Mar-Cidofovir : monographie de produit

1 INDICATIONS

Mar-Cidofovir est indiqué pour le traitement du cytomégalovirus (CMV) rétinite chez les patients adultes ayant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans de âge): L'innocuité et l'efficacité du Mar-Cidofovir n'ont pas été établies chez ces patients. L'utilisation n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 60 ans de âge): L'innocuité et l'efficacité du Mar-Cidofovir n'ont pas été établies chez ces patients. Étant donné que les patients âgés ont souvent une fonction glomérulaire réduite, une attention particulière devrait être accordée à l'évaluation de la fonction rénale avant et pendant l'administration de la Mar-Cidofovir.

2 CONTRE-INDICATIONS

Le Mar-Cidofovir est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une déficience rénale ayant une clairance de la créatinine ≤ 55 mL/min, ou ayant une protéinurie ≥ 2 + protéinurie (≥ 100 mg/dL).

Le Mar-Cidofovir doit être utilisé en concomitance avec probénécide pour diminuer ses effets néphrotoxiques. Les patients doivent être bien hydratés pendant l'administration de Mar-Cidofovir (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le Mar-Cidofovir est contre-indiqué chez les patients incapables de recevoir des probénécide en raison d'une hypersensibilité cliniquement significative au médicament ou à d'autres médicaments contenant du sulfamides.

L'administration concomitante de Mar-Cidofovir avec des agents potentiellement néphrotoxiques est contre-indiquée. Les patients doivent cesser ces agents au moins 7 jours avant de commencer le traitement avec Mar-Cidofovir (Voir BOÎTE DE MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L'injection intra-oculaire directe de Mar-Cidofovir est contre-indiquée. L'injection directe peut être associée à des diminutions significatives de la pression intraoculaire et à une altération de la vision.

Le Mar-Cidofovir est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à la cidofovir ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour une liste complète, voir les formes posologiques, les forces, la composition et l'emballage.

3 BOÎTE DE MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations de dosage

Avant chaque administration de Mar-Cidofovir, la créatinine sérique et les niveaux de protéines urinaires doivent être déterminés pour confirmer une fonction rénale adéquate.

La posologie, la fréquence ou le taux de perfusion recommandés de Mar-Cidofovir ne doivent pas être dépassés.

Mar-Cidofovir doit être dilué dans 100 ml de solution saline de 0,9% (normale) avant l'administration.

Mises en garde et Précautions

• La déficience rénale est la principale toxicité de la Mar-Cidofovir.

• Des cas d'insuffisance rénale aiguë entraînant un besoin de dialyse et/ou de contribuant

  à la mort ont eu lieu avec aussi peu qu'une ou deux doses de cidofovir. Pour réduire les néphrotoxicité possibles, une pré-hydratation intraveineuse avec une solution saline normale et l'administration de probénécide doivent être utilisées avec chaque perfusion Mar-Cidofovir.

• La fonction rénale (créatinine sérique et protéines urinaires) doit être déterminée dans les 48 heures précédant l'administration de chaque dose de Mar-Cidofovir. La dose de Mar-Cidofovir à administrer doit être modifiée en fonction des modifications de la fonction rénale, le cas échéant (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Le Mar-Cidofovir est contre-indiqué chez les patients recevant d'autres agents néphrotoxiques.
• La neutropénie a été observée en association avec le traitement cidofovir. Par conséquent, les numérations des neutrophiles devraient être surveillées pendant la thérapie Mar-Cidofovir.
• Mar-Cidofovir est indiqué uniquement pour le traitement du CMV rétinite chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
• Dans les études sur les animaux, cidofovir a été cancérogène, tératogène et a causé hypospermie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancérogénicité et mutagenèse, et santé/reproduction sexuelles).

Pour minimiser la néphrotoxicité potentielle, la probénécide orale et la préhydratation par voie intraveineuse doivent être administrées à chaque perfusion Mar-Cidofovir (voir 4.2 dose recommandée et ajustement posologique).

Mar-Cidofovir est indiqué pour l'usage chez les adultes seulement.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose d'induction recommandée de Mar-Cidofovir pour les patients adultes ayant une clairance de la créatinine > 55 mL/min, sans ≥ 2 + protéinurie (≥ 100 mg/dL), est de 5 mg/kg de cidofovir, administrée par perfusion intraveineuse à un taux constant sur une heure, à administrer une fois par semaine pendant deux semaines consécutives (voir tableau 1).

Tableau 1 Recommandations posologiques de Mar-Cidofovir (cidofovir)

En raison de la créatinine sérique chez les patients atteints de SIDA et de la rétinite à CMV ne peuvent pas fournir une représentation exacte de la sous-jacente du patient la fonction rénale, il est recommandé que la fonction rénale être évaluée par le calcul de la clairance de la créatinine (eCrCl) à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault, comme suit:

Clairance de la créatinine pour les mâles = [140- âge (ans)] X [poids corporel (kg)]] 72 X [créatinine sérique (mg/dL)]

Clairance de la créatinine pour les femelles = [140- âge (ans)] X [poids corporel (kg)]] X 0,85 72 X [créatinine sérique (mg/dL)]

À partir de deux semaines après l'achèvement du traitement d'induction, la dose d'entretien recommandée de Mar-Cidofovir est de 5 mg/kg de cidofovir une fois toutes les deux semaines, donnée sous forme d'une perfusion intraveineuse à un taux constant de plus de 1 heure.

Probénécide: Probénécide doit être administré oralement à chaque dose de Mar-Cidofovir. Administrer 2 grammes probénécide 3 heures avant chaque perfusion Mar-Cidofovir. Administrer 1 gramme supplémentaire à 2 heures et 1 gramme à 8 heures après l'achèvement de la 1 heure. Perfusion de Mar-Cidofovir, pour un total de 4 grammes. En se fondant sur l'expérience des essais cliniques, l'ingestion de nourriture avant chaque dose de probénécide peut

réduire les nausées et les vomissements liés à la drogue. L'utilisation d'un antiémétique peut également être nécessaire. Chez les patients qui développent des symptômes allergiques ou hypersensibles à la probénécide, p. ex. éruption cutanée, fièvre, frissons, utilisation prophylactique ou thérapeutique d'un antihistaminique approprié et/ou de l'acétaminophène doivent être pris en considération.

