Hernexeos : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Aucune au moment de l’approbation la plus récente

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé........................................ 5

1. 1.

   Indications..................................................................................................................... 5

   1.1. Pédiatrie ......................................................................................................................... 5

   1.2. Gériatrie .......................................................................................................................... 5

2. 2. Contre‐indications ......................................................................................................... 5
3. 4.

   Posologie et administration ........................................................................................... 5

   4.1. Considérations posologiques ........................................................................................ 5

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................ 5

   4.4. Administration ............................................................................................................... 9

   4.5. Dose oubliée ................................................................................................................... 9

4. 5. Surdose ......................................................................................................................... 9
5. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................. 9
6. 7.

   Mises en garde et précautions ..................................................................................... 10

   Généralités ................................................................................................................................ 10

   Appareil cardiovasculaire ......................................................................................................... 10

   I Conduite et utilisation de machines ........................................................................................ 10

   Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ........................................................................ 10

   Appareil respiratoire ................................................................................................................. 11

   Santé reproductive ................................................................................................................... 11

   7.1. Populations particulières............................................................................................. 12

   7.1.1. Grossesse ............................................................................................................. 12

   7.1.2. Allaitement ........................................................................................................... 12

   7.1.3. Enfants et adolescents ........................................................................................ 12

   7.1.4. Personnes âgées .................................................................................................. 12

7. 8.

   Effets indésirables........................................................................................................ 13

   8.1. Aperçu des effets indésirables .................................................................................... 13

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques ..................................... 14

   8.4. Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ....................................................... 15

8. 9.

   Interactions médicamenteuses .................................................................................... 16

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 16

   9.3. Interactions médicament-comportement ................................................................. 17

   9.4. Interactions médicament-médicament...................................................................... 17

   9.5. Interactions médicament-aliment .............................................................................. 19

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale ............................................................. 19

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................... 20

9. 10.

   Pharmacologie clinique ............................................................................................... 20

   10.1. Mode d’action .............................................................................................................. 20

   10.2. Pharmacodynamie ....................................................................................................... 20

   10.3. Pharmacocinétique ...................................................................................................... 20

10. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ....................................................................... 22

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 23

1. 13. Renseignements pharmaceutiques .............................................................................. 23
2. 14.

   Études cliniques........................................................................................................... 24

   14.1. Études cliniques par indication ................................................................................... 24

3. 16. Toxicologie non clinique............................................................................................... 26

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 28

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

HERNEXEOS (zongertinib) est indiqué pour :

• le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules

  (CPNPC) non résécable ou métastatique, dont les tumeurs présentent des mutations du gène HER2 (ERBB2) dans le domaine tyrosine kinase et qui ont déjà reçu un traitement à action générale.

Cette indication a reçu une autorisation de mise en marché avec conditions, dans l’attente des résultats d’une étude permettant d’attester son bienfait clinique. L’autorisation est fondée sur le taux de réponse objective et la durée de la réponse (voir 14.1 Études cliniques par indication).

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (<18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de HERNEXEOS n’ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents.

1.2. Gériatrie

Gériatrie (>65 ans) : Aucune différence globale en matière d’innocuité et d’efficacité n’a été observée chez les patients âgés par rapport aux patients de moins de 65 ans.

2. Contre‐indications

• HERNEXEOS est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

• Test avant l’administration de HERNEXEOS

  • Sélection des patients

    • Le traitement par HERNEXEOS doit être instauré après confirmation d’une mutation HER2 (ERBB2) dans un échantillon tumoral à l’aide d’un test validé (voir 14.1 Études cliniques par indication).

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie recommandée de HERNEXEOS est calculée en fonction du poids corporel :

• Patients pesant moins de 90 kg : 120 mg
• Patients pesant 90 kg ou plus : 180 mg
• Prendre HERNEXEOS par voie orale une fois par jour.
• Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• Ajustements posologiques en raison d’effets indésirables
• Les ajustements posologiques recommandés en cas d’effets indésirables sont présentés dans le tableau 1. Le traitement doit être définitivement arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas HERNEXEOS après une réduction de la dose à 60 mg une fois par jour (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES; pour plus de détails sur la prise en charge des effets indésirables spécifiques liés au médicament, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tableau 1 Ajustements posologiques recommandés pour HERNEXEOS

ALT : alanine aminotransférase; AST : aspartate aminotransférase; CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques standard pour les effets indésirables); FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche; LSN : limite supérieure de la normale.

• Ajustement posologique pour les inducteurs puissants du CYP3A

  • Éviter la co-administration de HERNEXEOS avec des inducteurs puissants du CYP3A.

