Valcyte : monographie de produit

1 INDICATIONS

VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir, comprimés pelliculés et poudre pour solution buvable) est indiqué chez les patients adultes pour :

• le traitement de la rétinite due au cytomégalovirus (CMV) chez les personnes atteintes du syndrome d’immunodéficience acquise (sida)
• la prévention de la maladie à cytomégalovirus (CMV) chez les patients ayant subi une transplantation d’organe solide et courant un risque de contracter une telle maladie. Cette indication repose sur une étude à double insu et à double feinte, avec traitement de comparaison actif, menée auprès de patients ayant subi une transplantation cardiaque, hépatique, rénale ou rein-pancréas et présentant un risque élevé de maladie à CMV (donneur séropositif pour le CMV/receveur séronégatif [D+/R-]) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 14 ÉTUDES CLINIQUES pour plus de renseignements sur les sous-groupes spécifiques de transplantation d’organe solide).

1.1 Enfants

Enfants (≤ 18 ans) : l’innocuité et l’efficacité de VALCYTE chez les enfants n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : le profil pharmacocinétique de VALCYTE chez les personnes âgées n’a pas été établi (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Comme le valganciclovir a à peu près la même structure chimique que l’acyclovir et son promédicament, le valacyclovir, une réaction d’hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• La toxicité clinique de VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir) comprend les effets indésirables suivants : leucopénie grave, neutropénie, anémie, thrombopénie, pancytopénie, insuffisance médullaire et anémie aplasique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
• Au cours des études animales et des études in vitro, le ganciclovir s’est révélé mutagène, tératogène et cancérogène et il a causé une aspermie. Il doit donc être considéré comme un agent tératogène et cancérogène possible chez l’humain (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
• VALCYTE est indiqué uniquement chez les personnes immunodéprimées, lorsque les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques indiqués ici.
• L’innocuité et l’efficacité de VALCYTE n’ont été établies ni pour le traitement des maladies à CMV congénitales ou néonatales, ni pour le traitement d’une maladie à CMV chez les personnes qui ne sont pas immunodéprimées (voir 1 INDICATIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Attention – Il est essentiel de respecter scrupuleusement les recommandations posologiques afin d’éviter un surdosage.
• VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir) est administré par voie orale et doit être pris avec des aliments (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Absorption). Après administration orale, le valganciclovir est transformé rapidement et largement en ganciclovir, l’ingrédient actif. La biodisponibilité du ganciclovir à partir de VALCYTE est significativement plus élevée que celle du ganciclovir administré par voie orale. Il faut suivre à la lettre les recommandations suivantes concernant la posologie et l’administration de VALCYTE en comprimés ou en solution buvable (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 5 SURDOSAGE).

• Chez les patients hémodialysés, la posologie doit être ajustée (clairance de la créatinine [Cl_Cr]

  < 10 ml/min) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Fonction rénale et Patients hémodialysés, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement posologique et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Hémodialyse).

• L’exposition générale au ganciclovir après l’administration d’une solution buvable de 900 mg de valganciclovir est équivalente à celle obtenue après l’administration d’une dose de 900 mg de valganciclovir administrée sous forme de deux comprimés à 450 mg (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES, 14.3 Études de biodisponibilité comparatives).
• Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une dépression médullaire et une anémie aplasique, de caractère grave, ont été observées chez des sujets traités par les comprimés VALCYTE (et le ganciclovir). Le traitement ne doit pas être entrepris si le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est < 500/μl, le taux d’hémoglobine < 80 g/l ou le nombre de plaquettes < 25 000/μl (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations hématologiques et Surveillance et épreuves de laboratoire, et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
• Étant donné la fréquence de leucopénie, de granulopénie (neutropénie), d’anémie, de thrombopénie, de pancytopénie, d’insuffisance médullaire et d’anémie aplasique chez les patients qui prennent VALCYTE, on recommande d’effectuer fréquemment des hémogrammes et des numérations plaquettaires, surtout si le ganciclovir ou un autre analogue nucléosidique a déjà causé une cytopénie chez le patient ou si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 000/μl au début du traitement. Il y a lieu de surveiller attentivement le taux de créatinine sérique ou la clairance de la créatinine pour pouvoir faire les ajustements posologiques chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement posologique, Insuffisance rénale).
• La seringue pour administration orale est graduée en ml. Une dose de 50 mg équivaut à 1 ml.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Dose recommandée pour le traitement de la rétinite à CMV chez les sujets adultes qui ont une fonction rénale normale

Traitement d’induction : en présence d’une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg deux fois par jour (avec de la nourriture) pendant 21 jours. Un traitement d’induction prolongé peut accroître le risque de myélotoxicité (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations hématologiques).

Traitement d’entretien : après le traitement d’induction ou chez les sujets qui présentent une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg une fois par jour (avec de la nourriture). Si la rétinite s’aggrave, on peut envisager de répéter le traitement d’induction (voir Traitement d’induction). La durée du traitement d’entretien doit être établie sur une base individuelle.

Dose recommandée pour la prévention d’une maladie à CMV chez les patients adultes après une transplantation d’organe solide

Chez les patients qui ont subi une transplantation d’organe solide, la dose recommandée est de 900 mg une fois par jour (avec de la nourriture); le traitement doit être instauré dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 100 jours après la chirurgie.

On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité et l’efficacité de VALCYTE dans la prévention d’une maladie à CMV au-delà du suivi de 6 mois après la chirurgie chez les patients ayant subi une transplantation d’organe solide.

Ajustement posologique

Réduction de la dose : il faut réduire la dose de VALCYTE chez les insuffisants rénaux (voir Insuffisance rénale). Une diminution de la dose est également à considérer dans les cas de neutropénie, d’anémie ou de thrombopénie (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Il ne faut pas administrer VALCYTE en présence d’une neutropénie grave (NAN < 500/μl), d’une thrombopénie grave (nombre de plaquettes < 25 000/μl) ou d’une anémie grave (taux d’hémoglobine < 80 g/l).

Insuffisance rénale : il convient de surveiller étroitement le taux de créatinine sérique ou la clairance estimée de la créatinine. La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients adultes, tel qu’indiqué aux tableaux 1 et 2 ci-dessous (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

L’algorithme de réduction de la dose a été établi à partir des taux d’exposition prévus au ganciclovir. Le niveau d’exposition chez les patients atteints d’insuffisance rénale peut être plus élevé que chez les personnes ayant une fonction rénale normale. Il faut donc intensifier la surveillance afin de déceler tout signe de cytopénie chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, la posologie doit être ajustée (Cl_Cr < 10 ml/min), tel qu’indiqué dans les recommandations posologiques du tableau 2 ci-dessous (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Patients hémodialysés, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Hémodialyse).

Tableau 1 Ajustement posologique en présence d’insuffisance rénale —

comprimés VALCYTE

f.p.j. = fois par jour

Tableau 2 Ajustement posologique en présence d’insuffisance rénale —

solution buvable VALCYTE

*La clairance estimée de la créatinine est calculée à partir du taux de créatinine sérique selon l’équation suivante :

hommes = (140 - âge [ans]) x (poids corporel [kg])

(72) x (0,011 x taux de créatinine sérique [micromol/l])

femmes = 0,85 x valeur chez l’homme

Enfants

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour les enfants (voir 1 INDICATIONS, 1.1 Enfants, et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations spéciales, 7.1.3 Enfants).

4.3 Reconstitution

Solution buvable

La poudre pour solution buvable VALCYTE doit être reconstituée avant l’administration par voie orale.

VALCYTE étant considéré comme un agent tératogène et cancérogène possible chez l’humain, il y a lieu d’être prudent lors de la manipulation de la poudre et de la solution reconstituée. Éviter l’inhalation ou le contact direct de la poudre et de la solution avec la peau et les muqueuses. En cas de contact, nettoyer à fond avec de l’eau et du savon. En cas de contact de la poudre ou de la solution avec les yeux, rincer abondamment les yeux à l’eau stérile ou à l’eau du robinet en l’absence d’eau stérile (voir 12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT).

Il est recommandé que la poudre VALCYTE pour solution buvable soit reconstituée par le pharmacien lorsqu’il exécute l’ordonnance.

Préparation de la solution

1. 1. Mesurer 91 ml d’eau purifiée dans un cylindre gradué.
2. 2. Enlever le couvercle de sécurité à l’épreuve des enfants, ajouter l’eau dans le flacon et remettre le couvercle de sécurité à l’épreuve des enfants. Agiter le flacon fermé jusqu’à ce que la poudre soit dissoute.
3. 3. Enlever le couvercle de sécurité à l’épreuve des enfants et introduire le bouchon de raccord dans le goulot du flacon.
4. 4. Remettre soigneusement le couvercle de sécurité pour assurer le bon positionnement du bouchon de raccord et une fermeture à l’épreuve des enfants.
5. 5. Inscrire la date de péremption de la solution reconstituée sur l’étiquette du flacon. La solution reconstituée se conserve pendant 49 jours lorsqu’elle est conservée à une température entre 2 et 8 °C (voir 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT).

Il existe plusieurs lignes directrices relatives à la manutention et à l’élimination des substances pharmaceutiques dangereuses (y compris les médicaments cytotoxiques) (p. ex. celles de la Société canadienne des pharmaciens d'hôpitaux [SCPH], 1997) (voir 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT).

4.4 Administration

VALCYTE doit être pris par voie orale avec de la nourriture (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Absorption).

La poudre pour solution buvable est fournie avec une seringue pour administration orale comportant des graduations de 0,5 ml (25 mg), pour une dose maximale de 10 ml (500 mg). Il est recommandé d’utiliser cette seringue pour mesurer et administrer la dose.

4.5 Dose omise

Il faut prendre la dose oubliée dès que l’on s’en rend compte, puis revenir à la prise normale. Il ne faut pas prendre deux doses de VALCYTE en même temps.