Hydratation: Les patients doivent recevoir au moins un litre de solution saline (normale) de 0,9% intra-veineuse à chaque perfusion de Mar-Cidofovir. La solution saline doit être infusée sur une période de 1-2 heures immédiatement avant la perfusion Mar-Cidofovir. Les patients qui peuvent tolérer la charge supplémentaire de liquide devraient alors recevoir un deuxième litre. S'il est administré, le deuxième litre de solution saline doit être initié soit au début de la perfusion Mar-Cidofovir, soit immédiatement après, et infusé sur une période de 1-3 heures. Comme les patients souffrant d'une diarrhée chronique ou d'un gaspillage lié au SIDA peuvent avoir une déplétion en volume intravasculaire, une attention particulière devrait être accordée à la réplétion des fluides chez ces patients.

Ajustement de dose basé sur la fonction rénale pendant < MAR-CIDOFOVIR > Thérapie: La dose d'entretien de Mar-Cidofovir doit être réduite de 5 mg/kg à 3 mg/kg pour une augmentation de la créatinine sérique de 27-35 μmol/L (0,3 à 0,4 mg/dL) au-dessus de la base. La thérapie Mar-Cidofovir doit être interrompue pour une augmentation de la créatinine sérique ≥ 44 μmol/L (≥ 0,5 mg/dl) au-dessus de la ligne de base ou pour le développement de ≥ 2 + protéinurie.`

Déficience rénale pré-existante: Mar-Cidofovir est contre-indiqué chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 55 mL/min, ou ayant protéinurie ≥ 2 + protéinurie (≥ 100 mg/dL) (Voir CONTRE-INDICATIONS).

Surveillance des patients: La créatinine sérique et la protéine urinaire doivent être surveillées dans les 48 heures précédant chaque dose de Mar-Cidofovir administrée. Les numérations de globules blancs avec différentiel doivent également être surveillées avant chaque dose. Chez les patients atteints de protéinurie, l'hydratation intraveineuse doit être administrée et le test répété. La pression intraoculaire, l'acuité visuelle et les symptômes oculaires doivent être surveillés périodiquement.

4.3 Administration

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, les adjuvants intraveineux doivent être inspectés visuellement pour la clarté, les particules, les précipitations, la décoloration et les fuites avant l'administration, chaque fois que la solution et le conteneur le permettent. Les solutions présentant des flou, des particules, des précipitations, des décolorations ou des fuites ne doivent pas être utilisées.

Avec une seringue, le transfert dans des conditions d'asepsie de la dose appropriée de Mar-Cidofovir du flacon à un PVC de poche de perfusion contenant 100 mL 0,9% (normal) une solution saline, et bien mélanger. La totalité du volume doit être administré par voie

intraveineuse dans le patient à un taux constant sur une période de 1 heure par utilisation d'une pompe à perfusion standard.

S'il n'est pas destiné à être utilisé immédiatement après la préparation, les adjuvants de perfusion de Mar-Cidofovir peuvent être conservés temporairement pendant 24 heures au réfrigérateur (entre 2 - 8° C), lorsque la reconstitution est effectuée dans des conditions aseptiques. Le stockage au-delà de 24 heures ou le gel n'est pas recommandé. Les solutions réfrigérées doivent être réchauffées à température ambiante avant utilisation.

Aucune donnée n'est disponible pour soutenir l'ajout d'autres médicaments ou suppléments à recommander adjuvant pour perfusion intraveineuse. La compatibilité avec la solution de Ringer, la solution de Ringer lactate ou les fluides de perfusion bactériostatique n'a pas été évaluée.

5 SURDOSAGE

Deux cas de surdosage cidofovir ont été signalés. Ces patients ont reçu des doses uniques de cidofovir, administrées par voie intraveineuse, à 16,3 mg/kg et 17,4 mg/kg, respectivement, avec une probénécide orale concomitante et une hydratation intraveineuse. Dans les deux cas, les patients ont été hospitalisés et ont reçu une probénécide orale (un gramme trois fois par jour) et une hydratation intraveineuse vigoureuse avec une solution saline normale pendant 3 à 5 jours. Des changements significatifs dans la fonction rénale n'ont pas été observés chez l'un des patients.

Pour la gestion d'une surdose de médicament, communiquez avec votre centre anti-poison régional.

6 FORMES POSOLOGIQUES, FORCES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 2 Formes posologiques, forces, composition et conditionnement

Forme posologique et la force et la composition:

Le maridofovir pour injection est présenté dans un flacon de verre transparent de 5 mL contenant 375 mg de cidofovir (sous forme de dihydrate de cidofovir) sous forme de solution aqueuse stérile, sans agent de conservation et incolore à la concentration de 75 mg / mL de cidofovir

(sous forme de cidofovir). dihydrate). Les ingrédients non médicinaux comprennent: l'eau pour injection, l'hydroxyde de sodium, l'acide chlorhydrique.

Le conditionnement: L'injection de Mar-Cidofovir est claire, solution incolore emballée dans une USP type I, fiole en verre claire, bouché avec le bouchon en caoutchouc gris foncé de bromobutyl et scellé avec le joint en aluminium de couleur rose de chiquenaude au loin ayant le bouton de polypropylène avec la finition mate.

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la boîte de Mises en garde et précautions importantes au début de la Partie I: Renseignements sur les professionnels de la santé.

Veuillez consulter les contre-indications au début de la partie I: renseignements sur les professionnels de la santé.

Général

En raison de la dose-dépendante néphrotoxicité liée à cidofovir, les doses supérieures à la dose recommandée de Mar-Cidofovir ne doivent pas être administrés et la fréquence ou le taux d'administration ne doit pas être dépassé (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Carcinogenèse et mutagenèse

Dans des études animales, le cidofovir était cancérogène (rat), tératogène (rat et lapin) et provoquait une hypospermie. À la lumière de ces données d'innocuité préclinique, Mar-Cidofovir devrait être considéré comme un cancérogène potentiel pour l'humain.