  • Si la co-administration ne peut pas être évitée, augmenter la dose de HERNEXEOS en fonction du poids corporel (voir 9.4 Interactions médicament-médicament) :

    • Patients pesant moins de 90 kg : de 120 mg à 240 mg
    • Patients pesant 90 kg ou plus : de 180 mg à 360 mg

Après l’arrêt de l’inducteur du CYP3A, reprendre la dose de HERNEXEOS (de 7 à 14 jours après l’arrêt de l’inducteur du CYP3A) qui était administrée avant l’instauration de l’inducteur du CYP3A.

Populations particulières

• Pédiatrie (<18 ans)

  • L’innocuité et l’efficacité de HERNEXEOS n’ont pas été démontrées chez les enfants et adolescents.

• Gériatrie (>65 ans)

  • Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir 7.1.4 Personnes

    âgées et 10.3 Pharmacocinétique).

• Insuffisance hépatique

  • Le zongertinib est principalement éliminé par le métabolisme hépatique et l’excrétion fécale (>90 %). Aucune étude formelle n’a été menée pour évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique sur l’exposition à HERNEXEOS.

  • Une insuffisance hépatique légère (critères du NCI-ODWG : AST >LSN et bilirubine totale

    ≤LSN; ou bilirubine totale >1 à ≤1,5 × LSN et tout taux d’AST) n’a aucun effet sur l’exposition à HERNEXEOS selon une analyse pharmacocinétique populationnelle. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

  • L’innocuité et l’efficacité de HERNEXEOS n’ont pas été démontrées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 × LSN et tout taux d’AST) ou grave (bilirubine totale >3 × LSN et tout taux d’AST) préexistante. Le traitement par HERNEXEOS n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave préexistante (voir 10.3 Pharmacocinétique).

• Insuffisance rénale

  • Moins de 2 % d’une dose unique de HERNEXEOS est excrétée par les reins. Aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition n’a été observé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥60 et <90 mL/min/1,73 m², selon la formule CKD-EPI) (voir 10.3 Pharmacocinétique).
  • L’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe ≥30 et <60 mL/min/1,73 m²), une insuffisance rénale grave (DFGe ≥15 et <30 mL/min/1,73 m²) ou une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 mL/min/1,73 m²) n’ont pas été évaluées.

4.4. Administration

HERNEXEOS est destiné à une administration orale. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l’eau. HERNEXEOS peut être pris avec ou sans nourriture (voir 10.3 Pharmacocinétique).

4.5. Dose oubliée

Si une dose de HERNEXEOS est oubliée, elle doit être prise le jour même dès que le patient s’en souvient. Si la prochaine dose doit être prise dans les 12 heures, il faut sauter la dose oubliée et attendre la prochaine dose prévue.

5. Surdose

En cas de surdose, on recommande de surveiller le patient pour déceler tout signe ou symptôme d’effet indésirable et, le cas échéant, d’instaurer un traitement symptomatique.

Dans l’essai Beamion LUNG-1, une surdose chez un patient ayant ingéré 600 mg de HERNEXEOS a entraîné des nausées et des vomissements. Le patient s’est remis de ces effets indésirables.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 2 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

Les comprimés pelliculés HERNEXEOS à 60 mg sont des comprimés jaunes, ovales et biconvexes (taille : environ 15 x 7 mm), portant l’inscription « L6 » gravée d’un côté et le symbole de la société Boehringer Ingelheim gravé de l’autre. Ils sont fournis dans un flacon contenant 60 comprimés, muni de deux sachets de déshydratant en gel de silice et d’un bouchon à l’épreuve des enfants.

7. Mises en garde et précautions

Généralités

Appareil cardiovasculaire

• Dysfonctionnement ventriculaire gauche

Des cas de dysfonctionnement du ventricule gauche grave ont été signalés en association avec le traitement par HERNEXEOS. Une diminution de la FEVG est survenue avec des traitements anti-HER2, y compris HERNEXEOS. Le traitement par HERNEXEOS n’a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou ayant une FEVG inférieure à 50 % avant l’instauration du traitement. Dans la population regroupée évaluable pour l’innocuité, une diminution de la FEVG est survenue chez 5,4 % des patients traités par HERNEXEOS, dont 1,8 % présentant une FEVG de grade 3. Deux patients présentant une diminution de la FEVG de grade 3 ont dû arrêter définitivement le traitement. Le temps écoulé médian avant la diminution de la FEVG était de 9,1 semaines (intervalle de 2,9 à 63,1 semaines). Avant d’instaurer le traitement par HERNEXEOS, évaluer la FEVG et la surveiller à intervalles réguliers pendant le traitement et d’après les indications cliniques. Selon la gravité de l’effet indésirable, interrompre le traitement, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par HERNEXEOS.