5 SURDOSAGE

Expérience de surdosage avec les comprimés VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir) et le ganciclovir intraveineux

Le ganciclovir est facilement éliminé par hémodialyse. Les données obtenues au cours d’une hémodialyse intermittente chez des patients ayant reçu du valganciclovir ont montré que la clairance estimée obtenue par dialyse était de 138 ml/min ± 9,1 % (N = 3), et la demi-vie au cours de la dialyse était estimée à 3,47 h (N = 6). Une séance de dialyse de 3 heures permettait d’éliminer 55 % du ganciclovir (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Hémodialyse).

Une insuffisance médullaire (aplasie médullaire) fatale a été signalée chez un adulte qui avait pris pendant plusieurs jours une dose correspondant à au moins 10 fois la dose recommandée compte tenu de son degré estimé d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine réduite).

On prévoit qu’un surdosage par VALCYTE pourrait entraîner une toxicité rénale accrue (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

Des rapports de surdosage avec le ganciclovir intraveineux, dont certains avec une issue fatale, ont été reçus au cours des essais cliniques et après la commercialisation. Le surdosage n’a entraîné aucune réaction indésirable dans certains de ces cas. La majorité des patients ont subi une ou plusieurs des réactions suivantes :

Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissements

Hématotoxicité : myélosuppression, y compris pancytopénie, insuffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie

Hépatotoxicité : hépatite, anomalies de la fonction hépatique

Neurotoxicité : tremblements généralisés, crises d’épilepsie

Néphrotoxicité : aggravation de l’hématurie chez un patient ayant une insuffisance rénale préexistante, atteinte rénale aiguë, élévation de la créatinine

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région. 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 3 Formes pharmaceutiques, concentrations/teneurs, composition et conditionnement

Comprimé pelliculé

Chaque comprimé contient 496,3 mg de chlorhydrate de valganciclovir (correspondant à 450 mg de valganciclovir).

VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir) en comprimés à 450 mg est offert en flacons de plastique contenant 60 comprimés pelliculés roses, convexes et ovales, portant l’inscription « VGC » d’un côté et « 450 » de l’autre.

Poudre pour solution buvable

Chaque flacon contient 5,5 g de chlorhydrate de valganciclovir (correspondant à 5 g de valganciclovir) dans 12 g de poudre pour solution buvable. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 55 mg de chlorhydrate de valganciclovir, ce qui correspond à 50 mg de valganciclovir (base libre).

La poudre pour solution buvable VALCYTE est offerte sous forme de poudre blanche ou jaunâtre (granuleuse). Elle est présentée dans un emballage en carton contenant un flacon de verre ambré muni d’un couvercle à visser en plastique à l’épreuve des enfants, un bouchon de raccord et un sac scellé contenant deux seringues pour l’administration orale.

Chaque flacon contient 12 g de poudre pour solution buvable. Une fois reconstituée, la solution a un volume de 100 ml, correspondant à un volume minimal utilisable de 88 ml.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Généralités

La toxicité clinique de VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir) se traduit par une granulopénie, une anémie et une thrombopénie. Au cours des études animales et des études in vitro, le ganciclovir s’est révélé mutagène, cancérogène et tératogène et a causé une aspermie. Il y a donc lieu de le considérer comme un agent tératogène et cancérogène possible chez l’humain. VALCYTE est indiqué uniquement chez les personnes immunodéprimées, lorsque les bienfaits potentiels du traitement l’emportent sur les risques. L’innocuité et l’efficacité de VALCYTE n’ont été établies ni pour le traitement des maladies à CMV congénitales ou néonatales, ni pour le traitement d’une maladie à CMV établie autre que la rétinite, ni chez les sujets non immunodéprimés.

Il est essentiel de respecter scrupuleusement les recommandations posologiques afin d’éviter un surdosage.

Sous-groupes de transplantation selon le type d’organe solide

Foie : lors d’une sous-analyse sans puissance statistique de l’étude sur la transplantation d’organe solide, l’étude PV16000, on a noté une incidence plus élevée d’infection tissulaire invasive à CMV chez les transplantés hépatiques du groupe traité par VALCYTE en comparaison avec le groupe traité par le ganciclovir oral (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). La signification clinique de cette observation est inconnue.

Autres : l’innocuité et l’efficacité de VALCYTE dans la prévention d’une maladie à CMV chez des patients ayant subi un autre type de transplantation d’organe solide non mentionné dans la section 1 INDICATIONS, comme une transplantation pulmonaire, n’ont pas été établies.

Cancérogenèse et mutagenèse

Le valganciclovir n’a fait l’objet d’aucune étude de cancérogénicité à long terme, mais on sait que le valganciclovir oral est transformé rapidement et en grande partie en ganciclovir. Par conséquent, le valganciclovir est un cancérogène potentiel au même titre que le ganciclovir (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité et Génotoxicité pour une discussion des données tirées des études sur les animaux).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent un véhicule ou utilisent une machine potentiellement dangereuse. Des effets indésirables comme des crises d’épilepsie, des étourdissements, une ataxie ou une confusion ont été signalés chez des patients traités par VALCYTE et/ou par le ganciclovir (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Ces effets indésirables, s’ils se produisent, peuvent réduire la capacité d’effectuer des tâches demandant de la vigilance, comme conduire une automobile ou faire fonctionner des machines.

Considérations hématologiques

VALCYTE ne doit pas être administré si le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est inférieur à 500/μl, le nombre de plaquettes inférieur à 25 000/μl ou le taux d’hémoglobine inférieur à 80 g/l. De graves cas de leucopénie, de neutropénie, d’anémie, de thrombopénie, de pancytopénie, d’insuffisance médullaire et d’anémie aplasique ont été recensés chez des personnes traitées par les comprimés VALCYTE (et le ganciclovir) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire, 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques).

VALCYTE doit donc être utilisé avec prudence chez les personnes qui ont une cytopénie hématologique préexistante, des antécédents de cytopénie hématologique médicamenteuse ou qui ont déjà reçu ou reçoivent présentement un traitement myélosuppresseur ou une radiothérapie. Une cytopénie peut survenir à n’importe quel moment durant le traitement et s’aggraver avec la poursuite du traitement. Les numérations globulaires commencent habituellement à se normaliser entre 3 et 7 jours après le retrait du médicament. On a démontré que les facteurs de croissance hématopoïétique font grimper le nombre de neutrophiles chez les patients recevant le ganciclovir pour le traitement d’une rétinite à CMV.

En raison de la fréquence de la neutropénie, de l’anémie et de la thrombopénie chez les patients recevant VALCYTE (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES), il y a lieu d’effectuer fréquemment une formule sanguine complète avec différentiel et une numération plaquettaire, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale et les patients chez qui le ganciclovir ou d’autres analogues des nucléosides ont provoqué par le passé une leucopénie ou chez lesquels la numération des neutrophiles est inférieure à 1 000 cellules/μl au début du traitement.

Thrombopénie

Les patients ayant une faible numération plaquettaire initiale (< 100 000/μl) courent un risque accru de thrombopénie. Les patients présentant une immunosuppression iatrogène en raison d’un traitement par des médicaments immunosuppresseurs courent un plus grand risque de thrombopénie que les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). La thrombopénie grave peut être associée à des hémorragies pouvant menacer le pronostic vital (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

L’innocuité et l’efficacité de VALCYTE n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Patients infectés par le VIH et atteints de rétinite à CMV

VALCYTE n’est pas un traitement curatif pour la rétinite à CMV, et la rétinite peut continuer d’évoluer pendant ou après le traitement chez les patients immunodéprimés. Il faut aviser les patients de subir des examens ophtalmologiques de suivi au minimum toutes les 4 à 6 semaines pendant le traitement par VALCYTE. Certains patients auront besoin d’un suivi plus fréquent.

Les patients porteurs du VIH peuvent recevoir la zidovudine (ZDV); il faut aviser les patients que la zidovudine et VALCYTE ont tous deux le potentiel de provoquer une neutropénie et une anémie, et donc certains patients peuvent ne pas tolérer le traitement concomitant (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Surveillance et épreuves de laboratoire

En raison de la fréquence de la neutropénie, de l’anémie et de la thrombopénie chez les patients recevant VALCYTE (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES), il y a lieu d’effectuer fréquemment une formule sanguine complète avec différentiel et une numération plaquettaire, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale et les patients chez qui le ganciclovir ou d’autres analogues des nucléosides ont provoqué par le passé une leucopénie ou chez lesquels la numération des neutrophiles est inférieure à 1 000 cellules/μl au début du traitement.

En présence d’une leucopénie, d’une neutropénie, d’une anémie ou d’une thrombopénie grave, on recommande l’administration de facteurs de croissance hématopoïétique ou l’interruption du traitement. Comme une élévation de la créatinine sérique a été observée dans les essais sur les comprimés VALCYTE, il faut surveiller de près le taux de créatinine sérique ou la clairance de la créatinine pour pouvoir ajuster la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

Fonction rénale

Le ganciclovir étant éliminé par voie rénale, la clairance dépend du fonctionnement des reins. Si la fonction rénale est amoindrie, il faut ajuster la posologie de VALCYTE en fonction de la valeur mesurée ou estimée de la clairance de la créatinine (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

VALCYTE doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La demi-vie plasmatique du ganciclovir et les pics plasmatiques sont accrus chez les patients ayant des taux de créatinine sérique élevés.

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, la posologie doit être ajustée (Cl_Cr < 10 ml/min) (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Hémodialyse).

Atteinte rénale aiguë

Une atteinte rénale aiguë peut se produire chez les patients suivants :

Patients âgés dont la fonction rénale est altérée ou non. Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de VALCYTE aux patients gériatriques, et une réduction posologique est recommandée chez ceux atteints d’insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

Patients recevant des médicaments potentiellement néphrotoxiques. Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de VALCYTE aux patients qui reçoivent des médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Patients ne recevant pas une hydratation adéquate. Il faut maintenir une hydratation adéquate chez tous les patients.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Dans les études animales, le ganciclovir s’est révélé mutagène et cancérogène. Le valganciclovir doit donc être considéré comme un agent tératogène et cancérogène possible chez l’humain, capable de causer des malformations et des cancers (voir 12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT).