Endocrine et métabolisme

On a signalé une diminution du bicarbonate sérique associé aux lésions des tubules proximaux et au syndrome de dépérissement rénal (y compris le syndrome de Fanconi) chez les patients recevant des cidofovir. Des cas mortels d'acidose métabolique en association avec une dysfonction hépatique et une pancréatite ont été signalés chez des patients recevant du cidofovir.

Hématologiques

La neutropénie a été observée chez les patients recevant le cidofovir. Le nombre de neutrophiles devrait être surveillé tout en recevant la thérapie Mar-Cidofovir.

Surveillance et tests de laboratoire

Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Ophtalmologique

Uvéite/iritis a été rapporté dans les essais cliniques et Pendant la post-commercialisation chez les patients recevant des cidofovir. Le traitement avec des corticostéroïdes topiques, avec ou sans agents cycloplégique topiques, peut être envisagé. Les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de uvéite ou iritis pendant le traitement Mar-Cidofovir.

Diminution de la pression intra-oculaire a été rapporté au cours du traitement par le cidofovir, et dans certains cas, a été associée à une diminution de l'acuité visuelle. La pression intraoculaire doit être surveillée pendant le traitement par Mar-Cidofovir afin d'exclure l'hypotonie oculaire. Rénale

La néphrotoxicité dose-dépendante est la toxicité principale limitant la dose liée à l'administration de cidofovir par voie intraveineuse. Le protéinurie, mesuré par analyse d'urine dans un laboratoire clinique, peut être un indicateur précoce de la néphrotoxicité liée à la cidofovir. Les patients recevant de la Mar-Cidofovir doivent avoir leur taux de créatinine sérique et de protéines urinaires déterminés dans les 48 heures précédant chaque infusion Mar-Cidofovir. Chez les patients présentant seulement ≥2 + protéinurie, l'hydratation intraveineuse doit être effectuée et le test répété. Si après hydratation, ≥2 + protéinurie est toujours observé, Mar-Cidofovir doit être discontinué. Pendant le traitement, ces paramètres doivent être examinés avant l'administration de chaque perfusion, et le traitement doit être arrêté en cas d'anomalie. La fonction rénale qui n'est pas revenue à la ligne de base après l'arrêt de la drogue a été observée dans les essais cliniques de cidofovir administrés par voie intraveineuse. En cas de récupération complète, la ré-introduction de cidofovir n'a pas été évaluée.

L'hydratation saline normale par voie intraveineuse et la probénécide orale doivent accompagner chaque perfusion Mar-Cidofovir. Probénécide est connu pour interagir avec le métabolisme ou l'excrétion tubulaire rénale de nombreux médicaments (Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Un intervalle d'au moins 7 jours doit s'écouler après l'administration d'agents ayant un potentiel néphrotoxiques avant l'initiation du traitement par Mar-Cidofovir, et ne doit pas être utilisé au cours de la thérapie. L'innocuité du cidofovir n'a pas été évaluée chez les patients recevant d'autres agents potentiellement néphrotoxiques, tels que les aminoglycosides intraveineux (p. ex., tobramycine, gentamicine et amikacine), amphotéricine b, foscarnet, pentamidine intraveineux, vancomycine, Adefovir, le ténofovir et les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Santé/reproduction sexuelle

Les patients mâles doivent être informés que cidofovir a causé une réduction du poids des testicules et de la hypospermie chez les animaux. Bien qu'il n'ait pas été observé dans les études cliniques de cidofovir intraveineuse, de tels changements peuvent se produire chez l'homme et peuvent causer l'infertilité. Les hommes devraient être conseillés de pratiquer des méthodes contraceptives barrière pendant et pendant 3 mois après le traitement avec Mar-Cidofovir.

7.1 Populations spéciales

7.1.1 Femmes enceintes

Mar-Cidofovir ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ou chez les femmes en âge de procréer ne pas utiliser la contraception. Il n'y a pas d'études de cidofovir chez les femmes enceintes. Cependant, le passage de composés liés à la drogue à travers la barrière placentaire a été observé chez des rats gravides, et on a vu des embryotoxicité chez des rats et des lapins.

7.1.2 Allaitement maternel

Les mères infectées par le VIH-1 ne devraient pas allaiter leurs nourrissons pour éviter de risquer la transmission post-natale du VIH. On ne sait pas si cidofovir est excrété dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, et en raison de la possibilité de réactions

indésirables ainsi que le potentiel de tumorigénicité montré pour cidofovir dans les études sur les animaux, les mères allaitantes devraient être instruits de ne pas allaiter si elles reçoivent Mar-Cidofovir.

7.1.3 Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité des cidofovir n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans de âge. Par conséquent, Mar-Cidofovir n'est pas recommandé pour l'utilisation chez les enfants et les nouveau-nés.

7.1.4 Gériatrie

L'innocuité et l'efficacité des Mar-Cidofovir n'ont pas été établies chez les patients de plus de 60 ans de âge. Étant donné que les personnes âgées ont souvent une fonction glomérulaire réduite, une attention particulière devrait être accordée à l'évaluation de la fonction rénale avant et Pendant l'administration de Mar-Cidofovir.

8 LES EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des réactions indésirables

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament. Renseignements sur les effets indésirables à partir d'essais cliniques sont utiles pour identifier les effets indésirables liés aux médicaments et pour l'approximation des taux.

Les éléments suivants sont les principales noté des réactions indésirables survenues avec le cidofovir, lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse

La néphrotoxicité: La toxicité rénale telle que manifestée par ≥ 2 + protéinurie, les élévations de la créatinine sérique de ≥ 0,4 mg/dL, ou la diminution de la clairance de la créatinine ≤ 55 mL/min, a été observée chez 79 des 135 patients (59%) recevant des cidofovir à une dose d'entretien de 5 mg/kg par 56 des 112 (50%) patients recevant de l'cidofovir par voie intraveineuse à une dose d'entretien de 3 mg/kg toutes les deux semaines. Réduction de la dose d'entretien de 5 mg/kg à 3 mg/kg, en raison de l'élévation de protéinurie ou de créatinine sérique, ont été faites chez 12 des 41 (29%) patients qui n'avaient pas reçu un traitement préalable pour le CMV rétinite (étude 106), et chez 19 des 74 (26%) patients qui avaient reçu un traitement antérieur pour CMV rétinite (étude 107). L'utilisation foscarnet antérieure a été associée à un risque accru de néphrotoxicité. Ces patients doivent être surveillés de près.

