Trimbow : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Sans objet.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ..................................... 4

1 INDICATIONS.............................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie.................................................................................................................. 4

1.2 Gériatrie.................................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS................................................................................................ 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques.................................................................................. 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique............................................ 5

4.4 Administration ........................................................................................................ 5

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 6

5 SURDOSE.................................................................................................................... 6

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS............................................................................. 7

7.1 Populations particulières...................................................................................... 16

7.1.1 Femmes enceintes............................................................................................ 16

7.1.2 Allaitement........................................................................................................ 16

7.1.3 Enfants et adolescents...................................................................................... 17

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 17

8 EFFETS INDÉSIRABLES............................................................................................... 17

8.1 Aperçu des effets indésirables.............................................................................. 17

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques................................. 17

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ......... 19

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation..................................... 20 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES......................................................................... 21

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.......................................................... 21

9.4 Interactions médicament-médicament................................................................ 22

9.5 Interactions médicament-aliment........................................................................ 23

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 23

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire.............................................. 24

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE..................................................................................... 24

10.1 Mode d’action....................................................................................................... 24

10.2 Pharmacodynamie................................................................................................ 24

10.3 Pharmacocinétique............................................................................................... 25

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT......................................................... 29

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ................................................... 29

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 30

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 30

14 ÉTUDES CLINIQUES................................................................................................... 32

14.1 Études cliniques par indication............................................................................. 32

Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ....................................................... 32

15 MICROBIOLOGIE....................................................................................................... 36

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 36

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................. 38

Mode d’emploi.................................................................................................................... 48 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TRIMBOW^MC (dipropionate de béclométhasone, glycopyrronium (sous forme de bromure) et fumarate de formotérol dihydraté) est une solution pressurisée pour inhalation associant un corticostéroïde inhalé (CSI), un antagoniste muscarinique à longue durée d’action (AMLA) et un agoniste bêta 2-adrénergique à longue durée d’action (BALA). Elle est indiquée chez les patients adultes insuffisamment traités par une association CSI-BALA ou une association AMLA-BALA :

• comme traitement d’entretien à long terme de l’obstruction des voies respiratoires chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), notamment de bronchite chronique et/ou l’emphysème
• pour réduire exacerbations causées par la MPOC chez les patients ayant des antécédents d’exacerbations

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (moins de 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de TRIMBOW chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation chez les enfants.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (65 ans et plus) : Aucune modification posologique n’est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans ou plus.

2 CONTRE-INDICATIONS

TRIMBOW est contre-indiqué pour les patients ayant déjà manifesté une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un de ses composants, y compris les ingrédients non médicinaux et les composants de son enveloppe. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La première étape pour traiter les patients atteints de MPOC qui fument devrait comprendre des conseils prodigués par un professionnel de la santé pour la cessation du tabagisme, indépendamment de la présentation clinique, c’est-à-dire d’une bronchite chronique (avec ou sans limitation du débit respiratoire) ou d’un emphysème. La cessation du tabagisme produit des bénéfices symptomatiques remarquables et il a été démontré qu’elle confère un avantage en termes de survie.
• Comme pour tout médicament contenant des agents bêta2-adrénergiques, TRIMBOW ne devrait pas être utilisé plus souvent que recommandé, à des concentrations plus élevées que recommandé ou en association avec d’autres médicaments contenant un BALA ou un AMLA, en cas de provoquer une surdose.
• Lorsqu’ils démarrent un traitement par TRIMBOW, les patients ayant pris régulièrement des bêta2-agonistes inhalés à action rapide et de courte durée doivent être informés qu’ils doivent interrompre l’utilisation régulière de ces médicaments et les utiliser uniquement pour le soulagement des symptômes s’ils développent des symptômes respiratoires aigus pendant qu’ils prennent TRIMBOW.
• TRIMBOW ne doit pas être utilisé pour traiter des symptômes aigus de la MPOC. Un bronchodilatateur inhalé à action rapide et de courte durée (par exemple, le salbutamol) doit être prescrit aux patients pour soulager les symptômes aigus tels que l’essoufflement en leur conseillant de l’avoir à disposition en tout temps.
• Les patients doivent être informés que pour obtenir les bénéfices optimaux, ils doivent utiliser TRIMBOW régulièrement, même lorsqu’ils sont asymptomatiques.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose maximale recommandée de TRIMBOW est de deux inhalations le matin et deux inhalations le soir, à la même heure tous les jours.

Enfants (moins de 18 ans) : TRIMBOW ne doit pas être administré à des patients de moins de 18 ans.

Personnes âgées (65 ans et plus) : Aucune modification posologique n’est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans ou plus.

Insuffisance rénale

Le glycopyrronium est éliminé principalement par métabolisme rénal, donc son utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 ml/min/1,73 m²) ou de maladie rénale au stade terminal (DFG < 15 ml/min/1,73 m²) nécessitant une dialyse, en particulier si elle est associée à une réduction significative du poids corporel, doit être envisagée uniquement si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques possibles et les patients doivent être étroitement surveillés (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale). Aucune modification posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique

Puisque le formotérol est éliminé principalement par métabolisme hépatique, une augmentation de l’exposition est prévue chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh, classe C), et les patients atteints d'une maladie hépatique doivent être étroitement surveillés. Le médicament doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique et 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance hépatique).

4.4 Administration

TRIMBOW est conçu pour une inhalation par voie orale seulement.

TRIMBOW doit être administré par deux inhalations, deux fois par jour, soit deux inhalations le matin et deux inhalations le soir, à la même heure tous les jours. Il doit être recommandé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau (sans l’avaler) après avoir inhalé la dose prescrite.

Afin de garantir l’administration correcte du médicament, un médecin ou un autre professionnel de la santé doit montrer au patient comment utiliser correctement l’inhalateur et vérifier régulièrement que le patient utilise la technique d’inhalation de manière appropriée. Il convient de recommander au patient de lire et de suivre attentivement le mode d’emploi (voir Renseignements sur le médicament pour le patient, Mode d’emploi).

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, le patient doit être avisé de prendre la dose suivante dès qu’il s’en souvient. Mais s’il est presque l’heure de la dose suivante, le patient doit prendre la dose suivante à l’heure prévue. Le patient doit être avisé de ne pas doubler la dose

5 SURDOSE

Un surdosage de TRIMBOW peut provoquer des signes et des symptômes en raison des actions pharmacologiques des composants individuels (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Un surdosage de TRIMBOW peut entraîner des signes et symptômes anticholinergiques ou bêta 2-adrénergiques exagérés. Les plus fréquents de ceux-ci comprennent les suivants : sécheresse buccale, nausées, spasmes musculaires, tremblements, maux de tête, palpitations, hypertension systolique, tachycardie, vomissements, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, augmentation de la pression intraoculaire (provoquant des douleurs, des troubles de la vision ou rougeur de l'œil), constipation, difficultés à uriner. Un surdosage aigu de béclométhasone, même à doses excessives, ne devrait pas poser de problème clinique. En cas d'utilisation chronique à doses excessives, des effets systémiques des glucocorticostéroïdes peuvent apparaître, comme une suppression de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

En cas de surdosage, il faut interrompre le traitement par TRIMBOW et instaurer un traitement symptomatique ou de soutien approprié. L’utilisation judicieuse d’un bêta-bloquant cardiosélectif peut être envisagée pour traiter les effets bêta2-adrénergiques, mais uniquement sous la supervision d’un médecin et avec une extrême prudence, sachant que ce médicament peut provoquer un bronchospasme.

Une surveillance cardiaque, y compris un électrocardiogramme, est recommandée en cas de surdosage.

Pour obtenir les renseignements les plus récents pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada : 1 844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

TRIMBOW est une solution allant d’incolore à jaunâtre.

TRIMBOW est une solution pour inhalation qui produit un aérosol de particules extrafines, renfermée dans un contenant en aluminium pressurisé et scellé, équipé d’une valve doseuse. Le contenant pressurisé est inséré dans un inhalateur en polypropylène comprenant un embout buccal et un compteur de doses (60 actionnements ou 120 actionnements par contenant pressurisé) ou un indicateur de dose

(180 actionnements par contenant pressurisé), et il est fourni avec un capuchon en polypropylène pour l’embout buccal.

Chaque dose mesurée de TRIMBOW (dose délivrée à la sortie de la valve) contient 100 mcg de dipropionate de béclométhasone, 10 mcg de glycopyrronium (sous forme de bromure) et 6 mcg de fumarate de formotérol dihydraté.

La dose délivrée par un actionnement (dose délivrée à la sortie de l’embout buccal) contient 87 mcg de dipropionate de béclométhasone, 9 mcg de glycopyrronium (sous forme de bromure) et 5 mcg de fumarate de formotérol dihydraté.

Tailles d’emballage :

Une boîte renfermant 1 contenant de 60, 120 ou 180 actionnements.

Une boîte renfermant 2 contenants de 120 actionnements chacun (total de 240 actionnements). Une boîte renfermant 3 contenants de 120 actionnements chacun (total de 360 actionnements).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

TRIMBOW n’est pas indiqué pour traiter l’asthme.

Événements graves liés à l’asthme - Hospitalisations, intubations, décès : L’utilisation de BALA en monothérapie (sans CSI) pour le traitement de l’asthme est associée à un risque accru de décès lié à l’asthme (voir l’étude SMART [Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial]). Les données disponibles issues d’essais cliniques contrôlés suggèrent également que l’utilisation de BALA en monothérapie augmente le risque d’hospitalisation associée à l’asthme chez les patients pédiatriques et adolescents. Ces résultats sont considérés comme un effet de classe de la monothérapie par BALA. Lorsque les BALA sont utilisés en association à dose fixe avec les CSI, les données issues d’essais cliniques de grande envergure ne montrent pas d’augmentation significative du risque d’événements graves liés à l’asthme (hospitalisations, intubations, décès) par rapport aux CSI seuls (voir Événements graves liés à l'asthme avec l’association corticostéroïde inhalé/agoniste bêta2-adrénergiques à longue durée d’action).