• Fertilité

  Des études non cliniques ont montré que VALCYTE peut provoquer une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les données recueillies au cours des études chez l’animal montrent que l’administration de ganciclovir entraîne l’inhibition de la spermatogenèse et éventuellement la stérilité. Ces effets ont été réversibles aux doses plus faibles et irréversibles aux doses élevées (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité). Les données issues des études animales indiquent également un risque de stérilité chez les femmes.

  D’après une étude clinique menée auprès de transplantés rénaux qui avaient reçu VALCYTE à titre prophylactique contre les maladies à CMV pendant une période pouvant atteindre 200 jours, la spermatogenèse a été inhibée au cours du traitement par VALCYTE, comparativement à des témoins non traités.

• Risque tératogène

  Les résultats des études animales montrent que le ganciclovir peut provoquer une toxicité fœtale lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. Lorsqu’il a été administré à des lapines gravides à des doses entraînant deux fois l’exposition humaine (d’après la surface sous la courbe [SSC]), le ganciclovir a provoqué des malformations de plusieurs organes chez les fœtus. Une toxicité maternelle et fœtale a aussi été observée chez les souris et les lapines gravides. Par conséquent, VALCYTE pourrait provoquer des malformations. Une grossesse doit être évitée chez les femmes qui prennent VALCYTE et les femmes dont le partenaire masculin prend VALCYTE.

  Avant d’instaurer le traitement par VALCYTE, il faut aviser les patients du risque mutagène et tératogène du ganciclovir pour le fœtus. Les femmes aptes à procréer doivent être averties d’utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours après la fin du traitement. Il faut aussi recommander aux hommes de porter un préservatif avec leurs partenaires féminines durant le traitement et au moins 90 jours après le traitement par VALCYTE. S’il se produit tout de même une grossesse pendant le traitement ou dans les 30 jours qui suivent l’arrêt du traitement, il faut aviser le patient du risque tératogène élevé possible de VALCYTE sur le fœtus (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité et Génotoxicité).

  Pour de plus amples renseignements sur les données tirées d’études animales, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement.

Transplantés

Un dysfonctionnement rénal et hépatique a été signalé plus fréquemment chez les transplantés

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Étant donné qu’aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes, l’innocuité de VALCYTE chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Toutefois, le ganciclovir se diffuse aisément dans le placenta humain. Il faut éviter d’administrer VALCYTE à des femmes enceintes, sauf si les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Les résultats des études animales montrent que le ganciclovir peut provoquer une toxicité fœtale lorsqu’il est administré à des femmes enceintes (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1.2 Femmes qui allaitent

Il n’existe pas de données chez l’humain, mais les données chez les animaux indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait des rates en lactation. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain et vu les effets cancérogènes et tératogènes du ganciclovir observés chez l’animal, il est probable que le ganciclovir provoque des réactions indésirables graves chez le nourrisson. VALCYTE ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. Il faut aviser les femmes qui prennent VALCYTE de cesser le traitement ou de suspendre l’allaitement.

7.1.3 Enfants

Selon les données présentées et évaluées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de VALCYTE chez les enfants (< 18 ans) n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques). L’emploi de VALCYTE chez l’enfant commande la plus grande prudence à cause de la probabilité d’effets cancérogènes à long terme et d’effets toxiques sur la reproduction. Le traitement sera amorcé seulement après une évaluation minutieuse et uniquement si les bienfaits potentiels justifient ces risques considérables.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : le profil pharmacocinétique de VALCYTE chez les personnes âgées n’a pas été établi. Comme les sujets âgés ont souvent une filtration glomérulaire réduite, il faut évaluer soigneusement la fonction rénale avant et durant l’administration de VALCYTE (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

Les études cliniques sur VALCYTE ne comprenaient pas suffisamment de sujets de 65 ans et plus pour qu’on puisse déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. De façon générale, il faut choisir la dose soigneusement, compte tenu de la fréquence plus élevée de dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, de maladies concomitantes et de polypharmacie chez les personnes âgées. On sait que VALCYTE est éliminé principalement par les reins et que, par conséquent, le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les insuffisants rénaux. Comme les personnes âgées risquent davantage d’avoir une fonction rénale réduite, la dose doit être déterminée avec soin. Il convient en outre de surveiller la fonction rénale et de faire les ajustements posologiques en conséquence (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir qui se transforme rapidement en ganciclovir après administration orale. On prévoit donc que les effets indésirables du ganciclovir surviendront avec VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir). Toutes les réactions indésirables au médicament et toutes les manifestations indésirables signalées au cours des études cliniques sur VALCYTE avaient été observées avec le ganciclovir. Par conséquent, les réactions indésirables au médicament signalées avec le ganciclovir intraveineux ou oral (qui n’est plus disponible) ou avec le valganciclovir sont incluses dans le tableau des réactions indésirables (voir tableau 4).

Chez les patients traités par le valganciclovir/ganciclovir, les réactions indésirables au médicament les plus graves et les plus fréquentes sont les réactions hématologiques, y compris la neutropénie, l’anémie et la thrombopénie.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

PATIENTS INFECTÉS PAR LE VIH-1

Les fréquences présentées dans le tableau des réactions indésirables sont tirées d’une population regroupée de patients infectés par le VIH (n = 1 704) recevant un traitement d’entretien par le ganciclovir (GAN 1697, GAN 1653, GAN 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) ou le valganciclovir (WV1537, WV15705). Une exception est faite pour la réaction anaphylactique, l’agranulocytose et la granulopénie, dont les fréquences sont dérivées de l’expérience post-commercialisation. Les fréquences sont présentées sous forme de pourcentage et de catégories de fréquence CIOMS, définies comme très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Le profil d’innocuité global du ganciclovir/valganciclovir concorde dans les populations de patients infectés par le VIH et de receveurs de greffe, sauf pour le décollement de la rétine, qui a été uniquement signalé chez les patients infectés par le VIH atteints de rétinite à CMV. Toutefois, il existe des différences dans la fréquence de certaines réactions. Le valganciclovir est associé à un risque accru de diarrhée comparativement au ganciclovir intraveineux. La pyrexie, les infections à Candida, la dépression, la neutropénie grave (NAN < 500/μl) et les réactions cutanées sont signalées plus souvent chez les patients infectés par le VIH. Les insuffisances rénale et hépatique sont signalées plus souvent chez les receveurs de greffe hépatique.

Tableau 4 Fréquence de réactions indésirables au ganciclovir/valganciclovir signalées chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement d’entretien (n = 1 704)

* Les fréquences de ces réactions indésirables sont dérivées de l’expérience post-commercialisation Description de réactions indésirables sélectionnées

** Le décollement de la rétine a uniquement été signalé chez les patients infectés par le VIH traités pour une rétinite à CMV.

Neutropénie

Le risque de neutropénie n’est pas prévisible sur la base du nombre de neutrophiles avant le traitement. La neutropénie survient généralement pendant la première ou la deuxième semaine du traitement d’induction. La numération cellulaire se normalise généralement de 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou la réduction de la dose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement de la rétinite à CMV chez les patients atteints du sida

Les profils d’innocuité du valganciclovir et du ganciclovir intraveineux durant une étude randomisée de 28 jours (21 jours à la dose d’induction et 7 jours à la dose d’entretien) chez 79 patients dans chaque groupe étaient comparables. Les manifestations indésirables les plus souvent signalées étaient la diarrhée, la neutropénie et la pyrexie. Le nombre de patients qui ont signalé une diarrhée, une candidose buccale, des céphalées et une fatigue était plus élevé dans le groupe sous valganciclovir oral, et un plus grand nombre de patients ont éprouvé des nausées et des manifestations reliées au point d’injection dans le groupe recevant le ganciclovir intraveineux (voir tableau 5).

Tableau 5 Pourcentage de patients ayant présenté des manifestations indésirables sélectionnées au cours de la phase à répartition aléatoire de l’étude

Le tableau 6 résume les manifestations indésirables, indépendamment de la gravité et de la relation avec le médicament, survenues à une incidence ≥ 5 %. Ces données sont tirées d’essais cliniques où le valganciclovir était administré à des patients atteints de rétinite à CMV ou ayant subi une transplantation d’organe solide.

Les renseignements fournis dans le tableau 6 au sujet des patients atteints de rétinite à CMV sont tirés de deux essais cliniques (n = 370) où des patients atteints de rétinite à CMV recevaient VALCYTE à raison de 900 mg deux fois par jour (traitement d’induction) ou une fois par jour (traitement d’entretien). Un total de 370 patients ont reçu un traitement d’entretien avec VALCYTE sous forme de comprimés à raison de 900 mg une fois par jour; environ 252 de ces patients (68 %) ont reçu VALCYTE sous forme de comprimés pendant plus de neuf mois (la durée maximale du traitement était de 36 mois).

Les manifestations indésirables signalées le plus souvent (% de patients), indépendamment de la gravité et de la relation avec le médicament, chez les patients prenant VALCYTE dans ces deux essais cliniques (n = 370) étaient la diarrhée (41 %), la pyrexie (31 %), les nausées (30 %), la neutropénie (27 %) et l’anémie (26 %). La majorité des manifestations indésirables étaient d’intensité légère ou modérée. Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées (% de patients), indépendamment de la gravité, qui ont été jugées en relation (peu probable, possible ou probable) avec VALCYTE par l’investigateur ont été la neutropénie (23 %), l’anémie (17 %), la diarrhée (13 %) et les nausées (10 %).

Prévention d’une maladie à CMV après une transplantation d’organe solide

Le tableau 6 résume les manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 5 % (indépendamment de la gravité et de la relation avec le médicament) lors d’une étude clinique, l’étude PV16000 (jusqu’à 28 jours après la fin du traitement de l’étude), dans laquelle des patients ayant subi une transplantation cardiaque, rénale, hépatique ou rein-pancréas ont reçu du valganciclovir (N = 244) ou du ganciclovir oral (N = 126) dans les 10 premiers jours suivant la transplantation et jusqu’au jour 100 après la transplantation. Les manifestations indésirables les plus souvent signalées (% de patients) chez les patients qui prenaient VALCYTE dans cette étude clinique (n = 244), indépendamment de la gravité et de la relation avec le médicament, étaient : diarrhée (30 %), tremblements (28 %), rejet du greffon (24 %), nausées (23 %), céphalées (22 %), œdème des membres inférieurs (21 %), constipation (20 %), dorsalgie (20 %), insomnie (20 %), hypertension (18 %) et vomissements (16 %). Ces manifestations ont également été observées avec la prise du ganciclovir oral à une incidence comparable. La majorité des manifestations indésirables observées étaient d’intensité légère ou modérée.