Conduite et utilisation de machines

Aucune étude sur les effets sur la capacité de conduire ou d’opérer de la machinerie n’a été menée.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

• Hépatotoxicité

Dans une population regroupée évaluable pour l’innocuité (277 patients recevant 120 mg de HERNEXEOS une fois par jour), 16,6 % des patients traités par HERNEXEOS ont présenté une hausse du taux d’ALT (grade 3 chez 4,3 % des patients), et 16,2 % des patients ont présenté une hausse du taux d’AST (grade 3 chez 2,9 % des patients). Une hausse du taux d’ALT de grade 4 est survenue chez 0,7 % des patients, tandis qu’aucune hausse du taux d’AST de grade 4 n’a été observée. Chez 71,7 % et 68,9 % des patients qui présentaient respectivement une hausse du taux d’ALT ou d’AST, l’apparition du premier épisode a été observée dans les 12 semaines suivant le début du traitement. L’arrêt du traitement en raison d’une hausse des taux d’ALT et d’AST a été requis chez 1,4 % et 1,1 % des patients, respectivement.

Dans cette population regroupée évaluable pour l’innocuité, 52,3 % des patients avaient déjà été traités par des anticorps anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4. Parmi ces patients, 17,2 % et 16,6 % ont présenté une hausse du taux d’ALT et du taux d’AST, respectivement.

Les taux d’enzymes hépatiques (transaminases hépatiques) et de bilirubine doivent être surveillés dès le début du traitement par HERNEXEOS, une fois toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines, à la semaine 12, et périodiquement par la suite ou d’après les indications cliniques.

Selon la gravité des effets indésirables hépatiques, il faut interrompre l’administration de HERNEXEOS, en réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Appareil respiratoire

• Maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumopathie grave et potentiellement mortelle ont été signalés en association avec le traitement par HERNEXEOS. Dans la population regroupée évaluable pour l’innocuité, une MPI/pneumopathie est survenue chez 1,1 % des patients (N=3) traités par HERNEXEOS. Le temps écoulé avant la première survenue était de 41, 134 et 458 jours chez les 3 patients. Un patient a pu poursuivre le traitement par HERNEXEOS. Chez les 2 autres patients, le traitement a été arrêté définitivement; parmi eux, 1 patient est décédé d’une pneumopathie non résolue plus de 30 jours après l’arrêt du traitement par HERNEXEOS. Surveiller les patients pour détecter l’apparition de nouveaux symptômes ou l’aggravation de symptômes évocateurs d’une MPI/pneumopathie (p. ex. essoufflement, toux et fièvre). En fonction de la gravité de la MPI/pneumopathie confirmée, interrompre le traitement, réduire la dose ou arrêter définitivement HERNEXEOS.

Santé reproductive

• Fertilité

  Il n’existe pas de données relatives aux effets de HERNEXEOS sur la fertilité chez l’humain.

  D’après les résultats d’études menées chez l’animal, HERNEXEOS peut nuire à la fertilité des femmes aptes à procréer (voir 16 Toxicologie non clinique).

• Contraception

  Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’éviter de devenir enceintes au cours du traitement par HERNEXEOS et d’utiliser des méthodes contraceptives efficaces lors de ce traitement et pendant les 10 jours suivant la dernière dose.

  On ignore si HERNEXEOS peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Il faut donc conseiller aux femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux d’utiliser ou d’ajouter une autre méthode de contraception efficace non hormonale.

• Toxicité embryonnaire et fœtale

  D’après les résultats d’études menées chez l’animal et le mode d’action, HERNEXEOS peut être nocif pour l’embryon et le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Une étude menée chez des rates gravides traitées par le zongertinib a montré une létalité embryonnaire et fœtale à une dose 29 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de 120 mg par jour (voir 16 Toxicologie non clinique).

  On doit vérifier que les femmes ne sont pas enceintes avant et pendant le traitement par HERNEXEOS, le cas échéant. Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer de ne pas devenir enceintes durant la prise de HERNEXEOS (voir 7.1.1 Grossesse et 7.12 Allaitement).

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Il n’existe aucun renseignement sur l’utilisation de HERNEXEOS chez les femmes enceintes.

D’après les résultats d’études menées chez l’animal et le mode d’action, HERNEXEOS peut être nocif pour l’embryon et le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Une étude menée chez des rates gravides a montré une létalité embryonnaire et fœtale à une dose 29 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de 120 mg par jour (voir 16 Toxicologie non clinique).

Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’éviter de devenir enceintes au cours du traitement par HERNEXEOS.

