent une hypersensibilité au médicament ou à l’un des ingrédients du médicament ou des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• La cigarette augmente le risque d’effets indésirables graves sur le cœur et les vaisseaux sanguins. Ce risque augmente avec l’âge, surtout chez les femmes de plus de 35 ans, et avec le nombre de cigarettes fumées. C’est pourquoi les fumeuses de plus de 35 ans ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux combinés, y compris TRIQUILAR. Il faut conseiller aux femmes de ne pas fumer (voir 7 Appareil cardiovasculaire).
• Il faut dire aux patientes que les contraceptifs oraux NE CONFÈRENT AUCUNE PROTECTION contre les infections transmissibles sexuellement (ITS), y compris le VIH/sida. Pour la protection contre les ITS, on recommande l’utilisation de condoms en latex ou en polyuréthanne EN PLUS du contraceptif hormonal.>

4 Posologie et administration

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Prendre un comprimé par voie orale à la même heure chaque jour. Le taux d’échec thérapeutique peut augmenter si des comprimés sont oubliés ou pris incorrectement.

Il est recommandé de prendre les comprimés TRIQUILAR environ à la même heure chaque jour, sans égard aux repas et tel qu’indiqué sur l’emballage.

4.4 Administration

Les comprimés doivent être pris chaque jour, dans l’ordre indiqué sur l’emballage, avec un liquide au besoin. La patiente peut commencer à prendre TRIQUILAR (lévonorgestrel et éthinylestradiol) le jour 1 du cycle menstruel (soit le premier jour de l’écoulement menstruel), le jour 5 du cycle ou le premier dimanche après le début des règles. Si les règles commencent un dimanche, la patiente doit prendre le premier comprimé le jour même. L’utilisation d’une méthode de contraception supplémentaire (méthode de barrière) est recommandée pendant les sept premiers jours de la prise du contraceptif oral.

TRIQUILAR 21 (schéma de 21 jours)

La patiente prend un comprimé par jour pendant 21 jours, puis aucun comprimé pendant les sept jours suivants. Une hémorragie de retrait survient habituellement deux ou trois jours après l’arrêt de la prise des comprimés.

Par la suite, la patiente entame chaque nouvelle plaquette TRIQUILAR 21 le même jour de la semaine que la première plaquette. La patiente entame la plaquette suivante le huitième jour après l’arrêt de la prise des comprimés, que l’hémorragie de retrait ait cessé ou non.

TRIQUILAR 28 (schéma de 28 jours)

La prise des comprimés est continue. La patiente prend un comprimé par jour pendant 28 jours. Une hémorragie de retrait survient habituellement deux ou trois jours après le début de la prise des comprimés placebo (soit pendant que la patiente prend les comprimés blancs de la dernière rangée, qui sont légèrement plus gros et ne contiennent pas d’hormones).

Par la suite, la patiente entame chaque nouvelle plaquette TRIQUILAR 28 le même jour de la semaine que la première plaquette. La patiente entame la plaquette suivante le lendemain de la prise du dernier comprimé de la plaquette précédente, que l’hémorragie de retrait ait cessé ou non. Elle n’a donc pas besoin de compter les jours entre les cycles.

Remarques particulières concernant l’administration

Passage d’un autre contraceptif hormonal combiné (contraceptif oral combiné [COC], anneau vaginal ou timbre transdermique) à TRIQUILAR

La patiente doit commencer à prendre TRIQUILAR le jour où elle entamerait normalement la plaquette suivante du COC. Si la patiente utilisait jusque-là un anneau vaginal ou un timbre transdermique, elle doit commencer à prendre TRIQUILAR de préférence le jour où elle le retire, mais pas plus tard que le moment auquel elle aurait dû insérer un autre anneau ou appliquer un autre timbre.

Passage d’une méthode uniquement progestative (pilule minidosée, injection) ou d’un système intra-utérin (SIU) libérant un progestatif à TRIQUILAR

La patiente peut passer de la pilule minidosée à TRIQUILAR n’importe quel jour du cycle. Les patientes qui reçoivent des injections de progestatifs doivent commencer à prendre TRIQUILAR le jour prévu de l’injection suivante. Les patientes porteuses d’un SIU doivent commencer à prendre TRIQUILAR le jour où le SIU est retiré. Dans tous les cas, on doit aviser la patiente d’utiliser une méthode de contraception supplémentaire (méthode de barrière) pendant les sept premiers jours de la prise de TRIQUILAR.

Après un avortement au premier trimestre

La patiente peut commencer à prendre TRIQUILAR sur-le-champ. Elle n’a ainsi pas besoin d’utiliser une méthode de contraception supplémentaire.

Après un accouchement ou un avortement au second trimestre

Après avoir consulté son médecin, la patiente doit commencer à prendre TRIQUILAR de 21 à 28 jours après avoir accouché ou après un avortement survenu au second trimestre. Si elle commence plus tard, elle doit employer une méthode de contraception supplémentaire (méthode de barrière) pendant les sept premiers jours d’utilisation de TRIQUILAR. Toutefois, si elle a déjà eu des relations sexuelles, il faut confirmer qu’elle n’est pas enceinte avant de lui prescrire TRIQUILAR ou lui dire d’attendre d’avoir ses prochaines règles pour commencer à prendre TRIQUILAR. Lorsqu’on prescrit les comprimés dans le postpartum, il faut tenir compte du risque accru de maladie thromboembolique associé au postpartum (voir 7.1.2 Allaitement).

Hémorragies de retrait/saignements intermenstruels

Une hémorragie de retrait survient en général dans les trois jours suivant la prise du dernier comprimé contenant des hormones. En cas de microrragies ou de saignements intermenstruels pendant la prise de TRIQUILAR, la patiente doit continuer de prendre TRIQUILAR conformément aux directives et au schéma décrit ci-dessus. Il faut lui expliquer que de telles hémorragies sont généralement passagères et sans conséquence et lui recommander de voir son médecin si elles persistent.

Bien qu’une patiente qui respecte les directives d’utilisation de TRIQUILAR soit peu susceptible de concevoir, en l’absence d’hémorragie de retrait, il faut envisager la possibilité d’une grossesse. En cas de non-respect du schéma posologique (oubli d’un comprimé ou plus contenant des hormones ou retard dans le début de la prise des comprimés), la possibilité d’une grossesse doit être envisagée dès la première fois que la patiente saute ses règles, et un test de grossesse doit être effectué avant que la patiente recommence à prendre le médicament. Si une patiente qui a observé le schéma posologique saute deux cycles menstruels de suite, il faut écarter la possibilité d’une grossesse avant que la patiente recommence à prendre le contraceptif.

En cas de vomissements

Si des vomissements surviennent de trois à quatre heures après la prise du comprimé, il se peut que le médicament ne soit pas complètement absorbé. Le cas échéant, la patiente doit suivre les conseils sur l’oubli de comprimés.

4.5 Dose oubliée

Il faut dire à la patiente de se servir du tableau ci-dessous si elle oublie un comprimé ou plus (voir Tableau 1). Les directives sont données en fonction du nombre de comprimés oubliés et du moment du début de la prise des comprimés. Le risque de grossesse augmente avec chaque comprimé brun pâle, blanc ou ocreux contenant des hormones oublié.

Tableau 1 – Oubli de comprimés brun pâle, blancs ou ocreux contenant des hormones

Patiente qui prend TRIQUILAR 28

Pendant la quatrième semaine, si la patiente oublie de prendre certains des comprimés blancs, qui sont légèrement plus gros et ne contiennent pas d’hormones, elle doit jeter le ou les comprimés oubliés en prenant les précautions voulues. Elle doit ensuite continuer à prendre un comprimé par jour jusqu’à ce que la plaquette soit vide. Elle n’a pas besoin d’utiliser une méthode de contraception supplémentaire.

5 Surdose

Symptômes

Chez des animaux d’expérience, on a montré que des doses uniques de lévonorgestrel et d’éthinylestradiol supérieures aux doses cliniques avaient des effets néfastes minimes. Chez l’humain, on n’a toutefois pas bien établi l’importance des effets néfastes que produirait l’ingestion accidentelle de fortes doses d’un contraceptif oral.

