Teva-Combo Sterinebs : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

La solution pour inhalation TEVA-COMBO Sterinebs^® (bromure d’ipratropium et sulfate de salbutamol) sous forme de fioles unidoses est indiquée pour le traitement du bronchospasme chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) nécessitant l’ipratropium et le salbutamol comme traitement régulier.

Le traitement doit être amorcé et administré sous surveillance médicale, c.-à-d. dans un établissement hospitalier. On peut, dans des cas exceptionnels (symptômes graves ou patients expérimentés ayant besoin de doses élevées), recommander un traitement à domicile si, après consultation avec un médecin expérimenté, l’administration de faibles doses d’un bronchodilatateur bêta-adrénergique à action rapide n’a pas donné de résultats satisfaisants. L’administration doit être interrompue dès qu’un soulagement suffisant a été obtenu.

Enfants :

L’efficacité et l’innocuité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. La solution pour inhalation TEVA-COMBO Sterinebs^® (bromure d’ipratropium et sulfate de salbutamol) n’est pas indiquée chez cette population de patients.

Patients âgés :

Les patients âgés peuvent utiliser TEVA-COMBO Sterinebs^® (solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation) à la dose recommandée.

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-COMBO Sterinebs^® (solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation) est contre-indiqué chez :

• les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité aux composants du produit, ou à l’atropine ou aux dérivés d’atropine. Pour la liste complète des ingrédients, consulter la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la présente monographie;
• les patients souffrant de tachyarythmies cardiaques et de myocardiopathie obstructive.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le contenu des fioles unidoses est destiné à l’inhalation seulement au moyen d’un dispositif de nébulisation approprié et ne doit pas être administré par voie orale ni parentérale.

Il est recommandé d’administrer la solution à nébuliser TEVA-COMBO Sterinebs^® au moyen d’un embout buccal. S’il faut absolument utiliser un masque de nébulisation, celui-ci doit être bien ajusté au visage du patient.

Effets généraux

Dans les conditions suivantes, TEVA-COMBO Sterinebs^® ne devrait être utilisé qu’après l’évaluation minutieuse des avantages par rapport aux risques : diabète sucré non maîtrisé, infarctus du myocarde récent et/ou trouble organique cardiaque ou vasculaire grave, hyperthyroïdie, phéochromocytome, risque de glaucome à angle fermé, hypertrophie de la prostate ou rétention urinaire. Il faut faire preuve de prudence avec les patients souffrant d’insuffisance coronaire, d’arythmies et d’hypertension, de troubles convulsifs et avec ceux qui répondent habituellement aux amines sympathomimétiques. Des décès ont été rapportés par suite de l’abus d’amines sympathomimétiques en inhalation, mais la cause exacte des décès est inconnue.

Utilisation excessive et utilisation en association avec des agents sympathomimétiques ou des antagonistes muscariniques

Comme dans le cas d’autres bronchodilatateurs pour inhalation, TEVA-COMBO Sterinebs^® ne doit pas être utilisé à une fréquence ou à des doses plus élevées que celles recommandées. L’administration concomitante de la solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation et d’autres agents sympathomimétiques n’est pas recommandée étant donné que cette association peut entraîner des effets cardiovasculaires délétères. TEVA-COMBO Sterinebs^® ne doit pas être administré conjointement avec d’autres médicaments qui renferment un antagoniste muscarinique, étant donné qu’une telle administration n’a pas fait l’objet d’étude et qu’un surdosage pourrait survenir (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Effets anticholinergiques

Comme dans le cas d’autres médicaments anticholinergiques, TEVA-COMBO Sterinebs^® doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de glaucome à angle fermé ou de rétention urinaire.

Aggravation du glaucome à angle fermé

TEVA-COMBO Sterinebs^® doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de glaucome à angle fermé. Il faut s’assurer que le masque de nébulisation s’adapte parfaitement au visage du patient et que la solution nébulisée n’entre pas en contact avec les yeux, situation qui pourrait précipiter ou aggraver un glaucome à angle fermé et dont doit être averti le patient. Des cas isolés de complications oculaires (p. ex. mydriase, augmentation de la pression intraoculaire, glaucome à angle fermé, douleur oculaire) ont été signalés chez des patients chez qui du bromure d’ipratropium en aérosol, seul ou en association avec une solution d’agoniste bêta₂-adrénergique, est entré en contact avec les yeux.

À moins que des mesures de protection ne soient prises (p. ex. le port de lunettes de natation ou l’utilisation d’un nébuliseur avec embout buccal), l’administration d’une solution contenant de l’ipratropium et un agoniste bêta₂-adrénergique ne devrait pas être faite par nébuliseur chez les patients qui souffrent de glaucome ou dont la chambre antérieure est étroite. Les prescripteurs et les patients devraient être attentifs aux signes et aux symptômes de glaucome à angle fermé aigu (p. ex. douleur ou malaise oculaire, vue brouillée, halos visuels ou images irisées associés à des yeux rouges causés par une congestion conjonctivale ou un œdème cornéen). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin immédiatement si l’un de ces signes ou de ces symptômes apparaît. L’administration de gouttes myotiques, si elle n’est pas accompagnée d’autres médicaments, n’est pas considérée comme un traitement efficace.

Aggravation de la rétention urinaire

TEVA-COMBO Sterinebs^® en fioles unidoses doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de rétention urinaire. Les prescripteurs et les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes d’hyperplasie de la prostate ou d’obstruction du col de la vessie (p. ex. difficulté à uriner, miction douloureuse). Il faut avertir patients de consulter un médecin immédiatement si l’un de ces signes ou symptômes se manifeste.

Carcinogenèse et mutagenèse

Données sur les animaux seulement (voir TOXICOLOGIE).

Système cardiovasculaire

Les patients souffrant de cardiomyopathie hypertrophique devraient être surveillés étroitement, étant donné qu’ils peuvent présenter une augmentation du gradient de pression entre le ventricule gauche et l’aorte causant une surcharge au niveau du ventricule gauche.

Les agents sympathomimétiques tels que TEVA-COMBO Sterinebs^® peuvent occasionner des symptômes et/ou des effets cardiovasculaires chez certains patients, effets mesurés par le pouls, la tension artérielle. Des données de pharmacovigilance et d’articles publiées ont révélé des cas rares d’ischémie myocardique associés au salbutamol, l’un des composants de TEVA-COMBO Sterinebs^®. De plus, les agents bêta-adrénergiques tels que le salbutamol, peuvent causer des changements à l’électrocardiogramme (ECG) notamment un aplatissement de l’onde T, une prolongation de l’intervalle QTc et une dépression du segment ST. Par conséquent, TEVA-COMBO Sterinebs^® devrait être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, surtout d’insuffisance coronaire, d’arythmies cardiaques et d’hypertension. On devrait conseiller aux patients souffrant d’une maladie cardiaque sous-jacente grave (ex. cardiopathie ischémique, tachyarythmie ou insuffisance cardiaque grave) et recevant TEVA-COMBO Sterinebs^® pour traiter une maladie respiratoire de consulter immédiatement un médecin en cas de douleur thoracique ou d’autres symptômes d’aggravation de la maladie cardiaque. On doit évaluer avec précaution les symptômes de dyspnée et de douleur thoracique, puisque ces symptômes peuvent avoir une cause respiratoire ou cardiaque.

Système endocrinien et métabolisme

Comme c’est courant avec les autres agents bêta-adrénergiques, le salbutamol peut provoquer des changements métaboliques réversibles; ceux-ci sont plus prononcés durant les perfusions du médicament et comprennent l’hyperglycémie et l’hypokaliémie.

Une hypokaliémie possiblement grave a été rapportée et peut être aggravée par l’hypoxie. L’hypokaliémie accroîtra la prédisposition aux arythmies cardiaques des patients traités à la digitale. Il est recommandé de surveiller les concentrations sériques du potassium dans ces cas.

Des doses intraveineuses élevées de salbutamol peuvent aussi aggraver un diabète sucré déjà existant et peuvent provoquer une acidocétose.

La pertinence de ces observations quant à l’utilisation de TEVA-COMBO Sterinebs^® est inconnue.

Appareil gastro-intestinal

Les patients atteints de fibrose kystique peuvent être plus prédisposés aux troubles du transit intestinal.

Système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité, y compris urticaire, œdème de Quincke, éruption, bronchospasme, anaphylaxie et œdème oropharyngé, peuvent survenir après l’administration du bromure d’ipratropium ou du sulfate de salbutamol. Lors d’études cliniques et après la commercialisation de produits à base d’ipratropium, des réactions d’hypersensibilité, notamment éruptions cutanées, prurit, œdème de Quincke de la langue, des lèvres et du visage, urticaire (y compris urticaire géante), laryngospasme et réactions anaphylactiques, ont été rapportées (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Si une telle réaction se produit, le traitement par TEVA-COMBO Sterinebs^® devrait être interrompu sur le champ et un autre traitement devrait être considéré (voir CONTRE-INDICATIONS).

Ophtalmologie

Aggravation du glaucome à angle fermé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets anticholinergiques).

Fonction rénale

Aggravation de la rétention urinaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets anticholinergiques).

Appareil respiratoire

Bronchospasme paradoxal

Un bronchospasme paradoxal grave et possiblement mortel a été rapporté par des patients recevant des bêta₂-agonistes. Le cas échéant, le traitement par TEVA-COMBO Sterinebs^® devrait être interrompu immédiatement et un autre traitement devrait être instauré.

Dyspnée

Le patient doit être avisé de consulter un médecin immédiatement en cas d’aggravation rapide d’une dyspnée aiguë. Il faut en outre l’avertir d’obtenir des soins médicaux en cas de réponse sous-optimale manifeste.

Populations et cas particuliers

Grossesse

L’innocuité de TEVA-COMBO Sterinebs^® n’a pas été établie durant la grossesse, et aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur son utilisation chez les femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec TEVA-COMBO Sterinebs^®.

Inhalé en dose supérieures à la dose maximale recommandée chez l’être humain (DMRH), le sulfate de salbutamol, composant de TEVA-COMBO Sterinebs^®, s’est révélé tératogène chez la souris et le lapin (voir TOXICOLOGIE).