Les données disponibles ne suggèrent pas d’augmentation du risque de décès avec l’utilisation de BALA chez les patients atteints de MPOC.

Événements graves liés à l'asthme avec l’association corticostéroïde inhalé/agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action

Quatre (4) essais cliniques d’innocuité de grande envergure, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlés par comparateur actif, d’une durée de 26 semaines, ont été menés afin d’évaluer le risque d’événements graves liés à l’asthme lors de l’utilisation de BALA en association à dose fixe avec des CSI, par rapport aux CSI seuls, chez des sujets asthmatiques. Trois (3) essais ont inclus des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus : un essai a comparé l’association budésonide/formotérol au budésonide; un essai a comparé l’association propionate de fluticasone/salmétérol au propionate de fluticasone; et un essai a comparé l’association furoate de mométasone/formotérol au furoate de mométasone. Le quatrième essai a inclus des enfants âgés de 4 à 11 ans et a comparé l’association propionate de fluticasone/salmétérol au propionate de fluticasone. Aucune étude d’innocuité n'a été menée avec TRIMBOW. Le critère principal d’innocuité des quatre essais était la survenue d'événements graves liés à l’asthme (hospitalisations, intubations, décès). Un comité d’adjudication conjoint, indépendant et en insu a déterminé si les événements étaient liés à l’asthme. Les trois essais menés auprès d’adultes et d’adolescents visaient à exclure une augmentation de 2,0 fois du risque relatif pour l’association CSI/BALA par rapport aux CSI. Chaque essai a atteint son objectif prédéfini et a démontré la non-infériorité de l’association CSI/BALA par rapport aux CSI seuls. Une méta-analyse des trois essais menés auprès d’adultes et d’adolescents n’a pas montré d’augmentation significative du risque d’événements graves liés à l’asthme avec l’association CSI/BALA à dose fixe par rapport aux CSI seuls. Ces essais n’ont pas été conçus pour exclure tout risque d’événements graves liés à l’asthme avec l’association CSI/BALA par rapport aux CSI.

Tableau 2 Méta-analyse des événements graves liés à l’asthme chez les sujets asthmatiques âgés de

12 ans et plus

CSI = corticostéroïde inhalé; BALA = agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action. ^a Sujets répartis de manière aléatoire ayant pris au moins une dose du médicament à l’étude. Traitement programmé utilisé pour l’analyse.

^b Estimé à l'aide d’un modèle de risques proportionnels de Cox pour le délai jusqu’au premier événement, les risques initiaux étant stratifiés selon chacun des 3 essais.

^c Nombre de sujets ayant présenté un événement survenu dans les 6 mois suivant la première utilisation du médicament à l’étude ou dans les 7 jours suivant la dernière date d’administration du médicament à l’étude, selon la date la plus tardive. Les sujets pouvaient avoir présenté un ou plusieurs événements, mais seul le premier événement a été comptabilisé pour l’analyse. Un comité d’adjudication conjoint, indépendant et en insu a déterminé si les événements étaient liés à l’asthme.

Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial, SMART (Essai de recherche multicentrique sur l'asthme avec le salmétérol)

Un essai américain de 28 semaines, contrôlé par placebo, comparant l’innocuité du salmétérol à celle d’un placebo, chacun ajouté au traitement habituel de l’asthme, a montré une augmentation des décès liés à l’asthme chez les sujets recevant du salmétérol (13/13 176 chez les sujets traités par salmétérol contre 3/13 179 chez les sujets traités par placebo; risque relatif : 4,37 [IC à 95 % : 1,25 (15,34]). L'utilisation d'un CSI de fond n'était pas nécessaire dans l’étude SMART. Le risque accru de décès lié à l’asthme est considéré comme un effet de classe de la monothérapie par BALA.

Non destiné à un usage aigu : TRIMBOW ne doit pas être utilisé pour soulager les symptômes aigus de la MPOC (c'est-à-dire comme traitement de secours pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme). Un bronchodilatateur inhalé à action rapide et de courte durée (par exemple, le salbutamol) devrait être prescrit aux patients pour soulager les symptômes aigus tels que l’essoufflement et leur conseiller de l’avoir à disposition en tout temps.

Lorsqu’ils démarrent un traitement par TRIMBOW, les patients ayant pris régulièrement des bêta2-agonistes inhalés à action rapide et de courte durée doivent être informés qu’ils doivent interrompre l’utilisation régulière de ces médicaments et les utiliser uniquement pour le soulagement des symptômes s’ils développent des symptômes aigus pendant qu’ils prennent TRIMBOW.

Aggravation de la maladie : TRIMBOW ne doit pas être utilisé par les patients atteints d’une MPOC qui s’aggrave soudainement et peut mettre la vie en danger. L’utilisation de TRIMBOW dans ce contexte n’a pas été étudiée et n’est pas considérée comme appropriée.

Une MPOC peut s’aggraver de façon aiguë pendant quelques heures ou de façon chronique pendant quelques jours, voire plus longtemps. Si TRIMBOW ne maîtrise plus les symptômes de bronchoconstriction, si le bronchodilatateur à courte durée d’action inhalé par le patient devient moins efficace ou si le patient doit inhaler un bronchodilatateur à courte durée d’action plus souvent que d’habitude, cela peut indiquer une aggravation de la maladie. Dans ce cas, une réévaluation du patient et du schéma thérapeutique doit être réalisée immédiatement.

Des exacerbations peuvent survenir pendant votre traitement par TRIMBOW. Il convient de conseiller aux patients de poursuivre le traitement et de consulter un médecin si les symptômes persistent ou s’aggravent après le début du traitement par TRIMBOW.

Les patients ne doivent pas interrompre le traitement par TRIMBOW sans consulter un médecin, car les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt du traitement.

Utilisation excessive et utilisation avec d'autres BALA et AMLA : TRIMBOW ne ne doit pas être utilisé plus souvent que prévu ni à des doses supérieures à celles recommandées.

Trimbow ne ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant un agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d’action (p. ex., salmétérol, fumarate de formotérol, indacatérol, olodatérol) ou un antagoniste muscarinique à longue durée d’action (p. ex., tiotropium, glycopyrronium, aclidinium, umeclidinium), quelle que soit la raison, car un surdosage pourrait survenir. Des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs et des décès ont été rapportés en association avec l’utilisation excessive de médicaments sympathomimétiques inhalés.

Effets anticholinergiques : Conforme à son activité antimuscarinique, TRIMBOW doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle étroit (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophthalmologique), d’hyperplasie de la prostate ou de rétention urinaire (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal). De plus, en raison de l’effet anticholinergique du glycopyrronium, son administration concomitante à long terme avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’est pas recommandée (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament).

Cardiovasculaire

Des effets cardiovasculaires, tels que des arythmies cardiaques, par exemple une fibrillation auriculaire et une tachycardie, peuvent être observés après l’administration d’agents sympathomimétiques et d’antagonistes des récepteurs muscariniques, dont TRIMBOW. Si de tels effets surviennent, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement.

Des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs et des décès ont été rapportés en association avec l’utilisation excessive de médicaments sympathomimétiques inhalés. Des effets cardiovasculaires tels que tachycardie, arythmie, palpitations, ischémie myocardique, angine de poitrine, hypertension ou hypotension ont été associés à l’utilisation de bêta-agonistes. De plus, il a été rapporté que les bêta-agonistes induisent des modifications électrocardiographiques, telles qu’un aplatissement de l’onde T, un allongement de l’intervalle QTc et un sous-décalage du segment ST. Comme tous les produits contenant des agents sympathomimétiques, TRIMBOW doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire instable ou potentiellement mortelle, en particulier d’insuffisance coronarienne, d’arythmies cardiaques (y compris les tachyarythmies) ou d’hypertension. En raison de la présence d’un agoniste bêta 2-adrénergique à longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique à longue durée d’action, TRIMBOW doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un trouble du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, de tachyarythmie (rythme cardiaque accéléré et/ou irrégulier, y compris la fibrillation auriculaire), de sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, de cardiomyopathie hypertrophique obstructive, de maladie cardiaque grave (en particulier un infarctus du myocarde aigu, une maladie cardiaque ischémique ou une insuffisance cardiaque congestive), de maladie vasculaire occlusive (en particulier l’artériosclérose), d’hypertension artérielle ou d’anévrisme.

Électrocardiographie : Comme avec les autres bêta2-agonistes, la prudence est recommandée si TRIMBOW est administré à des patients présentant des antécédents connus d’allongement de l’intervalle QTc, des facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, hypokaliémie) ou prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir les sections 9.2 Présentation des interactions médicamenteuses et 10.2 Pharmacodynamique).

Hémodynamique : Comme les autres bêta2-agonistes, le fumarate de formotérol peut entraîner des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs chez certains patients, mesurés par une augmentation du pouls, de la tension artérielle systolique ou diastolique, ou des arythmies cardiaques telles que la fibrillation auriculaire, la tachycardie supraventriculaire et les extrasystoles (voir les sections 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Si de tels effets surviennent, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement par TRIMBOW.

Si une anesthésie par des agents anesthésiques halogénés est prévue, l’administration de TRIMBOW doit être interrompue pendant au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie en raison du risque d’arythmie cardiaque (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament).