On doit vérifier que les femmes aptes à procréer ne sont pas enceintes avant et pendant le traitement par HERNEXEOS, le cas échéant. On doit aussi conseiller aux patientes d’aviser leur prestataire de soins si elles deviennent enceintes ou si elles croient l’être durant le traitement par HERNEXEOS. Les femmes enceintes et les femmes aptes à procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus (voir 7 Mises en garde et précautions, Santé reproductive/Toxicité embryonnaire et fœtale).

7.1.2. Allaitement

Il n’existe aucune donnée sur la présence du zongertinib dans le lait maternel ni ses effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait.

En raison du risque d’effets indésirables graves chez les enfants allaités dont les mères reçoivent HERNEXEOS, on conseille aux femmes de ne pas allaiter lors du traitement par HERNEXEOS et pendant les 10 jours suivant la dernière dose.

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (<18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de HERNEXEOS n’ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents.

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (>65 ans) : HERNEXEOS a été évalué chez des patients de 30 à 80 ans. L’étude clinique menée auprès de patients atteints d’un CPNPC non résécable ou métastatique comptait 32 patients (43 %) de 65 ans ou plus, dont 6 (8 %) étaient de 75 ans ou plus. Aucune différence globale en matière d’innocuité et d’efficacité n’a été observée chez les patients âgés par rapport aux patients de moins de 65 ans. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés (voir 10.3 Pharmacocinétique).

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

La population regroupée évaluable pour l’innocuité mentionnée dans la section 7 Mises en garde et précautions reflète l’exposition de 277 patients présentant des tumeurs solides non résécables ou métastatiques avec mutations HER2 à au moins une dose de HERNEXEOS à 120 mg une fois par jour. Chez les 277 patients ayant reçu HERNEXEOS, 55 % ont été exposés au traitement pendant plus de 6 mois et 12 %, pendant plus de 1 an. Dans cette population regroupée évaluable pour l’innocuité, les effets indésirables les plus fréquents (>20 %) étaient la diarrhée (51 %), l’hépatotoxicité (25 %), les éruptions cutanées (26 %), la fatigue (21 %) et les nausées (20 %). Les résultats anormaux aux examens de laboratoire de grade 3 ou 4 les plus fréquents (≥2 %) étaient une diminution du nombre de lymphocytes (10,0 %), une hausse du taux d’alanine aminotransférase (5,3 %), une hausse du taux d’aspartate aminotransférase (4,2 %), une baisse du taux de potassium (2,7 %) et une hausse du taux de gamma-glutamyl transférase (2,8 %).

Étude Beamion LUNG-1 :

L’innocuité de HERNEXEOS a été évaluée dans le cadre de l’étude Beamion LUNG-1 chez 105 patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde non résécable ou métastatique avec mutations HER2 dans le domaine tyrosine kinase (TKD – tyrosine kinase domain) qui ont déjà été traités; tous les patients avaient déjà reçu une chimiothérapie à base de platine, et 34 d’entre eux avaient déjà reçu un traitement par un conjugué anticorps-médicament ciblant le HER2 (voir 14.1 Études cliniques par

). Les patients ont reçu HERNEXEOS en monothérapie à raison de 120 mg une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Chez les patients ayant reçu HERNEXEOS, 72 % ont été exposés au traitement pendant 6 mois ou plus et 30 %, pendant plus de 1 an. L’âge médian des patients ayant reçu HERNEXEOS était de 61 ans (intervalle de 30 à 85 ans); 69 % étaient des femmes, 40 % étaient de race blanche, 49 % étaient d’origine asiatique et 0 % étaient de race noire ou afro-américaine; 11 % avaient des données inconnues sur la race; 1,9 % étaient d’origine hispanique ou latina; 33 % présentaient un indice fonctionnel de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 et 67 %, un indice fonctionnel de l’ECOG de 1.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 34 % des patients ayant reçu HERNEXEOS. Les effets indésirables graves survenus chez ≥2 % des patients comprenaient la dyspnée (4,8 %), l’embolie pulmonaire (4,8 %), l’hépatotoxicité (2,9 %) et la pneumonie (2,9 %). Des effets indésirables mortels sont survenus chez 1 % des patients ayant reçu HERNEXEOS, en raison d’une pneumonie.

L’arrêt définitif du traitement par HERNEXEOS en raison d’un effet indésirable est survenu chez 2,9 % des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement par HERNEXEOS étaient les suivants : hépatotoxicité, hausse du taux sanguin de phosphatase alcaline, dyspnée, hausse du taux de gamma-glutamyl transférase, hémoptysie et pyrexie.