Pour ce qui est du bromure d’ipratropium, des études non cliniques n’ont pas démontré d’effet embryotoxique ou tératogène par suite de l’inhalation ou de l’administration intranasale de doses considérablement supérieures aux doses recommandées chez l’être humain.

Étant donné que les résultats d’études sur la reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire la réaction chez l’être humain, TEVA-COMBO Sterinebs^® ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits potentiels justifient le risque possible pour l’enfant à naître.

Travail et accouchement

Bien qu’il n’existe pas de compte rendu faisant état de l’administration de salbutamol par inhalation pendant le travail et l’accouchement, l’administration intraveineuse de doses élevées peut inhiber les contractions utérines. Or même si cet effet représente une conséquence extrêmement improbable de l’utilisation de préparations pour inhalation, on ne doit pas en faire fi. Certains comptes rendus font état d’un retard du travail avant terme chez des patientes ayant reçu du salbutamol par voie orale. Toutefois, il n’existe aucune étude bien contrôlée démontrant que le salbutamol interrompt le travail avant terme ou qu’il prévient le travail à terme. L’utilisation de TEVA-COMBO Sterinebs^® pour soulager le bronchospasme chez une femme enceinte commande la prudence, de telle sorte que les contractions utérines ne risquent pas d’être perturbées.

Allaitement

Étant donné que le salbutamol est probablement excrété dans le lait maternel et en raison du risque de tumorigénicité du salbutamol démontrée lors d’études chez des animaux, le médecin doit décider si la mère doit cesser d’allaiter ou de prendre le médicament en fonction de l’importance du médicament pour la mère. Il n’a pas été établi si la présence du salbutamol dans le lait maternel est nocive pour le nouveau-né.

Aucune étude spécifique n’a été effectuée quant à l’excrétion du bromure d’ipratropium dans le lait maternel. Il est peu probable qu’une quantité importante de bromure d’ipratropium soit transmise au nourrisson allaité, en particulier lorsque le produit est administré par inhalation. Il est néanmoins recommandé de faire preuve de précaution lorsque TEVA-COMBO Sterinebs^® est administré à des mères allaitant. Les avantages de l’utilisation de TEVA-COMBO Sterinebs^® durant l’allaitement doivent donc être jugés comparativement aux effets possibles sur le nourrisson.

Enfants

L’efficacité et l’innocuité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. TEVA-COMBO Sterinebs^® n’est pas indiqué chez les enfants.

Patients âgés

Les patients âgés peuvent utiliser TEVA-COMBO Sterinebs^® à la dose recommandée.

Effets sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines n’a été effectuée. Cependant, on devrait aviser les patients qu’ils peuvent ressentir des effets indésirables comme des étourdissements, une difficulté d’accommodation visuelle, une mydriase et une vision trouble durant le traitement par TEVA-COMBO Sterinebs^®. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence durant la conduite d’une voiture ou l’utilisation de machines. Si les patients ressentent les effets indésirables susmentionnés, ils devraient éviter toute tâche possiblement dangereuse, comme conduire ou utiliser des machines.

Surveillance et épreuves de laboratoire

L’administration d’une fiole unidose de solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation peut entraîner un résultat positif pour le salbutamol lors de tests de dépistage de substances non médicinales destinées à augmenter le rendement sportif (tests de dopage).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables d’origine médicamenteuse

TEVA-COMBO Sterinebs^® contient du salbutamol, un bêta-agoniste, et du bromure d’ipratropium, un anticholinergique.

L’administration du salbutamol peut être associée aux effets suivants :

• Bronchospasme paradoxal (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire)

• Effets cardiovasculaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et

  Système cardiovasculaire)

• Réactions d’hypersensibilité, y compris une anaphylaxie (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire) • Hypokaliémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme)

L’administration du bromure d’ipratropium peut occasionner les effets suivants :

• Effets oculaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et

  Ophtalmologie)

  • Rétention urinaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Effets indésirables observées durant les études cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs.

Les renseignements sur les effets indésirables associés à la solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation proviennent d’une étude randomisée menée auprès de 1070 patients atteints de MPOC et traités par une fiole unidose de solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation (222 patients), du bromure d’ipratropium et du sulfate de salbutamol (100 patients), du bromure d’ipratropium (327 patients) ou du sulfate de salbutamol (421 patients).

Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés comprennent : mal de tête, irritation de la gorge, toux, sécheresse de la bouche, troubles du transit intestinal (y compris constipation, diarrhée et vomissements), nausée et étourdissements.

Les effets indésirables, qui, selon l’investigateur, pourraient possiblement être liés au traitement pharmacologique, ainsi que les manifestations indésirables qui ont été observées chez au moins un des patients de tous les groupes lors d’études cliniques contrôlées sont présentées aux tableaux suivants.

Tableau 1 Incidence (pourcentage) des manifestations indésirables rapportées par au moins 1 % des patients par groupe de traitement, système organique et terme préféré

Tableau 2 Nombre (pourcentage) de patients rapportant des manifestations indésirables¹ par groupe de traitement, système organique et terme préféré

Tableau 2 Nombre (pourcentage) de patients rapportant des manifestations indésirables¹ par groupe de traitement, système organique et terme préféré

¹Aucun lien direct avec le traitement

Effets indésirables observés moins souvent durant les études cliniques (< 1 %)

Troubles de la vision : vision anormale, douleur oculaire

Troubles cardiaques : arythmie, palpitations, tachycardie, anomalies spécifiques à l’ECG

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : myalgie

Troubles du système nerveux : tremblements

Troubles immunitaires : infection (fongique)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : bronchospasme

Troubles cutanés et sous-cutanés : augmentation de la sudation, prurit, urticaire

Troubles de l’appareil urinaire : fréquence urinaire, dysurie, rétention urinaire

D’autres effets indésirables observés avec le traitement par la solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation comprenaient l’hypertension, la nervosité, la tachycardie, les tremblements, les palpitations, et la rétention urinaire, surtout chez les patients à risque.

D’autres effets indésirables observés avec le traitement par la solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation comprenaient la fatigue, la douleur abdominale, la dyspepsie, une sinusite et la dysurie.

Effets indésirables d’origine médicamenteuse après la commercialisation

Une grande partie des effets indésirables peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques et bêta₂-sympathomimétiques de la solution de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation. Comme c’est le cas pour tous les traitements par inhalation, la solution de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation peut entraîner des symptômes d’irritation locale. Les effets indésirables d’origine médicamenteuse sont basés sur des données provenant de la pharmacovigilance suivant la commercialisation du médicament.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par catégorie de système organique avec la solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation selon des données internationales sur l’innocuité, comprenant des données de pharmacovigilance, des rapports spontanés et des rapports de documentation, sont énumérés ci-dessous.

Troubles cardiaques : fibrillation auriculaire, ischémie myocardique, palpitations, arythmie, tachycardie, tachycardie supraventriculaire.

Troubles de la vision : glaucome, douleur oculaire, augmentation de la pression intraoculaire, mydriase, vision trouble, difficulté d’accommodation visuelle, œdème de la cornée, hyperémie conjonctivale, halos.

Troubles gastro-intestinaux : œdème de la bouche, sécheresse de la bouche, nausée, trouble de la motilité gastro-intestinale, vomissements, irritation de la gorge, diarrhée, constipation, stomatite.

Troubles généraux et affections au site d’administration : asthénie.

Troubles immunitaires : réaction anaphylactique, hypersensibilité.

Tests et examens : diminution de la tension artérielle diastolique, élévation de la tension artérielle systolique.

Troubles métaboliques et alimentaires : hypokaliémie.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : spasme musculaire, myalgie, faiblesse musculaire.

Troubles du système nerveux : étourdissements, maux de tête, tremblements.

Troubles psychiatriques : trouble mental, nervosité.

Troubles de l’appareil urinaire : rétention urinaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : bronchospasme, toux, dysphonie, laryngospasme, œdème pharyngé, sécheresse de la gorge, bronchospasme paradoxal.

Troubles cutanés et sous-cutanés : œdème de Quincke, hyperhidrose, réactions cutanées telles qu’éruption cutanée, prurit et urticaire.

Dans des rapports de documentation portant sur les effets indésirables associés à l’emploi d’une solution pour nébulisation de bromure d’ipratropium ou de salbutamol utilisée seule ou en association, on fait mention de cas de goût inhabituel, de bronchite, d’angine, de sensation de tête légère, de somnolence, d’insomnie, de vertige, de stimulation du SNC, de faiblesse (asthénie), de démangeaisons, de bouffées de chaleur, d’alopécie, de troubles gastro-intestinaux, de vomissements, de diarrhée, d’œdème, de constipation et de troubles urinaires.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Il est fortement recommandé de ne pas mélanger la solution TEVA-COMBO Sterinebs^®

(solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation) à d’autres médicaments dans le même nébuliseur.

Aperçu

Chez les patients recevant d’autres médicaments anticholinergiques, TEVA-COMBO Sterinebs^® devrait être administré avec prudence, étant donné les effets additifs possibles. Les effets secondaires de TEVA-COMBO Sterinebs^® peuvent être augmentés par l’administration d’autres agents bêta₂- adrénergiques et des dérivés des xanthines.

L’administration concomitante chronique de TEVA-COMBO Sterinebs^® et d’autres médicaments anticholinergiques n’a pas fait l’objet d’études, c’est pourquoi un tel traitement combiné n’est pas recommandé.

L’hypokaliémie provoquée par les bêta-agonistes peut être accrue par le traitement concomitant par les dérivés des xanthines, les glucocorticostéroïdes et les diurétiques. Il faut prendre ce fait en considération particulièrement chez les patients atteints d’une obstruction grave des voies aériennes.

L’hypokaliémie peut entraîner une susceptibilité plus grande aux arythmies chez les patients recevant de la digoxine. Il est recommandé de surveiller les taux potassiques dans de telles situations.

Les changements à l’ECG et/ou l’hypokaliémie pouvant survenir par suite de l’administration de diurétiques autres que les diurétiques d’épargne potassique (comme les diurétiques de l’anse ou les diurétiques thiazidiques) peuvent être aggravés par les bêta-agonistes, surtout si la dose recommandée du bêta-agoniste est dépassée. Même si l’importance clinique de ces effets est inconnue, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante de médicaments à base de bêta-agoniste, comme TEVA-COMBO Sterinebs^®, et des diurétiques autres que les diurétiques d’épargne potassique. Il faudra considérer surveiller les concentrations de potassium.