Le surdosage peut causer des nausées et des vomissements. Selon l’importance de la dose, on pourrait en théorie observer une hépatotoxicité, une altération temporaire de la fonction des tubes séminifères ou, chez la femme, une hémorragie de retrait quelques jours après l’ingestion du médicament. Il peut même y avoir une hémorragie de retrait chez les jeunes filles qui n’ont pas eu leurs premières règles si elles prennent accidentellement le produit médicinal. Des cas d’enfants des deux sexes, dont certains avaient ingéré plus de la moitié des comprimés contraceptifs que prend une femme pendant un mois, indiquent que le surdosage ne cause pas de symptômes et n’a pas de répercussions immédiates. Les nausées et les vomissements sont fréquents chez les femmes au cours des quelques premiers cycles d’utilisation, mais aucun des enfants n’en a présenté.

Traitement

On ne connaît pas d’antidote au médicament. Le traitement doit être symptomatique et fondé sur les connaissances de l’action pharmacologique des composants du médicament. Il faut effectuer des tests hépatiques, surtout le dosage des transaminases, de deux à trois semaines après le surdosage.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 2 – Formes posologiques, teneurs et composition

Les comprimés TRIQUILAR sont offerts en schémas de 21 jours (TRIQUILAR 21) et de 28 jours (TRIQUILAR 28) dans une plaquette alvéolée.

Chaque plaquette contient trois combinaisons de lévonorgestrel (isomère [-] du norgestrel) et d’éthinylestradiol.

TRIQUILAR 21

Jours 1 à 6 Un comprimé brun pâle contient 0,05 mg de lévonorgestrel et 0,03 mg d’éthinylestradiol. Jours 7 à 11 Un comprimé blanc contient 0,075 mg de lévonorgestrel et 0,04 mg d’éthinylestradiol. Jours 12 à 21 Un comprimé ocreux contient 0,125 mg de lévonorgestrel et 0,03 mg d’éthinylestradiol.

TRIQUILAR 28

Jours 1 à 6 Un comprimé brun pâle contient 0,05 mg de lévonorgestrel et 0,03 mg d’éthinylestradiol. Jours 7 à 11 Un comprimé blanc contient 0,075 mg de lévonorgestrel et 0,04 mg d’éthinylestradiol. Jours 12 à 21 Un comprimé ocreux contient 0,125 mg de lévonorgestrel et 0,03 mg d’éthinylestradiol. Jours 22 à 28 Comprimé blanc légèrement plus gros que les autres et ne contenant pas d’hormones.

7 Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Interrompre la prise du médicament sur-le-champ si un des troubles ci-dessous survient.

A. Troubles thromboemboliques ou cardiovasculaires tels que thrombophlébite, embolie pulmonaire, troubles vasculaires cérébraux, ischémie myocardique, thrombose mésentérique et thrombose rétinienne.

B. États qui prédisposent à la stase veineuse et à la thrombose vasculaire (p. ex. immobilisation après un accident ou alitement au cours d’une maladie de longue durée). Une méthode de contraception non hormonale doit être utilisée jusqu’à la reprise des activités normales. Pour savoir quoi faire quand une femme qui prend un contraceptif oral doit subir une intervention chirurgicale, voir 7 Considérations périopératoires.

C. Anomalies de la vue – perte partielle ou totale

D. Œdème papillaire ou lésions vasculaires ophtalmiques

E. Maux de tête intenses d’origine inconnue ou aggravation des migraines F. Augmentation du nombre de crises d’épilepsie

Les renseignements qui suivent proviennent d’études menées sur les contraceptifs oraux combinés (COC).

La prise d’un contraceptif hormonal combiné est associée à une hausse du risque de plusieurs troubles graves, dont infarctus du myocarde, thromboembolie, accident vasculaire cérébral (AVC), néoplasie hépatique et maladie de la vésicule biliaire; le risque de maladies graves et de décès est toutefois faible chez les femmes en bonne santé qui ne présentent pas de facteurs de risque sous-jacents. Le risque de maladies et de décès augmente considérablement en présence d’autres facteurs de risque comme l’hypertension, l’hyperlipidémie, l’obésité et le diabète. Les autres troubles médicaux qui ont été associés à des effets indésirables sur la circulation sont le lupus érythémateux aigu disséminé, le syndrome hémolytique et urémique, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse), la drépanocytose, la valvulopathie et la fibrillation auriculaire.

On a signalé que les troubles suivants pouvaient survenir ou s’aggraver tant pendant la grossesse que pendant la prise d’un COC, bien qu’un lien direct avec les COC ne soit pas bien établi : porphyrie, lupus érythémateux aigu disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpes gestationis et baisse de l’acuité auditive liée à l’otospongiose.

Les renseignements ci-dessous proviennent principalement d’études menées chez des femmes qui prenaient des COC contenant davantage d’œstrogènes et de progestatifs que ceux qui sont couramment utilisés de nos jours. L’effet de la prise prolongée de contraceptifs hormonaux combinés contenant moins d’œstrogènes et de progestatifs reste à déterminer.

Cancérogenèse et génotoxicité

Les tumeurs malignes peuvent menacer le pronostic vital et être mortelles.

Cancer du sein

Le cancer du sein est très légèrement plus souvent diagnostiqué chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre excédentaire de cas est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Le rapport de causalité avec la prise d’un COC est inconnu.

Le vieillissement et les antécédents familiaux marqués sont les principaux facteurs de risque de cancer du sein. Les autres facteurs de risque établis comprennent l’obésité, la nulliparité et une première grossesse à terme tardive. Les femmes qui pourraient être plus exposées au cancer du sein avant la ménopause sont celles qui prennent un contraceptif oral depuis longtemps (plus de huit ans) ou qui ont commencé jeunes à prendre un contraceptif oral. Chez un petit nombre de femmes, la prise d’un contraceptif oral peut accélérer la progression d’un cancer du sein existant, mais non diagnostiqué. Comme la hausse possible du risque lié à la prise de contraceptifs oraux est faible, il n’y a pas lieu pour le moment de modifier les habitudes de prescription.

Il faut apprendre aux femmes qui prennent un contraceptif oral comment pratiquer l’auto-examen des seins et leur dire de prévenir leur médecin si elles décèlent une masse. Un examen clinique annuel des seins est également recommandé, car la prise de médicaments contenant des œstrogènes peut accélérer la progression du cancer du sein.

Cancer du col de l’utérus

Le plus important facteur de risque de cancer du col de l’utérus est l’infection persistante à papillomavirus (HPV). Selon certaines études épidémiologiques, la prise prolongée d’un COC pourrait augmenter encore davantage ce risque, mais la mesure dans laquelle cette constatation est attribuable à des facteurs de confusion, p. ex. dépistage du cancer du col de l’utérus et comportements sexuels comme l’utilisation de méthodes de contraception dites de barrière, demeure controversée.

Carcinome hépatocellulaire

Le carcinome hépatocellulaire peut être associé aux contraceptifs oraux, le risque semblant augmenter avec la durée de leur l’utilisation. Toutefois, le risque attribuable (soit l’incidence excédentaire) de cancer du foie chez les utilisatrices de contraceptifs oraux est très faible. En cas d’intense douleur abdominale haute, d’augmentation du volume du foie ou de signe d’hémorragie intra-abdominale chez une femme qui prend un COC, il faut envisager la possibilité d’une tumeur hépatique.

Les données obtenues chez l’animal figurent à la rubrique 16 Toxicologie non clinique.

Appareil cardiovasculaire

Facteurs qui prédisposent à la coronaropathie

La cigarette augmente le risque d’effets secondaires cardiovasculaires graves et la mortalité. Le risque augmente encore davantage avec la prise de contraceptifs oraux et le nombre de cigarettes fumées, surtout chez les femmes de plus de 35 ans. Des données convaincantes montrent que les fumeuses de plus de 35 ans ne devraient pas prendre de contraceptifs oraux. C’est pourquoi les fumeuses de plus de 35 ans ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux combinés, y compris TRIQUILAR.