Les réactions indésirables les plus souvent signalées (% de patients), indépendamment de la gravité, et considérées par l’investigateur comme étant liées (de loin, possiblement ou probablement) à VALCYTE chez les patients ayant subi une transplantation d’organe solide et traités jusqu’au jour 100 après la transplantation étaient : leucopénie (9 %), diarrhée (7 %), nausées (6 %) et neutropénie (5 %). La leucopénie et la neutropénie ont été plus souvent signalées dans le groupe sous VALCYTE que dans le groupe recevant le ganciclovir oral (4 % et 1 %, respectivement).

Tableau 6 Pourcentage de patients ayant présenté des manifestations indésirables (incidence

≥ 5 %) dans des essais cliniques sur le valganciclovir ou le ganciclovir dans le traitement de la rétinite à CMV ou après une transplantation d’organe solide

Troubles immunitaires

Troubles métaboliques et

nutritionnels

Réduction de l’appétit 9 4 5 Déshydratation 7 5 6 Cachexie 6 -- -- Anorexie 5 3 -- Hypokaliémie 3 8 8 Hyperkaliémie 1 14 14 Hypomagnésémie 1 8 8 Hyperglycémie 1 6 7 Hypocalcémie 1 4 6 Hypophosphatémie < 1 9 6

Troubles de la peau et des tissus

sous-cutanés

Dermatite 22 4 5

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les manifestations indésirables graves jugées comme étant reliées à VALCYTE par la compagnie, qui ont été signalées dans ces trois essais cliniques (n = 614) à une fréquence < 5 % et qui ne figurent pas dans les deux tableaux ci-dessus, sont énumérées ci-dessous :

Complications hémorragiques : hémorragie menaçant le pronostic vital liée à une thrombopénie

Organisme entier : réaction d’hypersensibilité au valganciclovir

Système nerveux central et périphérique : convulsions, psychose, hallucinations, confusion, agitation

Système sanguin et lymphatique : pancytopénie, insuffisance médullaire, anémie aplasique

Système uro-génital : baisse de la clairance de la créatinine

Expérience avec le ganciclovir

VALCYTE est rapidement transformé en ganciclovir. Les principales manifestations indésirables signalées avec le ganciclovir, qui n’ont pas été mentionnées plus haut, sont énumérées ci-dessous. La version actuelle de la monographie de CYTOVENE contient toutefois la liste complète des réactions indésirables au ganciclovir.

Organisme entier − troubles généraux : asthénie, infections bactériennes, fongiques et virales, hémorragie, malaise, trouble muqueux, réaction de photosensibilité, rigidité, sepsie

Troubles cardiovasculaires : arythmies (y compris arythmies ventriculaires), migraine, phlébite, tachycardie, thrombophlébite profonde, vasodilatation

Troubles du système nerveux central et périphérique : rêves anormaux, amnésie, ataxie, coma, sécheresse de la bouche, labilité émotionnelle, syndrome hyperkinétique, hypertonie, baisse de la libido, myoclonies, nervosité, somnolence, troubles de la pensée

Troubles gastro-intestinaux : cholangite, dysphagie, éructation, œsophagite, incontinence fécale, flatulences, gastrite, trouble gastro-intestinal, hémorragie gastro-intestinale, ulcération buccale, pancréatite, glossopathie

Troubles sanguins et lymphatiques : éosinophilie, hyperleucocytose, splénomégalie

Troubles hépatiques : hépatite, jaunisse

Troubles métaboliques et nutritionnels : hausse du taux sérique de phosphatase alcaline, hausse du taux sérique de créatine phosphokinase, baisse de la glycémie, hausse du taux sérique de déshydrogénase lactique, diabète sucré, hypoprotéinémie

Troubles musculosquelettiques : douleurs musculosquelettiques, syndrome myasthénique

Troubles respiratoires : congestion sinusale

Troubles de la peau et des annexes cutanées : alopécie, sécheresse de la peau, augmentation de la transpiration, urticaire

Troubles sensoriels : amblyopie, cécité, otalgie, hémorragie oculaire, douleur oculaire, surdité, glaucome, dysgueusie, acouphène, troubles de la vision, anomalie du corps vitré

Troubles uro-génitaux : hématurie, impuissance, atteinte rénale, mictions fréquentes

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’étude clinique

Le tableau suivant contient les anomalies des paramètres de laboratoire signalées avec les comprimés VALCYTE dans les études sur la rétinite à CMV et après une transplantation.

Tableau 7 Anomalies des paramètres de laboratoire signalées dans deux études cliniques sur la rétinite à CMV et une étude clinique après une transplantation

On observe une plus grande incidence de neutropénie grave (NAN < 500/µl) chez les patients atteints d'une rétinite à CMV (19 %) et traités par le valganciclovir que chez les patients qui reçoivent du valganciclovir (5 %) ou du ganciclovir par voie orale (3 %) jusqu’au jour 100 après une transplantation d’organe solide. On note également une plus grande augmentation du taux de créatinine sérique chez les patients ayant subi une transplantation d’organe solide qui reçoivent du valganciclovir ou du ganciclovir par voie orale jusqu’au jour 100 après la transplantation, comparativement aux patients traités pour une rétinite à CMV. L’insuffisance rénale est une manifestation courante chez les patients ayant subi une transplantation d’organe solide.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Étant donné que VALCYTE est rapidement et largement converti en ganciclovir, toute manifestation indésirable associée au ganciclovir pourrait aussi se produire avec VALCYTE. Les réactions indésirables signalées spontanément après la commercialisation avec le ganciclovir oral et intraveineux qui ne sont pas indiquées dans les sections précédentes et pour lesquelles une relation de cause à effet ne peut pas être exclue sont les suivantes :

• anaphylaxie;
• diminution de la fertilité chez les hommes.

Les rapports d’innocuité après la commercialisation du produit concordent avec les données d’innocuité issues des études cliniques sur le valganciclovir et le ganciclovir (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation, Manifestations indésirables observées après la commercialisation de CYTOVENE)/valganciclovir.

Manifestations indésirables observées après la commercialisation de CYTOVENE

Les manifestations indésirables qui suivent ont été signalées depuis la mise en marché de CYTOVENE. Étant donné qu’elles sont signalées sur une base volontaire dans une population de taille inconnue, il est impossible d’en estimer la fréquence. Il a été choisi d’inclure ces manifestations en raison de la gravité, de la fréquence de signalement, du lien de cause à effet apparent ou d’une combinaison de ces facteurs :

acidose, réaction allergique, réaction anaphylactique, arthrite, bronchospasme, arrêt cardiaque, anomalie de la conduction cardiaque, cataractes, cholélithiase, cholestase, anomalie congénitale, sécheresse oculaire, dysesthésie, dysphasie, élévation des taux de triglycérides, dermatite exfoliative, réaction extrapyramidale, paralysie faciale, hallucinations, anémie hémolytique, syndrome hémolytique et urémique, insuffisance hépatique, hépatite, hypercalcémie, hyponatrémie, taux sérique d’ADH inapproprié, infertilité, ulcération intestinale, hypertension intracrânienne, irritabilité, ischémie, perte de mémoire, perte de l’odorat, myélopathie, paralysie du nerf oculomoteur périphérique, fibrose pulmonaire, trouble de la fonction tubulaire rénale, rhabdomyolyse, syndrome de Stevens-Johnson, accident vasculaire cérébral (AVC), hypotrophie testiculaire, torsades de pointes, vasculite, tachycardie ventriculaire.

Les manifestations indésirables signalées spontanément après la commercialisation du ganciclovir qui concernaient des patients infectés par le VIH ou immunodéprimés, comme les transplantés, qui ne sont pas mentionnées dans les sections précédentes et pour lesquelles une relation de cause à effet ne peut pas être exclue comprennent : anaphylaxie, diminution de la fertilité chez les hommes.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Aperçu des interactions médicamenteuses

Études sur les interactions médicamenteuses du valganciclovir : comme le valganciclovir (promédicament du ganciclovir) est rapidement et largement transformé en ganciclovir, les interactions associées au ganciclovir sont à prévoir.

Études sur les interactions médicamenteuses du ganciclovir : la liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques étant seulement de 1 à 2 % environ, on ne prévoit aucune interaction médicamenteuse par déplacement à partir du site de liaison.

Des études sur les interactions médicamenteuses ont été menées chez des patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d’insuffisance rénale pourraient présenter des concentrations plus élevées de ganciclovir et du médicament administré en concomitance lors de l’administration conjointe de VALCYTE et de médicaments dont l’excrétion se fait selon la même voie que le ganciclovir. Il faut donc surveiller ces patients étroitement afin de déceler toute toxicité causée par le ganciclovir et l’agent administré en concomitance.

9.2 Interactions médicament-comportement

Les interactions avec le comportement n’ont pas été établies.

9.3 Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves.

Tableau 8 Résultats d’études sur les interactions médicamenteuses du ganciclovir : effets du médicament administré en concomitance sur les valeurs plasmatiques de la SSC et de la C_max du ganciclovir

i.v. = intraveineux

Tableau 9 Résultats d’études sur les interactions médicamenteuses du ganciclovir : effets du ganciclovir sur les valeurs plasmatiques de la SSC et de la C_max de l’agent administré en concomitance

Cyclosporine : la comparaison des concentrations minimales de cyclosporine n’a révélé aucun effet de la présence de ganciclovir sur la pharmacocinétique de la cyclosporine; on a cependant observé des signes d’augmentation de la valeur maximale de créatinine sérique après la mise en route du traitement par le ganciclovir.

Didanosine : la didanosine a été associée à des cas de pancréatite. Au cours de trois essais contrôlés, une pancréatite a été signalée chez 2 % des patients prenant de la didanosine et CYTOVENE (ganciclovir sodique pour injection) ou des gélules de ganciclovir. L’incidence était semblable dans les deux groupes (gélules et solution intraveineuse).