Il n’est pas recommandé d’administrer d’autres bronchodilatateurs sympathomimétiques, ni de l’épinéphrine, en association avec TEVA-COMBO Sterinebs^®. Si d’autres médicaments adrénergiques doivent être administrés, peu importe la voie d’administration, ils devraient être utilisés avec prudence afin d’éviter des effets cardio-vasculaires délétères. Cette association doit être déterminée en fonction de chaque cas et ne doit pas être administrée de façon routinière. Si une administration concomitante est nécessaire, il faudra alors considérer un traitement de rechange.

TEVA-COMBO Sterinebs^® devrait être administré avec beaucoup de prudence chez les patients recevant des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou des antidépresseurs tricycliques, ou dans les deux semaines suivant l’arrêt du traitement par ces agents, étant donné que l’effet du salbutamol, un agoniste bêta-adrénergique, sur le système vasculaire peut être accentué. On devrait considérer instaurer un autre traitement aux patients recevant des inhibiteurs de la MAO ou des antidépresseurs tricycliques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

Les bêtabloquants et le salbutamol inhibent leurs effets mutuellement. L’administration concomitante de bêtabloquants peut entraîner une diminution possiblement grave de l’effet bronchodilatateur.

L’inhalation d’anesthésiques d’hydrocarbure halogéné tels que l’halothane, le trichloroéthylène et l’enflurane peut accroître la susceptibilité aux effets cardio-vasculaires des bêta-agonistes.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le traitement doit être amorcé et administré sous surveillance médicale, c.-à-d. dans un établissement hospitalier. On peut, dans des cas exceptionnels (symptômes graves ou patients expérimentés ayant besoin de doses élevées), recommander un traitement à domicile si, après consultation avec un médecin expérimenté, l’administration de faibles doses d’un bronchodilatateur bêta-adrénergique à action rapide n’a pas donné de résultats satisfaisants. L’administration doit être interrompue dès qu’un soulagement suffisant a été obtenu.

La posologie de TEVA-COMBO Sterinebs^® (solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation) devrait être individualisée et la réponse du patient devrait être surveillée afin de déterminer s’il est nécessaire de prescrire plus d’un bronchodilatateur de façon régulière. On devrait aviser les patients de consulter un médecin ou de se rendre immédiatement à l’hôpital en cas de dyspnée aiguë ou s’aggravant rapidement et n’étant pas soulagée de façon adéquate par l’inhalation d’une solution de sulfate salbutamol et de bromure d’ipratropium.

La première étape du traitement des patients souffrant de bronchite chronique qui fument devrait être des conseils sur la désaccoutumance au tabac. La désaccoutumance au tabac produit des bienfaits symptomatiques et s’est révélée un avantage du point de vue du taux de survie, car elle permet de ralentir la progression de la bronchite chronique et de l’emphysème.

Dose recommandée et ajustement posologique

La dose recommandée est d’une fiole unidose (0,50 mg de bromure d’ipratropium [sous forme d’ipratropium monohydraté] et 2,5 mg de salbutamol [sous forme de sulfate de salbutamol] dans 2,5 mL), 3 à 4 fois par jour.

TEVA-COMBO Sterinebs^® en fiole unidose peut être administré au moyen d’un nébuliseur ou d’un ventilateur à pression positive intermittente.

Étant donné que les fioles unidoses ne renferment aucun agent de conservation, le contenu de la fiole devrait être utilisé dès son ouverture et une nouvelle fiole devrait être utilisée chaque fois afin de prévenir toute contamination microbienne. Toute fiole unidose ouverte, endommagée ou à contenu partiel devrait être jetée.

Il est fortement recommandé de ne pas mélanger la solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation à d’autres médicaments dans le même nébuliseur.

Mode d’emploi

Les fioles unidoses doivent être utilisées à des fins d’inhalation seulement au moyen d’appareils de nébulisation appropriés et le contenu des fioles unidoses ne doit pas être administré par voie orale ni parentérale. Il n’est pas nécessaire de diluer le contenu des fioles unidoses avant la nébulisation.

Instructions pour la dilution

Au besoin, avant l’utilisation, les doses peuvent être diluées avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % ne contenant aucun agent de conservation pour obtenir un volume total de 3 à 5 mL, et utilisées immédiatement. Jeter toute solution non utilisée. Nébuliser pendant 10 à 15 minutes à un débit gazeux de 6 à 10 L/min. Répéter le traitement aux six heures si nécessaire.

SURDOSAGE

Signes et symptômes

Les effets d’un surdosage devraient principalement être associés au salbutamol, puisqu’un surdosage aigu de bromure d’ipratropium est peu probable étant donné que le bromure d’ipratropium n’est pas bien absorbé par voie systémique après une administration par aérosol ou par voie orale. Les symptômes prévus d’un surdosage par bromure d’ipratropium (tels que la sécheresse de la bouche et les troubles d’accommodation visuelle) sont de nature bénigne et passagère. Cependant, en cas de signes d’une toxicité anticholinergique grave, des inhibiteurs de la cholinestérase peuvent être administrés.

Les symptômes possibles de surdosage sont associés à une stimulation bêta-adrénergique excessive : tachycardie, palpitations, tremblements, arythmie cardiaque, hypokaliémie, hypertension, hypotension, élargissement de la pression différentielle, douleur angineuse, bouffées de chaleur et, dans des cas extrêmes, la mort subite.

Des cas d’acidose lactique ont été signalés par suite de l’administration de doses thérapeutiques élevées d’agonistes bêta-adrénergiques à courte durée d’action, ainsi que lors de surdosages. Il peut donc être indiqué, en cas de surdosage, de surveiller les taux de lactate sérique, afin de déceler toute élévation et acidose métabolique conséquente (en particulier si le patient présente une tachypnée qui persiste ou s’aggrave malgré la résolution des autres signes du bronchospasme, comme la respiration sifflante).

Traitement

Le traitement par la solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation doit être interrompu, et on doit songer à vérifier l’état de l’équilibre électrolytique et acido-basique. Un traitement symptomatique et de soutien est indiqué. La dialyse n’est pas un traitement approprié. L’administration judicieuse d’un bêtabloqueur cardio-sélectif peut être considérée et devrait tenir compte du risque possible de bronchospasme.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

TEVA-COMBO Sterinebs^® (solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation) est l’association du bronchodilatateur anticholinergique bromure d’ipratropium et du bronchodilatateur bêta₂-adrénergique sulfate de salbutamol.

Bromure d’ipratropium

Le bromure d’ipratropium est un ammonium quaternaire ayant des propriétés anticholinergiques (parasympatholytiques). Lors d’études non cliniques, il semblait inhiber les réflexes à médiation vagale en contrecarrant l’action de l’acétylcholine, transmetteur libéré du nerf vagal. Les anticholinergiques empêchent l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca⁺⁺ causée par l’interaction de l’acétylcholine sur le récepteur muscarinique de la musculature lisse bronchique. La libération de Ca⁺⁺ est elle-même influencée par le système du second messager composé de IP3 (inositol-triphosphate) et de DAG (diacylglycérol).

La bronchodilatation suivant l’inhalation de bromure d’ipratropium est principalement localisée et spécifique aux poumons et n’est pas de nature systémique.

À la suite d’une inhalation, le début d’action se manifeste dans les 5 à 15 premières minutes pour atteindre un effet optimal en 1 à 2 heures. Sa durée d’action persiste pendant environ 2 heures de plus avec une diminution graduelle subséquente de son effet. L’effet bronchodilatateur est toujours apparent 8 heures après l’inhalation.

Salbutamol

Le salbutamol produit une bronchodilatation en stimulant les récepteurs bêta₂-adrénergiques de la musculature lisse bronchique, entraînant ainsi le relâchement des fibres musculaires. Le salbutamol permet le relâchement de toute la musculature lisse depuis la trachée jusqu’aux bronchioles terminales et offre ainsi une protection contre les provocations par bronchoconstricteurs (comme la méthacholine et l’histamine). Cet effet se manifeste par l’amélioration de la fonction pulmonaire démontrée lors de la spirométrie. Une diminution mesurable de la résistance des voies aériennes survient de 5 à 15 minutes suivant l’inhalation de salbutamol. L’amélioration maximale de la fonction pulmonaire se produit 60 à 90 minutes après l’inhalation et un effet bronchodilatateur considérable persiste pendant 3 à 6 heures.

TEVA-COMBO Sterinebs^® permet la libération simultanée de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour un effet additif à la fois sur les récepteurs muscariniques et les récepteurs bêta₂-adrénergiques des poumons, ce qui entraîne une bronchodilatation supérieure à celle obtenue avec chaque agent utilisé séparément.

Des études contrôlées menées auprès de patients présentant un bronchospasme réversible ont démontré que la solution de sulfate de salbutamol et d’ipratropium bromure pour inhalation exerçait un effet bronchodilatateur supérieur à celui de l’un ou l’autre de ses composants, et ce, sans potentialisation des effets indésirables.

Pharmacodynamie

Bromure d’ipratropium

Aucun signe de toxicité ne s’est manifesté à la suite de l’inhalation de fortes doses de bromure d’ipratropium par l’humain. De même, l’administration de 400 mcg de bromure d’ipratropium à 10 sujets bien portants n’a entraîné aucun changement manifeste du pouls, de la pression artérielle, de la pression intraoculaire, de la sécrétion salivaire, de l’accommodation visuelle ou de l’ECG. Dans une autre étude semblable, des doses cumulatives allant jusqu’à 1,2 mg administrées par inhalateur à des volontaires bien portants n’ont révélé aucun changement du pouls ou de la sécrétion salivaire.

Au cours d’études plus spécifiques, effectuées auprès de patients souffrant d’asthme et de bronchite chronique, des doses thérapeutiques normales n’ont provoqué aucun effet anticholinergique général.