Une interruption du traitement par HERNEXEOS en raison d’un effet indésirable est survenue chez 28 % des patients. Les effets indésirables ayant nécessité l’interruption du traitement chez ≥2 % des patients étaient l’hépatotoxicité, la diminution de la fraction d’éjection et les éruptions cutanées. Une réduction de la dose de HERNEXEOS en raison d’effets indésirables est survenue chez 7 % des patients. Les effets indésirables ayant nécessité une réduction de la dose chez ≥1 % des patients étaient les suivants : hépatotoxicité, diminution de la fraction d’éjection, hausse du taux sanguin de créatinine phosphokinase, hausse du taux de gamma-glutamyl transférase et diminution du nombre de neutrophiles.

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Tableau 3 – Effets indésirables survenus chez ≥15 % des patients du groupe HERNEXEOS par système et organe et selon le terme privilégié, classés par fréquence dans l’essai Beamion LUNG‐1

I

I I I

I

Les événements ont été classés selon la version 5.0 des critères NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – critères terminologiques standard pour les effets indésirables du National Cancer Institute). ¹ Aucun effet indésirable de grade 4 ou 5 n’a été signalé.

² Termes regroupés.

Les effets indésirables pertinents sur le plan clinique survenus chez <15 % des patients étaient la stomatite, la peau sèche, le prurit et la neuropathie périphérique.

8.4. Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Tableau 4 – Certains résultats anormaux aux examens de laboratoire (≥20 %) chez les patients traités par HERNEXEOS dans l’essai Beamion LUNG‐1

I

I

Les événements ont été classés selon la version 5.0 des critères NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – critères terminologiques standard pour les effets indésirables du National Cancer Institute). ¹ Aucun effet indésirable de grade 5 n’a été signalé.

9. Interactions médicamenteuses

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

D’après des données in vitro, le zongertinib est un substrat du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP (voir 10.3 Pharmacocinétique). L’utilisation concomitante du zongertinib et de puissants inducteurs du CYP3A4 diminue l’exposition au zongertinib (voir 9.4 Interactions médicament-médicament), ce qui peut entraîner une réduction de la réponse clinique. La co-administration de HERNEXEOS avec de puissants inducteurs du CYP3A4 doit être évitée. Si la co-administration ne peut pas être évitée, augmenter la dose de HERNEXEOS, comme recommandé (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique).

D’après des données in vitro, le zongertinib est un inhibiteur qui agit en fonction du temps ainsi qu’un inducteur du CYP3A4. Le zongertinib est un inhibiteur de la BCRP. HERNEXEOS augmente l’exposition aux substrats de la BCRP (voir 10.3 Pharmacocinétique), ce qui peut accroître le risque d’effets indésirables liés à ces substrats. La co-administration de HERNEXEOS avec des substrats sensibles de la BCRP n’est pas recommandée.

9.3. Interactions médicament‐comportement

L’interaction de HERNEXEOS avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4. Interactions médicament‐médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (celles qui ont été identifiées comme étant contre-indiquées).

Tableau 5 – Interactions médicament‐médicament établies ou potentielles

I

I

I

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique; PBPK = modélisation pharmacocinétique fondée sur la physiologie; popPK = modélisation pharmacocinétique de la population

9.5. Interactions médicament‐aliment

HERNEXEOS peut être pris avec ou sans nourriture (voir 10.3 Pharmacocinétique).

9.6. Interactions médicament‐plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie. Le millepertuis (Hypericum perforatum) est un inducteur du CYP3A4 qu’il faut éviter, puisqu’il peut diminuer les concentrations plasmatiques de zongertinib.

I

I 9.7. Interactions médicament‐examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Le zongertinib est un inhibiteur sélectif des kinases ciblant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). In vitro, le zongertinib inhibe la phosphorylation du HER2, la signalisation en aval du HER2 (phosphorylation de la kinase régulée par les signaux extracellulaires [ERK – extracellular signal-regulated kinase]) et inhibe la prolifération des cellules cancéreuses dans les poumons présentant des mutations activatrices du gène HER2 dans le domaine tyrosine kinase. In vivo, le zongertinib a démontré une activité antitumorale dans des modèles murins de xénogreffes tumorales de CPNPC présentant des mutations activatrices du gène HER2 dans le domaine tyrosine kinase.

10.2. Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

À 3 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de HERNEXEOS de 120 mg, aucune augmentation moyenne de l’intervalle QTc >20 ms n’a été observée dans l’essai Beamion LUNG-1.

10.3. Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du zongertinib a été évaluée chez des volontaires en bonne santé et des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques présentant des aberrations du gène HER2.

