Monographie de produit - Tukysa
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE
Sans objet
TABLEAU DES MATIÈRES
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE.................................2
TABLEAU DES MATIÈRES .....................................................................................................2
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ............4
1 INDICATIONS..................................................................................................................4
1.1 Enfants ...................................................................................................................4 1.2 Personnes âgées .....................................................................................................4
2 CONTRE-INDICATIONS ...............................................................................................4
3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »...........5
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION..........................................................................5
4.1 Considérations posologiques .................................................................................5 4.2 Dose recommandée et modification posologique..................................................5 4.3 Dose oubliée...........................................................................................................9
5 SURDOSAGE..................................................................................................................9
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................................................................................................................9
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................10
7.1 Populations particulières......................................................................................12 7.1.1 Femmes enceintes............................................................................................12 7.1.2 Allaitement.......................................................................................................12 7.1.3 Enfants .............................................................................................................13 7.1.4 Personnes âgées ...............................................................................................13
8 EFFETS INDÉSIRABLES ...........................................................................................13
8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................13 8.2 Effets indésirables du médicament identifiés lors des essais cliniques ...............14 8.3 Effets indésirables peu courants du médicament identifiés lors des essais cliniques...........................................................................................................................15 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives.......................................................................................................16
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES..................................................................17
9.1 Aperçu..................................................................................................................17 9.2 Interactions médicament-médicament .................................................................17 9.3 Interactions médicament-aliment.........................................................................20 9.4 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................20 9.5 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ...............................................20
10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .........................................21
10.1 Mode d’action......................................................................................................21 10.2 Pharmacodynamique............................................................................................21 10.3 Pharmacocinétique...............................................................................................21
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT...................................................23
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION....................................23
PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .................................................................24
13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES.................................................................24
14 ESSAIS CLINIQUES....................................................................................................25
14.1 Plan de l’essai et aspects démographiques de l’étude..........................................25 14.2 Résultats de l’étude..............................................................................................27
15 MICROBIOLOGIE.........................................................................................................30
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE................................................................................30
RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT...............................32
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
TUKYSA (tucatinib) est indiqué en association avec le trastuzumab et la capécitabine pour le traitement des patients atteints d’un cancer du sein HER2 positif non résécable, localement avancé ou métastatique, y compris les patients présentant des métastases cérébrales et ayant auparavant reçu un traitement par trastuzumab, pertuzumab et trastuzumab emtansine, pris séparément ou en association.
Les données cliniques étayant l’efficacité de TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine sont limitées aux patients ayant reçu au moins une thérapie dirigée contre HER2 dans le contexte métastatique.
1.1 Enfants
Enfants (< 18 ans) :
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication chez la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées (≥ 65 ans) :
Dans l’essai HER2CLIMB, 116 patients sur 612 (19 %) étaient âgés de 65 ans et plus. En général, aucune différence concernant l’efficacité n’a été signalée entre ces patients et les patients plus jeunes. Des différences concernant l’innocuité ont été observées entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes dans le groupe TUKYSA; les patients âgés de 65 ans et plus étaient plus susceptibles de présenter un événement indésirable grave et plus susceptibles d’arrêter TUKYSA en comparaison avec les patients de moins de 65 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).
2 CONTRE-INDICATIONS
TUKYSA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
Consultez les monographies de produit de la capécitabine et du trastuzumab pour plus de renseignements sur les contre-indications de ces médicaments.
3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »
Mises en garde et précautions importantes
- TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine peut causer une diarrhée grave entraînant une déshydratation, une lésion rénale aiguë et le décès. Un traitement par antidiarrhéiques pourrait être indiqué (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Diarrhée).
TUKYSA peut causer une hépatotoxicité grave; surveiller la transaminase et la bilirubine
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatotoxicité).
- TUKYSA pourrait nuire au fœtus et causer une malformation congénitale s’il est administré à une femme enceinte (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé sexuelle et Populations particulières, Femmes enceintes).
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
Les comprimés de TUKYSA devraient être avalés entiers. Les comprimés ne doivent être ni mâchés, ni écrasés, ni coupés avant d’être avalés.
4.2 Dose recommandée et modification posologique
La dose recommandée de TUKYSA est 300 mg (deux comprimés de 150 mg) pris deux fois par jour par voie orale, en association avec le trastuzumab et la capécitabine jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable (voir le tableau 1). Pour plus de détails sur la posologie et l’administration concomitante des deux médicaments, le trastuzumab et la capécitabine, consultez leur monographie de produit respective.
Tableau 1 : Posologie recommandée
Traitement
| Dose | Jours de traitement |
Administration par rapport à la consommation de nourriture
TUKYSA
| 300 mg par voie orale deux fois par jour | À prendre en continu |
Prendre avec ou sans nourriture
Capécitabine
1 000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour | Jours 1 à 14, tous les 21 jours |
Prendre dans les 30 minutes après les repas
Trastuzumab Posologie
intraveineuse
Sans objet
Dose initiale
| 8 mg/kg par voie intraveineuse | Jour 1 |
Doses
subséquentes
| 6 mg/kg par voie intraveineuse | Tous les 21 jours |
OU
Posologie sous-cutanée
| 600 mg par voie sous-cutanée | Tous les 21 jours |
TUKYSA devrait être pris à peu près aux mêmes heures, tous les jours, à environ 12 heures d’intervalle, avec ou sans nourriture. TUKYSA peut être pris en même temps que la capécitabine.
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère à la référence (score C de Child-Pugh), réduire la dose de départ de TUKYSA à 200 mg par voie orale, deux fois par jour (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique)
Aucune modification de dose de départ n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score A de Child-Pugh) ou modérée (score B de Child-Pugh) à la référence.
Patients atteints d’insuffisance rénale
TUKYSA en association avec la capécitabine et le trastuzumab ne peut pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] < 30 mL/min), car la capécitabine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Aucune modification de dose de départ n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée à la référence (ClCr ≥ 30 mL/min) (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8
Éviter l’utilisation concomitante de TUKYSA avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8. Si l’utilisation concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP2C8 ne peut être évitée, réduire la dose de départ de TUKYSA à 100 mg, deux fois par jour, et augmenter la surveillance de la toxicité liée au tucatinib. Après l’arrêt de l’inhibiteur puissant du CYP2C8 pendant 3 demi-vies d’élimination, reprendre la dose de TUKYSA qui était prise avant de commencer l’inhibiteur (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Enfants (< 18 ans)
L’indication chez cette population de patients n’est pas autorisée par Santé Canada.
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Aucune modification de dose de départ n’est nécessaire chez les patients de 65 ans et plus (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).
Modifications posologiques en cas d’effets indésirables
Les modifications posologiques recommandées pour TUKYSA pour les patients présentant des effets indésirables se trouvent aux tableaux 2 à 3. Consultez les monographies de produit du trastuzumab et de la capécitabine, médicaments administrés de façon concomitante, pour les modifications posologiques concernant les toxicités soupçonnées d’être causées par ces deux thérapies.
Tableau 2 : Schéma de réduction de la dose de TUKYSA
| Dose administrée | Dose de TUKYSA |
| Dose de départ | 300 mg deux fois par jour |
| Première réduction de dose | 250 mg deux fois par jour |
| Deuxième réduction de dose | 200 mg deux fois par jour |
| Troisième réduction de dose | 150 mg deux fois par jour1 |
- 1. Arrêter TUKYSA de façon permanente chez les patients qui ne peuvent pas tolérer 150 mg deux fois par jour.