Les autres facteurs qui exposent d’une manière indépendante les femmes à un risque élevé de maladie cardiovasculaire sont le diabète, l’hypertension et l’anomalie du bilan lipidique, ainsi que les antécédents familiaux de ces troubles. On ignore si la prise de contraceptifs oraux accroît ce risque.

Chez les non-fumeuses de tout âge qui sont peu exposées à la maladie cardiovasculaire, les bienfaits des contraceptifs oraux l’emportent sur les risques cardiovasculaires associés aux préparations à faible teneur hormonale. Par conséquent, les contraceptifs oraux peuvent être prescrits à ces femmes jusqu’à la ménopause.

Hypertension

Les patientes qui présentent une hypertension artérielle essentielle dont la tension artérielle est bien maîtrisée peuvent prendre un contraceptif hormonal, mais seulement sous surveillance étroite. Si une élévation marquée de la tension artérielle survient à un moment quelconque chez une patiente normotendue ou hypertendue, celle-ci doit cesser de prendre le médicament sur-le-champ. On a signalé une augmentation de la tension artérielle chez des femmes prenant un COC, surtout chez des femmes d’un certain âge ou qui prenaient depuis longtemps un COC.

Conduite et utilisation de machines

Les effets de TRIQUILAR sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine n’ont pas été étudiés.

Système endocrinien et métabolisme

Diabète

Les contraceptifs oraux à faible teneur hormonale actuels ont peu d’effet sur le métabolisme du glucose. On doit suivre de près les patientes diabétiques ou ayant des antécédents familiaux de diabète afin de déceler toute détérioration du métabolisme glucidique. Un contraceptif oral peut être prescrit aux patientes prédisposées au diabète, pourvu qu’elles puissent être suivies de près. Les jeunes patientes dont le diabète est récent, bien équilibré et non associé à une hypertension ou à d’autres signes de maladie vasculaire, comme des altérations du fond d’œil, doivent être examinées plus souvent si elles prennent un contraceptif oral.

Effets sur les lipides et autres effets métaboliques

Chez une petite proportion des femmes, les contraceptifs oraux ont des effets indésirables sur les taux de lipides. Les femmes qui présentent une dyslipidémie non maîtrisée doivent utiliser une méthode de contraception différente (voir aussi 2 Contre-indications). La hausse des taux plasmatiques de triglycérides peut entraîner une pancréatite et d’autres complications.

Appareil digestif

Selon les études épidémiologiques publiées, il se peut qu’il y ait un lien entre la prise d’un COC et la survenue de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse, bien que ce lien ne soit pas bien établi.

Appareil génito-urinaire

Saignements vaginaux

En cas de saignements vaginaux irréguliers persistants, il faut faire une évaluation afin d’exclure la possibilité d’affection sous-jacente.

Fibromes

Les patientes qui présentent des fibromes (léiomyomes) doivent être surveillées de près. En cas d’augmentation soudaine du volume d’un fibrome, de douleur ou de sensibilité à la pression, il faut abandonner la contraception orale.

Système sanguin et lymphatique

Des études épidémiologiques suggèrent qu’il y a un lien entre la prise d’un COC et l’augmentation du risque de maladies thrombotiques ou thromboemboliques veineuses ou artérielles, telles qu’infarctus du myocarde, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, ainsi que d’accidents vasculaires cérébraux. Ces événements surviennent rarement.

La prise de tout COC accroît le risque de thromboembolie veineuse (TEV). La hausse du risque de TEV est maximale pendant la première année où une femme prend un COC ou recommence à prendre le même ou un autre COC (après avoir cessé pendant au moins quatre semaines). Les données d’une importante étude de cohortes prospective à trois volets laissent entendre que la hausse du risque est surtout présente au cours des trois premiers mois. La TEV menace le pronostic vital et est mortelle dans 1 à 2 % des cas.

Une importante étude de cohortes prospective à trois volets a montré qu’il y avait environ huit à dix cas de TEV pour 10 000 années-femmes chez les utilisatrices de contraceptifs oraux à faible teneur en œstrogène (< 50 μg d’éthinylestradiol). Selon les plus récentes données, il y aurait environ 4,4 cas de TEV pour 10 000 années-femmes chez les femmes qui ne prennent pas de COC et ne sont pas enceintes et de 20 à 30 cas pour 10 000 années-femmes chez les femmes enceintes ou en postpartum.

Le risque global de TEV chez les utilisatrices de contraceptifs oraux à faible teneur en œstrogène (< 50 μg d’éthinylestradiol) est de deux à trois fois plus élevé que chez les femmes qui ne prennent pas de COC et ne sont pas enceintes, et demeure inférieur au risque associé à la grossesse et à l’accouchement.

Une TEV se manifestant par une thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou une embolie pulmonaire (EP) peut survenir pendant la prise de tout COC.

Dans de très rares cas, une thrombose a été signalée dans d’autres vaisseaux sanguins (p. ex. dans les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales, cérébrales ou rétiniennes) chez des utilisatrices de COC.

Les symptômes de TVP sont notamment tuméfaction unilatérale de la jambe ou le long d’une veine de la jambe, douleur ou sensibilité de la jambe parfois ressentie seulement en station debout ou pendant la marche, augmentation de la sensation de chaleur dans la jambe touchée et rougeur ou décoloration de la peau de la jambe.

Les symptômes d’EP sont notamment apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une respiration rapide, toux soudaine avec expectoration possible de sang, douleur thoracique vive pouvant être aggravée par l’inspiration profonde, sentiment d’anxiété, grave sensation de tête légère ou graves étourdissements et battements de cœur rapides ou irréguliers. Certains de ces symptômes (p. ex. essoufflement et toux) sont aspécifiques et pourraient être pris à tort pour des troubles plus courants ou moins graves (p. ex. infections des voies respiratoires).

L’incidence de la thromboembolie artérielle (TEA) chez les utilisatrices de contraceptifs oraux à faible teneur en œstrogène (< 50 μg d’éthinylestradiol) est d’environ un à trois cas pour 10 000 années-femmes. Les accidents thromboemboliques artériels sont notamment l’accident vasculaire cérébral, l’occlusion vasculaire et l’infarctus du myocarde. Les symptômes d’accident vasculaire cérébral sont notamment engourdissement soudain ou faiblesse soudaine du visage, d’un bras ou d’une jambe, surtout du même côté du corps; confusion soudaine ou trouble soudain de l’élocution ou de la compréhension; trouble de la vue uni- ou bilatéral soudain; trouble soudain de la démarche; étourdissements soudains ou perte soudaine de l’équilibre ou de la coordination; maux de tête soudains, graves ou prolongés sans cause connue et perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise d’épilepsie. Les autres signes d’occlusion vasculaire sont notamment douleur, enflure ou léger bleuissement des extrémités soudain et abdomen aigu.

Les symptômes d’infarctus du myocarde sont notamment douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation de constriction ou de plénitude du thorax, du bras ou sous le corps du sternum; douleur irradiant au dos, à la mâchoire, à la gorge, au bras ou à l’estomac; sensation de plénitude, d’indigestion ou d’étouffement; transpiration, nausées, vomissements ou étourdissements, faiblesse, anxiété ou essoufflement extrême et battements de cœur rapides ou irréguliers.

Les accidents thromboemboliques artériels menacent le pronostic vital et peuvent être mortels.