À part les anomalies des paramètres de laboratoire, le traitement concomitant par la zidovudine, la didanosine ou la zalcitabine n’a semblé influencer ni le type ni la fréquence des manifestations indésirables signalées, sauf qu’il a entraîné une augmentation modérée de l’incidence de diarrhée. Parmi les patients recevant CYTOVENE sous forme de ganciclovir sodique pour injection ou de gélules de ganciclovir, l’incidence de diarrhée était respectivement de 51 et 49 % avec didanosine, comparativement à 39 et 35 % sans didanosine.

Association imipénem-cilastatine : des crises d’épilepsie ont été signalées chez des patients qui recevaient du ganciclovir et l’association imipénem-cilastatine en concomitance, et une interaction pharmacodynamique entre ces deux médicaments ne peut pas être exclue. VALCYTE ne doit être administré conjointement avec l’association imipénem-cilastatine que si les bienfaits escomptés justifient les risques éventuels.

Stavudine : l’administration concomitante de stavudine et de ganciclovir par voie orale n’a donné lieu à aucune interaction pharmacocinétique statistiquement significative.

Il est possible que les médicaments qui inhibent la réplication des populations de cellules à division rapide comme les spermatogonies, les cellules de la moelle osseuse et celles des couches germinales de la peau et de la muqueuse gastro-intestinale aient des effets toxiques additifs lorsqu’ils sont administrés en même temps que le ganciclovir. En outre, la toxicité peut être accrue lorsque le ganciclovir/valganciclovir est co-administré avec d’autres médicaments réputés pour être myélosuppresseurs ou occasionner une insuffisance rénale. Cela inclut les analogues nucléosidiques (p. ex. zidovudine, didanosine, stavudine), les immunosuppresseurs (p. ex. cyclosporine, tacrolimus, mofétilmycophénolate), les agents antinéoplasiques (p. ex. vincristine, vinblastine, doxorubicine, hydroxyurée), les anti-infectieux (triméthroprime/sulfamides, dapsone, amphotéricine B, flucytosine, pentamidine) et la ribavirine/les interférons pégylés. Par conséquent, ces médicaments ne devraient être envisagés pour une administration concomitante avec le valganciclovir que si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques potentiels.

Étant donné que le ganciclovir est excrété par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Élimination), l’administration concomitante de valganciclovir et d’antirétroviraux qui partagent la voie de sécrétion tubulaire, comme les inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse, peuvent changer les concentrations plasmatiques du valganciclovir ou du médicament administré en concomitance.

9.4 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.5 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le valganciclovir est un ester L-valylique (promédicament) du ganciclovir, sous forme d’un mélange de deux diastéréo-isomères. Après administration orale, les deux diastéréo-isomères sont transformés rapidement en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des herpèsvirus in vitro et in vivo.

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale, UL97. Une phosphorylation ultérieure sous l’effet de kinases cellulaires donne le ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un lent métabolisme intracellulaire. Ces réactions se produisent dans les cellules infectées par le CMV (demi-vie de 18 heures) et les cellules infectées par le VHS (demi-vie entre 6 et 24 heures) après l’élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par :

1. a) inhibition compétitive de l’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN par l’ADN-polymérase virale;
2. b) incorporation du ganciclovir triphosphate dans l’ADN viral, provoquant l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN viral ou la limitant considérablement.

La concentration médiane de ganciclovir qui inhibe la réplication du CMV (CI₅₀) in vitro (souches cultivées en laboratoire ou isolats cliniques) se situait entre 0,02 et 3,58 μg/ml (0,08 et 14,32 μM). Le ganciclovir inhibe la prolifération in vitro des cellules de mammifères (CCI₅₀) à des concentrations plus élevées s’échelonnant entre 10,21 et > 250 μg/ml (40 à > 1 000 μM). Les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse sont plus sensibles (CCI₅₀ 0,69 à 3,06 μg/ml; 2,7 à 12 μM). La corrélation entre la sensibilité in vitro du CMV au ganciclovir et la réponse clinique n’a pas été établie.

10.2 Pharmacodynamie

Consulter la section 10.1 Mode d’action. Aucun renseignement supplémentaire n’a été inclus à la monographie au moment de l’autorisation.

10.3 Pharmacocinétique

Comme le ganciclovir est éliminé principalement par les reins, il faut réduire la posologie de VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir) en fonction de la clairance de la créatinine. La section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION contient les recommandations posologiques chez les insuffisants rénaux.

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, des patients atteints du sida et d’une rétinite à CMV et chez des patients ayant subi une transplantation d’organe solide.

Les paramètres qui déterminent l’exposition du ganciclovir à partir du valganciclovir sont l’absorption orale du valganciclovir et l’excrétion rénale du ganciclovir.

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir après l’administration de 900 mg de valganciclovir, de 5 mg/kg de ganciclovir intraveineux et de 1 000 mg de ganciclovir oral trois fois par jour sont résumés au tableau 10.

Tableau 10 Paramètres pharmacocinétiques* moyens chez des sujets volontaires sains et des adultes séropositifs pour le VIH ou le CMV à la dose d’entretien

* Ces données proviennent des études à dose unique ou à doses multiples réalisées auprès de sujets volontaires en santé, de sujets VIH+ et de sujets VIH+/CMV+ avec ou sans rétinite. Les concentrations plasmatiques de ganciclovir avaient tendance à être plus élevées chez les patients présentant une rétinite à CMV que chez les patients exempts de rétinite à CMV.

La surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (SSC) du ganciclovir à partir des comprimés VALCYTE est comparable à la SSC pour le ganciclovir intraveineux. La SSC_0–24 pour le ganciclovir obtenue avec une dose unique de 900 mg de VALCYTE sous forme de comprimés chez des patients non à jeun était comparable à la SSC_0–24 obtenue après l’administration par voie intraveineuse de 5 mg/kg de ganciclovir (42,69 μg•h/ml contre 47,61 μg•h/ml, respectivement). La C_max de ganciclovir est 40 % plus faible après l’administration de valganciclovir qu’après l’administration de ganciclovir intraveineux. Durant le traitement d’entretien, la SSC_0–24 et la C_max du ganciclovir sont plus faibles après l’administration de ganciclovir oral (1 000 mg trois fois par jour) qu’après l’administration de valganciclovir et de ganciclovir intraveineux. La C_min de ganciclovir après l’administration de ganciclovir intraveineux et de valganciclovir est plus faible que la C_min de ganciclovir après l’administration de ganciclovir oral.

Figure 1 Courbe de la concentration plasmatique de ganciclovir en fonction du temps chez des sujets séropositifs pour le VIH ou le CMV*

* La courbe de concentration plasmatique en fonction du temps pour le ganciclovir (GCV) à partir du valganciclovir (VGCV) et la courbe pour le ganciclovir intraveineux sont extraites d’une étude à doses multiples (WV15376 n = 21 et n = 18 respectivement) chez des sujets VIH+/CMV+ atteints d’une rétinite à CMV. La courbe de concentration plasmatique en fonction du temps pour le ganciclovir oral est extraite d’une étude à doses multiples (GAN2230, n = 24) chez des sujets VIH+/CMV+ exempts de rétinite à CMV.

Une étude menée avec le ganciclovir, l’étude GANS 2226, a montré que la SSC pour le ganciclovir constitue le paramètre pharmacocinétique clé pour la prédiction de la réponse clinique.

Des hausses de la SSC_0–24 moyenne pour le ganciclovir ont été associées à des augmentations considérables sur le plan statistique de l’intervalle avant l’évolution de la rétinite à CMV lors d’analyses par le modèle de régression de Cox (p = 0,0002). Une analyse de régression à plusieurs variables a montré que le lien entre la SSC_0–24 et l’intervalle avant l’évolution de la rétinite à CMV était très important sur le plan statistique (p = 0,0019), alors que le lien entre la C_max et l’intervalle avant la progression de la rétinite à CMV ne l’était pas (p = 0,6022). Ces résultats indiquent que la SSC_0–24 moyenne est un meilleur facteur de prédiction de l’intervalle avant l’évolution de la maladie, et que la C_max moyenne n’ajoute aucune valeur de prédiction à la SSC_0–24 moyenne.

Chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque, rénale, hépatique ou rein-pancréas, l’exposition générale moyenne au ganciclovir était 1,7 fois plus élevée après l’administration de 900 mg une fois par jour de VALCYTE en comprimés, comparativement à 1 000 mg de ganciclovir en gélules trois fois par jour, quand les deux médicaments étaient administrés selon leurs algorithmes posologiques liés à la fonction rénale. L’exposition générale à l’état d’équilibre (SSC_0–24) au ganciclovir chez des patients ayant subi une transplantation d’organe solide après l’administration orale quotidienne de valganciclovir et de ganciclovir était de 46,3 ± 15,2 μg•h/ml et 28,0 ± 10,9 μg•h/ml, respectivement. Dans une évaluation pharmacocinétique de la population de l’étude, les expositions générales au ganciclovir obtenues étaient comparables pour tous les types de transplantations d’organe solide (cœur, rein, foie).

Tableau 11 Valeurs moyennes des paramètres de pharmacocinétique du ganciclovir par type d’organe (étude PV16000)

* Y compris les transplantations rein-pancréas

La pharmacocinétique des comprimés VALCYTE a été étudiée chez des transplantés hépatiques dont l’état était stable dans le cadre d’une étude ouverte avec permutation à quatre groupes (n = 28). La biodisponibilité du ganciclovir à partir du valganciclovir obtenue après la prise d’une dose unique de 900 mg de VALCYTE sous forme de comprimés après l’ingestion de nourriture était d’environ 60 %.

La SSC_0–24 du ganciclovir obtenue après la prise d’une dose unique de 900 mg de VALCYTE sous forme de comprimés après l’ingestion de nourriture était de 41,7 ± 9,9 μg•h/ml (n = 28), comparativement à 48,2 ± 17,3 μg•h/ml (n = 27) après l’administration de 5 mg/kg de ganciclovir intraveineux.