Tableau 3 : Modifications posologiques de TUKYSA en cas d’effets indésirables
| Effets indésirables1 | Sévérité | Modification posologique de TUKYSA |
| Diarrhée | Grade III sans antidiarrhéique | Commencer ou intensifier le traitement médical approprié. Suspendre la dose de TUKYSA jusqu’au rétablissement de valeurs de grade I ou inférieur, puis reprendre TUKYSA à la même dose. |
| Grade III avec un antidiarrhéique | Commencer ou intensifier le traitement médical approprié. Suspendre la dose de TUKYSA jusqu’au rétablissement de valeurs de grade I ou inférieur, puis reprendre TUKYSA à la dose la plus faible suivante. | |
| Grade IV | Arrêter TUKYSA de façon permanente. | |
| Hépatotoxicité | Élévation du taux de la bilirubine de grade II (> 1,5 – ≤ 3 x LSN) | Suspendre la dose de TUKYSA jusqu’au rétablissement de valeurs de grade I ou inférieur, puis reprendre TUKYSA à la même dose. |
Élévation du taux d’ALT ou d’AST de grade III (> 5 – ≤ 20 x LSN) OU Élévation du taux de la bilirubine de grade III (> 3 – ≤ 10 x LSN) | Suspendre la dose de TUKYSA jusqu’à atteindre les valeurs de sévérité de grade I ou inférieur. Puis reprendre TUKYSA à la dose plus faible suivante. | |
Élévation du taux d’ALT ou d’AST de grade IV (> 20 x LSN) OU Élévation du taux de la bilirubine de grade IV (> 10 x LSN) | Arrêter TUKYSA de façon permanente. | |
ALT ou AST > 3 x LSN ET Bilirubine > 2 x LSN | Arrêter TUKYSA de façon permanente. |
| Autres effets indésirables | Grade III | Suspendre la dose de TUKYSA jusqu’à atteindre les valeurs de sévérité de grade I ou inférieur. Puis reprendre TUKYSA à la dose plus faible suivante. |
| Grade IV | Arrêter TUKYSA de façon permanente. |
LSN : limite supérieure de la normale; ALT : alanine aminotransférase; AST : aspartate aminotransférase 1. Classés selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE), version 4.03
4.3 Dose oubliée
Si le patient oublie une dose ou la vomit, il doit prendre la dose suivante à l’heure prévue.
5 SURDOSAGE
Il n’existe aucun antidote particulier, et le bénéfice d’une hémodialyse pour traiter une surdose de TUKYSA demeure inconnu. En cas de surdose, suspendre TUKYSA et mettre en place des mesures générales de soutien.
Pour traiter une surdose soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT
Tableau 4 : Formes posologiques, concentration, composition et conditionnement
Voie d’administration | Forme posologique et concentration | Ingrédients non médicaux |
| Orale | Comprimés de 50 mg : ronds, convexes, jaunes, pelliculés, portant l’inscription « TUC » d’un côté et « 50 » de l’autre. Comprimés de 150 mg : ovales, jaunes, pelliculés, portant l’inscription « TUC » d’un côté et « 150 » de l’autre. | Noyau du comprimé Silice colloïdale Copovidone Crospovidone Chlorure de potassium Bicarbonate de sodium Chlorure de sodium Stéarate de magnésium Cellulose microcristalline Enrobage Alcool polyvinylique Dioxyde de titane Macrogol/polyéthylène glycol Talc Oxyde de fer jaune non irradié |
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Les patients atteints de métastases cérébrales et nécessitant une thérapie locale immédiate ont été exclus de l’étude pivot HER2CLIMB. Ces patients devraient subir une thérapie ciblée du système nerveux central (SNC) avant d’être traités par TUKYSA, le cas échéant (voir ESSAIS CLINIQUES).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
La prudence est requise lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’utilisation d’une machine dangereuse.
Manifestations gastriques
Diarrhée
Des cas de diarrhée, y compris des événements graves, ont été signalés durant le traitement par TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Dans l’essai HER2CLIMB, 81 % des patients qui ont reçu TUKYSA ont développé une diarrhée, notamment 12 % ont développé une diarrhée de grade III et 0,5 % une diarrhée de grade IV. Les deux patients qui ont développé une diarrhée de grade IV sont décédés par la suite; la diarrhée ayant contribué au décès. Le temps médian écoulé jusqu’à l’apparition du premier épisode de diarrhée était de 12 jours; 80 % des événements diarrhée se sont résolus, avec un temps médian écoulé jusqu’à la résolution de 8 jours. La diarrhée a entraîné des réductions de dose de TUKYSA chez 6 % des patients et l’arrêt de TUKYSA chez 1 % des patients. L’utilisation prophylactique des antidiarrhéiques n’était pas imposée dans l’essai HER2CLIMB.
Si une diarrhée se déclare, administrer des antidiarrhéiques selon le tableau clinique. En fonction de la gravité de la diarrhée, interrompre la dose, puis réduire la dose ou arrêter TUKYSA de façon permanente (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) et consulter les sections concernant l’innocuité et les modifications de dose des monographies de produit du trastuzumab et de la capécitabine. Effectuer des tests diagnostiques selon le tableau clinique pour exclure toute cause infectieuse de diarrhée de grade III ou IV ou de diarrhée, quel que soit le grade, présentant des complications (déshydratation, fièvre, neutropénie).
Stomatite
Des cas de stomatite ont été signalés durant le traitement par TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine. Dans l’essai HER2CLIMB, 32 % des patients qui ont reçu TUKYSA ont développé une stomatite, parmi ceux-ci 2,5 % ont développé une stomatite de grade III.
Si une stomatite se déclare, suivre les recommandations de modification de dose du tableau 3 (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) et consulter les sections concernant l’innocuité et les modifications de dose des monographies de produit du trastuzumab et de la capécitabine. Affections hépatiques/biliaires/pancréatiques
Hépatotoxicité
Des cas d’hépatotoxicité, y compris des cas d’hépatotoxicité grave, ont été signalés durant le traitement par TUKYSA. Dans l’essai HER2CLIMB, le temps médian écoulé jusqu’à l’apparition des élévations du taux d’ALT, d’AST ou de bilirubine, tous grades confondus, était de 36 jours; 84 % des événements se sont résolus, avec un temps médian écoulé jusqu’à la résolution de 22 jours. Dans l’essai HER2CLIMB, 8 % des patients qui ont reçu TUKYSA montraient une élévation de l’ALT > 5 fois la LSN, 6 % montraient une élévation de l’AST > 5 fois la LSN, et 1,5 % montrait une élévation de la bilirubine > 3 fois la LSN (grade III ou supérieur); 2 % des patients montraient une élévation de l’AST et/ou de l’ALT > 10 fois la LSN. L’hépatotoxicité a entraîné une réduction de dose de TUKYSA chez 8 % des patients et l’arrêt de TUKYSA chez 1,5 % des patients.
En fonction de la gravité de l’hépatotoxicité, interrompre la dose, puis réduire la dose ou arrêter TUKYSA de façon permanente (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les patients présentant une maladie hépatique chronique connue ou porteurs de l’hépatite B ou C ont été exclus de l’étude pivot. Les patients présentant des anomalies pré-existantes de la fonction hépatique d’après les épreuves de laboratoire (bilirubine totale > 1,5 × LSN, ou AST/ALT > 2,5 × LSN, ou AST/ALT > 5 × LSN en présence de métastases hépatiques) ont été exclus des essais cliniques sur TUKYSA.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Surveillance de la fonction hépatique
Avant de commencer TUKYSA, surveiller l’ALT, l’AST et la bilirubine toutes les trois semaines et selon le tableau clinique.