La prudence est également de mise pendant le traitement des patients atteints de thyrotoxicose, de diabète, de phéochromocytome ou d’hypokaliémie non traitée.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude n’a été faite pour analyser l’effet de TRIMBOW sur la capacité d’effectuer des tâches qui demandent du jugement, des compétences motrices ou cognitives. Compte tenu de son profil pharmacologique (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE), TRIMBOW ne devrait avoir aucun effet, voire un effet négligeable, sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. La survenue de maux de tête ou d'une vision trouble peut influencer la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Oreille/nez/gorge

Des infections localisées de la bouche et du pharynx à Candida albicans, associées à l'utilisation de glucocorticoïdes inhalés, ont été observées chez des patients traités par TRIMBOW au cours des études cliniques. Il convient donc de recommander aux patients de se rincer la bouche (sans l’avaler) après l'inhalation de TRIMBOW afin de réduire le risque de candidose oropharyngée.

Lorsqu'une telle infection se développe, elle doit être traitée par un traitement antifongique local ou systémique (c'est-à-dire oral) approprié pendant la poursuite du traitement par TRIMBOW. Cependant, il peut parfois être nécessaire d’interrompre le traitement par TRIMBOW pour traiter des infections graves (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament).

Endocrinien/métabolisme

Hyperglycémie : L’inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation des taux de glucose dans le sang. Par conséquent, le taux de glucose dans le sang doit être surveillé pendant le traitement en suivant les recommandations établies pour la prise en charge des patients diabétiques.

Hypokaliémie : Un traitement par un agoniste bêta 2-adrénergique peut provoquer une hypokaliémie possiblement grave, ce qui peut provoquer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est recommandée chez les patients atteints d’une MPOC grave, car cet effet peut être amplifié par l’hypoxie. L’hypokaliémie peut également être aggravée par l’administration concomitante d’autres médicaments pouvant causer une hypokaliémie, tels que les dérivés de xanthine, les stéroïdes et les diurétiques (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament).

La prudence est également recommandée lorsque plusieurs bronchodilatateurs de secours sont utilisés. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium (kaliémie).

Effets systémiques des corticostéroïdes : Tous les corticostéroïdes inhalés peuvent causer des effets systémiques, en particulier à des doses élevées prescrites sur une longue période. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire qu’avec des corticostéroïdes oraux. Voici les effets systémiques possibles : Syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, diminution des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte, glaucome, choriorétinopathie séreuse centrale et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux y compris une hyperactivité psychomotrice, un trouble du sommeil, de l’anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez les enfants). Par conséquent, il est important que le patient soit examiné régulièrement.

TRIMBOW doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou latente et chez les patients présentant des infections fongiques ou virales des voies respiratoires.

Hypercorticisme et inhibition surrénalienne : Les corticostéroïdes inhalés peuvent être absorbés dans la circulation sanguine et avoir une action systémique (voir la section 10.2 Pharmacodynamique). Un dépassement de la dose recommandée ou une administration concomitante avec un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner un dysfonctionnement de l'hypothyroïdie (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament).

Il est possible que des effets liés aux corticostéroïdes à action générale, tels que l’hypercorticisme et la suppression surrénalienne (y compris une crise surrénalienne), surviennent chez un petit nombre de patients qui sont sensibles à ces effets. Compte tenu de la possibilité d’absorption des corticostéroïdes inhalés dans la circulation générale, les patients traités par TRIMBOW doivent faire l’objet d’une observation attentive afin de détecter tout signe d’effet des corticostéroïdes à action générale. Il faut porter une attention particulière lors de l’observation des patients après une chirurgie ou durant des périodes de stress afin de détecter tout signe d’une réponse surrénalienne inadéquate. Si de tels effets surviennent, un traitement approprié doit être envisagé.

Remplacement des corticostéroïdes à action générale par des corticostéroïdes inhalés : Il faut porter une attention particulière aux patients chez qui l’on a remplacé les corticostéroïdes à action générale par des corticostéroïdes inhalés, car des décès sont survenus en raison d’insuffisance surrénalienne chez des patients durant ou après le passage de corticostéroïdes à action générale à des corticostéroïdes en inhalation, dont la biodisponibilité est moins générale. Plusieurs mois sont nécessaires pour que l’axe HHS se rétablisse après l’interruption des corticostéroïdes à action générale.

Les patients qui recevaient antérieurement des doses d’entretien de 20 mg ou plus de prednisone (ou l’équivalent) peuvent être très sensibles, en particulier lorsque l’interruption de leurs corticostéroïdes à action générale est presque terminée. En effet, durant cette période de suppression de l’axe, le patient peut présenter des signes et symptômes d’insuffisance surrénalienne en cas de traumatisme, de chirurgie ou d’infection (en particulier s’il s’agit de gastro-entérite) ou d’autres affections associées à une perte importante d’électrolytes. Bien que TRIMBOW puisse soulager les symptômes de MPOC durant ces épisodes, aux doses recommandées, il fournit par voie générale des quantités physiologiques de glucocorticoïdes inférieures à la normale et NE fournit PAS la quantité d’activité minéralocorticoïde nécessaire lors de ces urgences.

Il faut avertir les patients chez qui l’on a interrompu l’administration de corticostéroïdes à action générale de reprendre le traitement en cas de stress ou d’exacerbation grave de la MPOC et de consulter immédiatement leur médecin afin de savoir quoi faire ensuite. Il faut aussi avertir ces patients de porter sur eux une carte qui indique qu’ils peuvent avoir besoin d’un traitement complémentaire par des corticostéroïdes à action générale en cas de stress ou d’exacerbation grave de la MPOC.

Les patients nécessitant des corticostéroïdes oraux doivent être sevrés progressivement de l’utilisation de corticostéroïdes à action générale après le passage à TRIMBOW. La fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal moyen par seconde [VEMS]), l’utilisation de bêta-agonistes et les symptômes de la MPOC doivent être étroitement surveillés pendant l’interruption des corticostéroïdes oraux. De plus, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d’insuffisance surrénalienne, tels que fatigue, lassitude, faiblesse, nausées, vomissements et hypotension.

Le passage de corticostéroïdes à action générale à TRIMBOW peut faire apparaître un état allergique que le traitement précédent supprimait (p. ex. une rhinite, une conjonctivite, l’eczéma, l’arthrite des affections éosinophiles).

Durant le retrait des corticostéroïdes oraux, certains patients pourraient manifester des symptômes généraux de sevrage de corticostéroïdes à action générale (p. ex. douleur articulaire et/ou musculaire, lassitude et dépression), et ce, même si la fonction respiratoire demeure stable ou si elle s’améliore.

Diminution de la densité minérale osseuse : Des diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) ont été observées lors de l’administration prolongée de produits contenant des corticostéroïdes inhalés. Les patients présentant des facteurs de risque majeurs de diminution de la densité minérale osseuse, tels qu’une immobilisation prolongée, des antécédents familiaux d’ostéoporose, la ménopause, le tabagisme, un âge avancé, une mauvaise alimentation ou l’utilisation chronique de médicaments susceptibles de réduire la masse osseuse (par exemple, anticonvulsivants, corticostéroïdes oraux), doivent être surveillés et traités conformément aux normes de soins établies. Si des baisses significatives de la densité minérale osseuse sont observées et que TRIMBOW est toujours considéré comme médicalement important dans le traitement de la MPOC du patient, le recours à un traitement médicamenteux pour traiter ou prévenir l’ostéoporose doit être sérieusement envisagé.

Affections concomitantes : Comme tous les médicaments contenant des amines sympathomimétiques, TRIMBOW doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troubles convulsifs ou de thyrotoxicose et chez ceux qui présentent une réponse inhabituelle aux amines sympathomimétiques. Il a été rapporté que l’administration intraveineuse de salbutamol, agoniste des récepteurs bêta2-adrénergiques à action rapide et de courte durée, aggrave un diabète sucré et une acidocétose préexistants.

Hématologique

Affections éosinophiliques : Dans de rares cas, les patients sous corticostéroïdes inhalés peuvent présenter des affections éosinophiliques à action générale, certains présentant des signes cliniques de vascularite compatibles avec une granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA), anciennement appelée syndrome de Churg-Strauss, une affection souvent traitée par corticothérapie à action générale. Ces événements sont généralement, mais pas systématiquement, associés à la réduction et/ou au retrait du traitement par corticostéroïdes oraux après l’introduction des corticostéroïdes inhalés. Les médecins doivent être alertés de la survenue d’une éosinophilie, d'une éruption cutanée vascularitique, d'une aggravation des symptômes pulmonaires, de complications cardiaques et/ou d'une neuropathie chez leurs patients. Aucun lien de causalité n'a été établi entre les corticostéroïdes inhalés et ces affections sous-jacentes.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Puisque le formotérol est éliminé principalement par métabolisme hépatique, une augmentation de l’exposition est prévue chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh, classe C), et les patients atteints d'une maladie hépatique. TRIMBOW doit être utilisé uniquement si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques possibles (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance hépatique). Ces patients doivent être surveillés pour l’apparition d’effets indésirables potentiels.