Absorption

Le valganciclovir, promédicament du ganciclovir, est bien absorbé et est rapidement biotransformé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. La biodisponibilité absolue du ganciclovir à partir des comprimés VALCYTE après l’ingestion de nourriture avoisinait 60 % (trois études, n = 18; n = 16; n = 28). La proportionnalité à la dose en considérant la surface sous la courbe (SSC) du ganciclovir après l’administration des comprimés VALCYTE à raison de 450 à 2 625 mg a été démontrée uniquement après la prise d’aliments. L’exposition générale au promédicament, le valganciclovir, a été transitoire et faible; l’ASC_{24 h} et la C_max du valganciclovir équivalaient respectivement à 1 et 3 % environ de celles du ganciclovir.

Quand les comprimés VALCYTE ont été administrés avec des aliments à une dose de 900 mg, la surface sous la courbe de concentration plasmatique (SSC) sur une période de 24 heures était de 28,0 ± 8,9 μg•h/ml (n = 75) et le pic plasmatique (C _max) de 5,37 ± 1,53 μg/ml (n = 76). Après l’administration du valganciclovir en solution buvable, des concentrations générales équivalentes au ganciclovir ont été obtenues, comparativement à la préparation sous forme de comprimés (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES, 14.3 Études de biodisponibilité comparatives).

Effets des aliments

L’administration de comprimés VALCYTE, à raison de 875 mg une fois par jour, avec un repas contenant 569 calories (31,1 g de matières grasses, 51,6 g de glucides et 22,2 g de protéines), à 16 sujets infectés par le VIH a augmenté la SSC à l’état d’équilibre du ganciclovir de 30 % (IC à 95 % : 12 à 51 %) et la C_max de 14 % (IC à 95 % : -5 à 36 %), sans prolonger le délai d’obtention du pic plasmatique (T_max). On recommande donc de prendre VALCYTE avec des aliments (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Distribution

Vu la transformation rapide du valganciclovir en ganciclovir, on n’a pas déterminé le taux de liaison du valganciclovir aux protéines plasmatiques. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques a été respectivement de 1 % et de 2 % aux concentrations de 0,5 et de 51 µg/ml. L’administration de ganciclovir par voie intraveineuse a entraîné un volume de distribution à l’état d’équilibre de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Après l’administration de comprimés VALCYTE, on n’a noté aucune corrélation entre la SSC du ganciclovir et le poids; il n’est pas nécessaire de modifier la posologie de VALCYTE administré par voie orale en fonction du poids.

Métabolisme

Le valganciclovir est rapidement hydrolysé en ganciclovir; on n’a pas décelé d’autres métabolites. Quant au ganciclovir, il n’est pas métabolisé de façon significative (1–2 %).

Élimination

La principale voie d’élimination du valganciclovir est l’excrétion rénale, le ganciclovir étant éliminé par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La clairance générale du ganciclovir après administration par voie intraveineuse était de 3,05 ± 0,81 ml/min/kg (n = 86), alors que sa clairance rénale était de 2,40 ± 0,93 ml/min/kg (n = 46). Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % du ganciclovir administré par voie intraveineuse ont été récupérés dans l’urine sous forme non métabolisée dans une période de 24 heures. Toujours chez les patients dont la fonction rénale est normale, les concentrations plasmatiques de valganciclovir diminuent après l’atteinte de la concentration maximale, la demi-vie variant de 0,4 à 2,0 heures. Chez ces patients, les concentrations de ganciclovir diminuent avec une demi-vie variant de 3,5 à 4,5 heures comme il est aussi observé après une administration directe de ganciclovir par voie intraveineuse.

La demi-vie terminale (t_½) du ganciclovir après l’administration par voie orale de comprimés VALCYTE à des patients en santé ou infectés par le VIH/CMV était de 4,18 ± 0,80 heures (n = 244), comparativement à 3,85 ± 0,74 heures (n = 87) après l’administration du ganciclovir intraveineux. Chez les transplantés hépatiques, la t_½ du ganciclovir suivant la prise par voie orale de 900 mg de VALCYTE en comprimés était de 5,10 ± 1,10 heures (n = 28), par rapport à 5,17 ± 1,39 heures (n = 27) après l’administration du ganciclovir par voie intraveineuse.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : selon les données présentées et évaluées par Santé Canada, les paramètres pharmacocinétiques de VALCYTE parmi la population pédiatrique n’ont pas été bien établis; par conséquent, Santé Canada n’a pas approuvé d’indication chez les enfants (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.3 Enfants et 14 ÉTUDES CLINIQUES).

• Personnes âgées : aucune étude sur VALCYTE n’a été effectuée chez les personnes de plus de

  65 ans (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées). Cependant, comme le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir et parce que le ganciclovir est principalement excrété par les reins et que la clairance rénale diminue avec l’âge, on peut s’attendre à une diminution de la clairance totale du ganciclovir et à une prolongation de la demi-vie du ganciclovir chez les personnes âgées.

• Sexe : les données sont insuffisantes pour mettre en évidence un quelconque effet du sexe sur la pharmacocinétique du valganciclovir.
• Origine ethnique : les données sont insuffisantes pour mettre en évidence un quelconque effet de la race sur la pharmacocinétique du valganciclovir.

• Hémodialyse : le ganciclovir est facilement éliminé par hémodialyse. Les données obtenues au cours d’une hémodialyse intermittente chez des patients ayant reçu du valganciclovir ont montré que la clairance estimée obtenue par dialyse était de 138 ml/min ± 9,1 % (N = 3), et la demi-vie au cours de la dialyse était estimée à 3,47 h (N = 6). Une séance de dialyse de 3 heures permettait d’éliminer 55 % du ganciclovir.

  Chez les patients hémodialysés (Cl_Cr < 10 ml/min), il est recommandé d’utiliser la poudre pour solution buvable VALCYTE afin d’administrer une dose adaptée à chaque patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Patients hémodialysés et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

• Insuffisance hépatique : aucune étude pharmacocinétique n’a été menée auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique traités par le valganciclovir et aucune donnée pharmacocinétique n’a été recueillie dans cette population de patients.

• Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir après l’administration d’une dose unique de 900 mg de VALCYTE par voie orale ont été évalués chez 24 insuffisants rénaux adultes par ailleurs en santé.

  Tableau 12 Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir suivant l’administration orale d’une dose unique de 900 mg de VALCYTE sous forme de comprimés

La présence d’une dysfonction rénale a entraîné une réduction de la clairance du ganciclovir à partir du valganciclovir et une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Il faut donc ajuster la posologie en présence d’insuffisance rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Comprimés VALCYTE

Conserver à la température ambiante (entre 15 et 30 °C) dans le contenant hermétiquement fermé.

Poudre pour solution buvable VALCYTE

Ne pas conserver la poudre sèche à une température supérieure à 30 °C. Conserver la solution reconstituée au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Après reconstitution avec de l’eau purifiée, la solution se conserve pendant un maximum de 49 jours. Pour la préparation du produit médicinal reconstitué, voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.3 Reconstitution.

Élimination des médicaments non utilisés/périmés

L’élimination de produits pharmaceutiques dans l’environnement doit être réduite le plus possible. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux d’égout, et il ne faut pas non plus les jeter dans les ordures ménagères. Utiliser les « systèmes de collecte » locaux, le cas échéant. Il existe plusieurs lignes directrices relatives à la manutention et à l’élimination des substances pharmaceutiques dangereuses (médicaments cytotoxiques compris) (p. ex. celles de la SCPH, 1997). L’élimination de VALCYTE se fera conformément aux directives ou exigences provinciales et municipales et à celles de l’hôpital concerné.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

La prudence est de rigueur pendant la manipulation des comprimés ou de la solution buvable VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir). Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. Le valganciclovir étant considéré comme un agent tératogène et cancérogène possible chez l’humain, des précautions seront prises lors de la manutention des comprimés cassés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes). Éviter le contact direct des comprimés cassés ou broyés, de la poudre ou de la solution reconstituée avec la peau ou les muqueuses. Advenant un tel contact, nettoyer à fond la surface avec de l’eau et du savon et rincer abondamment les yeux à l’eau stérile ou à l’eau du robinet en l’absence d’eau stérile. Le port de gants jetables est recommandé pendant la reconstitution et lors du nettoyage de la surface extérieure du flacon et du couvercle ainsi que de la surface de travail sur laquelle a été effectuée la reconstitution.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination

commune :

Chlorhydrate de valganciclovir

Nom chimique : Ester de L-valine avec monochlorhydrate de 9-[[2-hydroxy-1-

(hydroxyméthyl)éthoxy]méthyl]-guanine

Formule moléculaire et

masse moléculaire :

C₁₄H₂₂N₆O₅HCl 390,83 Da

Formule développée :

Propriétés

physicochimiques :

• Aspect physique : le chlorhydrate de valganciclovir se présente sous forme de poudre cristalline de couleur blanche à blanc cassé.
• Solubilité : le chlorhydrate de valganciclovir est une substance hydrophile polaire ayant une solubilité de 70 mg/ml dans l’eau à 25 °C au pH de 7,0.
• pKa et pH : pKa = 7,6
• Coefficient de partage : le coefficient de partage du chlohydrate de valganciclovir dans une solution n-octanol/eau (pH de 7,0) est de 0,0095.
• Point de fusion : le chlorhydrate de valganciclovir fond avec décomposition à une température supérieure à 180 °C.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Plan et caractéristiques démographiques des études

Traitement d’induction de la rétinite à CMV : étude WV15376

Dans une étude randomisée, ouverte et contrôlée, 160 patients atteints du sida et d’une rétinite à CMV récemment diagnostiquée ont été répartis au hasard pour recevoir un traitement par VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir) sous forme de comprimés (900 mg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 900 mg une fois par jour pendant 7 jours) ou par CYTOVENE (ganciclovir sodique pour injection) par voie intraveineuse (5 mg/kg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 5 mg/kg une fois par jour pendant 7 jours).