Élévation de la créatinine
Bien qu’elle ne soit pas un effet indésirable, l’élévation du taux de la créatinine sérique a été observée chez 14 % des patients traités par TUKYSA à cause d’une inhibition du transport tubulaire rénal de la créatinine sans influencer la filtration glomérulaire. Dans les études cliniques, les élévations du taux de la créatinine sérique (élévation moyenne de 30 %) survenues dans les 21 premiers jours du traitement par TUKYSA sont restées élevées mais stables tout au long du traitement et ont disparu après l’arrêt du traitement. Il est possible d’envisager d’autres marqueurs, tels que l’azote uréique sanguin (BUN), la cystatine C ou le taux de filtration glomérulaire (TFG) calculé (ne se basant pas sur la créatinine), pour déterminer si la fonction rénale est altérée.
Santé sexuelle
Reproduction
Test de grossesse
Vérifier l’état de grossesse des patientes en âge de procréer avant de débuter la prise de TUKYSA (voir Populations particulières).
Contraception
Aviser les patientes en âge de procréer des risques pour le fœtus. Aviser les femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la prise de la dernière dose (voir Populations particulières). Aviser les patients masculins dont les partenaires sont enceintes, pourraient l’être ou pourraient le devenir, d’utiliser une méthode contraceptive barrière efficace durant le traitement par TUKYSA et pendant au moins 1 semaine après la prise de la dernière dose de TUKYSA. Il est aussi déconseillé aux patients masculins de faire des dons de sperme ou de conserver leur sperme durant le traitement et pendant au moins le premier mois suivant la dernière dose de TUKYSA.
Fertilité
Aucune étude portant sur la fertilité chez les femmes ou les hommes n’a été menée.
Selon les résultats d’études sur les animaux, TUKYSA pourrait nuire à la fertilité masculine et féminine (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
Affections de la peau
Érythrodysesthésie palmo-plantaire
Des cas d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied) ont été signalés durant le traitement par TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine. Dans l’essai HER2CLIMB, 63 % des patients qui ont reçu TUKYSA ont développé une érythrodysesthésie palmo-plantaire, parmi ceux-ci 13 % ont développé une érythrodysesthésie palmo-plantaire de grade III.
Si une érythrodysesthésie palmo-plantaire se déclare, suivre les recommandations de modification de dose du tableau 3 (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) et consulter les sections concernant l’innocuité et les modifications de dose des monographies de produit du trastuzumab et de la capécitabine.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Grossesse
Selon les résultats d’études sur les animaux, TUKYSA pourrait nuire au fœtus. Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de TUKYSA chez les femmes enceintes. TUKYSA ne devrait pas être utilisé chez les femmes enceintes. Si la patiente devient enceinte pendant qu’elle prend TUKYSA, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Dans les études sur les animaux, l’administration de TUKYSA à des lapines enceintes durant l’organogenèse, à des expositions similaires à celles chez les patients, a entraîné des malformations (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
7.1.2 Allaitement
Il n’existe aucune donnée sur la présence de tucatinib ou ses métabolites dans le lait humain ou animal ou sur ses effets sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait.
Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain et en raison du risque d’effets indésirables graves attribuables à TUKYSA chez les nourrissons allaités, il convient d’aviser les femmes qui allaitent de ne pas allaiter pendant la prise de TUKYSA et pendant au moins 1 semaine après la prise de la dernière dose.
7.1.3 Enfants
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication chez la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
7.1.4 Personnes âgées
Dans l’essai HER2CLIMB, 116 patients sur 612 (19 %) étaient âgés de 65 ans et plus. En général, aucune différence concernant l’efficacité n’a été signalée entre ces patients et les patients plus jeunes. Des différences concernant l’innocuité ont été observées entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes dans le groupe TUKYSA et le groupe témoin. Chez les patients de 65 ans et plus, l’incidence d’événements indésirables graves était de 34 % et de 36 % chez les patients recevant TUKYSA et le placebo, respectivement; chez les patients de moins de 65 ans, l’incidence d’événements indésirables graves était de 24 % et de 25 %, respectivement. Dans le groupe TUKYSA, la diarrhée et le vomissement ont été les événements indésirables les plus fréquents et sont survenus chez 9 % et 6 % des patients de 65 ans et plus en comparaison avec 3 % et 2 % chez les patients de moins de 65 ans, respectivement. De plus grandes incidences de diarrhée et de vomissement, de grade III ou supérieur, ont été observées chez les patients de 65 ans et plus (17 % et 7 %, respectivement) en comparaison aux patients âgés de moins de 65 ans (12 % et 2 %, respectivement) dans le groupe TUKYSA de l’essai HER2CLIMB. Des taux plus élevés d’arrêt du traitement en raison d’événements indésirables ont été observés dans les deux groupes de traitement chez les patients de 65 ans et plus (9,8 % dans le groupe TUKYSA et 9,1 % dans le groupe témoin) en comparaison aux patients âgés de moins de 65 ans (4,7 % dans le groupe TUKYSA et 1,8 % dans le groupe témoin).
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Les données décrites dans cette section reflètent une exposition au TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine tirées de l’essai HER2CLIMB, un essai international, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo, à comparateur actif chez les patients atteints d’un cancer du sein HER2 positif non résécable, localement avancé ou métastatique qui ont déjà reçu au moins une dose du médicament à l’étude.
La durée médiane d’exposition au TUKYSA ou placebo était de 5,8 mois (plage, < 0,1 à 35,1) en comparaison à 4,4 mois (plage, < 0,1 à 24) dans le groupe témoin.
Les patients traités par TUKYSA ont présenté des incidences plus élevées d’événements indésirables survenus au cours du traitement (99,3 % contre 97 %), d’événements de grade III-IV (53,2 % contre 45,7 %) et d’événements indésirables liés au traitement (85 % contre 73 %) que ceux traités par placebo.
Les événements indésirables les plus fréquents, survenus au cours du traitement chez les patients ayant reçu TUKYSA (≥ 20 %) ont été la diarrhée, l’érythrodysesthésie palmo-plantaire, la nausée, la fatigue, l’hépatotoxicité, le vomissement, la stomatite, la perte d’appétit, la douleur abdominale, la céphalée, l’anémie et l’éruption cutanée.
Des événements indésirables graves sont survenus chez 26 % des patients traités par TUKYSA en comparaison avec 27 % des patients traités par placebo + trastuzumab + capécitabine (groupe témoin). Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) chez les patients traités par TUKYSA ont été la diarrhée (4 %), le vomissement (2 %), la nausée (2 %), la douleur abdominale (2 %) et les convulsions (2 %).
Des événements indésirables ayant entraîné un décès sont survenus chez 2 % des patients traités par TUKYSA en comparaison avec 3 % des patients traités par placebo dans le groupe témoin. Les événements ayant entraîné un décès dans le groupe TUKYSA incluaient la mort subite, la sepsie, la déshydratation et le choc cardiogène.
Les événements indésirables ont conduit 6 % des patients dans le groupe TUKYSA à arrêter le traitement TUKYSA/placebo en comparaison avec 3 % des patients pour le groupe témoin; les événements indésirables les plus fréquents ayant conduit à l’arrêt de TUKYSA ont été la diarrhée (1 %) et l’élévation du taux d’ALT (1 %). Les événements indésirables ont conduit 21 % des patients traités par TUKYSA à une réduction de dose en comparaison avec 11 % des patients dans le groupe témoin; les événements indésirables les plus fréquents ayant conduit à une réduction de dose de TUKYSA ont été la diarrhée (6 %), l’élévation du taux d’ALT (5 %) et l’élévation du taux d’AST (4 %).
8.2 Effets indésirables du médicament identifiés lors des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments et pour évaluer ces taux.