Immunitaire

Réactions d’hypersensibilité : Des réactions d'hypersensibilité telles que l’anaphylaxie, l’angio-œdème, une éruption cutanée et une urticaire peuvent survenir après l'administration de TRIMBOW. Si des signes de réaction allergique (en particulier de la difficulté à respirer ou à avaler, une enflure de la langue, des lèvres et du visage, de l’urticaire ou une éruption cutanée) apparaissent, arrêtez d’utiliser TRIMBOW. Le patient ne doit PAS réutiliser TRIMBOW si celui-ci est identifié comme étant la cause de la réaction d'hypersensibilité (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Infections : Les personnes qui utilisent des immunodépresseurs sont plus sensibles aux infections que les personnes en bonne santé. La varicelle et la rougeole, par exemple, peuvent être plus graves, voire fatales, chez les patients sensibles sous corticostéroïdes. Les patients qui n’ont pas contracté ces maladies ou qui n’ont pas été vaccinés correctement doivent prendre grand soin de ne pas y être exposés. Si un patient est exposé à la varicelle, un traitement prophylactique avec des immunoglobulines contre le virus de la varicelle et du zona (VZIG) pourrait être indiqué. Si un patient est exposé au virus de la rougeole, un traitement prophylactique avec un mélange d’immunoglobulines (IG) intramusculaires pourrait être indiqué. Si la varicelle se développe, un traitement par agents antiviraux doit être envisagé.

Il est important de traiter immédiatement les infections pulmonaires, même légères, car les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux infections pulmonaires graves que les personnes en bonne santé. Il est conseillé aux patients de contacter leur médecin dès que possible en cas de suspicion d'infection.

Les médecins doivent recommander à leurs patients de se faire vacciner annuellement contre la grippe.

Comme tous les médicaments contenant un corticostéroïde, TRIMBOW doit être administré avec prudence et seulement si nécessaire, chez des patients atteints de tuberculose pulmonaire évolutive ou quiescente; d'infections chroniques ou non traitées telles qu’une infection systémique d’origine fongique, bactérienne, parasitaire ou virale, ou encore en présence d’un herpès simplex oculaire. Surveillance et examens de laboratoire

Une hypokaliémie possiblement grave a été observée avec d’autres agonistes bêta-adrénergiques, ce qui peut augmenter le risque d’arythmie cardiaque. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium chez les patients prédisposés à avoir de faibles taux.

La surveillance des effets sur les os et les yeux (cataracte et glaucome) doit également être envisagée pour les patients à risque qui reçoivent un traitement d’entretien par TRIMBOW.

En raison de l’effet hyperglycémique observé avec d’autres agonistes bêta-adrénergiques, une surveillance supplémentaire des taux de glucose dans le sang est recommandée pour les patients diabétiques.

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être surveillés afin de déceler les effets des corticostéroïdes en raison d'une exposition systémique potentiellement accrue au dipropionate de béclométhasone.

Ophtalmologique

Les patients ont signalé un glaucome et une pression intraoculaire accrue à la suite d’une administration prolongée de corticostéroïdes inhalés ou avec l’utilisation d’anticholinergiques inhalés. Des cataractes ont également été signalées chez des patients à la suite d’une administration prolongée de corticostéroïdes inhalés.

L’administration prolongée de corticostéroïdes inhalés peut entraîner une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC).

Comme les autres médicaments contenant des antimuscariniques, TRIMBOW doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle étroit. Les prescripteurs et les patients doivent également être attentifs aux signes et symptômes d’un glaucome aigu à angle étroit (par exemple, douleur ou gêne oculaire, vision floue, halos visuels ou images colorées associés à une rougeur oculaire due à une congestion conjonctivale et à un œdème cornéen). Conseillez aux patients de consulter immédiatement un professionnel de la santé si l’un de ces signes ou symptômes apparaît.

Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients présentant une altération de la vision ou des antécédents d’hypertension intraoculaire, de glaucome à angle étroit ou ouvert, de cataracte et/ou de CRSC.

De plus, en raison de l’effet anticholinergique du glycopyrronium, son administration concomitante à long terme avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’est pas recommandée (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament).

Rénal

Chez les patients présentant une insuffisance rénale grave, y compris ceux atteints d’une maladie rénale au stade terminal nécessitant une dialyse, en particulier avec une perte de poids significative, TRIMBOW doit être utilisé uniquement si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques possibles (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale). Ces patients doivent être surveillés pour l’apparition d’effets indésirables potentiels.

Comme les autres médicaments contenant des antimuscariniques, TRIMBOW doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de rétention urinaire. Les prescripteurs et les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes de rétention urinaire (par exemple, difficulté à uriner, miction douloureuse), en particulier chez les patients atteints d’hyperplasie prostatique ou d’obstruction du col de la vessie. Conseillez aux patients de consulter immédiatement un professionnel de la santé si l’un de ces signes ou symptômes apparaît.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

Aucune étude spécifique n’a évalué les effets de TRIMBOW sur la fertilité chez l’être humain. Une diminution de la fertilité et une inhibition de l’ovulation ont été observées chez des rates ayant reçu une association de dipropionate de béclométhasone, de bromure de glycopyrronium et de fumarate de formotérol (rapport de 100/25/6 mcg) par voie orale à des doses ≥ 2 mg/kg/jour. Cet effet est attribuable au dipropionate de béclométhasone et s’est produit uniquement à des niveaux d’exposition aux corticostéroïdes (ASC plasmatique) largement supérieurs à ceux des patients traités par TRIMBOW. Par conséquent, aucune diminution de la fertilité n’est prévue chez les patients (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Respiratoire

Bronchospasme paradoxal : Un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une aggravation soudaine de la respiration sifflante et de l’essoufflement après l’administration, et peut mettre la vie en danger. Il doit être traité immédiatement à l’aide d’un bronchodilatateur à action rapide de courte durée par inhalation (médicament de secours). Le traitement doit être interrompu immédiatement, le patient doit être évalué et un autre traitement doit être adopté, si nécessaire.

Pneumonie chez les patients atteints d’une MPOC : Une augmentation de l’incidence de pneumonies, ayant nécessité ou non une hospitalisation, a été observée chez les patients atteints d’une MPOC qui recevaient des corticostéroïdes par inhalation. Bien que cela ne soit pas clairement démontré dans toutes les études, le risque de pneumonie semble augmenter avec la dose de corticostéroïde administrée. Il n’existe aucune preuve clinique que le niveau du risque de pneumonie varie d’une classe de corticostéroïdes inhalés à l’autre.

Les médecins doivent demeurer vigilants quant à l’apparition possible d’une pneumonie chez les patients atteints d’une MPOC en raison du chevauchement entre les caractéristiques cliniques d’une pneumonie et celles d’une exacerbation de la MPOC.

Les facteurs de risque de pneumonie chez les patients atteints d’une MPOC comprennent l’usage actuel du tabac, des antécédents de pneumonie, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) et une MPOC grave. Ces facteurs doivent être considérés lors de la prescription de TRIMBOW et le traitement doit être réévalué en cas de pneumonie.

Utilisation avec une chambre d’inhalation

Les données pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de TRIMBOW® (voir la section 10.3 Pharmacocinétique) ont mis en évidence une augmentation de la disponibilité pulmonaire du 17-monopropionate de béclométhasone (principal métabolite actif du dipropionate de béclométhasone; DPB) de 15 % pour la Cmax et 21 % pour l’ASC0-30min, du formotérol de 58 % pour la Cmax et 53 % pour l’ASC0-30min et du glycopyrronium de 60 % pour la Cmax et 60 % pour l’ASC0-30min avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus® , par rapport à l’utilisation de routine sans chambre d’inhalation. L’exposition totale (ASC_0-t) a augmenté de 45 % pour le glycopyrronium, mais elle a diminué de 37 % et 24 % pour le 17-monopropionate de béclométhasone et le formotérol, respectivement. Les changements observés ne devraient pas avoir d’impact négatif sur l’efficacité, puisque la chambre d’inhalation AeroChamber Plus® augmente le dépôt des composants actifs du TRIMBOW dans les poumons. Les données d’études cliniques à long terme, pendant lesquelles l’utilisation de la chambre d’inhalation AeroChamber Plus® était autorisée, n’ont soulevé aucune préoccupation significative concernant l’innocuité.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’existe aucune donnée ou il existe des données limitées sur l’utilisation du TRIMBOW par des femmes enceintes.

Des études menées chez des rat-es avec une association de dipropionate de béclométhasone (DPB), de bromure de glycopyrronium (BG) et de fumarate de formotérol (FF) (rapport de 100/25/6 mcg; administré par voie orale) ont mis en évidence une perte d’embryons, de fœtus et de ratons, une dystocie, une diminution du poids des fœtus et des ratons, ainsi qu’une augmentation de l’incidence des anomalies viscérales et des retards d’ossification chez le fœtus (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement). Ces résultats sont principalement attribuables au dipropionate de béclométhasone et la plupart sont survenus à des doses plusieurs dizaines de fois plus élevées qu’une exposition clinique au composant corticostéroïde de TRIMBOW. L’effet tocolytique dû au fumarate de formotérol, un agoniste bêta 2-adrénergique, a été observé chez des animaux à des niveaux d’exposition au formotérol inférieurs à ceux des patients. Par conséquent, il est préférable d’éviter l’utilisation de TRIMBOW pendant la grossesse et l’accouchement par mesure de précaution.

TRIMBOW doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si les bénéfices attendus pour la patiente l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. Les nourrissons et les nouveau-nés de mères qui reçoivent des doses élevées doivent être surveillés pour l’apparition d’une diminution des fonctions des glandes surrénales.

Il n’existe aucune étude menée chez l’humain adéquate et bien contrôlée ayant étudié les effets de TRIMBOW pendant le travail et l’accouchement. Puisque les bêta-agonistes peuvent éventuellement interférer avec la contractilité utérine, TRIMBOW ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits éventuels justifient le risque éventuel.

7.1.2 Allaitement

Il n’existe aucune donnée clinique pertinente concernant l’utilisation de TRIMBOW pendant l’allaitement chez l’être humain.

Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, il est raisonnable de supposer que le dipropionate de béclométhasone et ses métabolites sont également excrétés dans le lait maternel.