Tableau 6 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du zongertinib chez les patients atteints d’un CPNPC

¹ Médiane (min, max).

Chez les patients, la concentration maximale de zongertinib est de 3 000 nmol/L et l’exposition générale totale est de 34 000 nmol*h/L après l’administration quotidienne de zongertinib à 120 mg par voie orale. Les valeurs sont présentées sous forme de moyenne géométrique (% de CV).

L’exposition plasmatique après plusieurs administrations de zongertinib par voie orale augmente de manière à peu près proportionnelle à la dose pour les doses de 15 mg à 150 mg deux fois par jour et de 60 mg à 360 mg une fois par jour. L’état d’équilibre a été atteint en 2,5 jours et les concentrations minimales se sont maintenues pendant au moins 12 mois.

Le zongertinib a présenté un rapport d’accumulation de 1,5 pour l’ASC et de 1,3 pour la C_max après une administration uniquotidienne répétée.

Absorption

Après l’administration orale de zongertinib chez des patients à jeun, le temps médian écoulé avant l’atteinte de la concentration plasmatique maximale (T_max) était d’environ 2 heures (intervalle : 1,5 à 6,0 heures). La moyenne géométrique de la biodisponibilité absolue du zongertinib était de 76 %.

L’absorption du zongertinib a été retardée dans le cas d’une administration avec de la nourriture par rapport à une administration à jeun (T_max de 2 heures chez les patients à jeun; T_max de 4 heures chez les patients nourris). L’exposition au zongertinib (C_max et ASC) a augmenté d’environ 26 % en présence d’un repas riche en matières grasses et en calories. Cet effet n’est pas cliniquement pertinent.

Distribution

La liaison protéique in vitro du zongertinib est supérieure à 99 %. Le zongertinib suit une cinétique de disposition multiphasique chez l’humain et présente un volume apparent de distribution (par voie orale) de 118 L.

Métabolisme

D’après le profil métabolique in vitro, les voies d’oxydation médiées par les enzymes du cytochrome P450 comptent pour 48 à 62 % (principalement les enzymes CYP3A4 et CYP3A5), la glucuronidation pour 13 à 25 % (principalement l’enzyme UGT1A4) et la conjugaison au glutathion pour 13 à 26 % du métabolisme hépatique total. Le zongertinib inchangé représentait la majeure partie (75 %) de la radioactivité totale dans le plasma (ASC_{0-168 h}).

Élimination

Le zongertinib est un médicament qui présente une faible clairance, la clairance apparente (par voie orale) étant de 115 mL/min. La clairance rénale du zongertinib est inférieure à 0,25 mL/min. La demi-vie effective calculée selon la pharmacocinétique de population est de 12 heures.

Après l’administration orale d’une dose unique de 60 mg de zongertinib radiomarqué, environ 94 % de la dose radioactive a été récupérée après l’administration, dont 93 % dans les selles (31 % sous forme inchangée) et 1,3 % dans l’urine (0,2 % de la dose sous forme inchangée).

Populations et états pathologiques particuliers

Aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée dans la pharmacocinétique du zongertinib selon l’âge (30 à 88 ans), le sexe, le poids corporel (33,6 à 122 kg), la race (blanche, origine asiatique, origine noire/afro-américaine), une insuffisance rénale légère (DFGe ≥60 et <90 mL/min/1,73 m²) ou une insuffisance hépatique légère (critères du NCI-ODWG [National Cancer Institute Organ Dysfunction Working] : AST >LSN et bilirubine totale ≤LSN; ou bilirubine totale >1 à ≤1,5 fois la LSN et tout taux d’AST).

La pharmacocinétique du zongertinib n’a pas été spécifiquement évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe ≥30 et <60 mL/min/1,73 m²), une insuffisance rénale grave (DFGe ≥15 et <30 mL/min/1,73 m²), une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 mL/min/1,73 m²), une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et tout taux d’AST) ou une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale >3 fois la LSN et tout taux d’AST).

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à une température entre 15 et 25 °C. Conserver dans le contenant d’origine afin de le protéger de l’humidité. Garder le flacon bien fermé. Une fois ouvert, utiliser dans les 3 mois.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : zongertinib

Nom chimique : 2-propénamide, N-[1-[8-[[3-méthyl-4-[(1-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl)oxy]phényl] amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-yl]-4-pipéridinyl]-

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₉H₂₉N₉O₂, 535,6 g/mol

Structure :

N

N

N

N

N

HN

O

HN

O

N

N

Propriétés physicochimiques :

Point de fusion : 232,4 ^oC (début : 228,8 ^oC)

Constants de dissociation : pKa₁ = 3,6, pKa₂ = 5,4

Coefficient de partage : Log P = 4,7

Profil de solubilité en fonction du pH : Le zongertinib est légèrement soluble à un pH de 1,2 et pratiquement insoluble à des pH de 3,6, 4,5, 5,4 et 6,8.