Les événements indésirables survenus au cours du traitement, signalés par les patients de l’essai HER2CLIMB, sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5 : Déclaration des événements indésirables survenus au cours du traitement (≥ 10 %) chez les patients ayant reçu TUKYSA et avec une différence entre les groupes de ≥ 5 % en comparaison avec le placebo dans l’essai HER2CLIMB (tous grades confondus)
| Classification par discipline médicale Terme préférentiel | TUKYSA + trastuzumab + capécitabine N = 404 | Placebo + trastuzumab + capécitabine N = 197 | ||||
Tous grades confondus n (%) | Grade III n (%) | Grade IV n (%) | Tous grades confondus n (%) | Grade III n (%) | Grade IV n (%) | |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | ||||||
| Anémie1 | 85 (21) | 15 (3,7) | 0 (0) | 25 (13) | 5 (2,5) | 0 (0) |
| Affections gastro-intestinales | ||||||
| Diarrhée | 327 (81) | 50 (12) | 2 (0,5) | 105 (53) | 17 (9) | 0 (0) |
| Nausée | 236 (58) | 15 (3,7) | 0 (0) | 86 (44) | 6 (3) | 0 (0) |
| Vomissement | 145 (36) | 12 (3) | 0 (0) | 50 (25) | 7 (3,6) | 0 (0) |
| Stomatite2 | 131 (32) | 10 (2,5) | 0 (0) | 42 (21) | 1 (0,5) | 0 (0) |
| Affections hépatobiliaires | ||||||
| Hépatotoxicité3 | 169 (42) | 37 (9) | 1 (0,2) | 47 (24) | 7 (3,6) | 0 (0) |
| Investigations | ||||||
| Élévation de la créatinine4 | 56 (14) | 0 (0) | 0 (0) | 3 (1,5) | 0 (0) | 0 (0) |
| Perte de poids | 54 (13) | 4 (1) | 0 (0) | 11 (6) | 1 (0,5) | (0) |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||||
| Perte d’appétit | 100 (25) | 2 (0,5) | 0 (0) | 39 (20) | 0 (0) | 0 (0) |
| Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif | ||||||
| Arthralgie | 59 (15) | 2 (0,5) | 0 (0) | 9 (4,6) | 1 (0,5) | 0 (0) |
| Affections du système nerveux | ||||||
| Neuropathie périphérique5 | 54 (13) | 2 (0,5) | (0) | 13 (7) | 2 (1) | 0 (0) |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||||||
| Épistaxis | 47 (12) | 0 (0) | 0 (0) | 9 (5) | 0 (0) | 0 (0) |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||||||
| Érythrodysesthésie palmo-plantaire | 256 (63) | 53 (13) | 0 (0) | 104 (53) | 18 (9) | 0 (0) |
| Éruption cutanée | 82 (20) | 3 (0,7) | 0 (0) | 29 (15) | 1 (0,5) | 0 (0) |
- 1. L’anémie inclut l’anémie, la baisse du taux d’hémoglobine et l’anémie normocytaire
- 2. La stomatite inclut la stomatite, la douleur oropharyngée, la gêne oropharyngée, l’ulcération buccale, la douleur buccale, l’ulcération labiale, la glossodynie, les ampoules linguales, les ampoules labiales, dysesthésie buccale, l’ulcération linguale, l’ulcère aphteux
- 3. L’hépatotoxicité inclut l’hyperbilirubinémie, l’augmentation du taux de bilirubine dans le sang, l’augmentation de la bilirubine conjuguée, l’augmentation de l’alanine aminotransférase, l’augmentation des transaminases, l’hépatotoxicité, l’augmentation de l’aspartate aminotransférase, l’augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique, lésion hépatique et la lésion hépatocellulaire
- 4. À cause d’une inhibition du transport tubulaire rénal de la créatinine sans influencer la filtration glomérulaire 5. La neuropathie périphérique inclut la neuropathie périphérique sensorielle, neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice et neuropathie périphérique sensomotrice
- 6. L’éruption cutanée inclut l’exanthème maculo-papuleux, l’éruption, la dermatite acnéiforme, l’érythème, l’éruption maculaire, l’éruption papuleuse, l’éruption pustuleuse, l’éruption prurigineuse, l’éruption érythémateuse, l’exfoliation cutanée, l’urticaire, la dermatite allergique, l’érythème palmaire, l’érythème plantaire, la toxicité cutanée et la dermatite
8.3 Effets indésirables peu courants du médicament identifiés lors des essais cliniques
Les événements indésirables supplémentaires cliniquement importants, sans égard à la relation causale avec TUKYSA, qui sont survenus chez < 10 % des patients traités par TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine incluent :
Troubles cardiaques : insuffisance cardiaque, palpitations
Affections gastro-intestinales : dysphagie, hémorragie rectale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : gêne thoracique, syndrome pseudo-grippal, douleur thoracique non cardiaque, œdème périphérique, pyrexie
Infections et infestations : choc septique
Investigations : diminution du taux de filtration glomérulaire, diminution du nombre des neutrophiles, diminution du nombre de plaquettes
Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, hyperglycémie, hypernatrémie, hypoglycémie
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : faiblesse musculaire
Affections du système nerveux : léthargie, convulsions
Affections psychiatriques : dépression
Affections du rein et des voies urinaires : dysurie, incontinence urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein : hémorragie vaginale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie, suées nocturnes, ulcère cutané
Affections vasculaires : hypotension
8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives
Tableau 6 : Résultats de laboratoire anormaux (≥ 20 %) s’aggravant par rapport à la référence chez les patients qui ont reçu TUKYSA, et avec une différence entre les groupes de ≥ 5 % en comparaison avec le placebo dans l’essai HER2CLIMB
TUKYSA + trastuzumab + capécitabine1 | Placebo + trastuzumab + capécitabine1 | |||
Tous grades confondus n (%) | Grade III ou supérieur n (%) | Tous grades confondus n (%) | Grade III ou supérieur n (%) | |
| Hématologie | ||||
| Baisse du taux de l’hémoglobine | 234 (59) | 13 (3,3) | 100 (51) | 3 (1,5) |
| Chimie | ||||
| Baisse du taux de phosphate | 221 (57) | 30 (8) | 87 (45) | 14 (7) |
| Élévation de la bilirubine | 190 (47) | 6 (1,5) | 60 (30) | 6 (3,1) |
| Élévation de l’ALT | 185 (46) | 31 (8) | 54 (27) | 1 (0,5) |
| Élévation de l’AST | 171 (43) | 23 (6) | 49 (25) | 2 (1) |
| Baisse du taux de magnésium | 156 (40) | 3 (0,8) | 48 (25) | 1 (0,5) |
| Baisse du taux de potassium2 | 146 (36) | 25 (6) | 61 (31) | 10 (5) |
| Élévation de la créatinine3 | 132 (33) | 0 (0) | 12 (6) | 0 (0) |
| Baisse du taux de sodium4 | 114 (28) | 10 (2,5) | 46 (23) | 4 (2) |
| Élévation de la phosphatase alcaline | 103 (26) | 2 (0,5) | 34 (17) | 0 (0) |
- 1. Le dénominateur utilisé pour calculer le taux variait de 351 à 400 dans le groupe TUKYSA et de 173 à 197 dans le groupe témoin selon le nombre de patients ayant une valeur de référence et au moins une valeur post-traitement. Classés selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE), version 4.03, pour les anomalies des épreuves de laboratoire, sauf pour l’élévation de la créatinine qui n’inclut que les patients montrant une élévation de la créatinine selon la définition de la limite supérieure de la normale pour les événements de grade I (CTCAE du NCI, version 5.0). 2. Les critères de laboratoire sont identiques pour les grades I et II.
- 3. À cause d’une inhibition du transport tubulaire rénal de la créatinine sans influencer la filtration glomérulaire. 4. Il n’existe aucune définition pour le grade II dans le CTCAE, version 4.03.