Chez 14 patients recevant pendant 45 jours une dose de 40 mcg 4 f.p.j. de bromure d’ipratropium ou 40 mcg 4 f.p.j. de bromure d’ipratropium en association à 5 mg 4 f.p.j. de fénotérol par voie orale, l’étude n’a révélé aucun changement de l’acuité visuelle, de la pression intraoculaire, de la dimension de la pupille ou de l’accommodation visuelle. Des études sur la miction ont été effectuées auprès de 20 patients mâles recevant un placebo et une dose de 40 mcg 3 f.p.j. de bromure d’ipratropium pendant 3 jours. Aucune différence notable du débit urinaire, de la durée globale d’écoulement et du temps avant l’atteinte d’un débit optimal n’a été constatée.

Diverses études de provocation ont été effectuées avec du bromure d’ipratropium comme agent de protection. Au cours de ces épreuves, le bronchospasme a été provoqué expérimentalement pour l’investigation pharmacologique par divers agents. À titre de protection, des doses de bromure d’ipratropium, normalement administrées en clinique, ont été très efficaces contre la réaction provoquée par la méthacholine et l’acétylcholine, modérément efficaces contre celle provoquée par le propranolol et peu efficaces sinon nulles contre l’histamine ou la sérotonine. Des études sur le bronchospasme provoqué par l’exercice ont donné des résultats variables. Quelques essais ont montré que le bromure d’ipratropium n’a peu ou pas d’effet protecteur sur le bronchospasme provoqué par l’exercice. Par contre, d’autres études ont révélé que certains patients étaient protégés contre un tel bronchospasme. De même, les effets protecteurs du bromure d’ipratropium sur le bronchospasme provoqué par l’air froid ont été variables.

Étude sur la santé pulmonaire (Lung Health Study)

L’étude sur la santé pulmonaire (Lung Health Study) consiste en une étude clinique multicentrique et randomisée ayant eu lieu d’octobre 1986 à avril 1994 en Amérique du Nord. Cette étude a été menée dans le but d’évaluer l’efficacité des programmes de désaccoutumance au tabac et l’administration de bronchodilatateur chez des fumeurs âgés de 35 à 60 ans souffrant de maladie pulmonaire obstructive bénigne. L’objectif principal ou critère de fin d’essai était le taux d’amélioration et l’amélioration cumulative du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) sur une période de 5 ans.

Au total, 5887 fumeurs (hommes et femmes) âgés de 35 à 60 ans présentant des signes spirométriques de maladie pulmonaire obstructive chronique ont été recrutés. Les participants ont été attribués au hasard à l’un des groupes suivants : (1) désaccoutumance au tabac et bronchodilatateur, (2) désaccoutumance au tabac et placebo, ou (3) aucune intervention.

La désaccoutumance au tabac consiste en un programme intensif de 12 sessions pour arrêter de fumer portant sur la modification du comportement et l’utilisation de gomme à base de nicotine, et d’un programme de suivi de 5 ans pour minimiser les rechutes. Deux bouffées de bromure d’ipratropium, administrées par inhalateur-doseur, trois fois par jour ont été prescrites.

Les résultats ont démontré que les participants dans les deux groupes de désaccoutumance au tabac ont présenté une détérioration significativement moins élevée du VEMS que ceux du groupe témoin. Cette différence s’observait principalement au cours de la première année suivant l’administration à l’étude et a été attribuée à la désaccoutumance au tabac. Ceux ayant réussi à arrêter de fumer obtenaient de meilleurs résultats. L’avantage non cumulatif associé à l’utilisation du bromure d’ipratropium disparaissait à l’arrêt du bromure d’ipratropium à la fin de l’étude.

En conclusion, les résultats obtenus ont démontré que la désaccoutumance au tabac réduisait le taux de détérioration du VEMS chez les fumeurs d’âge moyen souffrant d’une légère obstruction des voies aériennes et qui sont demeurés non-fumeurs pendant les 5 années de l’étude. L’autre traitement, soit l’administration de bromure d’ipratropium, n’a pas affecté le taux de détérioration de la fonction pulmonaire. On a démontré une petite amélioration de la fonction pulmonaire au début du traitement par bromure d’ipratropium, mais celle-ci a disparu rapidement à l’arrêt du bromure d’ipratropium à la fin de l’étude. L’utilisation régulière de bromure d’ipratropium n’a pas eu d’effet sur le taux de détérioration de la fonction pulmonaire chez les patients étudiés pendant 5 années.

Salbutamol

Lors d’études cliniques contrôlées, la fonction pulmonaire a commencé à s’améliorer 15 minutes après l’administration, tel qu’il a été déterminé par le débit maximum respiratoire médian (DMRM) et le VEMS. Les mesures de DMRM ont également démontré que l’amélioration quasi maximum de la fonction pulmonaire se produit entre 60 et 90 minutes après deux inhalations de salbutamol et qu’une amélioration cliniquement significative se poursuit généralement pendant 3 à 4 heures chez la plupart des patients. Lors d’études cliniques, certains patients asthmatiques ont présenté une réponse thérapeutique (soit un VEMS d’au moins 15 % au-dessus de la valeur initiale) qui était toujours évidente six heures après l’administration. L’efficacité continue du salbutamol s’est maintenue pendant une période de 13 semaines au cours des mêmes études cliniques.

Lors d’études cliniques, deux inhalations de salbutamol administrées environ 15 minutes avant un effort ont permis d’empêcher un bronchospasme causé par l’effort, tel qu’il a été démontré par le maintien du VEMS à environ 80 % des valeurs initiales chez la majorité des patients. Une de ces études a également évalué la durée de l’effet prophylactique suivant des épreuves d’effort répétées qui s’est révélée être de quatre heures chez la majorité des patients et de six heures chez environ le tiers des patients.

La capacité du salbutamol à produire une bronchodilatation chez les humains a été démontrée lors de nombreuses études de spirométrie et de pléthysmographie. Lors d’une étude sur les effets du salbutamol sur la résistance des voies respiratoires, par suite d’une provocation à de l’acétylcholine en aérosol auprès de 12 patients, la résistance moyenne des voies respiratoires a augmenté de 250 %. Après l’administration de salbutamol en aérosol (200 mcg), la résistance moyenne des voies respiratoires a diminué à 78 % de la valeur initiale.

Des provocations au pollen de graminées ou à de la poussière domestique en aérosol auprès de cinq et huit patients, respectivement, ont accru la résistance de 265 % et de 255 % respectivement. L’administration de salbutamol a permis de diminuer la résistance des voies respiratoires aux valeurs initiales.

Des études cliniques contrôlées et d’autres études cliniques ont démontré que l’inhalation de salbutamol, tout comme les autres agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, peut occasionner un effet cardio-vasculaire significatif chez certains patients, tel que l’ont démontré des mesures du pouls, de la pression artérielle, des symptômes et des changements à l’ECG. Des accidents mortels ont été rapportés à la suite de l’utilisation excessive d’un agent sympathomimétique en inhalation; la cause exacte de ces accidents est inconnue.

Lorsque le salbutamol a été administré sous forme d’aérosol-doseur à six sujets volontaires sains, à raison de trois ou sept inhalations de 100 mcg, on a remarqué que trois inhalations de salbutamol n’avaient aucun effet sur le potassium sérique, alors que sept inhalations entraînaient une diminution du potassium sérique de 4,4 à 3,8 mÉq/L. Par conséquent, la dose recommandée du salbutamol en aérosol (deux inhalations) ne devrait pas modifier les concentrations sériques du potassium.

L’utilisation prolongée de l’aérosol pour inhalation de salbutamol chez la majorité des patients n’a entraîné aucun changement significatif des tracés de l’ECG, de la glycémie, des fonctions hépatiques et rénales ni des valeurs hématologiques.

Les effets hémodynamiques du salbutamol administré par voie intraveineuse ont été étudiés chez des patients atteints d’une affection de la valvule mitrale. À la dose de 1 mcg/kg, le salbutamol a permis de réduire la pression aortique moyenne de 7 mmHg, d’augmenter le débit cardiaque de 0,6 L/minute et de réduire la résistance vasculaire systémique de 7 unités. Il n’a causé aucun changement du temps d’éjection ventriculaire gauche. À la dose de 2 mcg/kg, le salbutamol a accru la captation moyenne de l’oxygène de 21 mL/minute, rétrécissant la différence artério-veineuse en oxygène moyenne de 10 mL/minute. Le salbutamol n’a aucun effet sur le rapport ventilation-perfusion pulmonaire; par conséquent, contrairement à l’isoprénaline, il n’augmente pas l’hypoxie durant les crises aiguës d’asthme.

Pharmacocinétique

Bromure d’ipratropium

Absorption

Le bromure d’ipratropium est absorbé rapidement suivant l’inhalation orale d’une dose nominale de 40 mcg administrée au moyen d’un aérosol-doseur sous pression. La concentration plasmatique maximale (C_max moyenne = 32 pg/mL) est atteinte en moins de 5 minutes suivant l’inhalation. L’effet thérapeutique du bromure d’ipratropium est produit par une action localisée dans les voies respiratoires. Par conséquent, les courbes de temps de la bronchodilatation et de la pharmacocinétique systémique ne sont pas parallèles. La courbe indiquant la concentration plasmatique en fonction du temps était semblable à celle obtenue à la suite de l’administration orale. Cette analogie semble refléter la forte portion de la dose inhalée qui se dépose sur la muqueuse pharyngienne et est par la suite ingérée.

L’administration intraveineuse de 1,0 mg a montré une distribution rapide de la substance dans les divers tissus de l’organisme humain (la demi-vie biologique de la phase alpha étant d’environ 5 minutes et celle de la phase terminale ou bêta étant de 3 à 4 heures). Les concentrations plasmatiques après l’inhalation du bromure d’ipratropium ont été d’environ 1000 fois plus faibles que des doses équivalentes administrées par voie orale ou intraveineuse (15 et 0,15 mg respectivement).

L’élimination rénale cumulative (0-24 h) de l’ipratropium (composé d’origine) est d’environ 46 % d’une dose administrée par voie intraveineuse, inférieure à 1 % d’une dose administrée par voie orale et entre 3 et 13 % d’une dose administrée par inhalation. Selon ces données, la biodisponibilité systémique apparente de doses de bromure d’ipratropium administrées par voie orale et par inhalation est estimée à 2 % et à 7 à 28 %, respectivement. Par conséquent, des portions de doses avalées de bromure d’ipratropium ne contribuent pas de façon pertinente à l’exposition systémique.