Autres facteurs de risque de thromboembolie veineuse (TEV) ou artérielle (TEA) ou d’accident vasculaire cérébral

Les autres facteurs de risque généraux de TEV ou de TEA comprennent les suivants, sans toutefois s’y limiter : vieillissement, obésité grave (indice de masse corporelle > 30 kg/m²), antécédents personnels ou familiaux (si un membre de sa famille a présenté une TEV ou une TEA relativement tôt dans sa vie, la patiente pourrait y être génétiquement prédisposée) et lupus érythémateux aigu disséminé. Si on croit qu’une femme présente une prédisposition héréditaire ou acquise à la TEV ou à la TEA, il faut l’adresser à un spécialiste avant de lui prescrire un COC. Le risque de TEV et de TEA peut être temporairement accru par une immobilisation prolongée, une chirurgie lourde ou un traumatisme. Dans ces situations, on recommande d’interrompre la prise du COC (en cas de chirurgie non urgente, au moins quatre semaines d’avance) et de ne la reprendre que deux semaines après que la femme ait retrouvé sa mobilité totale. Par ailleurs, les patientes qui présentent des varices ou qui ont une jambe dans le plâtre doivent être surveillées de près. Les autres facteurs de risque sont notamment le tabagisme (le risque est d’autant plus grand lorsque la femme qui fume vieillit, surtout après 35 ans), la dyslipoprotéinémie, l’hypertension, la migraine, la valvulopathie et la fibrillation auriculaire.

Les facteurs biochimiques qui peuvent évoquer une prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ou artérielle sont notamment la résistance à la protéine C activée, l’hyperhomocystéinémie, le déficit en antithrombine III, le déficit en protéine C, le déficit en protéine S et les anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique).

Lorsqu’il évalue les risques et les bienfaits, le médecin doit tenir compte du fait que le traitement convenable d’un trouble peut réduire le risque connexe de thrombose. Il doit également noter que le risque associé à la grossesse est supérieur à celui associé aux COC à faible teneur en œstrogène (< 0,05 mg d’éthinylestradiol).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

En cas de perturbations aiguës ou chroniques de la fonction hépatique, la patiente peut devoir cesser de prendre le COC jusqu’à la normalisation des marqueurs de la fonction hépatique.

Ictère

Chez les femmes qui ont des antécédents d’ictère, les contraceptifs oraux doivent être prescrits avec grande prudence et sous surveillance étroite. Une cholostase liée à la prise de contraceptifs oraux a été décrite chez des femmes qui avaient déjà présenté une cholostase de la grossesse. La prise d’un contraceptif hormonal peut entraîner une cholostase chez les femmes qui ont des antécédents de cholostase.

En cas de prurit généralisé grave ou d’ictère, la femme doit cesser de prendre le médicament jusqu’à ce que le problème ait disparu.

Si l’ictère est de type cholostatique, la femme ne doit pas reprendre la contraception orale. Chez les femmes qui prennent un contraceptif hormonal, des modifications de la composition de la bile peuvent survenir et une augmentation de l’incidence des calculs biliaires a été signalée.

Maladie de la vésicule biliaire

Au cours de la première année d’utilisation d’un contraceptif oral, il y a un plus grand risque de maladie de la vésicule biliaire exigeant une chirurgie. Le risque peut doubler après quatre à cinq années d’utilisation.

Nodules hépatiques

Des nodules hépatiques (adénome et hyperplasie nodulaire focale) ont été signalés, surtout chez des femmes qui prenaient depuis longtemps un contraceptif oral. Bien que ces lésions soient extrêmement rares, elles ont causé des hémorragies intra-abdominales mortelles et doivent être envisagées en présence d’une masse abdominale, d’une douleur abdominale aiguë ou de signes d’hémorragie intra-abdominale.

Hépatite C

Il faut interrompre la prise de TRIQUILAR avant d’entreprendre un régime thérapeutique contre le virus de l’hépatite C incluant l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir (voir 2 Contre-indications et 9.4 Interactions médicament-médicament). Au cours des études cliniques sur l’emploi de l’ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les élévations de l’ALT de 5 à plus de 20 fois supérieures à la limite supérieure de la normale étaient significativement plus fréquentes chez les femmes en santé et les femmes infectées par le virus de l’hépatite C qui prenaient des agents contenant de l’éthinylestradiol, tels que les COC. On peut reprendre le traitement par TRIQUILAR environ deux semaines après la fin du traitement d’association contre le virus de l’hépatite C.

Système immunitaire

Œdème de Quincke

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou exacerber des symptômes d’œdème de Quincke, en particulier chez les femmes qui présentent un œdème de Quincke héréditaire.

Surveillance et examens de laboratoire

Examen physique et suivi

Avant de prescrire un contraceptif oral, on doit effectuer une anamnèse, un examen physique complet comprenant la mesure de la tension artérielle et prendre soigneusement note des antécédents familiaux. De plus, il faut éliminer la possibilité de troubles de la coagulation si un membre de la famille de la femme a présenté une maladie thromboembolique (p. ex. thrombose veineuse profonde, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) tôt dans sa vie. Il faut aussi examiner les seins, le foie, les extrémités et les organes pelviens de la patiente et faire un test de Papanicolaou si celle-ci est sexuellement active.

Il faut examiner de nouveau la patiente trois mois après lui avoir prescrit un contraceptif oral. Il faut par la suite l’examiner au moins une fois par an, voire plus souvent si nécessaire. À la consultation annuelle, on doit faire les mêmes examens qu’à la consultation initiale (voir ci-dessus) ou suivre les recommandations du Groupe d’étude canadien sur l’examen médical périodique.

Système nerveux

Migraine et maux de tête

L’apparition ou l’exacerbation de migraines ou la survenue de maux de tête récurrents, persistants ou intenses commande l’arrêt de la prise du contraceptif hormonal et l’évaluation de la cause. Le risque d’accident vasculaire cérébral peut être plus élevé chez les femmes qui prennent un contraceptif oral et ont des migraines (voir 2 Contre-indications).

Fonction visuelle

Maladie oculaire

Chez les femmes enceintes ou qui prennent un contraceptif oral, il peut y avoir un œdème cornéen pouvant causer des troubles de la vue ou diminuer la tolérance aux verres de contact, surtout de type rigide. Les verres de contact souples ne causent pas de troubles de la vue. En cas d’altérations de la vision ou de la tolérance aux verres de contact, l’arrêt temporaire ou permanent du port de verres de contact pourrait être souhaitable.

Lésions oculaires

On a signalé des cas cliniques de thrombose rétinienne associée à l’utilisation d’un contraceptif oral. En cas de perte partielle ou totale inexpliquée de la vue, de survenue d’une exophtalmie ou d’une diplopie, d’œdème papillaire ou de lésions vasculaires rétiniennes, on doit abandonner le traitement par un contraceptif oral. Les mesures diagnostiques et thérapeutiques voulues doivent être prises sur-le-champ.

Considérations périopératoires

Chez les femmes qui prennent un contraceptif oral, le risque de complications thromboemboliques après une chirurgie lourde est plus élevé. Dans la mesure du possible, la patiente doit remplacer le contraceptif oral par une autre méthode de contraception au moins un mois avant une chirurgie LOURDE non urgente. Une fois sortie de l’hôpital, la femme doit attendre d’avoir ses premières règles avant de reprendre la contraception orale.

Fonction psychiatrique

Les patientes qui ont des antécédents de troubles émotionnels, surtout de dépression, peuvent être plus exposées à la récurrence de la dépression lorsqu’elles prennent un contraceptif oral. En cas de dépression grave, il faut essayer une autre méthode de contraception, ce qui pourrait aider à déterminer s’il existe un lien de causalité. Chez les femmes souffrant d’un syndrome prémenstruel, les contraceptifs oraux peuvent avoir des effets divers, allant de l’atténuation des symptômes à l’aggravation du syndrome.

Fonction rénale

Rétention aqueuse

Les contraceptifs hormonaux peuvent causer une certaine rétention aqueuse. Ils doivent être prescrits avec prudence, et seulement sous surveillance étroite, en présence de troubles pouvant être aggravés par la rétention aqueuse.

Santé reproductive

• Fertilité

Après l’arrêt de la contraception orale, on recommande à la femme d’attendre d’avoir eu au moins un cycle menstruel spontané avant de concevoir afin que la date du début de la grossesse puisse être déterminée. Dans l’intervalle, la femme doit utiliser une autre méthode de contraception.

• Aménorrhée

Certaines femmes peuvent ne pas présenter d’hémorragie de retrait pendant la période où elles ne prennent pas de comprimé. Si les directives de prise du COC ont été respectées, une grossesse est peu probable. Toutefois, si une femme n’a pas respecté ces directives et ne présente pas d’hémorragie de retrait ou si elle ne présente pas d’hémorragie de retrait deux mois de suite, il faut écarter la possibilité d’une grossesse avant de lui permettre de continuer de prendre le COC.