Neutropénie: Dans les essais cliniques, à la dose d'entretien de 5 mg/kg, on a observé une diminution du nombre absolu de neutrophiles à ≤ 500 cellules/mm³ chez 24% des patients. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF) a été utilisé chez 39% des patients. À la dose d'entretien de 3 mg/kg, une diminution du nombre absolu de neutrophiles à ≤ 500 cellules/mm³ a été observée chez 25% des patients.

Diminution de la pression intraoculaire / hypotonie oculaire: Parmi les sous-ensembles de patients surveillés pour les changements de pression intraoculaire, on a signalé une diminution de a ≥ 50% de la pression intraoculaire de base chez 17 patients sur 70 (24%) à la dose d'entretien de 5 mg/kg. À la dose d'entretien de 3 mg/kg, une diminution de a ≥ 50% par rapport à la pression intraoculaire de base a été

signalée dans 12 des 83 (14%). L'hypertonie sévère (pression intraoculaire de 0-1 mm/Hg) a été signalée chez 3 patients. Le risque d'une intonie oculaire peut être augmenté chez les patients souffrant de diabète sucré préexistant.

Acidose métabolique: Un diagnostic du syndrome de Fanconi a été signalé chez 1% des patients. La diminution du bicarbonate sérique à ≤ 16 mEq/L s'est produite chez 16% des patients traités par cidofovir. Le syndrome de Fanconi et les diminutions du bicarbonate sérique avec des signes de lésions tubulaires rénales ont été signalés chez les patients recevant des cidofovir. Des cas mortels d'acidose métabolique en association avec une dysfonction hépatique et une pancréatite ont été signalés chez des patients recevant du cidofovir.

Uvéite antérieur/iritis: Uvéite ou iritis ont été signalés chez 15 des 135 (11%) patients recevant une dose d'entretien de 5 mg/kg et chez 5 des 112 (4%) patients recevant une dose d'entretien de 3 mg/kg. Le traitement avec des corticostéroïdes topiques, avec ou sans agents cycloplégique topiques, peut être envisagé. Les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de uvéite/iritis pendant le traitement avec Mar-Cidofovir.

8.2 Réactions indésirables d'essai clinique

Trois essais cliniques ont été menés avec des cidofovir administrés par voie intraveineuse pour évaluer le traitement chez les patients atteints de SIDA ayant un cytomégalovirus rétinite (voir ESSAIS CLINIQUES).

Dans les essais cliniques, le traitement cidofovir a été retiré en raison d'événements indésirables chez 39% des patients traités avec 5 mg/kg toutes les deux semaines comme traitement d'entretien, et chez 26% des patients recevant 3 mg/kg comme dose d'entretien.

L'incidence des événements indésirables graves (SAE) dans ces trois études cliniques contrôlées, indépendamment de la relation présumée avec la drogue, est énumérée dans le tableau suivant.

Tableau 3 Événements indésirables graves survenant dans > 5% des patients

* Patients recevant 5 mg/kg de régime d'entretien dans les études 105, 106 et 107 § Patients recevant 3 mg/kg de régime d'entretien dans les études 105 et 107

Þ Définie comme une baisse de la pression intraoculaire (PIO) à ≤ 50% qu'à la base. Sur la base de 70 patients recevant 5 mg/kg de dosage d'entretien (études 105 et 107), et sur 83 patients recevant 3 mg/kg de régime d'entretien (études 105 et 107), avec les déterminations de base et de suivi disponibles de la PIO .

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés, peu importe leur relation avec les médicaments à l'étude (cidofovir ou probénécide) ou la sévérité, sont indiqués dans le tableau suivant.

Tableau 4 Tous les événements indésirables survenant dans > 15% des patients

* Patients recevant 5 mg/kg de régime d'entretien dans les études 105, 106 et 107 § Patients recevant 3 mg/kg de régime d'entretien dans les études 105 et 107

8.3 Moins de réactions indésirables d'essais cliniques

La liste suivante d'événements indésirables ou de maladies intercurrentes a été observée dans les études cliniques de cidofovir lorsqu'administrées par voie intraveineuse, et sont énumérées ci-dessous indépendamment de la relation causale avec cidofovir. L'évaluation de ces rapports a été confondée en raison des diverses manifestations de la maladie sous-jacente et parce que la plupart des patients ont reçu de nombreux médicaments concomitants.

Corps dans l'ensemble: douleurs abdominales, blessures accidentelles, réaction allergique, maux de dos, cathéter bloqué, cellulite, douleurs thoraciques, frissons et fièvre, cryptococcose, kyste, mort, oedème du visage, syndrome grippal, hypothermie, réaction du site d'injection, malaise, muqueuse désordre, douleur au cou, surdose, réaction de photosensibilité, sarcome, septicémie

Système cardiovasculaire: cardiomyopathie, troubles cardiovasculaires, insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, hypotension, migraine, pâleur, désordre vasculaire périphérique, l'hypotension posturale, choc, syncope, tachycardie, désordre vasculaire, oedème

Système digestif: cholangite, colite, constipation, oesophagite, dyspepsie, dysphagie, incontinence fécale, flatulence, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, gingivite, hépatite, hépatomégalie, hépatosplénomégalie, ictère, fonction hépatique anormale, foie dommages, nécrose du foie, méléna, pancréatite, rectite, désordre rectal, stomatite, stomatite aphteux, décoloration de la langue, Ulcération buccale, caries dentaires

Système endocrinien: insuffisance du cortex surrénale

Système Hémopathies et lymphatique: anémie hypochrome, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, lymphome comme la réaction, pancytopénie, trouble de la rate, splénomégalie, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique

Système métabolique et nutritionnel: cachexie, déshydratation, œdème, hypercalcémie, hyperglycémie, hyperkaliémie, hyperlipémie, hypocalcémie, hypoglycémie, réaction d'hypoglycémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoprotéinémie, alcaline augmentée phosphatase, augmentation du BUN, augmentation de la déshydrogénase lactique, augmentation de la SGOT, augmentation de la SGPT, œdème périphérique, alcalose respiratoire, soif, perte de poids, gain de poids

Système musculo-squelettique: arthralgie, arthrose, nécrose osseuse, douleurs osseuses, troubles articulaires, crampes aux jambes, courbatures, myasthénie, fracture pathologique

Système nerveux: rêves anormaux, démarche anormale, syndrome aigu du cerveau, agitation, amnésie, anxiété, ataxie, trouble cérébrovasculaire, confusion, convulsions, délire, démence, dépression, étourdissements, toxicomanie, sécheresse de la bouche, encéphalopathie, paralysie faciale, hallucinations, hémiplégie, hyperesthésie, hypertonie, l'incoordination, l'augmentation de la libido, l'insomnie, myoclonie, nervosité, neuropathie, paresthésie, trouble de la personnalité, somnolence, trouble de la parole, tremblements, secousses, vasodilatation, vertige.

Système respiratoire: asthma, bronchitis, epistaxis, hemoptysis, hiccup, hyperventilation, hypoxia, increased sputum, larynx edema, lung disorder, pharyngitis, pneumothorax, rhinitis, sinusitis

Peau et appendices: acné, angio-œdème, peau sèche, eczéma, dermatite exfoliante, furonculose, herpès simplex, trouble de l'ongle, prurit, éruption cutanée, séborrhée, décoloration cutanée, trouble de la peau, hypertrophie de la peau, ulcère de la peau, transpiration, urticaire

Sens spéciaux: vision anormale, amblyopie, cécité, la cataracte, la conjonctivite, la lésion de la cornée, opacification de la cornée, diplopie, sécheresse des yeux, des troubles de l'oreille, la douleur de l'oreille, troubles oculaires, douleur oculaire, hyperacousie, iritis, kératite, myosis, l'otite externe, l'otite moyenne, le trouble de la réfraction, décollement de la rétine, les troubles de la rétine, la perversion du goût, les acouphènes, l'uvéite, une anomalie du champ visuel, la perte d'audition

Système urogénital: clairance de la créatinine diminuée, dysurie, glycosurie, hématurie, Pierre rénale, mammite, métrorragie, nycturie, polyurie, désordre prostatique, néphropathie toxique, urétrite, moulages

urinaires, incontinence urinaire, rétention urinaire, voies urinaires infection

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Aperçu

Administration concomitante de Mar-Cidofovir avec des agents ayant un potentiel néphrotoxiques, p. ex., aminoglycosides intraveineux, i.e., tobramycine, gentamicine et amikacine; la amphotéricine B, la foscarnet, la pentamidine intraveineuse, la vancomycine et les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens sont contre-indiquées. Ces agents doivent être discontinués au moins sept jours avant le début de la thérapie avec Mar-Cidofovir (Voir CONTRE-INDICATIONS).

9.2 Interactions médicament-médicament

Afin de limiter les effets néphrotoxiques de cidofovir, probénécide doit être pris avec chaque administration de Mar-Cidofovir (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Probénécide est connu pour interagir avec le métabolisme ou la sécrétion tubulaire rénale de nombreux médicaments, par exemple, le paracétamol, l'acyclovir, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'acide aminosalicylique, les barbituriques, les benzodiazépines, bumétanide, clofibrate, méthotrexate, famotidine, furosémide, agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, théophylline et zidovudine.

Comme probénécide réduit le dégagement de la zidovudine, les patients qui sont traités avec la zidovudine devraient temporairement interrompre l'administration de zidovudine ou diminuer leur dose de zidovudine de 50% sur les jours de l'administration d'injection de cidofovir seulement.

10 MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mécanisme d'action

Cidofovir supprime la réplication du CMV par inhibition sélective de la synthèse de l'ADN viral. Les données biochimiques appuient l'inhibition sélective des ADN polymérases HSV-1, HSV-2 et CMV par cidofovir diphosphate, le métabolite intracellulaire actif de la cidofovir. Le diphosphate de cidofovir inhibe ces polymérases virales à des concentrations qui sont 8 à 600 fois plus basses que celles nécessaires pour inhiber l'ADN polymérase cellulaire humaine alpha, bêta et gamma. L'incorporation de cidofovir dans l'ADN viral résulte en une réduction du taux de synthèse de l'ADN viral.

10.2 Pharmacodynamique

Pharmacologie animale

Cidofovir a été évaluée dans une batterie d'essais in vivo et in vitro aigus évaluant les effets pharmacodynamiques sur les systèmes physiologiques suivants: système nerveux central (souris); toxicité aiguë (souris et rat, injection intrapéritonéale unique jusqu'à 30 mg/kg); anti-inflammation (souris, rat); métabolisme lipidique (souris); tolérance au glucose (souris); fonction gastro-intestinale (rat); propriétés antimicrobiennes in vitro; fonction du système cardiovasculaire (souris); fonction du système immunitaire (souris); et l'activité antagoniste endocrinienne in vitro et in vivo. Cidofovir n'a produit aucun effet significatif dans ces essais, sauf pour une activité anti-ulcérogéniques modérée. Les effets sur la fonction

du système cardiovasculaire ont été évalués chez des rats recevant une seule injection intraveineuse de solution saline ou de cidofovir (5 mg/kg). La pression artérielle systolique/diastolique et moyenne et la fréquence cardiaque ont été mesurées chez les animaux conscients par l'intermédiaire d'un cathéter d'artère fémorale à 3 minutes de pré-dose et à 1-15 minutes, 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 5 heures et 24 heures après la dose. Aucun effet significatif sur l'article de test sur la pression artérielle systémique ou la fréquence cardiaque n'a été observé.

10.3 Pharmacocinétique

Mar-Cidofovir doit être administré avec probénécide.