On ignore si le glycopyrronium ou le formotérol (y compris leurs métabolites) sont excrétés dans le lait maternel humain, mais ils ont été détectés dans le lait d’animaux en lactation. Les anticholinergiques comme le glycopyrronium pourraient réduire la production de lait maternel.

Une décision doit être prise, soit d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter/de ne pas recevoir un traitement par TRIMBOW, en comparant les bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et les bénéfices du traitement pour la femme.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (moins de 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (65 ans et plus) : Aucune modification posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de TRIMBOW est conforme aux effets pharmacologiques documentés des CSI, AMLA et/ou BALA.

Dans les essais cliniques de phase III menés chez des patients atteints d’une MPOC grave ou très grave, un total de 1451 patients ont reçu un traitement par TRIMBOW (dose quotidienne totale de DPB/BG/FF = 400/50/24 mcg) et la durée moyenne d’exposition était de 341 et 342 jours dans l’étude TRILOGY et l’étude TRIBUTE, respectivement. Les effets indésirables liés au traitement les plus courants étaient la candidose buccale (1,2 %), les spasmes musculaires (0,6 %), la sécheresse buccale (0,5 %) et la dysphonie (0,3 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques. Par conséquent, les fréquences des effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les fréquences observées en pratique, et ces fréquences ne doivent pas être comparées à celles observées dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.

Les effets indésirables les plus courants signalés dans les deux études pivots de phase III, contrôlées par un comparateur actif et d’une durée de 52 semaines sur la MPOC (TRILOGY et TRIBUTE), quelle qu’en soit la cause, sont présentés dans le Tableau 3et le Tableau 4. La majorité des effets indésirables apparus en cours de traitement (EIAT) qui ont été signalés étaient d’intensité légère ou modérée et s’étaient résorbés d’ici la fin de l’étude.

Dans l’étude TRILOGY menée chez des patients atteints d’une MPOC, 687 patients ont reçu TRIMBOW (DPB/BG/FF = 100/10/6 mcg) à raison de deux inhalations deux fois par jour, et 680 patients ont reçu un comparateur actif, soit une association fixe de dipropionate de béclométhasone et de fumarate de formotérol (DPB/FF = 100/6 mcg), à raison de deux inhalations deux fois par jour, pendant 52 semaines. Tableau 3 Effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des patients ayant reçu TRIMBOW dans l’essai clinique TRILOGY

DPB/BG/FF = dipropionate de béclométhasone/glycopyrronium (sous forme de bromure) / fumarate de formotérol (TRIMBOW)

DPB/FF = dipropionate de béclométhasone/fumarate de formotérol

IDP = inhalateur-doseur pressurisé

^a Dose quotidienne totale

^b Comprend les termes privilégiés de bronchopneumonie, pneumonie et pneumonie par aspiration

Dans l’étude TRIBUTE menée chez des patients atteints d’une MPOC, 764 patients ont reçu TRIMBOW (100/10/6 mcg) à raison de deux inhalations deux fois par jour et 768 patients ont reçu le comparateur indacatérol/bromure de glycopyrronium (110/50 mcg) en poudre pour inhalation dans une capsule dure, une fois par jour, pendant 52 semaines.

Tableau 4 Effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des patients ayant reçu TRIMBOW dans l’essai clinique TRIBUTE

DPB/BG/FF = dipropionate de béclométhasone/glycopyrronium (sous forme de bromure) / fumarate de formotérol (TRIMBOW)

IDP = inhalateur-doseur pressurisé; IPS = inhalateur de poudre sèche

^a Dose quotidienne totale

^b Comprend les termes privilégiés de bronchopneumonie, pneumonie lobaire, maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie, pneumonie bactérienne, pneumonie à streptocoque, pneumonie virale et tuberculose pulmonaire

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

En plus des effets indésirables signalés dans les tableaux 3 et 4, les effets indésirables liés à un traitement survenant à un taux inférieur à 1 % chez les sujets atteints de MPOC recevant TRIMBOW dans les études TRILOGY et TRIBUTE comprenaient :

Troubles gastro-intestinaux : sécheresse buccale, stomatite

Troubles généraux et réactions au point d’administration : asthénie

Infections et infestations : infection fongique des voies respiratoires inférieures, infection fongique buccale, candidose oropharyngée, pharyngite

Investigations : électrocardiogramme, allongement de l’intervalle QT

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit, hypokaliémie

Troubles du système nerveux : tremblements

Troubles psychiatriques : anxiété

Troubles rénaux et urinaires : dysurie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : sécheresse de la gorge, dysphonie, érythème pharyngé, inflammation pharyngée, irritation de la gorge

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : prurit

Troubles vasculaires : extravasation sanguine

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les autres effets indésirables pertinents suivants ont été identifiés à partir de l’utilisation de TRIMBOW après son approbation.

Troubles cardiaques : angine de poitrine, palpitations, tachycardie

Troubles oculaires : vision floue

Troubles gastro-intestinaux : dyspepsie, dysphagie, nausées

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : fatigue, œdème périphérique

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité (y compris érythème et œdème des lèvres)

Infections et infestations : infection des voies urinaires

Investigations : augmentation de la tension artérielle

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur thoracique musculosquelettique, myalgie, douleur dans les extrémités

Troubles du système nerveux : étourdissements, dysgueusie, hypoesthésie

Troubles psychiatriques : insomnie, agitation

Troubles rénaux et urinaires : rétention urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis, douleur oropharyngée, toux productive

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : hyperhidrose, éruption cutanée, urticaire 9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les renseignements disponibles sur TRIMBOW sont basés sur le potentiel d’interactions de chacun de ses composants.

L’administration concomitante de TRIMBOW avec d’autres médicaments anticholinergiques et/ou d’autres agonistes bêta 2-adrénergiques à longue durée d’action n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée.

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc

Comme avec d’autres agonistes bêta2-adrénergiques, TRIMBOW doit être administré avec prudence chez les patients traités par quinidine, disopyramide, procaïnamide, antihistaminiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase, antidépresseurs tricycliques, phénothiazines ou médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, car leur effet sur l’intervalle QT peut être potentialisé. Les médicaments connus pour allonger l’intervalle QT peuvent augmenter le risque d’arythmie ventriculaire (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

De plus, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque envers les bêta-2 sympathomimétiques.

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, y compris des médicaments ayant des propriétés similaires comme la furazolidone et la procarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives.

Il existe un risque élevé d’arythmie chez les patients qui reçoivent une anesthésie concomitante avec des hydrocarbures halogénés.

Agents sympathomimétiques

L’administration concomitante d'autres agents sympathomimétiques (seuls ou en association) peut potentialiser les effets indésirables de TRIMBOW (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitements entraînant une hypokaliémie

Les agonistes bêta ont été associés à des baisses des taux de potassium sérique. Un traitement concomitant par des dérivés de xanthine, des corticostéroïdes oraux (par exemple, la prednisone) ou des diurétiques non-épargneurs de potassium peut amplifier tout effet hypokaliémique des agonistes adrénergiques (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypokaliémie et Hyperglycémie). L’hypokaliémie peut augmenter le risque d’arythmie chez les patients qui reçoivent un traitement par des glycosides digitaliques.

Bêtabloquants adrénergiques

Les bêtabloquants adrénergiques peuvent affaiblir ou antagoniser l’effet des agonistes bêta 2-adrénergiques, tel que le formotérol. Par conséquent, TRIMBOW ne doit pas être administré en association avec des bêtabloquants (y compris les collyres), sauf en cas de nécessité convaincante. Dans ce contexte, des bêtabloquants cardiosélectifs peuvent être envisagés, mais ils doivent être administrés avec prudence.

Interactions métaboliques

La possibilité d’effets systémiques avec l’utilisation concomitante du béclométhasone avec de puissants inhibiteurs des CYP3A (ritonavir, cobicistat) ne peut être exclue. Par conséquent, la prudence et une surveillance appropriée sont recommandées pendant l’utilisation de ces médicaments.

Étant donné que le glycopyrronium est éliminé principalement par les reins, une interaction pourrait possiblement se produire avec des médicaments affectant les mécanismes d’excrétion rénale (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale). L’effet de l’inhibition du transport des cations organiques (utilisation de la cimétidine comme inhibiteur de sonde des transporteurs OCT2 et MATE1) dans les reins sur l’élimination du glycopyrronium inhalé a démontré une augmentation de son exposition systémique totale (ASC_0-t) de 16 % et une diminution de la clairance rénale de 20 % due à l’administration concomitante de cimétidine.

L’exposition totale au formotérol (ASC_0-t) a augmenté de 21 % après l’administration concomitante de TRIMBOW et de cimétidine. Cette augmentation de l’exposition était peut-être liée à l’inhibition des isoenzymes du cytochrome P450 impliqués dans le métabolisme du formotérol, en raison de l’administration concomitante de cimétidine.

TRIMBOW contient une petite quantité d’éthanol. Il existe un risque théorique d’interaction avec le disulfirame ou le métronidazole chez les patients particulièrement sensibles à l’éthanol.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans ce tableau sont tirés de rapports de cas ou d’études sur les interactions médicamenteuses ou les interactions potentielles en raison de l’ampleur et la gravité prévues de l’interaction (c.-à-d. celles identifiées comme étant contre-indiquées).

Tableau 5 Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

EC = essai clinique T = Théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie. 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

TRIMBOW est une solution contenant du dipropionate de béclométhasone, du glycopyrronium (sous forme de bromure) et du fumarate de formotérol (DPB/BG/FF) qui délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique médian en masse (DAMM) moyen d’environ 1,1 micromètre et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants.