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.1 Aperçu
Le tucatinib est principalement métabolisé par le CYP2C8 ainsi que, dans une moindre mesure, par le CYP3A (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). L’utilisation concomitante de TUKYSA avec un inducteur modéré ou puissant du CYP2C8 ou un inducteur puissant du CYP3A peut diminuer l’exposition au tucatinib. L’utilisation concomitante de TUKYSA avec un inducteur modéré ou puissant du CYP2C8 peut augmenter l’exposition au tucatinib. Une administration concomitante du tucatinib avec l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, n’a pas entraîné une interaction médicamenteuse cliniquement significative.
9.2 Interactions médicament-médicament
La liste des médicaments indiqués dans ce tableau repose soit sur des études sur les interactions médicamenteuses soit sur les interactions possibles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction.
Tableau 7 : Interactions médicament-médicament
| Nom usuel | Source de preuves | Effet | Commentaire clinique |
| Interactions médicamenteuses affectant TUKYSA | |||
Inducteurs modérés ou puissants du CYP2C8 (p. ex. rifampine) | EC, T | L’utilisation concomitante avec un inducteur modéré ou puissant du CYP2C8 diminue les concentrations plasmatiques du tucatinib (voir tableau 8), ce qui pourrait réduire l’efficacité de TUKYSA. | Éviter l’utilisation concomitante de TUKYSA avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP2C8. |
Inducteurs puissants du CYP3A (p. ex. phénytoïne, rifampine) | EC | L’utilisation concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A diminue les concentrations plasmatiques du tucatinib (voir tableau 8), ce qui pourrait réduire l’efficacité de TUKYSA. | Éviter l’utilisation concomitante de TUKYSA avec des inducteurs puissants du CYP3A. |
Inducteurs modérés ou puissants du CYP2C8 (p. ex. clopidogrel, gemfibrozil) | EC, T | L’utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré ou puissant du CYP2C8 augmente les concentrations plasmatiques du tucatinib (voir tableau 8), ce qui pourrait augmenter le risque de toxicité de TUKYSA. | Éviter l’utilisation concomitante de TUKYSA avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8 (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Augmenter la surveillance de la toxicité liée au tucatinib s’il est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP2C8. |
| Interactions médicamenteuses de TUKYSA affectant d’autres médicaments | |||
| Substrats du CYP3A (p. ex. midazolam, triazolam) | EC | L’utilisation concomitante avec des substrats du CYP3A augmente les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A (voir tableau 9), ce qui pourrait entraîner une augmentation de la toxicité des substrats du CYP3A. | Éviter l’utilisation concomitante de TUKYSA avec des substrats du CYP3A sensibles. Si l’utilisation de substrats du CYP3A sensibles s’avère inévitable, envisager une modification de la dose des substrats du CYP3A avec des indices thérapeutiques étroits et/ou une surveillance accrue des effets indésirables potentiels comme décrit dans les renseignements d’ordonnance. |
Substrats de la glycoprotéine P (P-gp), (p. ex. dabigatran étexilate, digoxine, fexofénadine | EC | L’utilisation concomitante avec des substrats de la P-gp augmente les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp (voir tableau 9), ce qui pourrait entraîner une augmentation de la toxicité des substrats de la P-gp. | Les substrats de la P-gp avec des indices thérapeutiques étroits, tels que la digoxine, devraient être utilisés avec prudence lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante avec TUKYSA. Consulter les renseignements d’ordonnance des substrats de la P-gp sensibles pour les recommandations de modification de dose en raison des interactions médicamenteuses. |
EC = essai clinique; T = théorique
Études cliniques
Tableau 8 : Effet d’autres médicaments sur TUKYSA
Médicament administré en concomitance (dose) | Dose de TUKYSA | Taux (IC à 90 %) des mesures d’exposition du tucatinib avec un médicament administré en concomitance et sans médicament administré en concomitance | |
| Cmax | ASC | ||
Inhibiteur puissant du CYP3A Itraconazole (200 mg deux fois par jour) | 300 mg en dose unique | 1,32 (1,23; 1,42) | 1,34 (1,26; 1,43) |
Inducteur puissant du CYP3A/inducteur modéré du CYP2C8 Rifampine (600 mg une fois par jour) | 0,63 (0,53; 0,75) | 0,52 (0,45; 0,60) | |
Inhibiteur puissant du CYP2C8 Gemfibrozil (600 mg deux fois par jour) | 1,62 (1,47; 1,79) | 3,04 (2,66; 3,46) | |
Tableau 9 : Effet de TUKYSA sur d’autres médicaments
Médicament administré en concomitance (dose) | Dose de TUKYSA | Taux (IC à 90 %) de mesures d’exposition du médicament administré en concomitance avec et sans le tucatinib | |
| Cmax | ASC | ||
Substrat du CYP2C8 Repaglinide (0,5 mg en dose unique) | 300 mg deux fois par jour | 1,69 (1,37; 2,10) | 1,69 (1,51; 1,90) |
Substrat du CYP3A Midazolam (2 mg en dose unique) | 3,01 (2,63; 3,45) | 5,74 (5,05; 6,53) | |
Substrat de la P-gp Digoxine (0,5 mg en dose unique) | 2,35 (1,90; 2,90) | 1,46 (1,29; 1,66) | |
Substrat de MATE1/2-K Metformine1 (850 mg en dose unique) | 1,08 (0,95; 1,23) | 1,39 (1,25; 1,54) |
- 1.
Le tucatinib réduit la clairance rénale de la metformine sans effet sur le taux de
filtration glomérulaire (TFG) tel que mesuré par la clairance de l’iohexol et de la cystatine C sérique.
Selon les études sur les interactions médicamenteuses menées sur TUKYSA, aucune interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique n’a été observée lorsque TUKYSA est administré en association avec l’oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) ou le tolbutamide (un substrat du CYP2C9 sensible).
Études in vitro
Le tucatinib est un inhibiteur réversible du CYP2C8 et du CYP3A et un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A mais possède un faible potentiel d’inhibition des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et UGT1A1 à des concentrations cliniques pertinentes.
Le tucatinib est un substrat de la P-gp et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein), mais n’est pas un substrat des OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K et BSEP.
Le tucatinib inhibe le transport de la metformine médié par MATE1/MATE2-K et le transport de la créatinine médié par OCT2/MATE1. L’élévation de la créatinine sérique observée dans les études cliniques avec le tucatinib est imputable à l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine par OCT2 et MATE1.
9.3 Interactions médicament-aliment
Les effets des aliments sur la pharmacocinétique du tucatinib n’ont pas été significatifs sur le plan clinique, aussi le tucatinib peut-il être administré sans égard aux repas (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).
9.4 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction médicament-plante médicinale n’a été établie.
9.5 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
Aucune interaction médicament-épreuves de laboratoire n’a été établie.
10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
Le tucatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase, réversible et sélectif du gène HER2. Dans les essais de signalisation cellulaire, le tucatinib est 1 000 fois plus sélectif pour le gène HER2 que le récepteur du facteur de croissance épidermique humain. In vitro, le tucatinib inhibe la phosphorylation des gènes HER2 et HER3 entraînant l’inhibition de la signalisation cellulaire en aval et de la prolifération cellulaire, et conduit à la mort des cellules tumorales stimulées par le gène HER2. In vivo, le tucatinib inhibe la croissance des tumeurs stimulées par le gène HER2 et l’association du tucatinib et du trastuzumab a montré une activité anti-tumorale accrue tant in vitro qu’in vivo par rapport à l’administration de chaque médicament seul. Dans un modèle murin de tumeur intracrânienne, tucatinib a démontré une distribution accrue vis-à-vis du tissu tumoral en comparaison avec le parenchyme cérébral et a entraîné un taux de survie accru.