Distribution

Les paramètres cinétiques décrivant la disposition de l’ipratropium ont été calculés d’après les concentrations plasmatiques par suite de l’administration intraveineuse. Une diminution biphasique rapide des concentrations plasmatiques a été observée. Le volume apparent de distribution à l’état stationnaire (Vdss) est d’environ 176 L (2,4 L/kg). La liaison du médicament aux protéines plasmatiques est minimale (moins de 20 %). Selon des données non cliniques, l’amine quaternaire qu’est l’ipratropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

La demi-vie de la phase d’élimination terminale est d’environ 1,6 heure. La clairance totale de l’ipratropium est de 2,3 L/min et la clairance rénale est de 0,9 L/min. Après l’administration du médicament par voie intraveineuse, environ 60 % de la dose est métabolisée, la plus grande partie subissant probablement une oxydation au niveau hépatique.

Élimination

Jusqu’à 8 métabolites du bromure d’ipratropium ont été décelés chez l’humain, le rat et le chien. Dans une étude sur l’équilibre de l’élimination, l’élimination rénale cumulative (6 jours) de la radioactivité d’origine médicamenteuse (y compris le composé d’origine et tous les métabolites) était de 72,1 % après une administration intraveineuse, de 9,3 % après une administration par voie orale et de 3,2 % après l’inhalation. La radioactivité totale éliminée par les fèces était de 6,3 % par suite d’une administration intraveineuse, de 88,5 % après une administration par voie orale et de 69,4 % après l’inhalation. Pour ce qui est de l’élimination de la radioactivité d’origine médicamenteuse après une administration intraveineuse, le médicament était éliminé principalement par voie rénale. La demi-vie d’élimination de la radioactivité d’origine médicamenteuse (composé d’origine et métabolites) est de 3,6 heures. Les principaux métabolites urinaires se lient faiblement au récepteur muscarinique et doivent être considérés comme étant inefficaces.

Trente-neuf pour cent du principe actif est éliminé par les reins après une administration intraveineuse; 4,4 % à 13,1 % du principe actif administré par inhalation au moyen d’un aérosol-doseur est éliminé sous forme inchangée dans l’urine.

Au cours d’une étude pharmacocinétique croisée effectuée auprès de 12 hommes volontaires en santé et comparant le schéma d’absorption et d’excrétion d’une dose unique d’une solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation à celui des deux principes actifs séparément, la nébulisation concomitante du bromure d’ipratropium et du sulfate de salbutamol n’a pas potentialisé l’absorption systémique de chaque composant.

Salbutamol

Absorption et distribution

Le salbutamol est rapidement et complètement absorbé par suite d’une administration par voie orale soit par la voie inhalée ou gastrique et sa biodisponibilité orale est d’environ 50 %. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de salbutamol de 492 pg/mL sont atteintes dans les trois heures suivant l’inhalation de solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium. Les paramètres cinétiques ont été calculés d’après les concentrations plasmatiques suivant l’administration intraveineuse. Le volume apparent de distribution (Vz) est d’environ 156 L (≈ 2,5 L/kg). Seulement 8 % du médicament est lié aux protéines plasmatiques. Lors d’essais non cliniques, les concentrations de salbutamol observées dans le cerveau équivalaient à environ 5 % de la concentration plasmatique, mais cette quantité représente probablement la distribution de la substance dans le liquide extracellulaire du cerveau.

Après l’inhalation de doses recommandées de salbutamol, les concentrations plasmatiques du médicament sont très faibles. Lors de l’administration de 100 mcg de salbutamol tritié en aérosol à deux sujets volontaires sains, les concentrations plasmatiques de radioactivité médicamenteuse étaient peu significatives 10, 20 et 30 minutes après l’inhalation. La concentration plasmatique de salbutamol est peut-être encore plus faible, étant donné qu’il n’y a aucune distinction faite entre le salbutamol et son métabolite principal, un ester de sulfate, lorsqu’il s’agit de la quantité de radioactivité médicamenteuse plasmatique. Lors d’une étude séparée, les concentrations plasmatiques de salbutamol étaient inférieures à la marge de 0,5 ng/mL à 1,6 ng/mL chez dix enfants asthmatiques une heure après l’inhalation de 200 mcg de salbutamol.

Environ 10 % d’une dose de salbutamol administrée par inhalation est déposé dans les poumons. Quatre-vingt-cinq pour cent du salbutamol restant administré par aérosol-doseur est avalé; toutefois, étant donné que la dose est faible (100 à 200 mcg), la quantité absolue de médicament avalé est trop faible pour avoir une signification clinique. Le salbutamol se lie faiblement aux protéines plasmatiques. Des résultats d’études effectuées chez des animaux indiquent que par suite d’une administration systémique, le salbutamol ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, mais traverse le placenta, tel qu’il a été démontré par un modèle de placenta humain isolé et perfusé in vitro. Entre 2 et 3 % du salbutamol est passé du côté maternel au côté fœtal du placenta.

Métabolisme et élimination

Au cours des 24 heures suivant l’administration d’une inhalation unique du produit, environ 27 % de la dose estimée avoir été administrée par embout buccal est excrétée telle quelle dans l’urine. La demi-vie terminale moyenne est d’environ 4 heures, la clairance totale moyenne, de 480 mL/min et la clairance rénale moyenne, de 291 mL/min.

Le salbutamol est métabolisé dans le foie. Le salbutamol est métabolisé par conjugaison en salbutamol 4’-O-sulfate, dont l’activité pharmacologique est négligeable. Le salbutamol peut également être métabolisé par une désamination oxydative ou une glucuronoconjugaison, ou les deux. Le R(-)-énantiomère du salbutamol (lévosalbutamol) est métabolisé de préférence et est donc éliminé de l’organisme plus rapidement que le S(+)-énantiomère. Par suite d’une administration intraveineuse, l’élimination urinaire était complète après environ 24 heures. La majorité de la dose était éliminée sous forme du composé d’origine (64,2 %) et sous forme de sulfate conjugué (12,0 %). Par suite d’une administration par voie orale, l’élimination par voie urinaire du médicament sous forme inchangée et sous forme de sulfate conjugué était de 31,8 % et de 48,2 % de la dose, respectivement.

Le salbutamol et ses métabolites sont excrétés dans l’urine (> 80 %) et dans les fèces (5 à 10 %). Les concentrations plasmatiques sont peu importantes après l’administration de salbutamol par aérosol; la demi-vie plasmatique est de 3,8 à 7,1 heures.

Bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol en fioles unidoses

L’administration concomitante de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol ne potentialise pas l’absorption systémique de chaque composant; par conséquent, l’activité additive de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol s’explique par l’effet localisé combiné sur les poumons par suite de l’inhalation.

Populations et états particuliers

Enfants

L’efficacité et l’innocuité de ce produit n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. La MPOC n’est pas observée chez les enfants de moins de 18 ans.

Insuffisance hépatique

TEVA-COMBO Sterinebs^® n’a pas fait l’objet d’études chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

TEVA-COMBO Sterinebs^® n’a pas fait l’objet d’études chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Les fioles unidoses non ouvertes de TEVA-COMBO Sterinebs^® devraient être gardées à température ambiante contrôlée (entre 15 °C et 25 °C). Conserver les fioles dans leur emballage d’aluminium, à l’abri de la lumière et de la chaleur. Ne pas utiliser si la solution est décolorée. Garder hors de la portée des enfants.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

TEVA-COMBO Sterinebs® (solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation) est présenté sous forme de bandes de 5 fioles unidoses en plastique dans un emballage d’aluminium, renfermant 0,50 mg chacun de bromure d’ipratropium (sous forme monohydratée) et 2,5 mg de salbutamol (sous forme de sulfate de salbutamol) dans une solution isotonique de 2,5 mL, sans agent de conservation, pour l’inhalation. Il y a 4 bandes par carton, donc l’emballage complet compte 20 fioles unidoses.

Ingrédients non médicinaux : acide chlorhydrique et chlorure de sodium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

TEVA-COMBO Sterinebs^® (solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation) est l’association de deux principes actifs, le bromure d’ipratropium et le sulfate de salbutamol.

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : bromure d’ipratropium monohydraté

Dénomination chimique : bromure de (8R)-3α-hydroxy-8-isopropyl-lαH, 5αH-tropanium (±)-tropate, monohydraté

Formule moléculaire: C₂₀H₃₀NO₃Br

Masse moléculaire : 412,37

Formule développée :

Propriétés physico-chimiques : Substance cristalline blanche à saveur amère. Soluble dans l’eau et l’alcool; insoluble dans le chloroforme et l’éther. La substance est relativement stable dans les solutions neutres ou acides. Dans les solutions alcalines, la partie estérifiée est rapidement hydrolysée. Point de fusion, 230 °C avec décomposition.

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : sulfate de salbutamol

Dénomination chimique : 1,3-benzènediméthanol,α¹-[[(1,1-diméthyléthyl) amino]méthy1]-4-hydroxy-, sulfate (2:1) (sel)

Formule moléculaire: (C₁₃H_2INO₃)₂•H₂SO₄

Masse moléculaire : 576,7

Formule développée :

OH

OH

NH

CH₃

CH₃

CH₃

OH

2

H₂SO₄

Propriétés physico-chimiques : Poudre cristalline blanche à blanc cassé, soluble dans l’éthanol, modérément soluble dans l’eau et très soluble dans le chloroforme.

ÉTUDES CLINIQUES

Lors d’une étude multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu, en parallèle de 85 jours, l’efficacité bronchodilatatrice de la solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation (222 patients) a été évaluée chez 652 patients souffrant de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) par rapport à ses composants, le bromure d’ipratropium (214 patients) et le sulfate de salbutamol (216 patients). Au cours de cette étude, la solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation a produit des améliorations considérables de la fonction pulmonaire, démontrées par des augmentations du VEMS de 15 % ou plus par rapport à la valeur initiale. Il fallait en moyenne 15 minutes pour obtenir une augmentation du VEMS de 15 % dans chacun des groupes de traitement et la solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation atteignait en moyenne son effet maximum en une heure, alors qu’il fallait de 1 à 2 heures pour le groupe recevant l’ipratropium et de 30 à 60 minutes pour le groupe recevant le salbutamol. La durée d’action moyenne de la solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation était de 3 à 5 heures, comparativement à 4 heures pour le bromure d’ipratropium et de 2 à 3 heures pour le sulfate de salbutamol.