Le dipropionate de béclométhasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire dans les poumons. Les glucocorticoïdes sont couramment utilisés pour réduire l’inflammation dans les maladies inflammatoires chroniques des voies respiratoires. Ils agissent en se liant à des récepteurs de glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, ce qui entraîne une augmentation de la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.

Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) à longue durée d’action et de haute affinité utilisé comme traitement bronchodilatateur par inhalation. Le glycopyrronium agit en bloquant la bronchoconstriction induite par l’acétylcholine sur les cellules musculaires lisses des voies respiratoires, ce qui dilate les voies respiratoires. Il a été démontré que le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant d’une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2 chez l’être humain.

Le formotérol est un agoniste bêta 2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une obstruction réversible des voies respiratoires. L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, de 1 à 3 minutes après l’inhalation, et persiste pendant 12 heures après l’administration d’une dose unique.

10.2 Pharmacodynamie

La principale propriété pharmacodynamique de TRIMBOW dans les maladies des voies respiratoires obstructives reflète les modes d’action complémentaires de chaque composant.

Les effets de l’axe HHS

Des effets sur la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) sont connus lors de l’administration systémique de corticostéroïdes. Cet effet secondaire systémique a également été rapporté lors de l’utilisation de corticostéroïdes inhalés et intranasaux, associé à une diminution des taux de cortisol sérique et urinaire.

Effets systémiques des récepteurs bêta2-adrénergiques liés à la classe

Les effets systémiques liés à la classe, connus lors de l’administration systémique de bêta-agonistes, comprennent l’hypokaliémie, l’hyperglycémie et une augmentation de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque et de l’intervalle QTc. Après administration inhalée, ces effets sont limités par l’administration topique locale dans les poumons, les faibles doses cliniques et le métabolisme de premier passage de la dose ingérée. Ils ont également tendance à diminuer lors de l’administration répétée.

Effets cardiovasculaires

Aucune étude approfondie de l’intervalle QT n’a été réalisée avec TRIMBOW. Une étude d’innocuité cardiaque de phase II, contrôlée par un comparateur actif, à répartition aléatoire, en double insu et à trois groupes en parallèle, menée chez des patients atteints d’une MPOC de modérée à grave, a évalué les effets de l’association dipropionate de béclométhasone/fumarate de formotérol (400/24 mcg) avec du bromure de glycopyrronium à deux niveaux de dose (50 mcg [dose thérapeutique] et 100 mcg [dose suprathérapeutique]).

Le profil temporel de la fréquence cardiaque et des paramètres de l’ECG (y compris l’intervalle QTcF) étaient comparables dans les trois groupes au premier et au dernier jour du traitement de l’étude, en utilisant une courte période pour le calcul de la fréquence cardiaque. Aucun des patients, quel que soit le groupe, n’a présenté un allongement significatif sur le plan clinique de l’intervalle QTcF. De plus, il n’y a eu aucune différence significative entre les traitements en ce qui a trait aux changements dans l’intervalle QTcF moyen, par rapport aux valeurs de référence du jour 1 et aux valeurs du jour 14, tel qu’indiqué par une limite supérieure de l’IC à 90 % de moins de 10 ms pour toutes les différences moyennes ajustées. Il n’y a eu aucune différence significative entre les groupes dans l’incidence des résultats anormaux à l’ECG de 24 heures enregistré avec un moniteur Holter numérique.

10.3 Pharmacocinétique

L’exposition systémique au dipropionate de béclométhasone (DPB), au glycopyrronium (sous forme de bromure) (BG) et au fumarate de formotérol (FF) a été mesurée dans une étude de pharmacocinétique menée chez 65 sujets en bonne santé. L’étude a comparé les propriétés pharmacocinétiques de chaque composant actif après l’administration d’une dose unique de TRIMBOW (4 inhalations de 100/10/6 mcg [dose totale : 400 mcg de DPB, 40 mcg de BG et 24 mcg de FF]) de DPB/FF (4 inhalations de 100/6 mcg [dose totale : 400 mcg de DPB et 24 mcg de FF]) ou de BG (4 inhalations de 10 mcg [dose totale : 40 mcg de BG]). Le délai médian avant la C_max était de 5 minutes pour chacun des composants actifs. Le délai médian avant la C_max pour le métabolite actif du DPB (17-monopropionate de béclométhasone) était de 30 minutes. Tableau 6 ci-dessous présente les paramètres pharmacocinétiques calculés pour chaque composant actif après l’administration d’une dose unique de TRIMBOW (4 inhalations) à des sujets en bonne santé. Cette étude a également examiné l’interaction pharmacocinétique potentielle entre le DPB/FF et le BG en comparant les données pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de TRIMBOW, une dose unique de DPB/FF ou une dose unique de BG. Aucune interaction médicament-médicament n’a été observée entre le DPB/FF et le BG.

Tableau 6 Résumé des paramètres pharmacocinétiques de TRIMBOW chez des sujets en bonne santé

^a Valeur fournie pour l’ASC_0-t

^b Valeur calculée pour 9 des 64 sujets

Dose unique totale (4 inhalations) : 400 mcg de DPB, 40 mcg de BG et 24 mcg de FF Remarque : les valeurs sont des moyennes arithmétiques (ET), à l’exception de T_max : médiane (min; max) Absorption

Dipropionate de béclométhasone :

Le dipropionate de béclométhasone inhalé est rapidement absorbé par les poumons. Avant d’être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométhasone par les enzymes estérases retrouvées dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif provient de l’absorption pulmonaire (36 %) et de l’absorption gastro-intestinale de la dose avalée. La biodisponibilité du dipropionate de béclométhasone avalé est négligeable. Cependant, 41 % sont absorbés sous la forme du métabolite actif en raison de sa conversion présystémique en 17-monopropionate de béclométhasone. L’exposition systémique augmente de façon presque linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue du dipropionate de béclométhasone inchangé et du 17-monopropionate de béclométhasone après l’inhalation est d’environ 2 % et 62 % de la dose nominale, respectivement. Après une administration intraveineuse, l’élimination du dipropionate de béclométhasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairance plasmatique élevée (150 et 120 L/heure, respectivement), avec un faible volume de distribution à l’état d’équilibre du dipropionate de béclométhasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus important pour son métabolite actif (424 L). Le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé.

Glycopyrronium :

Le glycopyrronium possède une structure d’ammonium quaternaire, ce qui limite son passage à travers les membranes biologiques et entraîne une absorption gastro-intestinale lente, variable et incomplète. Après l’inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire était de 10,5 % (avec l’ingestion de charbon actif), tandis que la biodisponibilité absolue était de 12,8 % (sans l’ingestion de charbon actif), ce qui confirme son absorption gastro-intestinale limitée et indique que plus de 80 % de l’exposition systémique au glycopyrronium provient de son absorption au niveau des poumons. Des patients atteints d’une MPOC ont inhalé une dose de glycopyrronium comprise entre 10 à 40 mcg deux fois par jour, pendant plusieurs jours, à l’aide d’un inhalateur-doseur pressurisé. Les résultats ont démontré une pharmacocinétique linéaire et une accumulation systémique minimale à l’état d’équilibre (rapport d’accumulation médian : 2,2-2,5).

Formotérol :

Après son inhalation, le formotérol est absorbé à la fois dans les poumons et le tractus gastro-intestinal. La fraction d’une dose inhalée qui est avalée après son administration avec un inhalateur-doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction avalée est absorbée par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes 0,5 à 1 heure après l’administration orale.

Distribution

Dipropionate de béclométhasone :

Voir Absorption.

Glycopyrronium :

Le volume de distribution apparent (V_z) du glycopyrronium était plus élevé pour une administration par inhalation que par perfusion intraveineuse (6 420 l p/r à. 323 l), ce qui reflète une élimination plus lente après son inhalation.

Formotérol :

Le pourcentage de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, et environ 34 % est lié à l’albumine. La liaison aux protéines plasmatiques n’est pas saturée dans l’intervalle des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d’élimination mesurée après une administration par voie orale est de 2 à 3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après l’inhalation de 12 à 96 mcg de formotérol.

Métabolisme

Dipropionate de béclométhasone :

Voir Absorption.

Glycopyrronium :

Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro était comparable entre les espèces (microsomes hépatiques et hépatocytes de l’être humain, du chien, du rat, de la souris et du lapin), et la principale réaction métabolique était l’hydroxylation des cycles phényl ou cyclopentyl. Il a été démontré que le CYP2D6 est la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.

Formotérol :

Le formotérol est largement métabolisé et la principale voie implique la conjugaison directe du groupement hydroxyle phénolique. Le conjugué d’acide glucuronique est inactif. La deuxième principale voie métabolique est une O-déméthylation suivie d’une conjugaison du groupement 2’-hydroxyle phénolique. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans l’O-déméthylation du formotérol. Le foie semble être son principal site de métabolisme. Le formotérol n’inhibe pas les enzymes du CYP450 à des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques.

Élimination

Dipropionate de béclométhasone :

Le dipropionate de béclométhasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométhasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale du dipropionate de béclométhasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométhasone est de 2,7 heures.

Glycopyrronium :

La demi-vie moyenne d’élimination du glycopyrronium était d’environ 6 heures après une injection intraveineuse chez des volontaires en bonne santé, tandis qu’elle était de 5 à 12 heures à l’état d’équilibre après son inhalation par des patients atteints d’une MPOC. Après une injection intraveineuse unique de glycopyrronium, 40 % de la dose a été excrétée dans l’urine en 24 heures. Chez des patients atteints d’une MPOC et traités par inhalation de glycopyrronium deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans l’urine était de 13,0 % à 14,5 % à l’état d’équilibre. La clairance rénale moyenne était comparable dans l’intervalle de doses testées et après une inhalation unique ou répétée (intervalle : 281 à 396 ml/min).