Les femmes qui ont des antécédents d’oligoménorrhée, d’aménorrhée secondaire ou de cycles irréguliers peuvent continuer d’avoir des cycles anovulatoires ou devenir aménorrhéiques après avoir cessé de prendre un œstroprogestatif.

Si une aménorrhée, surtout si elle est associée à la galactorrhée, dure six mois ou plus après l’arrêt de la contraception orale, une évaluation minutieuse de la fonction hypothalamo-hypophysaire doit être effectuée.

• Réduction de l’efficacité

L’efficacité des COC peut être réduite si la femme oublie de prendre des comprimés, présente des troubles gastro-intestinaux ou prend d’autres médicaments (voir 4 Posologie et administration et 9 Interactions médicamenteuses).

Appareil cutané

La prise d’un COC peut parfois causer un chloasma, surtout chez les femmes qui ont des antécédents de masque de grossesse. Les femmes exposées au chloasma et qui prennent un COC doivent éviter de s’exposer au soleil ou au rayonnement ultraviolet.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre de contraceptif oral. Si une femme conçoit pendant le traitement par TRIQUILAR, elle doit cesser de le prendre. Toutefois, si une grossesse survient accidentellement pendant la prise d’un contraceptif oral, aucune donnée probante n’indique que l’œstrogène et le progestatif que contient le contraceptif oral puissent porter atteinte au fœtus.

7.1.2 Allaitement

Les hormones que contiennent les contraceptifs oraux passent dans le lait maternel et pourraient en réduire la quantité et la qualité. Des études publiées ont montré que pendant l’allaitement, 0,1 % de la dose quotidienne de lévonorgestrel et 0,02 % de la dose quotidienne d’éthinylestradiol pouvaient être ingérées par le nourrisson. Des effets indésirables ont été signalés chez le nourrisson, y compris ictère et augmentation du volume des seins. Il faut dire à la femme qui allaite d’utiliser une méthode de contraception autre qu’un contraceptif oral jusqu’au sevrage complet de son enfant. Aucune étude structurée sur la prise de TRIQUILAR pendant l’allaitement n’a été menée.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 16 ans) : L’innocuité et l’efficacité de TRIQUILAR n’ont pas été établies chez les personnes de moins de 16 ans. TRIQUILAR n’est pas indiqué avant l’apparition des premières règles.

7.1.4 Personnes âgées

TRIQUILAR n’est pas indiqué après la ménopause. Les contraceptifs oraux peuvent masquer le début du climatère.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Une augmentation du risque des réactions indésirables graves suivantes a été associée à la prise de contraceptifs oraux :

• anomalies congénitales
• diagnostic de cancer du sein
• embolie pulmonaire
• hémorragie cérébrale
• hypertension
• infarctus du myocarde
• lésions neuro-oculaires (p. ex. thrombose rétinienne)
• maladie de la vésicule biliaire
• thromboembolie artérielle et veineuse
• thrombophlébite
• thrombose cérébrale
• thrombose mésentérique
• tumeurs hépatiques bénignes et malignes

Les effets indésirables qui suivent ont aussi été signalés chez des patientes prenant des contraceptifs oraux.

Des nausées et des vomissements, qui sont en général les effets indésirables les plus fréquents, surviennent chez environ 10 % ou moins des patientes au cours du premier cycle.

Les autres réactions aux contraceptifs oraux qui sont en général moins courantes ou ne surviennent qu’à l’occasion sont les suivantes :

• accentuation de la courbure de la cornée
• altération de la fonction rénale
• aménorrhée pendant et après le traitement
• augmentation de la taille d’un léiomyome utérin
• baisse de l’acuité auditive liée à l’otospongiose^a
• candidose vaginale
• cataractes
• chloasma ou mélasme pouvant persister
• chorée
• chorée de Sydenham^a
• chute des cheveux
• colite ulcéreuse
• diarrhée
• diminution de la tolérance aux glucides
• diminution possible de la lactation si le contraceptif oral combiné est pris immédiatement après l’accouchement
• douleur abdominale
• dysménorrhée
• éruption hémorragique
• érythème noueux
• érythème polymorphe
• état dépressif
• étourdissements
• formation de calculs biliaires^a
• herpes gestationis^a
• hirsutisme
• hyperplasies endocervicales
• hypersensibilité
• hypertension
• hypertriglycéridémie (risque accru de pancréatite chez les utilisatrices de COC)
• ictère cholestatique
• ictère lié à une cholestase^a
• intolérance aux verres de contact
• lupus érythémateux disséminé^a
• maladie de Crohn
• maux de tête
• microrragies
• migraine
• modification du flux menstruel
• modifications de l’appétit
• modifications de la libido
• modifications de la tolérance au glucose ou effet sur l’insulinorésistance périphérique
• modifications mammaires (sensibilité, augmentation du volume des seins, sécrétion)
• nervosité
• névrite optique
• œdème
• œdème de Quincke (les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou exacerber des symptômes d’œdème de Quincke chez les femmes qui présentent un œdème de Quincke héréditaire)
• pancréatite
• pertes vaginales
• phénomène de Raynaud
• porphyrie
• prise ou perte de poids
• prurit lié à une cholestase^a
• rash (allergique)
• rhinite
• saignements intermenstruels
• stérilité temporaire après l’arrêt du traitement
• symptômes évocateurs du syndrome prémenstruel
• symptômes gastro-intestinaux (tels que crampes abdominales et ballonnement)
• syndrome évoquant une cystite
• syndrome hémolytique et urémique
• thrombose rétinienne
• troubles auditifs
• troubles de la fonction hépatique
• urticaire
• vaginite

a Survenue ou aggravation de troubles pour lesquels le lien avec la prise d’un COC est incertain

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des études cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les études cliniques d'un autre médicament.

Les effets indésirables les plus souvent signalés chez les 8 748 patientes (50 793 cycles) suivies au cours des études cliniques figurent ci-dessous (voir Tableau 3). Le chiffre donné pour chaque effet indésirable est le nombre de patientes ayant présenté l’effet au cours des cycles du suivi.

Tableau 3 – Effets indésirables signalés par plus de 1 % des patientes au cours des études cliniques

Au cours de toutes les études, l’incidence des effets indésirables a baissé avec le temps. La plupart des effets indésirables ont été observés au cours des trois premiers mois de traitement. Les nausées, les étourdissements, la tension mammaire, les maux de tête et les modifications de la libido ont notamment été plus fréquents au cours des trois premiers cycles que pendant la période précédant le traitement. Toutefois, au cours des cycles 4 à 24, la fréquence de tous les symptômes a été plus faible qu’avant le traitement.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Troubles généraux et du point d’administration : œdème

Investigations : prise de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmentation de l’appétit

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : aménorrhée

Troubles vasculaires : thrombophlébite

Pertes intermenstruelles

L’incidence des pertes intermenstruelles (soit microrragies ou saignements intermenstruels) a été plus élevée au cours du premier cycle d’utilisation de TRIQUILAR et a baissé avec le temps, de sorte qu’après le douzième cycle, les pertes intermenstruelles étaient rares.

Chez les patientes à l’étude, des pertes intermenstruelles sont survenues au cours de 8,5 % de tous les cycles étudiés. Toutefois, les pertes intermenstruelles étaient en général beaucoup plus fréquentes (25,6 %) pour les cycles au cours desquels les patientes avaient admis avoir mal pris les comprimés (voir Tableau 4). L’incidence globale des microrragies a été plus élevée que celle des saignements intermenstruels au cours de la plupart des cycles.