10.2 Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Une étude croisée à trois permutations, à répartition aléatoire, à double insu partiel et contrôlée par placebo et groupe témoin positif sur tucatinib a évalué des électrocardiogrammes (ECG) effectués sur des sujets en bonne santé (N = 50). L’administration d’une dose unique de 300 mg de tucatinib, deux fois par jour pendant quatre jours, puis le matin du cinquième jour d’une dose unique de 300 mg, n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’intervalle QTcF, la durée QRS, l’intervalle PR ou la fréquence cardiaque ventriculaire. Dans cette étude, la moyenne géométrique de la Cmax (CV exprimé en %) de tucatinib s’élevait à 519 ng/mL (26,7 %).
10.3 Pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques de la population prédits par le modèle pharmacocinétique chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique après traitement par TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du tucatinib chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique
Cmax (ng/mL) | Tmax (h) | T½ efficace (h) | ASC0-12 (ng*h/mL) | CL/F (L/h) | Vss/F (L) | ||
État d’équilibre (300 mg deux fois par jour) | 630 | 2 | 9,55 | 5234 | 57,3 | 730 | |
| Cmax : concentration sérique maximale; Tmax : temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale; t1/2 : demi-vie; ASC : aire sous la courbe; | |||||||
| CL/F : clairance apparente; Vss/F : volume de distribution apparent à l’état d’équilibre. | |||||||
Aux doses par voie orale de 50 à 300 mg, deux fois par jour (0,17 à 1 fois la dose recommandée), l’exposition plasmatique au tucatinib (ASC0-INF et Cmax) a approximativement montré des augmentations proportionnelles à la dose administrée aux volontaires en bonne santé. Chez les patients, tucatinib a présenté une accumulation de 1,7 fois pour l’ASC et une accumulation de 1,5 fois pour la Cmax à la suite de l’administration de 300 mg de TUKYSA, deux fois par jour, pendant 14 jours. Le temps pour arriver à l’état d’équilibre était d’environ 4 jours.
Absorption : Après l’administration d’une dose unique par voie orale de 300 mg de tucatinib, le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale était d’environ 2 heures (plage, 1 à 4 heures).
Effets des aliments
L’administration d’une dose unique de tucatinib (2 x 150 mg) chez 11 sujets, après un repas riche en graisses et en calories (153 calories provenant de protéines, 257 calories provenant de glucides et 571 calories provenant de lipides), a entraîné une augmentation de 49 % de l’ASC0-INF et un retard allant de 1,5 à 4 heures pour le Tmax en comparaison avec l’administration du tucatinib (2 x 150 mg) à jeun. Les aliments n’ont pas eu une influence importante sur la Cmax. Les effets des aliments sur la pharmacocinétique du tucatinib n’ont pas été significatifs.
Distribution : Le volume apparent de distribution du tucatinib était d’environ 1 670 L chez les volontaires en bonne santé. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques était de 97,1 % à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.
Métabolisme : Le tucatinib est principalement métabolisé par le CYP2C8 ainsi que, dans une moindre mesure, par le CYP3A. Dans le plasma, environ 75,6 % de la radioactivité plasmatique étaient sous forme de tucatinib intact, 19,3 % étaient attribués à des métabolites identifiés, notamment 9,2 % à un métabolite actif ONT-993 et 5,1 % étaient non assignés.
Élimination : Après l’administration d’une dose unique par voie orale de 300 mg, le tucatinib est éliminé du plasma avec une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 8,7 heures et une clairance apparente de 148 L/h chez les volontaires en bonne santé.
Le tucatinib est principalement éliminé par la voie hépatobiliaire et n’est pas éliminé de façon notable par les reins. Après l’administration d’une dose unique par voie orale de 300 mg de tucatinib radiomarqué, environ 86 % de la dose radiomarquée totale se retrouvaient dans les selles (16 % de la dose administrée de tucatinib se retrouvaient intacts) et 4 % dans l’urine avec une récupération totale globale de 90 % dans les 13 jours après la prise de la dose.
Populations particulières et états pathologiques
Selon les analyses pharmacocinétiques de la population, l’âge (19 à 77 ans), l’albumine (2,5 à 5,2 g/dL), le poids corporel (41 à 138 kg) et la race (Blancs, Noirs et Asiatiques) n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au tucatinib. Aucune étude n’a été faite quant à la pharmacocinétique du tucatinib selon le sexe.
Enfants : La pharmacocinétique du tucatinib n’a pas été évaluée chez les enfants et les adolescents de 18 ans et moins.
Insuffisance hépatique : Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de tucatinib ont été étudiés chez les sujets non cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère (score A de Child-Pugh), modérée (score B de Child-Pugh) ou sévère (score C de Child-Pugh) après l’administration d’une dose unique par voie orale de 300 mg de tucatinib. Les insuffisances hépatiques légères (score A de Child-Pugh) et modérées (score B de Child-Pugh) n’ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition au tucatinib. L’ASC0-INF moyen pour le tucatinib a été environ 1,6 fois plus important chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère en comparaison avec les sujets ayant une fonction hépatique normale.
Insuffisance rénale : L’excrétion rénale est une voie d’élimination mineure du tucatinib, représentant environ 4 % de la dose administrée. Aucune étude consacrée à l’insuffisance rénale n’a évalué la pharmacocinétique du tucatinib. Une analyse pharmacocinétique de la population a montré que l’insuffisance rénale légère (clairance de 60 à 89 mL/min) n’avait aucun effet sur la pharmacocinétique du tucatinib. Les données de l’analyse pharmacocinétique de la population étaient insuffisantes pour évaluer les effets d’une insuffisance rénale modérée (clairance de 30 à 59 mL/min) et sévère (clairance < 30 mL/min) sur la pharmacocinétique du tucatinib.
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Entreposer entre 20 et 25 ºC.
Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
Flacon de 60 comprimés pour les comprimés de 50 mg et de 150 mg :
Flacon blanc de 75 mL à large col rond fait en polyéthylène avec bouchon à fermeture à l’épreuve des enfants en polypropylène, et opercule interne en aluminium, scellé par induction. Une cartouche de dessiccatif de 2 g renfermant du gel de silice est placée avec les comprimés dans chaque flacon.
Flacon de 120 comprimés pour les comprimés de 150 mg :
Flacon blanc de 150 mL à large col rond fait en polyéthylène avec bouchon à fermeture à l’épreuve des enfants en polypropylène, et opercule interne en aluminium, scellé par induction. Une cartouche de dessiccatif de 2 g renfermant du gel de silice est placée avec les comprimés dans chaque flacon.
Dispenser dans le conditionnement d’origine uniquement. Ne pas jeter le dessicatif. Remettre soigneusement le bouchon après chaque ouverture. Jeter tous les comprimés non utilisés 3 mois après l’ouverture du flacon.
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Éliminer le produit médicamenteux non utilisé et les déchets conformément aux exigences locales.
PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES
13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre/commun : Tucatinib
Nom chimique : Éthanol, combiné à N6-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-
N4-[3-méthyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]21yridine-7-yloxy)phényl]-4,6-quinazolinediamine (1:2)
Formule moléculaire et
masse moléculaire :
C26H24N8O2 – ½ C2H5OH;
503,57 g/mol
Formule de structure :
Propriétés
physicochimiques :
Le tucatinib hémiéthanolate est une poudre blanc cassé à jaune. Dans un milieu aqueux, le tucatinib hémiéthanolate est soluble à un pH < 2,9, modérément soluble à un pH 4, et insoluble à un pH ≥ 4,6.