La pharmacocinétique du cidofovir sans probénécide a été évaluée chez 27 patients infectés par le VIH, avec ou sans infection à CMV asymptomatique. Des pharmacocinétiques indépendantes de la dose ont été démontrées après une infusion d'une heure de 1,0 (n = 5), 3,0 (n = l 0), 5,0 (n = 2) et 10,0 (n = 8) mg/kg. Il n'y a eu aucune preuve d'accumulation de cidofovir après 4 semaines d'administration répétée de 3 mg/kg/semaine (n = 5) sans probénécide. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, environ 80 à 100% de la dose cidofovir ont été récupérés inchangés dans l'urine dans les 24 heures (n = 27). La clairance rénale du cidofovir était supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire rénale contribue à l'élimination du cidofovir.

La pharmacocinétique de cidofovir administrée avec probénécide a été évaluée chez 12 patients infectés par le VIH, avec ou sans infection à CMV asymptomatique, et 10 patients souffrant de rechute du CMV rétinite. Des pharmacocinétiques indépendantes de la dose ont été observées pour la cidofovir, administrée avec probénécide, après une infusion d'une heure de 3 (n = 12), 5,0 (n = 6) et 7,5 (n = 4) mg/kg. Environ 70 à 85% de la dose cidofovir administrée avec le probénécide concomitant a été excrétée comme médicament inchangé dans les 24 heures. Lorsque la cidofovir a été administrée avec probénécide, la clairance rénale du cidofovir a été réduite à un niveau correspondant à la clairance de la créatinine, suggérant que probénécide bloque la sécrétion tubulaire rénale active du cidofovir.

Pour une comparaison des paramètres pharmacocinétiques (PK) de cidofovir, à 3 mg/kg et à 5 mg/kg, sans et avec probénécide, administré par perfusion, veuillez consulter le tableau ci-dessous.

Tableau 6 Pharmacocinétique cidofovir, sans et avec probénécide

+Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La liaison protéique in vitro du cidofovir au plasma ou à la protéine sérique était inférieure à 6% sur la plage de concentration de cidofovir 0,25 à 25 μglmL.

Les concentrations de cidofovir dans le LCR après perfusion intraveineuse de 5 mg / kg avec probénécide et hydratation intraveineuse étaient indétectables (<0,1 μg / mL, seuil de détection) à 15 minutes après la perfusion d'une heure chez un patient dont la concentration sérique correspondante était de 8,7 μg / mL.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

L'état d’entreposage recommandé pour l'injection de cidofovir 75 mg/ml est "entreposer à 15 °-25 ° C (59 °-77 ° F)."

En raison des propriétés mutagènes du cidofovir, des précautions adéquates, y compris l'utilisation d'équipement de sécurité approprié, sont recommandées pour la préparation, l'administration et l'élimination de l'injection cidofovir. L'injection excessive de cidofovir et tous les autres matériaux utilisés dans la préparation et l'administration du mélange doivent être placés dans un contenant étanche à l'épreuve des fuites pour élimination. La méthode recommandée d'élimination est l'incinération à haute température.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Avec une seringue, transférer dans des conditions aseptiques la dose appropriée d'injection de cidofovir du flacon à un sachet de perfusion contenant 100 ml de solution saline de 0,9% (normale) et mélanger soigneusement. Le volume entier doit être injecté par voie intraveineuse dans le patient à un taux constant sur une période de 1 heure par l'utilisation d'une pompe à perfusion standard. L'injection de cidofovir devrait être administrée par des professionnels de la santé suffisamment expérimentés dans le soin des patients atteints du SIDA. S'ils ne sont pas destinés à être utilisés immédiatement après la préparation, les adjuvants de perfusion d'injection cidofovir peuvent être entreposés temporairement jusqu'à 24 heures dans un réfrigérateur (2-8° C) lorsque la reconstitution est effectuée dans des conditions aseptiques. Le stockage au-delà de 24 heures ou de congélation n'est pas recommandé. Les solutions réfrigérées devraient être autorisées à chauffer à température ambiante avant utilisation.

1. 1) Ne pas utiliser si le joint sur l'ouverture de la bouteille est cassé ou manquant.
2. 2) Inspecter visuellement cidofovir pour l'injection et examiner pour les particules et la décoloration avant l'administration.
3. 3)

   Une fois que le sachet de perfusion de PVC contenant la solution diluée de cidofovir a été préparé, inspectez visuellement la solution résultante pour s'assurer qu'elle est claire et exempte de la preuve visible des particules. Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, les adjuvants intraveineux doivent être inspectés visuellement pour la clarté, les particules, les précipitations, la décoloration et les fuites avant l'administration, chaque fois que la solution et le conteneur le permettent. Les solutions présentant des flou,

   des particules, des précipitations, des décolorations ou des fuites ne doivent pas être utilisées.

4. 4)

   Toute solution cidofovir inutilisée (concentrée en flacons ou en solution diluée) doit être rejetée immédiatement.

   N

   N

   O

   N H ₂

   O H

   O P

   O

   O H O H

   . 2H ₂ O PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre: Cidofovir

Nom chimique:

[[(1S)-2-(4-Aminés-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1-(hydroxyméthyl) Éthoxy] méthyle] acide phosphonique dihydrate

(S)-1-[3-Hydroxy-2-( Phosphonylméthoxy) Propyl] Cytosine dihydratée

Formule moléculaire et masse moléculaire: C₈H₁₄N₃O₆P.2H₂O; 315.22 dihydrate (279,19 anhydre)

Formule structurelle:

Propriétés physico-chimiques:

Modérément soluble dans l'eau, soluble dans l'hydroxyde de sodium 0,1 M, pratiquement insoluble dans le méthanol et dans l'éthanol.