Tableau 4 – Pertes intermenstruelles

Microrragies Saignements

intermenstruels

Microrragies et saignements intermenstruels

Comprimés mal pris : 1211 cycles 187 (14,6 %) 107 (9,0 %) 27 (2,2 %) Tous les cycles : 50 793 cycles 2946 (5,8 %) 901 (1,8 %) 455 (0,9 %)

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

La prise concomitante d’un contraceptif oral et de certains autres médicaments peut entraîner des saignements intermenstruels et/ou modifier l’effet de l’un ou l’autre des médicaments (voir Tableau 5 et Tableau 6). Une réduction de l’efficacité du contraceptif oral est plus probable avec les préparations à faible teneur hormonale. Avant de prescrire un contraceptif oral à une patiente, il faut connaître tous les médicaments qu’elle prend, qu’ils soient ou non de prescription.

9.3 Interactions médicament-comportement

Voir 7 Conduite et utilisation de machines. Les effets de TRIQUILAR sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine n’ont pas été étudiés.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (celles qui ont été identifiées comme étant contre-indiquées).

Tableau 5 – Médicaments qui peuvent réduire l’efficacité des contraceptifs oraux

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments qui induisent les enzymes microsomales, ce qui peut accroître la clairance des hormones sexuelles et entraîner des microrragies et/ou l’échec de l’effet contraceptif.

On peut observer une induction enzymatique après seulement quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est en général observée après quelques semaines. L’induction enzymatique peut persister pendant environ quatre semaines après l’arrêt du traitement médicamenteux.

Les inhibiteurs puissants et modérés de l’isoenzyme CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (p. ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole et fluconazole), le vérapamil, les macrolides (p. ex. clarithromycine et érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent accroître les concentrations plasmatiques de l’œstrogène, du progestatif ou des deux.

L’étude de la prise concomitante par voie orale de contraceptifs hormonaux combinés et de plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. le ritonavir) ou du VHC (p. ex. le télaprévir et le bocéprévir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. la névirapine) a révélé que dans certains cas, l’ASC (aire sous la courbe) moyenne de l’œstrogène ou du progestatif était significativement modifiée (augmentation ou diminution). L’efficacité et l’innocuité des contraceptifs oraux pourraient être altérées. Les pourvoyeurs de soins doivent consulter la monographie de produit de chaque inhibiteur de la protéase du VIH/VHC pour en savoir davantage sur les interactions médicament-médicament.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des isoenzymes CYP2C19, CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu’un inhibiteur basé sur le mécanisme des isoenzymes CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2. Au cours des études cliniques, l’administration d’un contraceptif hormonal contenant de l’éthinylestradiol n’a pas fait augmenter ou a légèrement fait augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de l’isoenzyme CYP3A4 (p. ex. midazolam), tandis qu’il y a eu une augmentation légère (p. ex. théophylline) ou modérée (p. ex. mélatonine et tizanidine) des concentrations plasmatiques des substrats de l’isoenzyme CYP1A2.

Les contraceptifs oraux peuvent aussi entraver le métabolisme d’autres médicaments (voir Tableau 6), ce qui peut en faire augmenter (p. ex. cyclosporine) ou diminuer (p. ex. lamotrigine) les concentrations plasmatiques et tissulaires.

Tableau 6 – Modification de l’action d’autres médicaments par les contraceptifs oraux

Aucune étude structurée sur les interactions entre TRIQUILAR et d’autres médicaments n’a été menée.

9.5 Interactions médicament-aliment

On n’a pas déterminé si le médicament avait des interactions avec des aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les produits contenant du millepertuis commun (Hypericum perforatum) peuvent produire une induction des enzymes hépatiques (cytochrome P₄₅₀) et de la glycoprotéine p (un transporteur de médicaments) et réduire l’efficacité des stéroïdes contraceptifs. Des saignements intermenstruels peuvent aussi y être associés.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Pour interpréter les résultats des examens de laboratoire, il faut savoir que la patiente prend un contraceptif oral. Les résultats des examens ci-dessous sont modifiés.

Tests hépatiques

Aspartate aminotransférase (AST) : diverses élévations signalées

Phosphatase alcaline et gamma-glutamyl transférase (GGT) : légère élévation

Tests de la coagulation

Élévation minime des résultats pour des paramètres comme la prothrombine et les facteurs VII, VIII, IX et X.

Test de la fonction thyroïdienne

Augmentation de la fixation de la thyroxine aux protéines, comme en témoignent l’élévation des concentrations de thyroxine sérique totale et la diminution de la fixation de la T₃ sur résine.

Lipoprotéines

Légères modifications possibles des fractions du cholestérol des lipoprotéines, dont la portée clinique n’est pas démontrée.

Gonadotropines

Réduction par les contraceptifs oraux des concentrations d’hormone lutéinisante (LH) et d’hormone folliculo-stimulante (FSH); deux semaines doivent s’écouler entre l’arrêt de la prise d’un contraceptif oral et le dosage de ces hormones.

Tolérance au glucose

La tolérance au glucose peut être réduite.

Prélèvements tissulaires

Un pathologiste qui examine un prélèvement chirurgical ou effectue un test de Papanicolaou doit savoir si la patiente prend un contraceptif oral.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

TRIQUILAR est un contraceptif oral triphasique dont les principes actifs sont le lévonorgestrel et l’éthinylestradiol. Son principal mécanisme d’action est l’inhibition de la sécrétion des gonadotrophines par les activités œstrogénique et progestative de ses principes actifs. Son principal effet est l’inhibition de l’ovulation, mais des altérations des voies génitales, dont des modifications de la glaire cervicale (qui entravent la pénétration des spermatozoïdes dans l’utérus) et de l’endomètre (qui réduisent la probabilité de l’implantation), pourraient aussi contribuer à son efficacité contraceptive.

L’activité progestative du lévonorgestrel a été évaluée à fond chez la femme.

L’administration par voie orale de 2,5 mg de lévonorgestrel pendant une période de dix jours (dose totale après un traitement préalable par un œstrogène) modifie l’endomètre. La dose qui produit cette modification de l’endomètre est de 250 μg/jour, ce qui correspond à 5 μg/kg.

Swyer and Greenblatt ont en outre montré qu’une dose de 125 μg/jour de lévonorgestrel était deux fois plus puissante que la noréthindrone pour retarder les règles.

10.2 Pharmacodynamie

Les effets sur les fonctions centrales et périphériques avant, pendant et après la prise de TRIQUILAR ont été évalués chez cinq femmes.

Il y a eu des différences marquées entre le cycle témoin et les premier et troisième cycles d’utilisation de TRIQUILAR. Les taux d’hormone lutéinisante dans le sérum sont demeurés semblables à ceux observés au début de la phase folliculaire, ce qui témoigne de l’effet inhibiteur central. De plus, ces taux n’avaient pas augmenté au milieu du cycle.

Par ailleurs, il n’y a pas eu de pic de concentration du 17 β-estradiol et la concentration de progestérone dans le sérum a témoigné de l’absence d’ovulation. Par conséquent, la fonction cervicale a été limitée et le spinnbarkeit et le degré de cristallisation de la sécrétion ont été grandement réduits. L’indice caryopycnotique a fluctué et atteint 25 %. Enfin, la température corporelle de base a augmenté par suite de l’effet thermogène de la progestérone, bien que cette augmentation soit survenue plus tard et ait été plus lente qu’avec des préparations dont la concentration de progestérone est plus élevée au cours de la première moitié du cycle.

Après l’arrêt du traitement par TRIQUILAR, au bout de trois cycles, les concentrations d’hormone lutéinisante, de 17 β-estradiol et de progestérone dans le sérum correspondaient de nouveau à celles d’un cycle ovulatoire normal.

Les résultats globaux de l’étude confirment que le traitement par TRIQUILAR inhibe l’ovulation et produit un effet inhibiteur distinct sur la fécondité au cours de la fonction périphérique du cycle.

10.3 Pharmacocinétique

Lévonorgestrel

Absorption

Administré par voie orale, le lévonorgestrel est rapidement et totalement absorbé. Après l’ingestion d’un seul comprimé contenant 0,125 mg de lévonorgestrel et 0,03 mg d’éthinylestradiol (ce qui correspond à la préparation triphasique qui contient la plus forte concentration de lévonorgestrel), la concentration sérique maximum de 4,3 ng/ml est atteinte après environ une heure. La biodisponibilité du lévonorgestrel est presque totale après l’administration par voie orale.