14 ESSAIS CLINIQUES
14.1 Plan de l’essai et aspects démographiques de l’étude
Tableau 11 : Résumé du plan de l’essai de HER2CLIMB, tucatinib contre placebo en association avec le trastuzumab et la capécitabine chez les patients déjà traités atteints d’un carcinome du sein HER2 positif non résécable, localement avancé ou métastatique
| Plan de l’essai | Posologie, voies d’administration et durée | Nombre de sujets (n) | Âge médian (plage) |
Essai international, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo, à comparateur actif Sujets répartis aléatoirement selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit le tucatinib soit le placebo en association avec le trastuzumab et la capécitabine. | TUKYSA ou un placebo, 300 mg par voie orale, deux fois par jour, a été administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse comme dose d’attaque de 8 mg/kg le jour 1 du cycle 1, suivie par une dose d’entretien de 6 mg/kg le jour 1 de chaque cycle de 21 jours subséquent. Une autre option de dose pour le trastuzumab était une dose fixe de 600 mg administrée par voie sous-cutanée le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La capécitabine, 1 000 mg/m2 par voie orale, deux fois par jour, a été administrée les jours 1 à 14 pour chaque cycle de 21 jours. | TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine (N = 410). TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine (N = 202). Total N = 612 La répartition aléatoire a été stratifiée par la présence ou les antécédents de métastases cérébrales (oui ou non), l’indice fonctionnel Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 ou 1) et la région (États-Unis, Canada ou le reste du monde). | TUKYSA + trastuzumab + capécitabine 55 (22 - 80) Placebo + trastuzumab + capécitabine 54 (25 - 82) |
L’efficacité de TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine a été évaluée dans l’essai international HER2CLIMB. Les patients inscrits devaient présenter un cancer du sein HER2 positif non résécable, localement avancé ou métastatique, avec ou sans métastases cérébrales et avaient déjà reçu un traitement par trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansine (T-DM1), soit séparément soit en association, dans un contexte néoadjuvant, adjuvant ou métastatique. Tous les patients avaient reçu au moins une thérapie dirigée contre HER2 dans le contexte métastatique, à savoir 94 % des patients avaient reçu du trastuzumab, 91 % des patients avaient reçu du pertuzumab et 99 % des patients avaient reçu le traitement T-DM1 dans le contexte métastatique. La surexpression ou l’amplification du gène HER2 a été confirmée par des analyses effectuées par le laboratoire central avant l’inscription du patient.
Les patients présentant des métastases cérébrales, y compris ceux ayant des lésions non traitées ou qui progressent, ont été admis à participer à l’essai du moment qu’ils étaient neurologiquement stables et ne nécessitaient pas de radiothérapie ou une intervention chirurgicale immédiate. Les patients qui ont reçu des corticostéroïdes à action générale pour contrôler les symptômes des métastases du système nerveux central moins de 28 jours avant la première dose du traitement à l’étude ont été exclus de l’essai. Les patients présentant une maladie leptoméningée ont aussi été exclus.
Tableau 12 : Résumé des données des patients et des caractéristiques de la maladie à la référence dans l’essai HER2CLIMB (ensemble d’analyse intégral)
TUKYSA + trastuzumab + capécitabine (N = 410) | Placebo + trastuzumab + capécitabine (N = 202) | Total (N = 612) | |
| Âge médian, en année (plage) | 55 (22; 80) | 54 (25; 82) | 54 (22; 82) |
| Catégorie d’âge, n (%) | |||
| < 65 ans | 328 (80) | 168 (83) | 496 (81) |
| ≥ 65 ans | 82 (20) | 34 (17) | 116 (19) |
| Sexe, n (%) | |||
| Hommes | 3 (0,7) | 2 (1) | 5 (0,8) |
| Femmes | 407 (99) | 200 (99) | 607 (99) |
| Race | |||
| Asiatiques | 18 (4) | 5 (2) | 23 (4) |
| Noirs | 41 (10) | 14 (7) | 55 (9) |
| Blancs | 287 (70) | 157 (78) | 444 (73) |
| ECOG de référence, n (%) | |||
| 0 | 204 (50) | 94 (47) | 298 (49) |
| 1 | 206 (50) | 108 (53) | 314 (51) |
| État du récepteur d’œstrogène et/ou de progestérone, n (%) | |||
| Positif pour l’un ou l’autre ou les deux | 243 (59) | 127 (63) | 370 (60) |
| Négatif pour les deux | 161 (39) | 75 (37) | 236 (39) |
| Sites de la maladie métastatique | |||
| Poumon | 200 (49) | 100 (50) | 300 (49) |
| Foie | 137 (33) | 78 (39) | 215 (35) |
| Peau | 58 (14) | 28 (14) | 86 (14) |
| Patients ayant eu un antécédent de métastases cérébrales ou ayant des | 198 (48) | 93 (46) | 291 (48) |
| métastases cérébrales, n (%) | |||
| Traitées et stables | 80/198 (40) | 37/93 (40) | 117/291 (40) |
| Traitées et en progression | 74/198 (37) | 34/93 (37) | 108/291 (37) |
| Non traitées | 44/198 (22) | 22/93 (24) | 66/291 (23) |
| Nombre médian de précédentes lignes de thérapie systémique (plage) | 4 (2; 14) | 4 (2; 17) | 4 (2; 17) |
| Nombre médian de précédentes lignes de thérapie systémique (plage) | 3 (1; 14) | 3 (1; 13) | 3 (1; 14) |
Le principal critère d’efficacité était la survie sans progression (SSP) chez les 480 premiers patients assignés de façon aléatoire, évalué par un comité d’examen central indépendant à l’insu selon le critère RECIST (critères d’évaluation de la réponse tumorale), version 1.1.
Les critères secondaires d’efficacité ont été évalués chez tous les patients assignés de façon aléatoire (N = 612) et ont inclus la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP) parmi les patients ayant eu un antécédent de métastases cérébrales ou ayant des métastases cérébrales (SSPMétaCéréb), et un taux de réponse objective (TRO) confirmé.
14.2 Résultats de l’étude
La durée médiane d’exposition au TUKYSA était de 7,3 mois (plage < 0,1 à 35,1) pour les patients du groupe TUKYSA + trastuzumab et capécitabine en comparaison avec 4,4 mois (plage < 0,1 à 24) d’exposition au placebo pour les patients du groupe placebo + trastuzumab et capécitabine.
Les résultats sur l’efficacité sont présentés dans le tableau 13 et aux figures 1 et 2.
Tableau 13 : Résumé des résultats du principal critère et des critères secondaires clés d’efficacité d’après le critère RECIST 1.1 dans l’essai HER2CLIMB selon le comité d’examen central indépendant à l’insu
TUKYSA + trastuzumab + capécitabine | Placebo + trastuzumab + capécitabine | |
| Critère principal1 | ||
| Survie sans progression | N = 320 | N = 160 |
| Nombre d’événements (%) | 178 (56) | 97 (61) |
| Rapport des risques instantanés (IC à 95 %)2 | 0,54 (0,42; 0,70) | |
| Valeur-p3 | < 0,00001 | |
| SSP médiane, mois (IC à 95 %) | 7,8 (7,5; 9,6) | 5,6 (4,2; 7,1) |
| Critères secondaires | ||
| Survie globale | N = 410 | N = 202 |
| Nombre de décès | 130 (32) | 85 (42) |
| Rapport des risques instantanés (IC à 95 %)2 | 0,66 (0,50; 0,87) | |
| Valeur-p4 | 0,00480 | |
| SG médiane, mois (IC à 95 %) | 21,9 (18,3; 31) | 17,4 (13,6; 19,9) |
| SSPMétaCéréb5 | N = 198 | N = 93 |
| Nombre d’événements (%) | 106 (53,5) | 51 (54,8) |
| Rapport des risques instantanés (IC à 95 %)6 | 0,483 (0,339; 0,689) | |
| Valeur-p67 | < 0,00001 | |
| SG médiane, mois (IC à 95 %) | 7,6 (6,2; 9,5) | 5,4 (4,1; 5,7) |
| Taux de réponse objective confirmé pour les patients présentant une pathologie mesurable | N = 340 | N = 171 |
| TRO (IC à 95 %)8 | 40,6 (35,3; 46) | 22,8 (16,7; 29,8) |
| Valeur-p9 | 0,00008 | |
| RC | 3 (0,9) | 2 (1,2) |
| RP | 135 (39,7) | 37 (21,6) |
IC = intervalle de confiance; SSP = survie sans progression; SG = survie globale; TRO = taux de réponse objective; RC = réponse complète; RP = réponse partielle.