Le profil de solubilité de cidofovir dihydrate dans différents solvants est compilé ci-dessous:

La solubilité aqueuse de cidofovir dihydrate à des mémoires tampons de pH est résumée ci-dessous:

Caractéristiques du produit

pH (1% Aq. Suspension)

Environ 3,5

pKa

Acide le plus fort - 1,19

Base la plus forte - 2,15

Log P:-3,9

Point de fusion

Environ 259,0⁰C

Hygroscopicité:

Le dihydrate de cidofovir est de nature non hygroscopique

Absorptivité molaire

L'absorptivité molaire de Cidofovir Dihydrate est 9953 Lmol^-1cm^-1

14 LES ESSAIS CLINIQUES

Trois essais contrôlés de phase II/III de cidofovir, administrés par perfusion intraveineuse, ont été menés chez des patients infectés par le VIH atteints de CMV rétinite.

Retard par rapport à la thérapie immédiate (étude 105)

Au cours de l'étape 1 de ce procès ouvert, mené par les études du groupe de recherche clinique sur les complications oculaires du sida (SOCA), 29 patients non traités ayant des rétinite périphériques à CMV ont été randomisés, soit au traitement immédiat par cidofovir (5 mg /kg une fois par semaine pendant 2 semaines, puis 3 mg/kg chaque autre semaine), ou à, ont le traitement cidofovir retardé jusqu'à ce que la progression du CMV rétinite ait été observée. Au cours de l'étape 2 de cet essai, 35 autres patients qui n'avaient pas été traités antérieurement au CMV rétinite ont été randomisés soit avec un traitement immédiat avec cidofovir (5 mg/kg une fois par semaine pendant 2 semaines, puis 5 mg/kg toutes les deux semaines), un traitement immédiat par cidofovir (5 mg/kg une fois par semaine pendant 2 semaines, puis 3 mg/kg toutes les autres semaines), ou pour avoir le traitement cidofovir retardé jusqu'à la progression du CMV rétinite. Sur les 64 patients de cette étude, 12 ont été randomisés à 5 mg/kg de traitement d'entretien, 26 à 3 mg/kg de traitement d'entretien, et 26 à un traitement différé.

Sur les 12 patients inscrits au groupe d'entretien de 5 mg/kg, 5 patients ont progressé, 5 patients ont cessé de suivre une thérapie et 2 patients n'ont pas suivi l'achèvement de l'étude. D'après les lectures masquées de photographies rétiniennes, le temps médian [intervalle de confiance à 95% (IC)] à la progression rétinite n'a pas été atteint (25, non atteint) pour le groupe de maintenance de 5 mg/kg. Le temps médian (IC de 95%) au point de terminaison alternatif de la progression de rétinite ou l'arrêt de médicament d'étude était de 44 jours (24, 207) pour le groupe d'entretien de 5 mg/kg.

On a observé que les patients recevant 5 mg/kg d'entretien avaient retardé le temps de progression rétinite, comparativement aux patients recevant 3 mg/kg d'entretien ou de traitement différé.

Retard par rapport à la thérapie immédiate (étude 106)

Dans un essai ouvert, 48 patients non traités auparavant avec la rétinite à CMV périphérique ont été randomisés pour recevoir soit un traitement immédiat avec le cidofovir (5 mg / kg une fois par semaine pendant 2 semaines, puis 5 mg / kg toutes les deux semaines), ou d'avoir un traitement de cidofovir retardé jusqu'à la progression de la rétinite à CMV. Les caractéristiques de base et la disposition des patients sont indiquées dans le tableau ci-dessous.

Tableau 7 Caractéristiques et disposition des patients dans l'étude 106

* Un patient est mort 2 semaines après avoir retiré son consentement.

† Deux patients sur le traitement immédiat ont été diagnostiqués avec la maladie de CMV et ont abandonné de l'étude. Un patient sur le traitement retardé a été diagnostiqué avec la maladie gastro-intestinale de CMV.

‡ CMV rétinite progression non confirmée par la photographie rétinienne.

De 25 et 23 patients dans les groupes de traitement immédiat et différé respectivement, 23 et 21 ont été évaluables pour la progression rétinite, tel que déterminé par la photographie rétinienne. D'après les lectures masquées de photographies rétiniennes, la médiane [intervalle de confiance à 95% (IC)] à la progression rétinite était de 120 jours (40, 134) et de 22 jours (10, 27) pour les groupes de thérapie immédiate et différée, respectivement. Cette différence était statistiquement significative.

Cependant, en raison du nombre limité de patients restant sur le traitement dans le temps (3 des 25 patients ont reçu cidofovir pendant 120 jours ou plus), le temps médian à la progression pour le groupe de thérapie immédiate était difficile à estimer précisément. Les temps médians (IC de 95%) au point de terminaison alternatif de la progression de rétinite ou l'arrêt de médicament d'étude (y compris les événements indésirables, le consentement retiré, et la maladie systémique de CMV) étaient 52 jours (37, 85), et 22 jours (13, 27) pour les groupes de thérapie respectivement. Cette différence était statistiquement significative. Le temps de progression les estimations de cette étude peuvent ne pas être directement comparables aux estimations rapportées pour d'autres thérapies.

Étude dose-réponse de cidofovir (étude 107)

Dans un essai ouvert, 100 patients présentant une rechute du CMV rétinite ont été randomisés pour recevoir 5 mg/kg une fois par semaine pendant 2 semaines, puis soit 5 mg/kg (n = 49) ou 3 mg/kg (n = 51) toutes les deux semaines.

Les patients inscrits avaient été diagnostiqués avec le CMV rétinite en moyenne 390 jours avant la randomisation et avaient reçu une médiane de 3,8 cours antérieurs de thérapie systémique à CMV. 84 des 100 patients ont été considérés comme évaluables pour la progression par des photographies en série de la rétine (43 randomisés à 5 mg/kg et 41 randomisés à 3 mg/kg). Vingt-six et 21 patients ont interrompu la thérapie en raison d'un événement indésirable, d'une maladie intercurrente, d'un médicament exclu ou d'un consentement retiré, respectivement dans les groupes de 5 mg/kg et de 3 mg/kg.