Formotérol :

L’excrétion urinaire cumulative du formotérol après une inhalation unique à l’aide d’un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l’intervalle de doses de 12 à 96 mcg. En moyenne, 8 % de la dose a été excrétée sous sa forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol total. Douze sujets en bonne santé ont inhalé une dose unique de 120 mcg et les concentrations plasmatiques ont été mesurées dans le temps. Cette analyse a démontré que la demi-vie d’élimination terminale moyenne était de 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient environ 40 % et 60 % de la substance active inchangée, excrétée dans l’urine, respectivement. La proportion relative des deux énantiomères est demeurée constante dans l’intervalle de doses étudiées, et il n’y avait aucune preuve d’accumulation préférentielle de l’un ou l’autre énantiomère après des doses répétées. Après l’administration d’une dose (40 à 80 mcg) par voie orale chez des sujets en bonne santé, 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans l’urine sous forme de substance active inchangée, et jusqu’à 8 % de la dose a été récupérée sous forme de glucuronide. Au total, 67 % d’une dose orale de formotérol est excrétée dans l’urine (principalement sous forme de métabolites) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

Effet d’une chambre d’inhalation

Chez les patients atteints d’une MPOC, l’utilisation de TRIMBOW avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus® a augmenté la quantité de 17-monopropionate de béclométhasone, de glycopyrronium et de formotérol (la concentration plasmatique maximale a augmenté de 15 %, 60 % et 58 %, respectivement) délivrée dans les poumons. L’exposition systémique totale (mesurée par l’ASC_0-t) a diminué légèrement pour le 17-monopropionate de béclométhasone (- 37 %) et le glycopyrronium (-45 %), tandis qu’elle a augmenté pour le formotérol (+ 24 %). Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation avec une chambre d’inhalation.

Populations et états pathologiques particuliers

• Âge, sexe et poids

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée pour le 17-monopropionate de béclométhasone, le glycopyrronium et le formotérol en utilisant des données recueillies auprès de 394, 324 et 387 sujets atteints d’une MPOC, respectivement. Aucun effet significatif de l’âge et du sexe n’a été observé sur les paramètres pharmacocinétiques du 17-monopropionate de béclométhasone, du glycopyrronium et du formotérol, tandis que le poids corporel a influencé les paramètres pharmacocinétiques des trois composants. Plus précisément, les simulations réalisées avec les modèles PK ont montré que l’exposition systémique totale augmentait d’environ 50 % pour les sujets de faible poids corporel (40 kg) et diminuait d’environ 40 % pour les sujets de poids corporel élevé (139 kg), par rapport aux sujets de référence (70 kg), pour les trois composantes.

• Origine ethnique

Chez des sujets d’origine asiatique ayant reçu quatre inhalations (dose suprathérapeutique) de dipropionate de béclométhasone, de bromure de glycopyrronium et de fumarate de formotérol (DPB/BG/FF) en une dose unique (dose totale : 400/50/24 mcg), les expositions systémiques (C_max et ASC) étaient comparables à celles des sujets de race blanche ayant reçu la même dose unique.

• Insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques du dipropionate de béclométhasone n’ont pas été étudiées chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, puisque le dipropionate de béclométhasone est métabolisé très rapidement par les enzymes estérases présentes dans le liquide intestinal, le sérum, les poumons et le foie pour former des produits plus polaires (21-monopropionate de béclométhasone, 17-monopropionate de béclométhasone et béclométhasone), l’insuffisance hépatique ne devrait pas modifier les propriétés pharmacocinétiques et le profil d’innocuité du dipropionate de béclométhasone.

Les propriétés pharmacocinétiques du glycopyrronium n’ont pas été étudiées chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, puisque le glycopyrronium est principalement éliminé par excrétion rénale, une insuffisance hépatique ne devrait pas entraîner une augmentation significative sur le plan clinique de l’exposition systémique au glycopyrronium.

Les propriétés pharmacocinétiques du formotérol n’ont pas été étudiées chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, puisque le formotérol est éliminé principalement par métabolisme hépatique, une augmentation de l’exposition est prévue chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.

• Insuffisance rénale

L’exposition systémique (ASC_0-t) au dipropionate de béclométhasone, à son métabolite le 17-monopropionate de béclométhasone et au formotérol n’a pas été affectée par une insuffisance rénale légère à grave. Le glycopyrronium n’a pas été affecté chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l’exposition systémique totale a été augmentée jusqu’à 2,5 fois chez des sujets présentant une insuffisance rénale grave (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m²), en raison d’une réduction significative de la quantité excrétée dans l’urine (réduction d’environ 90 % de la clairance rénale du glycopyrronium).

De plus, le débit de filtration glomérulaire (DFG, indiquant le niveau d’insuffisance rénale) avait un effet sur la biodisponibilité du glycopyrronium et du formotérol. Ainsi, une diminution de 10 % du DFG entraîne une augmentation d’environ 5 % et 4,25 % de la biodisponibilité du glycopyrronium et du formotérol, respectivement.

Les simulations effectuées avec des modèles pharmacocinétiques ont démontré que lorsque les valeurs des covariables étaient extrêmes (c.-à-d. un poids corporel inférieur à 40 kg avec un DFG inférieur à 27 ml/min/1,73 m²), l’exposition au 17-monopropionate de béclométhasone, au glycopyrronium et au formotérol demeurent dans un intervalle environ 2,5 fois supérieure à l’exposition mesurée chez un patient typique ayant des valeurs de covariables médianes.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Avant la distribution : conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C). Ne pas congeler.

Après la distribution :

Contenant pressurisé de 60 actionnements : conserver à une température inférieure à 25 °C pendant une durée maximale de 2 mois. Contenant pressurisé de 120 ou 180 actionnements : conserver à une température inférieure à 25 °C pendant une durée maximale de 4 mois.

Garder hors de la vue et de la portée des enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.

Ne pas utiliser ni conserver à proximité d‘une source de chaleur ou d’une flamme nue. Ne pas exposer la cartouche directement à la lumière du soleil.

Ne pas percer le contenant pressurisé.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dipropionate de béclométhasone

Nom propre : Dipropionate de béclométhasone

Nom chimique : [2-[(6S,9R,16R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-

7,8,11,12,14,15,16,17-octahydro-6H-cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl]-2-oxoéthyl] 2,2-diméthylpropanoate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₈H₃₇ClO₇; 521,04 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : poudre cristalline, blanche ou presque blanche. Pratiquement insoluble dans l’eau, très soluble dans l’acétone et peu soluble dans l’alcool. Bromure de glycopyrronium

Nom propre : Bromure de glycopyrronium

Nom chimique : bromure de 3-[(SR)-(cyclopentylhydroxyphénylacetyl)oxy]-1,1-diméthylpyrrolidinium

[RS-]

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₉H₂₈BrNO₃; 398,3 g/mol

Formule de structure :

et son énantiomère

Propriétés physicochimiques : poudre cristalline, blanche ou presque blanche. Très soluble dans l’eau, soluble dans l’éthanol et très légèrement soluble dans le chlorure de méthylène.

Fumarate de formotérol

Nom propre : Fumarate de formotérol dihydraté

Nom chimique : N-[2-Hydroxy-5-[1(RS)-1-hydroxy-2-[[(1RS)-2-(4-méthoxyphényl)-1-méthyléthyl]

amino]éthyl]phényl]formamide, (E)-butènedioate dihydraté

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₄₂H₅₂N₄O₁₂, 2H₂O; 840,91 g/mol

Formule de structure :

et son énantiomère

Propriétés physicochimiques : poudre blanche ou presque blanche ou légèrement jaunâtre. Légèrement soluble dans l’eau et l’éthanol, soluble dans le diméthylformamide, l’acide acétique et le méthanol, et pratiquement insoluble dans l’alcool isopropylique, le dioxane et l’acétone.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Tableau 7 Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur la

MPOC

DPB = dipropionate de béclométhasone; BG = glycopyrronium (sous forme de bromure); FF = fumarate de formotérol; IDP = inhalateur-doseur pressurisé; DQT = dose quotidienne totale; BID = deux fois par jour; DIE = une fois par jour

Le programme de développement clinique de phase III pour la MPOC a été mené avec une association de DPB/BG/FF (100/10/6 mcg par actionnement mesuré). Il comprenait deux études pivots contrôlées par un comparateur actif de 52 semaines.

L’étude TRILOGY a comparé TRIMBOW à une association fixe de dipropionate de béclométhasone et de fumarate de formotérol (DPB/FF), 100/6 mcg, à raison de deux inhalations deux fois par jour (1368 patients répartis de manière aléatoire). L’étude a été conçue pour démontrer la supériorité du IDP TRIMBOW (DPB/BG/FF) par rapport au IDP BDP/FF en termes de fonction pulmonaire et de dyspnée chez les patients atteints de MPOC grave à très grave. Les critères d’évaluation principaux étaient la variation par rapport à la valeur de référence du VEMS matinal avant et 2 heures après la dose et du score focal de l’indice de dyspnée de transition (IDT) à la semaine 26. Outre d’autres critères d’évaluation secondaires clés, figuraient : la variation par rapport à la valeur de référence du score total et des scores de domaine du questionnaire respiratoire St. George (SGRQ) à toutes les visites cliniques, la réponse au SGRQ (variation par rapport à la valeur de référence du score total ≤ -4) à la semaine 26 et à la semaine 52, l’utilisation de médicaments de secours, le taux d’exacerbations modérées et graves de la MPOC sur 52 semaines de traitement et le délai avant la première exacerbation de la MPOC modérée ou grave.