Au cours d’une étude subséquente multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu et en parallèle d’une durée de 90 jours, 195 patients atteints de MPOC ont reçu de façon aléatoire un traitement par nébuliseur à compression de salbutamol (2,5 mg - fiole unidose de 3 mL) et, soit 0,3 mL d’un placebo ou 0,3 mL de solution de bromure d’ipratropium (500 mcg), 3 fois par jour pendant 3 mois. Au cours de cette étude, la solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire, soit une augmentation du VEMS de 15 % ou plus comparativement aux valeurs de départ. L’augmentation du VEMS de 15 % survenait en moyenne 15 minutes suivant l’inhalation dans les deux groupes. L’effet maximum a été atteint en 1 à 2 heures pour le groupe de traitement par la solution de bromure d’ipratropium/salbutamol comparativement à 1 heure dans le groupe recevant le traitement d’association placebo/salbutamol. La durée moyenne d’action a été de 5 à 7 heures pour le groupe recevant le traitement d’association par la solution de bromure d’ipratropium/salbutamol comparativement à 3 à 4 heures pour le groupe placebo/salbutamol.

Ces études ont démontré que chaque composant de la solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation contribuait à l’efficacité de l’association, surtout durant les 4 premières heures suivant l’administration, et que la solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation était considérablement plus efficace que le bromure d’ipratropium ou le sulfate de salbutamol administrés seuls.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Mode d’action

Solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation

La solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation est l’association du bronchodilatateur anticholinergique bromure d’ipratropium et du bronchodilatateur bêta₂-agoniste sulfate de salbutamol. Les modes d’action de chaque composant décrits ci-dessous s’appliquent à la solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation. Les deux médicaments font partie de la catégorie des bronchodilatateurs. L’administration simultanée d’un anticholinergique et d’un agent bêta₂-sympathomimétique a pour but de produire un effet bronchodilatateur plus prononcé que celui obtenu avec chaque agent administré seul à la posologie recommandée. L’efficacité de la solution de sulfate de salbutamol et de bromure d’ipratropium pour inhalation est probablement due à un effet localisé sur les récepteurs muscariniques et bêta_2-adrénergiques des poumons.

Bromure d’ipratropium

Le bromure d’ipratropium administré sous forme d’aérosol, est un anticholinergique qui exerce ses effets principalement sur l’arbre bronchique. Chez le cobaye et le chien, cette substance inhibe le bronchospasme provoqué par l’administration intraveineuse d’une dose efficace moyenne de 0,15 à 0,40 μ/kg en plus d’exercer un effet transitoire sur la tension artérielle. En inhalation, environ 25 mcg de bromure d’ipratropium inhibe à 50 % le bronchospasme provoqué par l’acétylcholine chez le chien, sans effet manifeste sur la tension artérielle. Toutefois, la durée d’action est plus longue en comparaison de celle exercée par l’administration intraveineuse. L’examen histologique de muqueuses bronchiques humaines, à la suite d’inhalations répétées de bromure d’ipratropium, n’a révélé aucune modification des cellules épithéliales, ciliées ou caliciformes. De même, tant chez les sujets sains que chez les bronchitiques, la capacité d’excrétion muco-ciliaire à court terme n’a pas été altérée par l’inhalation d’une dose de 200 mcg de bromure d’ipratropium.

Les effets anticholinergiques du bromure d’ipratropium sur divers autres systèmes de l’organisme suivant l’administration orale, sous-cutanée, intraveineuse et en inhalation ont été évalués. Chez les chiens, une augmentation de 50 % de la fréquence cardiaque fut constatée à la suite de l’administration sous-cutanée d’une dose d’environ 0,011 mg/kg d’ipratropium, équivalente à celle d’atropine. Cependant, la dose d’ipratropium, administrée par voie orale équi-efficace, s’est avérée 58 fois supérieure. Suivant l’administration en inhalation, aucune augmentation de la fréquence cardiaque ni modification pathologique sur le tracé ECG n’ont été enregistrées à des doses allant jusqu’à 8 mg. Au cours d’une autre expérience chez le chien, l’administration intraveineuse de faibles doses de bromure d’ipratropium a produit certains changements de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Toutefois, il a fallu administrer 100 bouffées (40 mcg/bouffée) de la substance, au moyen d’un aérosol-doseur, avant d’atteindre une augmentation de 11 % de la fréquence cardiaque.

La sécrétion salivaire chez le rat, la souris et le chien a été inhibée efficacement par l’administration parentérale de faibles doses de bromure d’ipratropium (0,001 à 0,032 μ/kg), mais en administration par voie orale, la dose efficace augmentait à plus de 100 fois. Chez les chiens, l’administration en aérosol d’environ 65 bouffées (40 mcg/bouffée) a inhibé à 50 % le débit salivaire. Chez le rat, les effets sur la sécrétion gastrique ont révélé une différence d’au moins 100 fois entre les doses efficaces entériques et sous-cutanées. Les effets mydriatiques du bromure d’ipratropium sur des souris ont été presque équivalents à ceux de l’atropine à la suite d’une administration par voie sous-cutanée et de 10 à 20 fois moindres après l’administration orale. Le bromure d’ipratropium administré à des lapins à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg n’a provoqué aucun effet sur le système nerveux central.

L’administration sous-cutanée du bromure d’ipratropium à des souris a inhibé les effets sécrétoires de l’oxitropium, agoniste cholinergique. On a constaté des effets spasmolytiques sur l’intestin isolé de cobaye équivalents et même supérieurs à ceux de l’atropine. Des tests in vitro effectués sur le rectum isolé de cobaye ont démontré que le bromure d’ipratropium pouvait inhiber les effets spasmogéniques de l’acétylcholine et de la pilocarpine, mais demeurait inefficace dans l’inhibition du spasme provoqué par l’histamine ou le chlorure de baryum. Le bromure d’ipratropium a exercé des effets anticholinergiques in situ sur des préparations biologiques de vessies et d’intestins de chien. Des doses intraveineuses de cette substance se sont révélées 500 fois plus puissantes que celles administrées par voie orale ou intraduodénale.

Salbutamol

Des études pharmacologiques in vitro et in vivo ont montré que le salbutamol agit de préférence sur les bêta₂-adrénorécepteurs. Même s’il est reconnu que ce sont les récepteurs les plus nombreux dans le muscle lisse des bronches, de récents résultats indiquent que, dans le cœur, il y en aurait entre 10 et 50 %, mais leur fonction précise n’est pas encore connue.

Les effets pharmacologiques des agonistes des bêta-adrénorécepteurs, dont le salbutamol, sont attribuables en partie à la stimulation par les récepteurs bêta-adrénergiques de l’adényl-cyclase, une enzyme intracellulaire qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3’,5’-monophosphate (AMP cyclique). Une augmentation du taux d’AMP cyclique est associée au relâchement des fibres lisses des bronches et à l’inhibition de la libération par les cellules, particulièrement les mastocytes, des médiateurs de l’hypersensibilité immédiate.

Comme le laissent entendre les résultats d’expériences effectuées sur des préparations de tissu isolées, le salbutamol produit un effet bronchodilatateur important chez l’animal entier. Chez le cobaye anesthésié, le salbutamol, à une dose i.v. de 100 mcg/kg, empêche complètement la survenue du bronchospasme induit par l’acétylcholine. L’administration de salbutamol en aérosol (250 μ/mL, durant une minute) à des cobayes a empêché l’induction d’un bronchospasme par l’acétylcholine sans causer d’effet chronotrope. Après l’administration de salbutamol par voie orale à des cobayes éveillés, la bronchodilatation a duré plus longtemps (en termes de temps moyen écoulé entre la provocation à l’acétylcholine et la dyspnée). L’effet protecteur s’est prolongé jusqu’à six heures.

Chez le chat et le chien anesthésiés, le salbutamol a empêché l’apparition du bronchospasme que provoque la stimulation du vague, sans effet significatif sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle. Des études sur des préparations isolées de muscle papillaire de chien, d’oreillette de cobaye et de muscle cardiaque humain ont révélé que le salbutamol a un effet négligeable sur les récepteurs bêta₁-adrénergiques du cœur.

Dans de nombreuses études sur des préparations isolées d’oreillette de cobaye, le salbutamol a été, sur une base pondérale, de 2000 à 2500 fois moins inotrope que l’isoprénaline et 500 fois moins chronotrope. Comparé à l’orciprénaline, le salbutamol a été 40 fois moins inotrope et 4 fois moins chronotrope. Le salbutamol a été 5 fois moins puissant que l’isoprénaline pour dilater les vaisseaux des muscles du squelette, comme l’ont montré des études de débit sanguin effectuées sur le membre postérieur de chien anesthésié. Sur l’oreille de lapin perfusée, le salbutamol s’est révélé 10 fois moins puissant que l’isoprénaline pour dilater les vaisseaux. Chez le chien, le salbutamol a augmenté le débit coronarien, ce qui, plus tard, s’est révélé être le résultat d’un effet vasodilatateur direct du salbutamol sur les coronaires.

Chez six chiens ayant eu un pontage cardiaque droit, le salbutamol, administré à raison de 25 mcg/kg, a amélioré l’efficacité du ventricule gauche et le débit coronarien.

Dans des études chez des miniporcs, des rongeurs et des chiens, des arythmies cardiaques et des morts subites (présence de nécrose du myocarde à l’examen histopathologique) ont été observées quand des bêta-agonistes et des méthylxanthines étaient administrés en concomitance. La portée de ces résultats chez l’homme n’est pas établie.

Des études menées chez l’animal ont montré que le salbutamol ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

TOXICOLOGIE

Solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation

Études de doses uniques

La toxicité de la solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation après une seule inhalation a été évaluée chez des rats et des chiens. Après l’administration de doses jusqu’à la dose la plus élevée techniquement possible (rats : 887/5397 mcg/kg de bromure d’ipratropium/salbutamol, chiens : 164/861 mcg/kg de bromure d’ipratropium/salbutamol), aucune indication d’effets toxiques systémiques n’a été observée et cette association était bien tolérée sur le plan local. La DL₅₀ approximative suivant une administration intraveineuse a été calculée pour chaque substance et était de 12 à 20 mg/kg pour le bromure d’ipratropium et de 60 à 73 mg/kg pour le sulfate de salbutamol, selon l’espèce (souris, rat et chien).