Tableau 8 Caractéristiques du patient et disposition dans l'étude 107

* Comprend, sans s'y limiter, l'arrêt dû à l'incapacité mentale, l'affaiblissement généralisé, le retrait du consentement

Trente-huit des 100 patients randomisés avaient progressé selon l'évaluation masquée de photos rétiniennes en série (13 randomisés à 5 mg / kg et 25 randomisés à 3 mg / kg). En utilisant des photographies rétiniennes, les durées médianes (IC 95%) de progression de la rétinite pour les groupes 5 mg / kg et 3 mg / kg étaient respectivement de 115 jours (70 non atteints) et 49 jours (35, 52). Cette différence était statistiquement significative. Comme dans l'étude 106, la progression médiane de la progression de la rétinite pour le groupe 5 mg / kg était difficile à estimer précisément en raison du nombre limité de patients restant sous traitement (4 des 49 patients du groupe 5 mg / kg ont été traités pour 115 jours ou plus).

Les temps médians (IC 95%) au point de terminaison alternatif de la progression du rétinite ou de l'arrêt de la drogue à l'étude étaient de 49 jours (38, 63) et de 35 jours (27, 39) pour les groupes de 5 mg/kg et de 3 mg/kg, respectivement. Cette différence était statistiquement significative.

15 MICROBIOLOGIE

Activité antivirale: Cidofovir est actif in vitro contre les isolats cliniques et de laboratoire du CMV et d'autres virus de l'herpès. L'inhibition de la multiplication de divers isolats de CMV dans les cultures cellulaires par cidofovir est indiquée dans le tableau ci-dessous. L'activité antivirale a été observée à des concentrations nettement inférieures à celles qui causent la mort dans les monocouches cellulaires.

Tableau 9 Inhibition de Cidofovir de la Multiplication de Virus en Culture Cellulaire

Résistance: CMV isolats présentant une sensibilité réduite au cidofovir ont été sélectionnés in vitro en présence de concentrations élevées de cidofovir. Les valeurs de la CI50 pour certains isolats résistants variait de 7 à 15 µM.

Résistance croisée: Le Cidofovir isolats résistants sélectionnés in vitro ont été de la croix-résistant au ganciclovir mais sensible à la foscarnet. La majorité de ganciclovir isolats résistants sont le produit du gène UL97 (phosphokinase) des mutants, et restent sensibles à cidofovir. La diminution de la sensibilité au cidofovir, cependant, a été signalée pour l'ADN polymérase mutants de l'infection à CMV qui sont résistants au ganciclovir. À ce jour, tous les isolats cliniques qui présentent un niveau élevé de résistance au ganciclovir, due à des mutations dans les deux ADN polymérase et UL97 gènes, ont été montré pour être une résistance croisée au cidofovir. Le Cidofovir est actif contre certains, mais pas tous, CMV isolats résistants aux foscarnet.

Quelques isolats résistants aux trois médicaments ont été décrits. L'analyse génotypique de deux de ces isolats résistants aux médicaments triples a révélé plusieurs mutations ponctuelles dans le gène de l'ADN polymérase du CMV. On ne connaît pas la signification clinique du développement de ces isolats résistants aux croisements.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité générale

Le néphrotoxicité, tel que manifesté par les néphrose tubulaires rénaux, est la principale toxicité limitant la dose observée dans les études à doses répétées de durées allant jusqu'à 26 semaines, par plusieurs voies d'exposition et chez plusieurs espèces. On a montré que la néphrotoxicité médiée par le cidofovir diminuait avec un calendrier de dosage moins fréquent (souris, rats, lapins et cobayes), et avec la co-administration de probénécide (lapins et singes). D'autres toxicités communes des tissus cibles ont été observées sur la moelle osseuse (érythroïdes et la déplétion myéloïde), les testicules (hypospermie) et, à des doses néphrotoxiques, la rate et le thymus (épuisement lymphoïde).

Mutagénicité et génotoxicité

Cidofovir n'a pas été mutagène dans les tests bactériens in vitro, mais a été clastogène dans un test de lymphocytes humains in vitro, et a été positif, à des doses toxiques et/ou létales, dans le test du micronoyau de souris.

Cancérogénicité

Deux années d'études sur la cancérogénicité des animaux n'ont pas été réalisées. Dans les études de toxicité chronique chez des rats Sprague-Dawley, le cidofovir a été administré à 0,6, 3 ou 15 mg/kg une fois par semaine par perfusion intraveineuse. La formation d'Adénocarcinome mammaire chez les rats femelles et les carcinomes de la glande de Zymbal chez les rats mâles et femelles n'ont été observés qu'à la dose élevée de 15 mg/kg/semaine après l'administration intraveineuse pendant 26 semaines, alors que l'administration sous-cutanée sous-scapulaire pendant 19 semaines a entraîné un Adénocarcinome mammaire à des doses de 0,6 mg/kg/semaine et plus. La dose élevée, lorsqu'elle est extrapolée systémiquement, équivaut à 1,1 fois l'exposition systémique humaine à la dose recommandée de cidofovir. La faible dose équivaut à 0,6 fois l'exposition systémique humaine à la dose recommandée de cidofovir. L'administration sous-cutanée sous-scapulaire chez les jeunes rats femelles a donné lieu à une dose cidofovir concentrée et élevée localement dans les tissus mammaires et à une réponse tumorigènes plus élevée que celle observée avec la voie intraveineuse.

Toutefois, dans une étude de toxicité chronique de 52 semaines sur les cidofovir chez les singes cynomolgus, aucune toxicité associée à la cidofovir, brute ou microscopique, y compris les lésions néoplasiques, n'a été observée à des doses allant jusqu'à environ 0,7 fois l'exposition systémique chez l'humain (2,5 mg/ kg/semaine) en association avec des probénécide administrés par voie orale. Toutefois, l'étude n'a pas été conçue comme une étude de cancérogénicité en raison du faible nombre d'animaux à chaque dose et de la courte durée du traitement.

Reproduction et tératologie

Cidofovir a causé une réduction du poids des testicules et des hypospermie chez les rats et les singes. Toutefois, il n'y a pas eu d'effet significatif sur la fertilité et la performance reproductive chez les rats mâles, ni sur la viabilité, le comportement ou la fertilité péri-et post-natale chez les rats. Embryotoxicité dans une étude du segment II chez le rat, et embryotoxicité et tératogène dans une étude du segment II chez le lapin, n'a eu lieu qu'à des doses toxiques pour la mère.