Les participants à l’étude présentaient les caractéristiques suivantes : hommes (91 %), Blancs (53 %), Hispaniques (31 %) et Noirs (11 %). L’âge médian était de 39 ans, le taux médian d’ARN du VIH-1 au départ était de 4,9 log₁₀ et la numération de CD4 médiane était de 23 cellules/mm³. Une évaluation de l’évolution de la rétinite à CMV par examen « à l’insu » de photographies de la rétine prises au début de l’étude et à la semaine 4 constituait la principale mesure du résultat du traitement d’induction de 3 semaines. Le tableau 13 présente les résultats après 4 semaines.

Traitement d’entretien de la rétinite à CMV

Nous ne disposons d’aucune donnée clinique comparative sur l’efficacité de VALCYTE dans le traitement d’entretien de la rétinite à CMV parce que tous les patients de l’étude WV15376 ont reçu VALCYTE après la semaine 4 (traitement ouvert). Cependant, la SSC du ganciclovir est semblable après l’administration de valganciclovir à raison de 900 mg une fois par jour et de ganciclovir intraveineux à 5 mg/kg une fois par jour. Même si la C_max du ganciclovir est moins élevée après administration de valganciclovir qu’après l’administration de ganciclovir intraveineux, elle est plus élevée que la C_max obtenue après l’administration de ganciclovir oral (voir la figure 1 de la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique). Par conséquent, l’emploi du valganciclovir comme traitement d’entretien est étayé par un profil de concentration plasmatique en fonction du temps semblable au profil de deux produits homologués pour le traitement d’entretien de la rétinite à CMV.

Prévention de la maladie à CMV après une transplantation d’organe solide : étude PV16000

Une étude clinique à double insu et à double feinte, avec traitement de comparaison actif, a été menée auprès de 372 patients ayant subi une transplantation cardiaque, hépatique ou rénale et présentant un risque élevé de maladie à CMV (donneur séropositif pour le CMV/receveur séronégatif [(D+/R-)]. Les patients ont été répartis au hasard (selon un rapport VALCYTE/ganciclovir oral de 2:1) pour recevoir soit les comprimés VALCYTE (900 mg une fois par jour) ou du ganciclovir oral (1 000 mg trois fois par jour); le traitement débutait dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivait jusqu’au jour 100 après la chirurgie.

14.2 Résultats des études

Traitement d’induction de la rétinite à CMV : étude WV15376

Tableau 13 Examen « à l’insu » de photographies de la rétine à la semaine 4 dans

l’étude WV15376

Chez les patients évaluables, des signes visibles sur les photographies d’évolution de la maladie ont été observés chez 7 patients sur 70 (10 %) du groupe traité par le ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 (9,7 %) traités par VALCYTE. La différence dans la proportion de cas actifs était de 0,1 % (IC à 95 % : -9,7 % à 10,0 %). Selon la définition de l’efficacité comparable établie a priori, VALCYTE sous forme de comprimés à raison de 900 mg deux fois par jour s’est révélé aussi efficace que le ganciclovir intraveineux à 5 mg/kg deux fois par jour.

Prévention de la maladie à CMV après une transplantation d’organe solide : étude PV16000

La proportion de patients chez qui la maladie à CMV est survenue, y compris le syndrome à CMV ou l’infection tissulaire invasive à CMV, au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation était de 12,1 % chez les patients traités par VALCYTE (N = 239) versus 15,2 % dans le groupe traité par le ganciclovir oral (N = 125). Cependant, chez les transplantés hépatiques, l’incidence d’infection tissulaire invasive à CMV était considérablement plus élevée dans le groupe traité par VALCYTE par rapport au groupe du ganciclovir. Le tableau 14 résume ces résultats.

Tableau 14 Pourcentage de patients atteints de maladie à CMV et d’infection tissulaire invasive à

CMV, selon le type d’organe : Population de l’analyse ITT à 6 mois (Comité de surveillance du critère d’évaluation)

GCV = ganciclovir oral; ITT = en intention de traiter; VGCV = VALCYTE

¹ Nombre de patients atteints d’une maladie à CMV = nombre de patients atteints d’une infection tissulaire invasive à CMV + nombre de patients atteints d’un syndrome à CMV

La majorité des cas de maladie à CMV sont survenus après la fin de la phase de traitement, lorsque les patients ne recevaient plus de traitement prophylactique contre le CMV par le ganciclovir oral ou par le valganciclovir. Pendant la période suivant le traitement, l’intervalle avant l’apparition de la maladie à CMV était généralement plus court dans le groupe traité par le ganciclovir.

L’incidence du rejet aigu de greffes jusqu’à 6 mois après la transplantation était légèrement plus élevée dans le groupe du ganciclovir (36,0 % versus 29,7 % dans le groupe du valganciclovir).

La prolongation de la prophylaxie par VALCYTE jusqu’à 200 jours après la transplantation peut entraîner un certain bienfait chez les receveurs d’une greffe rénale à risque élevé (D+/R-). Toutefois, une plus grande incidence de manifestations indésirables liées au traitement, y compris de leucopénie et de neutropénie, a été observée lorsque la prophylaxie était prolongée jusqu’à 200 jours après la transplantation, comparativement à 100 jours après la transplantation. La décision de prolonger la prophylaxie doit être prise uniquement lorsque les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Utilisation chez les enfants

La pharmacocinétique et l’innocuité du valganciclovir ont été étudiées chez 109 enfants ayant reçu une greffe d’organe solide. Les manifestations indésirables fréquentes (signalées chez plus de 10 % des patients) observées chez ces patients comprenaient la diarrhée (32 %), la pyrexie (24 %), l’hypertension (22 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (22 %), les vomissements (21 %), l’anémie (14 %), la neutropénie (13 %), la constipation (11 %), les nausées (11 %) et le rejet de greffon (10 %).

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude multicentrique, randomisée, croisée et ouverte a été menée en vue de comparer la biodisponibilité du ganciclovir provenant de la solution buvable de valganciclovir à saveur tutti frutti et des comprimés de valganciclovir de 450 mg administrés à une dose de 900 mg à des hommes et des femmes n’étant pas à jeun et ayant subi une transplantation rénale (n = 21). Les résultats statistiques ci-dessous indiquent que la biodisponibilité du ganciclovir était semblable entre la solution buvable à saveur tutti frutti et les comprimés commercialisés.

Tableau 15 Tableau sommaire des données comparatives sur la biodisponibilité

^* Solution buvable à saveur tutti frutti

^† Comprimé pelliculé (identique au produit commercialisé au Canada) ^§ Exprimé uniquement sous forme de moyenne arithmétique (CV %) ^# Calculé en fonction des estimations de la moyenne des moindres carrés

15 MICROBIOLOGIE

Effet antiviral : traitement de la rétinite à CMV chez des patients atteints du sida

Dans une étude où VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir) en comprimés a été administré à des sujets atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (sida) pour le traitement d’une rétinite à CMV, son effet antiviral a été mis en évidence par une diminution de l’excrétion virale (voir tableau 16).

Tableau 16 Effet antiviral des comprimés VALCYTE

* 900 mg 2 f.p.j. pendant 21 jours, puis 900 mg 1 f.p.j. pendant 7 jours

^† 5 mg/kg 2 f.p.j. pendant 21 jours, puis 5 mg/kg 1 f.p.j. pendant 7 jours

Suppression virale : prévention d’une maladie à CMV après une transplantation d’organe solide

Dans une étude sur l’emploi des comprimés VALCYTE pour la prévention d’une maladie à CMV chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque, rénale, hépatique ou rein-pancréas, l’incidence de virémie (charge virale du CMV supérieure au seuil de détection de 400 copies/ml) était inférieure dans le groupe sous valganciclovir pendant la période où les patients recevaient un traitement prophylactique avec le médicament de l’étude (2,9 %, contre 10,4 % dans le groupe sous ganciclovir). Six mois après la transplantation, la proportion de patients ayant présenté une virémie était comparable dans les deux groupes de traitement (39,7 % pour le valganciclovir contre 43,2 % pour le ganciclovir).

Activité antivirale contre les herpèsvirus humains

Les virus humains sensibles sont le cytomégalovirus (CMV), le virus de l’herpès simplex (VHS) types 1 et 2 (HSV-1, HSV-2), l’herpèsvirus hominis types 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus de la varicelle et du zona (VZV) et le virus de l’hépatite B. La mise en évidence d'une activité antivirale ne correspond pas nécessairement à une réponse clinique.

Résistance virale

Des virus peuvent acquérir une résistance au ganciclovir, après une administration prolongée du valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène codant pour la kinase virale (UL97), responsable de la monophosphorylation du ganciclovir, ou du gène codant pour la polymérase virale (UL54). Les mutations du gène UL97 surviennent plus tôt et plus fréquemment que les mutations du gène UL54. Les virus contenant des mutations du gène UL97 sont résistants seulement au ganciclovir, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S et C603W étant les substitutions associées à une résistance au ganciclovir les plus fréquemment signalées, tandis que les virus contenant des mutations du gène UL54 peuvent afficher une résistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent la polymérase virale et vice versa. Les substitutions d’acides aminés dans le gène UL54 qui confèrent une résistance croisée au ganciclovir et au cidofovir sont généralement situées dans les domaines d’exonucléase et la région V, toutefois des substitutions d’acides aminés conférant une résistance croisée à foscarnet sont diverses, mais concentrées au niveau des régions II (codon 696-742) et III (codon 805-845) et entre ces régions.

La résistance du CMV au ganciclovir dans les essais in vitro est définie provisoirement par une CI₅₀ > 1,5 μg/ml (6,0 μM). Une résistance du CMV au ganciclovir a été observée chez des personnes atteintes du sida et d’une rétinite à CMV qui n’avaient jamais reçu de ganciclovir. On a également recensé des cas de résistance virale chez des patients qui ont suivi un traitement de longue durée par le ganciclovir pour une rétinite à CMV. La possibilité d’une résistance virale est à envisager chez les patients qui affichent une mauvaise réponse clinique ou une excrétion virale persistante durant le traitement.

Traitement de la rétinite à CMV chez les patients atteints du sida

Dans une étude clinique, une analyse génotypique du CMV dans des échantillons de leucocytes polymorphonucléaires prélevés chez 148 patients sidéens atteints d’une rétinite à CMV a révélé que 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % de ces échantillons contenaient des mutations au niveau du gène UL97 après 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir, respectivement.