Études de doses multiples

Inhalation (voie nasale) :

Chez des rats, l’inhalation d’une association de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pendant 2 semaines, à raison de doses maximales moyennes de 298/1876 mcg/kg/jour, n’a produit aucune preuve de toxicité. L’augmentation du poids du cœur chez les mâles ayant reçu des doses élevées, en l’absence de signes histopathologiques, indiquait une réponse d’adaptation aux actions de stimulation cardiaque connues des agents sympathomimétiques, dont le sulfate de salbutamol.

Inhalation (voie orale) :

Lors d’une étude de 14 jours, des chiens ont reçu une dose maximum de 110/575 mcg/kg/jour d’une association de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol par inhalation, entraînant une tachycardie sinusale et des changements exagérés des ondes T (secondaires à la tachycardie) dans tous les groupes traités. L’incidence et l’ampleur de ces effets, constatés le premier jour de l’étude, n’ont pas été remarquées ou étaient grandement diminuées à la fin de la deuxième semaine de traitement. Cinq des six chiens du groupe ayant reçu la dose moyenne (55/287 mcg/kg) ont présenté une fibrose interstitielle du muscle papillaire du ventricule gauche du cœur; cet effet n’a pas été constaté dans les groupes ayant reçu les doses faibles ou élevées. Une accumulation de glycogène dans le foie a été remarquée pour tous les niveaux de doses, mais son importance du point de vue toxicologique n’était pas certaine.

Lors d’une autre étude de doses multiples sur l’inhalation, des chiens beagle ont été exposés pendant 14 jours à des doses d’une association de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pouvant atteindre 56/348 mcg/kg dans le but d’évaluer la cardiotoxicité de cette association par rapport à chaque composé séparément. Cette étude n’a révélé aucune preuve d’interaction entre le bromure d’ipratropium et le sulfate de salbutamol. Les changements cardiaques constatés au cours de cette étude (fréquence cardiaque accrue et changements des tracés électrocardiographiques) étaient pratiquement identiques chez les groupes ayant reçu l’association de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol et chez ceux ayant reçu la même dose de sulfate de salbutamol seulement.

Deux études de 13 semaines sur la toxicité relative à l’inhalation d’une association de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol ont été menées chez des rats des chiens. Ces études ont révélé que le cœur était l’organe cible. Chez les rats, l’administration de doses de 34/197 à 354,5/2064 mcg/kg/jour d’une association de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol a produit une augmentation du poids cardiaque non en fonction de la dose (sans corrélation histologique). Chez les chiens, l’administration de doses de 32/198 à 129/790 mcg/kg/jour d’une association de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol a entraîné une légère augmentation de la fréquence cardiaque et, aux doses plus élevées, des cicatrices pouvant être décelées à l’histopathologie et/ou une fibrose du muscle papillaire du ventricule gauche, parfois accompagnées de minéralisation.

Les données cardiovasculaires obtenues dans les études susmentionnées doivent être considérées, tout comme les effets connus des bêta-adrénergiques, notamment le salbutamol. Le profil toxicologique du bromure d’ipratropium est également connu depuis longtemps et est caractérisé par des effets anticholinergiques typiques, dont une sécheresse des muqueuses de la tête, une mydriase, une kératoconjonctivite sèche (sécheresse des yeux) chez les chiens seulement, une diminution du tonus et une inhibition de la motilité gastro-intestinale (rats).

Génotoxicité

Solution de bromure d’ipratropium et sulfate de salbutamol pour inhalation n’a démontré aucune activité génotoxique lors d’études in vitro.

Immunotoxicité

Aucun signe d’effet immunotoxicologique causé par la solution de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol pour inhalation ou un ou l’autre de ses ingrédients actifs n’a été observé. BROMURE D’IPRATROPIUM

Études de doses uniques

Les signes de toxicité ont été l’apathie, une mobilité réduite, l’ataxie, une paralysie du muscle squelettique, des convulsions cloniques et des décès causés par une insuffisance respiratoire. Les signes toxiques ont persisté pendant 3 heures à la suite de l’administration intraveineuse et pendant 8 jours suivant l’administration orale.

Des études sur la tolérance de doses uniques ont été effectuées chez des chiens. Aucun décès n’a été constaté pour des doses orales allant jusqu’à 400 mg/kg ou jusqu’à 50 mg/kg par voie sous-cutanée. Les signes de toxicité ont été la mydriase, une sécheresse des muqueuses buccale, nasale et optique, des vomissements, l’ataxie, une accélération de la fréquence cardiaque, une baisse de la température corporelle et le décès par insuffisance respiratoire.

Dans une étude sur la toxicité de doses uniques, des solutions de bromure d’ipratropium à 4 et à 8 % ont été administrées par inhalation à des cobayes. Aucun signe toxique ne s’est manifesté avec la solution à 4 %. Toutefois, la solution à 8 % (environ 200 mg/kg de bromure d’ipratropium) a provoqué la mort des animaux 5 heures après l’administration.

Des chiens normaux anesthésiés et hypoventilés ont toléré des doses allant jusqu’à 200 bouffées (4 mg) de bromure d’ipratropium sans changement sur l’ECG et sans provoquer d’insuffisance cardiaque. Des diminutions de la fréquence cardiaque ont toutefois été observées. Des résultats semblables ont été notés chez des chiens recevant du bromure d’ipratropium en perfusion intraveineuse (à un rythme de 10 mg/kg/minute) allant jusqu’à 1550 mg/kg ou 1000 mg/kg en plus de 200 bouffées de placebo en inhalateur. Des baisses de la tension artérielle ont également été observées au cours de ces essais.

Une étude sur la tolérance de doses uniques a été effectuée chez des rats avec des doses allant jusqu’à 160 bouffées (3,2 mg) de bromure d’ipratropium en inhalateur. Aucun décès n’a été constaté.

Études de doses multiples

Voie orale :

Une étude sur la toxicité de doses multiples d’une durée de 9 semaines a été effectuée chez des rats. L’administration de 10, 100 et 500 mg/kg n’a donné aucune découverte pathologique sauf une baisse dans l’ingestion de nourriture et dans celle du taux de croissance en fonction de la dose administrée.

Dans une autre étude d’une durée totale de 4 semaines, on a administré à des chiens des doses de 3, 30 et 150 mg/kg (pendant 3 semaines) et 300 mg/kg durant la quatrième semaine. Les effets suivants ont été constatés à la suite de l’administration des doses moyennes et des doses élevées : la mydriase, une inhibition de la sécrétion lacrymale et salivaire, une inflammation trachéale et oculaire, une réduction dans la consommation alimentaire et une perte de poids. Trois chiens, sur un total de 6, sont décédés lorsque la dose a été portée de 150 à 300 mg/kg.

Une étude complémentaire chez les chiens d’une durée de 13 semaines, au cours de laquelle on a administré des doses de 1,5, 3,0 et 15 mg/kg n’a révélé aucune modification pathologique sauf une inhibition de la sécrétion lacrymale associée à une kératoconjonctivite et à une sécheresse buccale. Ces effets étaient reliés à la dose administrée.

Voie sous-cutanée :

Des rats ont reçu en injection sous-cutanée, des doses de 1, 10 et 100 mg/kg. Un décès a été constaté à la suite d’une paralysie de l’iléon parmi le groupe recevant la dose de 10 mg/kg. Des modifications de type inflammatoire ont été observées au point d’injection.

Une étude de 4 semaines chez des chiens recevant des doses de 10, 20 et 30 mg/kg (et 40 mg/kg durant les 5 derniers jours) a révélé les effets suivants : sécheresse des muqueuses buccale et nasale, mydriase, conjonctivite et kératite associées à une diminution des sécrétions lacrymales. Une réduction dans la consommation alimentaire et une perte de poids ont également été observées. Un des chiens, parmi le groupe recevant la forte dose, est décédé. L’examen des viscères a révélé des signes de lésions hépatiques chez deux chiens ayant reçu les fortes doses, ainsi qu’une réduction du poids de leurs testicules. Ce dernier phénomène n’a pas été constaté lors d’études subséquentes.

Administration par inhalation :

Douze rats ont été exposés à du bromure d’ipratropium en aérosol à des teneurs de 11,5 mcg/L pendant 1 heure, 4 fois par jour durant une période de 7 jours. Aucun signe de toxicité médicamenteuse n’a été constaté.

Dans une autre étude, l’administration du bromure d’ipratropium à des doses de 128, 256 et 384 mcg par rat, par jour pendant 30 jours n’a montré aucun signe de toxicité sauf une réaction inflammatoire de faible intensité et des zones de fibrose et d’hémorragie dans le paramètre de 2 des 9 femelles du groupe recevant les fortes doses. Ce phénomène n’a pas été observé au cours d’études subséquentes.

Quatre singes rhésus ont reçu en inhalation 500 mcg de bromure d’ipratropium, deux fois par jour (dose totale de 1 mg/jour) pendant 7 jours. Aucun signe de toxicité provoquée par le médicament n’a été constaté.

Dans une autre étude, un groupe de singes rhésus a reçu en inhalation des doses de bromure d’ipratropium de 200, 400 et 800 mcg/jour pendant 6 semaines Les tests comprenaient des mesures du taux de transport muco-ciliaire et du battement ciliaire. Aucun signe de toxicité médicamenteuse n’a été constaté.

Voie orale :

Deux études, l’une d’une durée de 6 mois et l’autre de 12 mois, ont été effectuées chez des rats recevant des doses de 6, 30 et 150 mg/kg. Cette dernière dose a été augmentée subséquemment à 200 mg/kg après la 14^e semaine. Des diminutions de la consommation alimentaire et des taux de croissance ont été observées chez le groupe recevant les doses les plus élevées. Dans ce même groupe, on a constaté une certaine constipation, directement reliée à la dose administrée et ayant même causé une coprostase grave et une dilatation des intestins. Une hépatose toxique a également été observée chez quelques animaux du groupe recevant les doses élevées.