TRIBUTE était une étude de 52 semaines, contrôlée par un comparateur actif, comparant le TRIMBOW à une association fixe d’indacatérol/bromure de glycopyrronium (110/50 mcg) en poudre pour inhalation, dans une capsule dure, à raison d’une inhalation une fois par jour (1532 patients répartis de manière aléatoire). L’étude a été conçue pour démontrer la supériorité du IDP TRIMBOW par rapport au indacatérol/BG en termes de taux d’exacerbations modérées et graves de la MPOC sur 52 semaines de traitement chez les patients atteints de MPOC grave à très grave. Le critère d’évaluation principal était le nombre d’exacerbations modérées et graves de la MPOC sur 52 semaines de traitement.

Les principaux critères d’évaluation secondaires sélectionnés comprenaient : le délai avant la première exacerbation modérée ou grave de la MPOC, le nombre d’exacerbations modérées et graves de la MPOC sur 52 semaines de traitement, la variation par rapport à la valeur de référence du score total et des scores de domaine du SGRQ à toutes les visites cliniques et au cours de la période de traitement, la réponse au SGRQ (variation par rapport à la valeur de référence du score total ≤ -4) à la semaine 26 et à la semaine 52, l’utilisation de médicaments de secours et la variation par rapport à la valeur de référence du score TEM (test d’évaluation de la MPOC) à la fin du traitement.

Les deux études ont été menées chez des patients présentant un diagnostic clinique de MPOC avec une limitation du débit d’air allant de grave à très grave (VEMS inférieur à 50 % de sa valeur prédite) et un score de symptômes de 10 ou plus selon un TEM, et au moins une exacerbation de MPOC au cours de l’année précédente. Dans les deux études, environ 20 % des patients utilisaient la chambre d’inhalation AeroChamber Plus®.

Résultats des études

Étude TRILOGY

TRIMBOW (DPB/BG/FF) a démontré une amélioration statistiquement significative de la fonction pulmonaire (telle que définie par le changement dans le VEMS mesuré avant l’administration de la dose à la semaine 26 par rapport à la valeur de référence, et le changement dans le VEMS mesuré 2 heures après l’administration de la dose par rapport à la valeur de référence; les deux critères d’évaluation principaux) par rapport au DPB/FF (voir Tableau 8 et figure 1, et Figure 1).

À la semaine 26, TRIMBOW montrait une amélioration numérique, par rapport au DPB/FF, de la gravité de la dyspnée mesurée par le score focal de l’ITD (un des critères d’évaluation principaux), mais ne démontrait pas une amélioration statistiquement significative.

Des résultats comparables ont été obtenus pour la fonction pulmonaire et l’ITD aux semaines 26 et 52. Tableau 8 Principaux critères d’évaluation de l’efficacité pour la population en intention de traiter

(IDT) (étude TRILOGY)

^a Dose quotidienne totale; deux inhalations de TRIMBOW (100/10/6 mcg) ou DPB/FF (100/6 mcg) administrées par voie orale deux fois par jour.

DPB = dipropionate de béclométhasone; MPOC = maladie pulmonaire obstructive chronique; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde; FF = fumarate de formotérol; BG = glycopyrronium (sous forme de bromure); n = nombre de patients pour lesquels des données sont disponibles; N = nombre de patients dans la population en IDT; IDP = inhalateur-doseur pressurisé; ITD = indice transitionnel de dyspnée.

Figure 1 Variation moyenne ajustée du VEMS (L) mesuré le matin avant la dose, par rapport à la valeur de référence, dans la population en IDT (étude TRILOGY)

CHF 5993 par IDP = DPB/BG/FF; CHF 1535 par IDP = DPB/FF.

Remarque : Les barres représentent l’IC à 95 % et le symbole* indique une différence statistiquement significative entre les traitements (p < 0,05).

Étude TRIBUTE

TRIMBOW (DPB/BG/FF) a démontré une réduction statistiquement significative du taux annuel d’exacerbations modérées ou graves (c.-à-d. nécessitant un traitement par des antibiotiques ou un corticostéroïde ou une hospitalisation), par rapport à l’IND/BG (critère d’évaluation principal) (voir le Tableau 9). Le délai avant la première exacerbation modérée ou grave de la MPOC, ainsi que les analyses des exacerbations modérées et graves de la MPOC (considérées séparément), ont révélé une tendance vers une prolongation du délai avant le premier événement et une réduction du taux d’exacerbations, mais n’a pas atteint une signification statistique.

Bien que non significatif statistiquement, TRIMBOW a amélioré le VEMS moyen avant l’administration de la dose pendant la période de traitement de 52 semaines, par rapport à l’IND/BG, par 22 ml (p = 0,018).

Nombre de patients par visite

A : 686 679 660 642 622 606 B : 679 669 654 616 597 578

Semaine Tableau 9 Principaux critères d’évaluation de l’efficacité pour la population en IDT (étude TRIBUTE)

^a Dose quotidienne totale; deux inhalations de TRIMBOW (100/10/6 mcg) administrées par voie orale deux fois par jour.

^b Dose quotidienne totale; indacatérol/BG (110/50 mcg) administré par voie orale en une inhalation, une fois par jour.

DPB = dipropionate de béclométhasone; MPOC = maladie pulmonaire obstructive chronique; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde; FF = fumarate de formotérol; BG = glycopyrronium (sous forme de bromure); n = nombre de patients pour lesquels des données sont disponibles; N = nombre de patients dans la population en intention de traiter (IDT).

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement microbiologique n’est requis pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Pharmacologie de l’innocuité

Lors d’une étude d’inhalation menée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l’une des principales cibles des effets aigus de TRIMBOW (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle et modifications de l’ECG à des doses plus élevées), probablement en relation avec l’activité bêta 2-adrénergique du formotérol et l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium. Il n’y avait aucune preuve d’effets suradditifs de la triple association par rapport aux composants individuels.

Toxicité des doses répétées

Lors des études évaluant des doses répétées de TRIMBOW par inhalation chez des rats et des chiens sur une période maximale de 13 semaines, les principaux changements observés étaient dans le système immunitaire (probablement dus aux effets systémiques du corticostéroïde, le dipropionate de béclométhasone, et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométhasone) et dans le système cardiovasculaire (probablement dus à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium et à l’activité bêta 2-adrénergique du formotérol). Le profil toxicologique de la triple association concordait avec celui de chaque composant actif, sans augmentation significative de la toxicité et sans résultat inattendu.

Cancérogénicité : Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec la triple association de dipropionate de béclométhasone, de bromure de glycopyrronium et de fumarate de formotérol. Les données obtenues pour les différents composants actifs sont décrites ci-dessous :

Dipropionate de béclométhasone

La cancérogénicité potentielle du dipropionate de béclométhasone n’a pas été étudiée de manière appropriée dans des études menées sur des animaux. Il a été démontré que d’autres glucocorticoïdes (budésonide, prednisolone et acétate de triamcinolone) augmentent l’incidence des tumeurs hépatocellulaires par un mécanisme non génotoxique chez les rats.

Bromure de glycopyrronium

Le bromure de glycopyrronium n’a présenté aucune activité cancérogène dans une étude d’administration par voie orale de 26 semaines menée chez des souris transgéniques (rasH2) et une étude d’administration par inhalation de 2 ans menée chez des rats. Les doses les plus élevées de glycopyrronium qui ont été utilisées (150 mg/kg/jour chez les souris et 447 mcg/kg/jour chez les rats) ont entraîné une exposition systémique (ASC plasmatique) environ 70 à 320 fois plus élevée chez les souris et 140 fois plus élevée chez les rats, que chez l’être humain à la dose maximale recommandée de TRIMBOW en clinique.

Fumarate de formotérol

Lors d’études menées chez des souris et des rats pendant deux ans, l’administra on de doses très élevées de fumarate de formotérol, dans la nourriture ou l’eau potable, a été associée à une augmenta on du taux de plusieurs types de tumeurs. Chez les souris, elles comprenaient des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires (≥ 20 mg/kg) chez les femelles et ≥50 mg/kg chez les mâles, des léiomyomes et des léiomyosarcomes dans l’appareil reproducteur femelle (≥ 2 mg/kg/jour) et des tumeurs dans les cellules sous-capsulaires des glandes surrénales (≥ 69 mg/kg/jour). Chez les rates, le traitement a été associé à des tumeurs bénignes dans les cellules de la granulosa ou de la thèque des ovaires (≥ 0,5 mg/kg/jour) et des léiomyomes mésovariens (≥ 15 mg/kg/jour). Des tumeurs dans les muscles lisses de l’appareil reproducteur femelle et des effets sur les ovaires ont été signalés chez des rates et des souris ayant reçu d’autres agonistes bêta 2-adrénergiques. Ils sont probablement causés par une s mula on prolongée des récepteurs bêta 2-adrénergiques dans ces ssus.

Génotoxicité : La génotoxicité de TRIMBOW n’a pas été évaluée. Toutefois, le dipropionate de béclométhasone, le bromure de glycopyrronium et le fumarate de formotérol, administrés séparément, étaient dépourvus d’activité génotoxique dans les tests de mutation bactérienne, les tests des aberrations chromosomiques in vitro (lymphocytes humains) et les tests de clastogénicité in vivo (test du micronoyau de la moelle osseuse chez les rats).

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Des études menées chez des rats ont démontré des effets toxiques du dipropionate de béclométhasone et du 17-monopropionate de béclométhasone sur la reproduction, y compris une réduction du taux de conception, de l’indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (perte d’implantation), un retard d’ossification et une incidence plus élevée des anomalies viscérales. Les effets tocolytiques et anti-muscariniques, attribués à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium et l’activité bêta 2-adrénergique du formotérol, ont affecté les rates gravides en phase tardive de gestation et/ou en phase précoce de lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.