Prévention d’une maladie à CMV après une transplantation d’organe solide

Au cours d’une étude clinique sur l’emploi du valganciclovir (et du ganciclovir) pour la prévention d’une maladie à CMV chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque, rénale, hépatique ou rein-pancréas, on a vérifié la résistance au ganciclovir par analyse génotypique du CMV dans des globules blancs prélevés 1) au jour 100 (fin du traitement prophylactique avec le médicament de l’étude) et 2) jusqu’à 6 mois après la transplantation dans les cas où l’on soupçonnait une maladie à CMV avec virémie.

À la fin du traitement prophylactique avec le médicament de l’étude (jour 100), l’incidence de la résistance était de 0 échantillon sur 198 (0 %) pour le valganciclovir et de 2 échantillons sur 103 (1,9 %) pour le ganciclovir.

Dans les cas de maladie à CMV avec virémie, l’incidence de la résistance était de 0 échantillon sur 50 (0 %) pour le valganciclovir et de 2 échantillons sur 29 (6,9 %) pour le ganciclovir.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Les études ont montré que le valganciclovir possède le même profil de toxicité que le ganciclovir.

Pharmacologie animale

Divers essais d’innocuité pharmacologiques ont été réalisés en vue d’évaluer l’effet du valganciclovir sur les principaux systèmes et appareils organiques. On n’a relevé aucun effet cliniquement pertinent du valganciclovir sur les reins, les intestins, le système nerveux autonome et l’appareil cardiorespiratoire ni sur le comportement apparent.

Toxicologie générale

Toxicité aiguë : des études de toxicité aiguë après l’administration orale d’une dose unique de valganciclovir ont été menées chez la souris et le chien. L’administration de doses orales uniques allant jusqu’à 2 000 mg/kg de valganciclovir à des souris n’a mis en évidence aucune anomalie. Chez les chiens, l’administration de doses unique de 500 et 1 000 mg/kg a donné lieu à une baisse du nombre de globules blancs, des neutrophiles et des plaquettes. Des vomissements ont été observés dans les 3 heures suivant l’administration de 100 mg/kg.

Toxicité chronique : les études réalisées chez la souris, le rat et le chien ont montré que l’appareil reproducteur, le système hématopoïétique, les reins et l’appareil digestif sont les principales cibles de la toxicité du valganciclovir.

Dans une étude intraveineuse chez la souris, où l’exposition générale au valganciclovir correspondait à 10 fois l’exposition prévue chez l’humain, le valganciclovir a provoqué la même gamme de symptômes de toxicité que le ganciclovir, sans plus.

La cible la plus fréquente était l’appareil reproducteur mâle. Parmi les lésions qui ont été observées, citons une atrophie des cellules épithéliales des testicules, une oligospermie et des modifications au niveau des organes sexuels annexes aux taux d’exposition sous-thérapeutiques. Les seules anomalies retrouvées au niveau des organes génitaux femelles étaient une atrophie de l’utérus, des ovaires et du clitoris.

Le valganciclovir a provoqué une dégénérescence de la muqueuse ou des cryptes intestinales chez la souris et le chien. Les modifications hématopoïétiques suivantes ont été enregistrées : atrophie de la glande lymphoréticulaire, leucopénie, plus particulièrement neutropénie, anémie, thrombopénie et hypocellularité médullaire.

Une toxicité rénale a été rapportée chez la souris, se manifestant par une basophilie tubulaire, une dilatation et une nécrose pelviennes, associée à des anomalies pathologiques cliniques.

Aucune étude n’a été effectuée en vue d’évaluer les effets cancérogènes et les effets toxiques sur la reproduction du valganciclovir. Étant donné que le valganciclovir se comporte comme le ganciclovir dans toutes les études, on présume qu’il aura les mêmes effets tératogènes, mutagènes et cancérogènes que le ganciclovir.

Cancérogénicité : dans une étude menée sur 18 mois, le ganciclovir s’est révélé être cancérogène chez la souris à des doses orales de 20 et 1 000 mg/kg/jour (environ 0,1 et 1,4 fois l’exposition moyenne au médicament chez l’humain, respectivement, après l’administration de la dose recommandée de 5 mg/kg par voie intraveineuse, selon les comparaisons des surfaces sous la courbe [SSC] des concentrations plasmatiques en fonction du temps). À la dose de 1 000 mg/kg/jour, on a noté une hausse significative de l’incidence des tumeurs agissant sur la glande préputiale chez les mâles, l’estomac antérieur (muqueuse non glandulaire) chez les mâles et les femelles, et les tissus génitaux et le foie chez les femelles. À la dose de 20 mg/kg/jour, une incidence légèrement accrue de tumeurs a été notée dans les glandes préputiales et de Harder chez les mâles, l’estomac antérieur chez les mâles et les femelles et le foie chez les femelles. Aucun effet cancérogène n’a été observé chez les souris qui recevaient du ganciclovir à raison de 1 mg/kg/jour (évalué à 0,1 fois la dose humaine selon une comparaison des SSC). À l’exception du sarcome histiocytaire du foie, les tumeurs induites par le ganciclovir étaient généralement d’origine épithéliale ou vasculaire. Même si les glandes préputiales et clitorales, l’estomac antérieur et les glandes de Harder n’ont pas d’équivalents chez l’humain, le ganciclovir doit être considéré comme un agent cancérogène potentiel chez l’humain.

Génotoxicité : le ganciclovir a entraîné des mutations ponctuelles et des lésions chromosomiques dans des cellules de mammifères in vitro et in vivo, mais n’a entraîné aucune mutation ponctuelle dans des cellules bactériennes ou de levure, aucune létalité dominante chez la souris, ni aucune transformation morphologique cellulaire in vitro.

Le pouvoir mutagène et clastogène du valganciclovir a été évalué à l’aide du test de mutation bactérienne, du test de mutation génique sur culture de cellules de mammifères et du test d’aberrations chromosomiques in vivo. Le valganciclovir s’est révélé mutagène dans le test du lymphome de souris, avec ou sans activation métabolique, et clastogène dans le test du micronoyau à une dose cytotoxique.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : les études sur la toxicité liée à la reproduction n’ont pas été répétées avec le valganciclovir en raison de la conversion rapide et importante de cet agent en ganciclovir. Pour cette raison, on prévoit que le valganciclovir aura les mêmes effets toxiques sur la reproduction que le ganciclovir. Le ganciclovir a entraîné une réduction du comportement d’accouplement et de la fertilité, et une augmentation de la mortalité embryonnaire chez les souris femelles après l’administration de doses de 90 mg/kg/jour par voie intraveineuse (environ 1,7 fois l’exposition moyenne au médicament chez l’humain après administration de 5 mg/kg, selon les comparaisons des SSC). Le ganciclovir a entraîné une réduction de la fertilité chez les souris mâles après l’administration de doses quotidiennes par voie intraveineuse ≥ 2 mg/kg et de doses quotidiennes par voie orale ≥ 10 mg/kg. Ces effets étaient réversibles après l’administration de doses quotidiennes de 2 mg/kg par voie intraveineuse et de doses quotidiennes de 10 mg/kg par voie orale, mais demeuraient irréversibles ou n’étaient pas entièrement réversibles avec des doses quotidiennes de 10 mg/kg par voie intraveineuse et des doses quotidiennes de 100 ou 1 000 mg/kg par voie orale. Le ganciclovir a également entraîné une hypospermatogenèse chez les rats après des doses quotidiennes par voie orale de 100 mg/kg ou plus et chez les chiens après des doses quotidiennes par voie intraveineuse et par voie orale ≥ 0,4 mg/kg et de 0,2 mg/kg, respectivement.

Le ganciclovir s’est révélé embryotoxique chez le lapin et chez la souris, après une administration intraveineuse, et tératogène chez le lapin. Des résorptions fœtales ont été observées chez au moins 85 % des lapines et des souris à qui on avait administré 60 mg/kg/jour et 108 mg/kg/jour (2 fois l’exposition au médicament chez l’humain, selon la comparaison des SSC), respectivement. Les effets observés chez les lapins incluaient : retard de croissance fœtale, mortalité embryonnaire, tératogénicité ou toxicité maternelle. Les altérations tératogènes incluaient : fente palatine, anophtalmie/microphtalmie, organes aplasiques (rein et pancréas), hydrocéphalie et brachygnathie. Chez la souris, les effets observés étaient la toxicité maternelle/fœtale et la mortalité embryonnaire.

Des doses quotidiennes de 90 mg/kg administrées par voie intraveineuse à des femelles juste avant l’accouplement, pendant la gestation et pendant la période de lactation ont entraîné une hypoplasie des testicules et des vésicules séminales chez les petits mâles âgés d’un mois, ainsi que des changements pathologiques dans la région non glandulaire de l’estomac. L’exposition au médicament chez la souris, évaluée par la SSC, était d’environ 1,7 fois la SSC chez l’humain.

Des données obtenues à partir d’un modèle placentaire humain ex vivo montrent que le ganciclovir traverse la barrière placentaire et que le mécanisme de transfert est probablement une simple diffusion. Le transfert n’était pas saturable avec une concentration de 1 à 10 mg/ml et s’est produit par diffusion passive.

Le valganciclovir peut être tératogène ou embryotoxique aux niveaux posologiques recommandés chez l’humain. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes. VALCYTE (chlorhydrate de valganciclovir) ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si les avantages potentiels l’emportent sur le risque potentiel pour le fœtus.

Remarque : Toutes les comparaisons posologiques présentées dans cette sous-section sont fondées sur la SSC chez l’humain après l’administration d’une perfusion unique de 5 mg/kg de ganciclovir tel qu’utilisé pendant la phase de traitement d’entretien. En comparaison avec la perfusion unique de 5 mg/kg, l’exposition chez l’humain est doublée pendant la phase d’induction par voie intraveineuse (5 mg/kg 2 f.p.j.). Les comparaisons posologiques entre espèces doivent être multipliées par 2 pour le traitement d’induction par voie intraveineuse avec le ganciclovir.