- 1.
Analyse principale de survie sans progression menée chez les 480 premiers patients assignés de façon
aléatoire.
- 2. Le rapport des risques instantanés (HR, « Hazard Ratio ») et les intervalles de confiance à 95 % sont fondés sur le modèle de régression à effet proportionnel (Cox) stratifié contrôlant les facteurs de stratification (présence ou antécédent de métastases cérébrales, indice fonctionnel ECOG et région).
- 3. Valeur-p à deux faces fondée sur la méthode de la rerandomisation (Rosenberger et Lachin 2020) contrôlant les facteurs de stratification, comparée avec l’alpha alloué de 0,05.
- 4. Valeur-p à deux faces fondée sur la méthode de la rerandomisation (Rosenberger et Lachin 2020) contrôlant les facteurs de stratification, comparée avec l’alpha alloué de 0,0074 pour cette analyse provisoire (avec un nombre d’événements prévu de 60 % pour la dernière analyse).
- 5. L’analyse inclut des patients ayant eu un antécédent de métastases cérébrales ou ayant des métastases cérébrales parenchymateuses à la référence, y compris les lésions ciblées et non ciblées. Tout site de progression de la maladie (pas seulement au niveau du cerveau) était considéré comme un événement. N’inclut pas les patients présentant des lésions durales uniquement.
- 6. Le rapport des risques instantanés (HR, « Hazard Ratio ») et les intervalles de confiance à 95 % sont fondés sur le modèle de régression à effet proportionnel (Cox) stratifié contrôlant les facteurs de stratification (indice fonctionnel ECOG et région). 7. Valeur-p à deux faces fondée sur la méthode de la rerandomisation (Rosenberger et Lachin 2020) contrôlant les facteurs de stratification, comparée avec l’alpha alloué de 0,0080 pour cette analyse provisoire (avec un nombre d’événements prévu de 71 % pour la dernière analyse).
- 8. Intervalle de confiance exact à 95 % à deux faces calculé à l’aide de la méthode Clopper-Pearson (1934). 9. Valeur-p à deux faces fondée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel contrôlant les facteurs de stratification (présence ou antécédent de métastases cérébrales, indice fonctionnel ECOG et région), comparée avec l’alpha alloué de 0,05. Figure 1 : SSP selon le comité d’examen central indépendant à l’insu
Figure 2 : Survie globale
Les résultats sur l’efficacité ont été constants sur l’ensemble de tous les sous-groupes de patients, notamment les facteurs de stratification et le statut des récepteurs hormonaux.
15 MICROBIOLOGIE
Sans objet.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie générale
Chez le rat
Le tucatinib a été administré à des rats par voie orale à des doses de 6, 20 et 60 mg/kg/jour pendant 13 semaines. À des doses ≥ 6 mg/kg/jour chez les rates, on a observé une augmentation de l’alanine aminotransférase et de la phosphatase alcaline, une hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires, une augmentation des cellules interstitielles de l’ovaire, une atrophie de l’utérus, une mucification du vagin et une atrophie lobulaire de la glande mammaire chez les rats. D’autres changements ont été observés à une dose ≥ 20 mg/kg/jour, notamment un poids du foie un peu plus élevé. D’autres changements ont été observés à une dose de 60 mg/kg/jour, notamment un poids inférieur de l’utérus/col de l’utérus chez les rates et de la prostate chez les rats. À la fin de la récupération, il n’y avait aucune constatation relative à l’élément à l’essai, exception faite de l’ovaire des rates à qui une dose ≥ 20 mg/kg/jour avait été administrée. L’exposition atteinte à une dose de 6 mg/kg/jour est environ 2 % de l’exposition atteinte à la dose maximale de 300 mg deux fois par jour, recommandée chez l’humain selon une comparaison de l’ASC.
Macaques cynomolgus
Le tucatinib a été administré à des macaques cynomolgus par voie orale à des doses de 5, 20 et 40 mg/kg/jour pendant 13 semaines. À des doses ≥ 5 mg/kg/jour, on a observé des anomalies fécales et une augmentation de la fréquence cardiaque (lors de la mesure des signes vitaux uniquement). Les autres constatations à une dose de 40 mg/kg/jour incluaient une perte de poids transitoire, une maigreur et la présence de sang dans les selles, traitées avec succès par une antibiothérapie, ainsi qu’une augmentation du poids du foie. Toutes les altérations étaient réversibles. La dose de 20 mg/kg/jour est environ 24 % de la dose maximale de 300 mg deux fois par jour, recommandée chez l’humain selon une comparaison de l’ASC.
Carcinogénicité et mutagénicité
Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée sur le tucatinib.
Dans une étude de mutation bactérienne inverse in vitro, le tucatinib ne s’est pas révélé mutagène (test d’Ames) et il ne s’est pas révélé clastogène in vitro que ce soit lors d’un essai d’aberration chromosomique effectué sur moelle osseuse de souris ou in vivo lors d’un essai du micronoyau sur les érythrocytes de moelle osseuse de souris.
Effets toxiques sur la reproduction et le développement
Diminution de la fertilité
Dans des études de toxicité à doses répétées menées chez les rats, on a observé une diminution du kyste du corps jaune, une augmentation des cellules interstitielles de l’ovaire, une atrophie de l’utérus et une mucification du vagin à des doses ≥ 6 mg/kg/jour administrées deux fois par jour, ce qui se traduisait par des expositions fondées sur l’ASC0-12 d’environ 4 % de la dose d’exposition recommandée chez l’humain. Chez les rats mâles, les altérations incluaient une atrophie lobulaire de la glande mammaire masculine et une diminution du poids de la prostate. Aucun effet histologique n’a été observé sur l’appareil reproducteur mâle ou femelle de macaques cynomolgus ou sur l’appareil reproducteur mâle chez les rats à des doses entraînant des expositions 8 fois (chez le macaque) ou 18 fois (chez le rat) celles de l’exposition chez l’humain à la dose recommandée selon l’ASC0-12.
Toxicité développementale
Les études sur le développement embryofœtal ont été menées chez les lapins et les rats. Le tucatinib, administré à des femelles gravides a entraîné une tératogénicité chez les lapines et une toxicité embryofœtale chez les rates. Chez les lapines enceintes, des résorptions accrues, un pourcentage moindre de fœtus vivants, et des malformations squelettiques, viscérales et externes ont été observés chez les fœtus à ≥ 90 mg/kg/jour; à cette dose, l’exposition maternelle est approximativement équivalente à l’exposition humaine à la dose recommandée en se fondant sur l’ASC. Chez les rates enceintes à ≥ 90 mg/kg/jour, on a observé une diminution du poids corporel maternel et une augmentation du poids corporel. À une dose ≥ 120 mg/kg/jour, on a observé une réduction du poids du fœtus et un retard d’ossification.
Études sur les animaux juvéniles
Aucune étude portant sur la toxicité n’a été menée chez les animaux juvéniles.