Distribution

Le lévonorgestrel se lie à l’albumine sérique et à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels. Seulement 1,4 % de la concentration sérique totale du médicament est présente sous forme de stéroïde libre, 55 % étant spécifiquement liée à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels et environ 44 % n’étant pas spécifiquement liée à l’albumine. L’augmentation de la concentration de protéine porteuse des stéroïdes sexuels produite par l’éthinylestradiol influe sur la proportion du lévonorgestrel qui se lie aux protéines sériques : la fraction liée à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels augmente et la fraction liée à l’albumine diminue. Le volume de distribution du lévonorgestrel (V_d) est d’environ 128 L après une seule prise par voie orale du comprimé TRIQUILAR qui contient la plus forte concentration de lévonorgestrel.

Métabolisme

Le lévonorgestrel est fortement métabolisé. Les principaux métabolites dans le plasma sont les formes non conjuguées et conjuguées du 3α, 5β-tétrahydrolévonorgestrel. Selon les études in vitro et in vivo, la CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme du lévonorgestrel. Le taux de clairance sérique est d’environ 1,0 ml/min/kg.

Élimination

La baisse des concentrations sériques de lévonorgestrel se fait en deux phases. La phase d’élimination terminale est caractérisée par une demi-vie d’environ 22 heures. Le lévonorgestrel n’est pas éliminé sous forme inchangée. Ses métabolites sont éliminés dans l’urine et la bile dans un rapport d’environ 1:1. La demi-vie d’élimination des métabolites est d’environ 24 heures.

État d’équilibre

La pharmacocinétique du lévonorgestrel est influencée par la concentration de protéine porteuse des stéroïdes sexuels, laquelle est multipliée environ par deux au cours des 21 jours du traitement par TRIQUILAR. La prise quotidienne produit des concentrations sériques du médicament environ quatre fois plus élevées qu’une seule prise par voie orale du comprimé TRIQUILAR qui contient la plus forte concentration de lévonorgestrel, l’état d’équilibre étant atteint au cours de la seconde moitié d’un cycle de traitement. À l’état d’équilibre, le volume de distribution et le taux de clairance sont réduits à 52 L et 0,5 ml/min/kg, respectivement, par rapport à une seule prise par voie orale du comprimé TRIQUILAR qui contient la plus forte concentration de lévonorgestrel.

Éthinylestradiol

Absorption

Administré par voie orale, l’éthinylestradiol est rapidement et totalement absorbé. Une concentration sérique maximum d’environ 116 pg/ml est atteinte en 1,3 heure après la prise par voie orale d’un seul comprimé contenant 0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,125 mg de lévonorgestrel. Au cours de l’absorption et du premier passage hépatique, l’éthinylestradiol est considérablement métabolisé, ce qui produit une biodisponibilité orale moyenne d’environ 45 %, laquelle varie beaucoup (soit de 20 à 65 %) d’une personne à l’autre.

Distribution

L’éthinylestradiol se lie fortement, mais non spécifiquement, à l’albumine sérique (environ 95 à 98 %) et produit une augmentation des concentrations sériques de protéine porteuse des stéroïdes sexuels. L’administration intraveineuse a produit un volume apparent de distribution d’environ 2,8 à 8,6 L/kg.

Métabolisme

L’éthinylestradiol est soumis à une conjugaison présystémique tant dans la muqueuse de l’intestin grêle que dans le foie. L’éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique, mais des métabolites hydroxylés et méthylés très divers sont formés. Ces métabolites sont présents sous forme libre et sous forme de glucuroconjugués et de sulfoconjugués. L’administration intraveineuse produit un taux de clairance de 2,3 à 7 ml/min/kg.

Élimination

La baisse des concentrations sériques d’éthinylestradiol se fait en deux phases, respectivement caractérisées par des demi-vies d’environ 1 heure et de 10 à 20 heures. Le médicament n’est pas éliminé sous forme inchangée. Les métabolites de l’éthinylestradiol sont éliminés dans l’urine et la bile dans un rapport de 4:6 et leur demi-vie d’élimination est d’environ 24 heures.

État d’équilibre

Étant donné que la demi-vie de la phase d’élimination terminale du sérum est variable et que la prise est quotidienne, l’état d’équilibre des concentrations sériques d’éthinylestradiol est atteint après environ une semaine. Après trois cycles, une concentration maximum d’éthinylestradiol d’environ 132 pg/ml est atteinte en environ 1,3 heure.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents (< 16 ans) : On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique. TRIQUILAR n’est pas indiqué avant l’apparition des premières règles.
• Personnes âgées : On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique. TRIQUILAR n’est pas indiqué après la ménopause. Les contraceptifs oraux peuvent masquer le début du climatère.

• Grossesse et allaitement

  • Grossesse : TRIQUILAR n’est pas indiqué chez les femmes enceintes (voir 2 Contre-indications et

    7.1.1 Grossesse).

  • Allaitement : Il ne semble pas y avoir d’effet sur la quantité ou la qualité du lait maternel. Rien n’indique que les contraceptifs oraux à faible dose ont des effets nocifs sur les enfants allaités (voir 7.1.2 Allaitement).
• Insuffisance hépatique : TRIQUILAR est contre-indiqué chez les femmes qui présentent une hépatopathie évolutive (voir 2 Contre-indications).
• Insuffisance rénale : TRIQUILAR n’a pas été étudié chez les patientes qui présentent une insuffisance rénale. Selon les données disponibles, il ne serait pas nécessaire de modifier le traitement chez ces patientes.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver les comprimés dans leur emballage d’origine, entre 15° et 30 °C. Garder hors de la portée des enfants et des animaux.

Il ne faut pas jeter les médicaments dans l’évier, la toilette ou les ordures ménagères. Il faut demander à un pharmacien comment jeter les médicaments dont on n’a plus besoin. Ces mesures contribuent à la protection de l’environnement.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Lévonorgestrel

Dénomination commune

de la substance

médicamenteuse :

Lévonorgestrel

Nom chimique :

18,19-dinorprégn-4-èn-20-yn-3-one,13-éthyl-17-hydroxy-,(17α)-(-)

Formule moléculaire :

C21 H28 O2

Formule développée :

Masse moléculaire :

312,45

Solubilité (classification

USP) :

Légèrement soluble dans l’alcool; insoluble dans l’eau

Points de fusion : 234 à 240 °C

Propriétés biologiques : La totalité de ce progestatif de synthèse est l’isomère (-) du norgestrel.

Il s’agit de la forme active du norgestrel racémique.

Éthinylestradiol

Dénomination commune

de la substance

médicamenteuse :

Éthinylestradiol

Nom chimique : 19-norpregna-1,3,5(10)-trièn-20-yne-3,17-diol,(17α)-

Formule moléculaire : C₂₀ H₂₄ O₂

Formule développée :

Masse moléculaire : 296,41

Solubilité (classification

USP) :

Insoluble dans l’eau; soluble dans l’alcool, le chloroforme, l’éther, l’huile végétale et les solutions alcalines

Points de fusion : 80 à 186 °C

Propriétés biologiques : Œstrogène de synthèse

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

L’innocuité et l’efficacité de TRIQUILAR ont été évaluées au cours de huit études cliniques multicentriques, contrôlées et ouvertes menées dans onze pays d’Europe et d’Amérique du Sud.

Deux des études étaient contrôlées et à double insu et visaient à comparer TRIQUILAR à un contraceptif oral monophasique contenant 150 µg de lévonorgestrel et 50 µg d’éthinylestradiol. Au cours d’une autre étude à double insu, TRIQUILAR a été comparé à un contraceptif oral monophasique contenant 150 µg de désogestrel et 30 µg d’éthinylestradiol. Les cinq autres études étaient d’importantes évaluations menées selon un plan ouvert, dont une étude allemande de phase IV menée auprès de quelque 6271 femmes. Au total, 8748 femmes ont participé aux études. Toutes étaient en bonne santé et chez la majorité d’entre elles, les règles étaient régulières. Les femmes chez qui les contraceptifs oraux étaient ou avaient déjà été contre-indiqués ne pouvaient participer aux études. Le

Tableau 7 donne une description des études. Dans près de 80 % des cas, les femmes avaient moins de 20 ans ou entre 20 et 29 ans. Les autres étaient dans la trentaine ou la quarantaine.