Du bromure d’ipratropium a été administré à des chiens aux doses de 1,5, 3,0, 15,0 et 75,0 mg/kg pendant un an. Une diminution de la croissance du poids corporel a été constatée chez les animaux recevant les doses les plus élevées. Une consommation alimentaire réduite a été notée chez les chiens recevant une dose de 3 mg/kg et plus. Des vomissements ont été rapportés chez tous les groupes traités. On a observé une réduction en fonction de la dose (3 mg/kg et plus) des sécrétions nasale, buccale et lacrymale, cette dernière dégénérant en kératoconjonctivite. Des taux plus élevés de SGPT et de SGOT (15 et 75 mg/kg) ainsi que de phosphatase alcaline (75 mg/kg) ont été enregistrés. Une nécrose gastrique localisée a été constatée chez 2 chiens recevant la dose la plus élevée. On a également observé une dégénérescence graisseuse du foie, non proportionnelle à la dose administrée et variant d’un animal à l’autre.

Inhalation :

Une étude d’une durée de 6 mois a été effectuée chez des rats recevant des doses de 128, 256 et 384 mcg par jour. On a effectué des mesures sur la fréquence du battement ciliaire, la mécanique respiratoire et des gaz du sang. La seule donnée manifeste a été une diminution du taux de croissance reliée à la dose administrée chez les animaux mâles.

Une étude d’une durée de 6 mois sur la toxicité a été effectuée chez des singes rhésus suivant l’administration par inhalation de doses quotidiennes de 20, 800 et 1 600 mcg. Tous les résultats ont été négatifs, y compris les mesures de la mécanique respiratoire, de la fréquence du battement ciliaire et des gaz du sang.

Pouvoir mutagène

Afin de déterminer tout effet mutagène possible du bromure d’ipratropium, trois tests d’Ames, un test sur le micronoyau chez les souris, une étude cytogénétique chez des hamsters chinois et une épreuve létale dominante chez des souris ont été effectués. Deux de ces tests ont été positifs (un test d’Ames et l’étude sur le micronoyau). Cependant, ils ont apparemment été jugés faux puisqu’il a été impossible de retrouver les mêmes résultats à la suite d’une expérimentation subséquente poussée. L’étude cytogénétique a révélé une augmentation du nombre des divisions des chromatides reliée à la dose administrée. Néanmoins, aucune autre aberration n’a été observée. La véritable signification de ce phénomène n’est pas connue. Tous les autres tests étaient négatifs.

Pouvoir carcinogène

Le bromure d’ipratropium a été évalué séparément pour en déterminer les propriétés néoplasiques dans le cadre de plusieurs études sur le pouvoir carcinogène. Des études sur le pouvoir carcinogène ont été effectuées chez des souris (pendant 107 semaines) et chez des rats (pendant 114 semaines) avec des doses orales allant jusqu’à 6 mg/kg. Ces études ont démontré que l’administration de doses orales de bromure d’ipratropium ne provoque aucun effet carcinogène chez des souris et des rats.

Génotoxicité

Le bromure d’ipratropium a fait l’objet de nombreux tests in vivo et in vitro sur la génotoxicité qui n’ont révélé aucun signe de propriétés mutagènes.

Études sur la reproduction

Trois études tératologiques ont été effectuées, la première chez des souris avec des doses orales de 2 et 10 mg/kg et les deux autres chez des rats avec des doses de 2 et 10 mg/kg et de 10 et 20 mg/kg. Aucune étude ne révéla d’anomalies fœtales imputables au médicament.

Une étude semblable a été effectuée chez des lapins recevant du bromure d’ipratropium par voie orale à des doses de 2 et 10 mg/kg. Aucun effet tératogène ni embryotoxique n’a été constaté.

Une étude tératologique chez des lapins recevant en inhalation des doses de 0,3, 0,9 et 1,8 mg/kg n’a révélé aucun effet nuisible sur les paramètres relatifs aux portées ni aucun effet embryotoxique ou tératogène.

Une étude sur la fertilité a été effectuée chez des rats recevant des doses orales de 5, 10 et 500 mg/kg administrées au cours des 60 jours précédant la gestation et au début de la gestation. Chez 8 des 20 couples, il y a eu un retard de fertilité suivant l’administration d’une dose de 500 mg/kg. Cette dose a provoqué une fausse grossesse chez 5 des 20 femelles. En outre, le taux de conception a été réduit chez 75 % des femelles recevant cette même dose. Aucun effet embryotoxique ni tératogène n’a été observé.

Outre ces observations, les études menées avec le sulfate de salbutamol et le bromure d’ipratropium n’ont révélé que des effets marginaux sur les embryons, les fœtus et les nouveau-nés, et ce, seulement dans la marge de toxicité maternelle.

SALBUTAMOL

Études de doses uniques

La fréquence respiratoire chez les animaux traités au salbutamol a d’abord augmenté, puis la respiration est devenue anormalement lente et profonde. La mort, précédée de convulsions et de cyanose, est généralement survenue dans les quatre heures qui ont suivi l’administration du médicament.

Lapins, chats et chiens ont tous survécu à une dose orale unique de 50 mg/kg de salbutamol.

Études de doses multiples

Toxicité subaiguë (quatre mois)

Des rats ont reçu, deux fois par jour, des doses de salbutamol par voie orale croissant de 0,5 mg/kg jusqu’à 25 mg/kg. Aucune modification hématologique significative n’a été enregistrée, sauf une légère augmentation du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite. Les valeurs de l’azote uréique sanguin et de l’activité SGOT étaient élevées; celles du glucose sanguin et des protéines plasmatiques sont demeurées inchangées. Aux doses élevées, les hypophyses contenaient une plus grande quantité de matériel PAS-positif dans la fente hypophysaire.

Des chiens ont reçu, deux fois par jour, par voie orale, des doses croissantes de 0,05 mg/kg jusqu’à 12,5 mg/kg. La vitesse d’augmentation du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite a diminué, particulièrement aux doses élevées. Le nombre de leucocytes a diminué après seize semaines de traitement, quelle que soit la dose. Le nombre de plaquettes a augmenté après huit semaines, à la plus forte dose. Aucun des paramètres biochimiques n’a été modifié. Le seul changement histologique significatif a été l’apparition de corps amylacés dans l’estomac, attribuable à un trouble de sécrétion du mucus. L’inhalation de 1000 mcg de salbutamol en aérosol deux fois par jour pendant 3 mois n’a entraîné aucune modification morphologique des poumons, de la trachée, des ganglions lymphatiques, du foie ou du cœur.

Toxicité à long terme

Cinquante rates Charles River CD albinos ont reçu, per os, 2, 10 et 50 mg/kg/jour de salbutamol, pendant 104 semaines; cinquante rates Charles River CD Sprague-Dawley, 20 mg/kg/jour, pendant 50 semaines; et cinquante rates Charles River Long-Evans, 20 mg/kg/jour, pendant 96 semaines. Ces études ont révélé que l’incidence du léiomyome du mésovarium est liée à la dose. Chez la souris, aucune tumeur de ce genre n’a été observée.

Mutagénicité

Des tests in vitro utilisant quatre microorganismes différents n’ont révélé aucun pouvoir mutagène.

Carcinogénicité

Les propriétés néoplasiques du sulfate de salbutamol et du bromure d’ipratropium ont fait l’objet d’évaluations distinctes dans le cadre de plusieurs études sur le pouvoir carcinogène. L’administration orale de sulfate de salbutamol à des doses plus de 20 fois la dose quotidienne maximale par inhalation recommandée chez les humains a entraîné une augmentation de l’incidence de léiomyome du mésovarium chez les rats, mais pas chez les souris, les hamsters ni les chiens. L’apparition de léiomyomes pouvait être évitée avec l’administration simultanée de bêtabloquants. Ces effets ont été observés chez certaines espèces seulement et n’ont donc aucune pertinence clinique, et ne justifient ainsi aucune restriction de l’emploi clinique du sulfate de salbutamol.

Études sur la reproduction

Le salbutamol s’est révélé tératogène chez les souris après l’administration de doses correspondant à 14 fois la dose en aérosol pour les humains; après l’administration de doses sous-cutanées correspondant à 0,2 fois la dose orale maximum pour les humains (enfant d’un poids de 21 kg); et après l’administration de doses sous-cutanées correspondant à 0,4 fois la dose orale maximum pour les humains.

L’administration sous-cutanée de doses élevées de sulfate de salbutamol a provoqué des fissures palatines chez des souris à des doses correspondant à la dose quotidienne maximale par inhalation recommandée chez l’humain (mg/m²). Cependant, ce phénomène est bien connu et se manifeste aussi après l’administration d’autres agents bêta-adrénergiques. On suppose dès lors que cet effet est causé par une augmentation du taux de corticostérone chez la mère et peut être considéré comme une conséquence du stress généralisé et n’ayant aucune pertinence pour les autres espèces. Outre ces observations, les études menées avec le sulfate de salbutamol n’ont révélé que des effets marginaux sur les embryons, les fœtus et les nouveau-nés, et ce, seulement dans la marge de toxicité maternelle.

Chez le rat, l’administration, par voie orale, de 0,5, 2,32, 10,75 et 50 mg/kg/jour pendant toute la période de gestation n’a provoqué aucune anomalie significative chez les fœtus. À la plus forte dose, cependant, il y a eu augmentation de la mortalité néonatale. Des études sur la fonction reproductrice des rats n’ont révélé aucune atteinte à la fertilité. Le salbutamol n’a occasionné aucun effet indésirable chez des lapines Stride Dutch, qui ont reçu, par voie orale, pendant toute leur gestation, des doses de 0,5, 2,32 et 10,75 mg/kg/jour. À la dose de 50 mg/kg/jour, soit l’équivalent de 2800 fois la dose maximale par inhalation, un cranioschisis a été observé chez 7 des 19 fœtus (soit 37 %).

Génotoxicité

Le sulfate de salbutamol a fait l’objet de nombreux tests in vivo et in vitro sur la génotoxicité qui n’ont révélé aucun signe de propriétés mutagènes.

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10.Monographie de ^PrCOMBIVENT^® UDV, fabriqué par Boehringer Ingelheim

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