Norme pharmaceutique : norme de l’entreprise

Caractéristiques du produit :

Solide de couleur jaune à jaune foncé ou orange, légèrement hygroscopique.

14. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

CPNPC non résécable ou métastatique avec mutation HER2, après au moins un traitement antérieur à action générale

Tableau 7 – Résumé des données démographiques des patients ayant pris part à un essai clinique sur le CPNPC non résécable ou métastatique avec mutation HER2 après au moins un traitement antérieur à action générale (Beamion LUNG‐1)

HERNEXEOS a été évalué dans l’essai Beamion LUNG-1 : un essai ouvert, multicentrique, à groupe unique et à cohortes multiples, dans lequel les patients ont reçu des doses allant de 30 mg à 360 mg par jour (0,25 à 3 fois la dose recommandée). Les résultats obtenus avec la dose recommandée approuvée de 120 mg une fois par jour sont décrits ci-dessous.

Cohorte 1 :

L’efficacité de HERNEXEOS a été évaluée chez les patients (N=71) atteints d’un CPNPC non épidermoïde non résécable ou métastatique avec mutation HER2 (ERBB2) dans le domaine tyrosine kinase (TKD), qui ont reçu au moins un traitement à action générale, incluant une chimiothérapie à base de platine et excluant un traitement ciblant le HER2. Les patients ayant des métastases cérébrales actives et un indice fonctionnel de l’ECOG >1 ont été exclus.

Les patients ont été sélectionnés de façon prospective pour recevoir un traitement par HERNEXEOS selon la présence de mutations HER2 (ERBB2), déterminée au moyen de tests locaux. Les échantillons provenant de l’essai Beamion LUNG-1 ont été analysés rétrospectivement à l’aide du test Oncomine™ Dx Target Test (Life Technologies Corporation, test sur des échantillons de tissu).

Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était la réponse objective selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 [critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, version 1.1]), évaluée par un examen central indépendant à l’insu (ECII). Un autre paramètre d’évaluation secondaire était la durée de la réponse selon les critères RECIST v1.1, évaluée par un ECII.

Les patients ont été traités par HERNEXEOS jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Les caractéristiques de la population de l’étude étaient les suivantes : femmes (70 %), personnes asiatiques (55 %), personnes de race blanche (35 %), personnes afro-américaines ou noires (0 %), personnes d’origine hispanique ou latino-américaine (1,4 %) et personnes de race inconnue (10 %). L’indice fonctionnel de l’ECOG au début de l’étude était de 0 (39 %) ou de 1 (61 %). Parmi les patients de cette étude, 65 % n’avaient jamais fumé et 100 % présentaient une mutation dans le domaine kinase du ERBB2. L’âge médian était de 62 ans (tranche : 30 à 80 ans). Tous les patients présentaient des métastases au moment de la sélection; 37 % présentaient des métastases cérébrales stables.

Le nombre médian de traitements antérieurs était de 1 (intervalle : 1 à 10); 100 % des patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine, et 78 % ont reçu une immunothérapie (c.-à-d. des anticorps anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4). Aucun patient n’avait déjà reçu un traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant le HER2 ou un conjugué anticorps-médicament.

Les résultats en matière d’efficacité sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 8 – Résultats en matière d’efficacité dans l’essai Beamion LUNG‐1^a

^a Date limite de collecte des données : 21 octobre 2024.

^b Selon l’estimation de Kaplan-Meier.

^c NE : non estimable.

^d Basée sur la durée de la réponse observée.

La maîtrise de la maladie a été obtenue chez 95,8 % des patients (n=68) traités par HERNEXEOS (IC à 95 % : 88,3, 98,6). Dans l’ensemble, 21,1 % des patients (n=15) avaient une maladie stable, alors que 74,6 % (n=53) ont obtenu une réponse objective.

Parmi les 71 patients, 26 présentaient des métastases cérébrales stables au début de l’étude (mesurables et non mesurables). Chez ces patients, 25 ont pu être évalués selon les critères RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases [évaluation de la réponse en neuro-oncologie pour les métastases cérébrales]). Une réponse objective dans le système nerveux central (SNC) a été observée chez 11 de ces 25 patients (44,0 %; IC à 95 % : 26,7, 62,9), dont 4 patients présentant une réponse complète dans le SNC (16,0 %) et 7 patients présentant une réponse partielle dans le SNC (28,0 %). Une durée de la réponse ≥6 mois a été observée chez 63,6 % des répondeurs.