Tableau 7 – Résumé des données démographiques au cours des études cliniques clés sur l’efficacité de

TRIQUILAR

1 Le nombre total de sujets (9025) comprend les sujets des études sur TRIQUILAR (8748 sujets) et

277 sujets qui ont reçu un autre traitement au cours de l’étude 81182.

Résultats des études

Au cours de toutes les études, les femmes ont été traitées par TRIQUILAR pendant au moins six cycles. Comme le montre le Tableau 8, un total de 6673 patientes ont été traitées par TRIQUILAR et suivies pendant six cycles. Au cours de cinq des huit études, les femmes ont été suivies pendant jusqu’à 12 cycles et au cours d’une étude, 54 femmes ont été suivies pendant 24 cycles. Au cours des huit études, le suivi a couvert un total de 50 793 cycles.

Tableau 8 – Durée du traitement (cycles)

Le taux d’abandon du traitement par TRIQUILAR au cours des études a été évalué avec soin. Le taux d’abandon global a été de 28 %, mais a beaucoup varié d’une étude à l’autre, allant de 11 à 33 %.

Douze pour cent (12 %) des patientes ont abandonné le traitement pour des raisons médicales et 16 % pour d’autres raisons. Les raisons médicales les plus courantes d’abandon du traitement ont été les maux de tête, les nausées et vomissements et les saignements intermenstruels.

Le taux d’abandon du traitement pour des raisons médicales ou non a beaucoup baissé après le 6^e cycle.

Tableau 9 – Abandon du traitement au cours des six premiers cycles

Effets secondaires

Au cours de toutes les études, des patientes ont admis avoir parfois oublié de prendre le comprimé (Tableau 10). Des patientes ont admis des erreurs au cours de 1211 cycles de traitement par TRIQUILAR (2,4 %).

Tableau 10 – Erreurs des patientes – Cycles

Comme le montre le

Tableau 11, il y a eu au total 21 grossesses au cours des huit études. Dix d’entre elles ont été attribuées à des erreurs des patientes et les onze autres à des échecs de la méthode. Le

Tableau 12 présente les résultats de l’analyse des tables de survie et l’indice de Pearl.

Tableau 11 – Grossesses

Tableau 12 – Taux de grossesse global

Au cours de l’importante étude multicentrique de phase IV, dix grossesses ont été signalées (échec de la méthode). Au cours de cette étude, l’indice de Pearl a été de 0,4 et l’analyse des tables de survie a donné un résultat de 0,69.

Au cours des sept autres études, menées auprès de 2477 femmes traitées pendant 22 155 cycles, il y a eu une seule grossesse attribuable à l’échec de la méthode. Au cours de ces études, l’indice de Pearl a été de 0,06, soit environ cinq fois plus faible.

Les prélèvements obtenus par biopsie de l’endomètre à divers moments au cours du cycle ont été évalués selon les critères de Noyes. Globalement, on a montré que ce contraceptif triphasique cause un degré modéré de prolifération endométriale au cours de la première phase du cycle, des modifications sécrétoires prématurées au cours de la deuxième phase et un développement et une maturation minimes mais continus au cours de la troisième phase qui ne se rapprochent pas de ce qu’on observe au cours d’un cycle normal.

Renseignements généraux

Le tableau ci-dessous donne les taux de grossesse associés à diverses méthodes de contraception ainsi qu’à l’absence de méthode de contraception, c’est-à-dire le nombre de femmes sur 100 qui concevraient au cours d’une période d’un an.

Tableau 13 – Nombre de grossesses pour 100 femmes par année

16 Toxicologie non clinique

Lévonorgestrel

Le lévonorgestrel est un dérivé de la 19-nortestostérone. Les études sur des animaux (lapins, rats et souris) et chez l’humain ont montré que le lévonorgestrel est un progestatif très puissant.

Chez des lapines (test de Clauberg), on observe des signes de modifications de l’endomètre après l’administration par voie sous-cutanée de 0,01 mg de lévonorgestrel, ce qui correspond à 2 μg/kg/jour. Ces modifications sont aussi mises en évidence par l’examen histologique quand le lévonorgestrel est administré par voie orale à des doses allant de 0,03 à 0,3 mg, ce qui correspond à environ 6 à 60 μg/kg/jour.

Chez des rates gravides ovariectomisées au cours des quatre jours suivant la conception, l’administration par voie sous-cutanée de 0,002 mg de lévonorgestrel a permis le maintien des blastocystes. L’activité anti-œstrogénique ou anti-progestative du lévonorgestrel a aussi été démontrée dans divers modèles de rats et de souris. Le lévonorgestrel est significativement plus puissant que la progestérone et environ 83 fois plus puissant que l’acétate de chlormadinone.

Le lévonorgestrel n’a pas d’activité œstrogénique et des effets androgéniques ne sont observés qu’avec de fortes doses. Le lévonorgestrel a aussi influé sur la fonction gonadotrope partielle de l’antéhypophyse au cours de toutes les expériences (test d’inhibition testiculaire, test de parabiose, test d’inhibition de l’ovulation).

Comme d’autres progestatifs, le lévonorgestrel, administré à des doses relativement élevées, accroît l’insulinosécrétion chez le rat et le chien.

Éthinylestradiol

L’éthinylestradiol est un puissant œstrogène dont l’efficacité est semblable à celle de l’estradiol quand il est administré par voie orale. Toutefois, la puissance relative de l’éthinylestradiol administré par voie orale est de 3 à 30 fois supérieure à celle de l’estradiol pour ce qui est des effets œstrogéniques périphériques et antigonadotropes, de l’inhibition de l’ovulation et des effets anticonceptionnels.

L’éthinylestradiol a aussi exercé des effets semblables à ceux d’autres œstrogènes sur le métabolisme des glucides et des lipides, soit augmentation importante de la teneur du foie en glycogène, augmentation du glycérol total sérique et diminution du taux sérique de cholestérol. Il y avait aussi une augmentation du taux de phospholipides après un mois de traitement.

L’effet de l’éthinylestradiol sur le métabolisme des glucides et des lipides témoigne en outre d’un effet œstrogénique sur le cortex pituitaire/surrénalien, tel qu’une augmentation de la sécrétion de corticotrophine et possiblement d’hormone de croissance.

Éthinylestradiol/lévonorgestrel

Les œstroprogestatifs utilisés chez les femmes ne sont pas optimaux pour les expériences sur des animaux de laboratoire en raison du rapport œstrogène-progestatif (de 1 : 1,67 à 1 : 4,17).

Chez des animaux (rates et lapines), les doses relatives d’œstrogène sont beaucoup plus faibles que les doses de progestatif nécessaires, c’est-à-dire que l’écart entre les doses optimales d’œstrogène et de progestatif est plus grand. Chez l’animal, le progestatif que contient un œstroprogestatif qui est optimal chez la femme produit peu ou pas d’effet. Par conséquent, la dose d’éthinylestradiol administrée par voie orale qui inhibe efficacement l’ovulation chez la rate est de 30 à 300 μg/jour.

Par contre, une dose de 3 mg/jour de lévonorgestrel n’est que légèrement efficace chez l’animal.

Chez la rate, l’éthinylestradiol produit une inhibition de l’implantation proportionnelle à la dose quand il est administré par voie orale à raison de 7,6 à 11,4 μg/jour. Selon le test d’inhibition de l’implantation, le lévonorgestrel ne produit pas d’effet inhibiteur quand il est administré à raison de moins de 2,5 mg/jour. Le test d’inhibition testiculaire chez le rat a montré qu’une dose de 0,25 μg/jour d’éthinylestradiol (administrée par voie orale) suffit pour réduire de façon significative le poids des testicules. Le lévonorgestrel administré par voie orale n’a par contre à peu près pas d’effet, même à la forte dose de 125 μg/jour.

Toxicité chronique

Tableau 144 – Études de toxicité chronique