Cohorte 5 :

HERNEXEOS a aussi été évalué dans une cohorte de 34 patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde avec mutation dans le domaine kinase du HER2 (ERBB2), déjà traités par une chimiothérapie à base de platine et par des conjugués anticorps-médicaments dirigés contre le HER2.

Les critères d’admissibilité étaient par ailleurs semblables à ceux de la population évaluée pour l’efficacité décrite ci-dessus. L’âge médian était de 58 ans (tranche : 31 à 85 ans); 65 % des patients étaient des femmes, 3 % étaient asiatiques et 50 % étaient de race blanche, 0 % étaient afro-américains ou noirs, 15 % étaient de race inconnue et 2,9 % étaient hispaniques ou latinos. L’indice fonctionnel de l’ECOG au début de l’étude était de 0 (21 %) ou de 1 (79 %); 65 % n’avaient jamais fumé et 100 % présentaient une mutation dans le domaine kinase du ERBB2. Tous les patients étaient atteints d’une maladie métastatique et 74 % d’entre eux présentaient des métastases cérébrales. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle : 1 à 8); 100 % des patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine, 77 % des patients ont reçu une immunothérapie (c.-à-d. des anticorps anti-PD-1/PD-L1), et 2,9 % avaient déjà reçu un traitement par un ITK ciblant le HER2. Au moment du verrouillage de la base de données le 21 octobre 2024, le TRO confirmé établi par un ECII (selon les critères RECIST v1.1) était de 41,2 % (IC à 95 % : 26,4, 57,8). Parmi ces patients, 38,2 % ont présenté une réponse partielle et 2,9 % ont présenté une réponse complète. La DR médiane était de 5,3 mois (IC à 95 % : 2,8, NE).

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Dans le cadre d’une étude de 4 semaines menée chez le chien, une rougeur et des lésions sont apparues sur le palais, la langue, la muqueuse buccale et les lèvres à une dose ≥10 mg/kg/jour (correspondant à ≥0,3 fois l’exposition humaine selon l’ASC à la dose recommandée). L’analyse histopathologique a révélé la présence d’érosions et d’ulcères buccaux. À une dose ≥20 mg/kg/jour, une diminution de l’apport alimentaire et une perte de poids sont survenues. Aucun de ces résultats n’a été observé à l’issue d’une période de récupération de 4 semaines. Dans le cadre d’une étude de 13 semaines menée chez le chien, une rougeur réversible de la muqueuse buccale, des gencives et de la lèvre inférieure est apparue à une dose de 6 mg/kg/jour (correspondant à 0,8 fois l’exposition humaine selon l’ASC à la dose recommandée).

Génotoxicité : Le zongertinib n’était pas mutagène avec ou sans activation métabolique lors du test d’Ames in vitro (test de mutagénicité bactérienne) ou du test combiné in vivo de Comet (foie et duodénum). De plus, il n’était pas clastogène lors d’un test in vivo du micronoyau dans le sang périphérique.

Cancérogénicité : Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée sur le zongertinib.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Dans le cadre d’études sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat et le lapin, le zongertinib a été administré à des intervalles correspondant au premier trimestre de l’organogenèse chez l’être humain. Dans une étude non pivot de détermination de la dose, le zongertinib a provoqué une létalité embryonnaire et fœtale chez le rat (environ 29 fois l’exposition humaine selon l’ASC à la dose recommandée). Dans l’étude pivot, un retard de développement non indésirable a été observé sous forme de baisse du poids fœtal associée à une réduction de l’ossification et à un retard du système urinaire à des doses allant jusqu’à 19 fois l’exposition humaine selon l’ASC à la dose recommandée. Chez le lapin, le zongertinib a provoqué une toxicité maternelle dose-dépendante à toutes les doses testées, mais aucune toxicité embryonnaire et fœtale n’a été observée (2,4 fois l’exposition humaine selon l’ASC à la dose recommandée).

Des études sur la fertilité des animaux n’ont pas été réalisées avec le zongertinib. Dans une étude de toxicité à doses répétées, des effets partiellement réversibles sur les organes reproducteurs féminins (atrophie utérine, hyperplasie/hyperkératose du col de l’utérus et du vagin) ont été observés chez les rats (environ 17 fois l’exposition humaine selon l’ASC à la dose recommandée). Chez les rats mâles, des effets réversibles (atrophie de la prostate) et des effets irréversibles (vacuolisation des testicules) ont été observés à des doses ≥8,4 fois et ≥5,7 fois l’exposition humaine, respectivement, à la dose recommandée à l’issue d’une période de récupération de 4 semaines.