Teva-Valacyclovir (Teva Canada, 500 mg) : monographie de produit

Modifications majeures apportées récemment à l’étiquette

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections sans objet au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne figurent pas aux présentes.

Modifications majeures apportées récemment à l’étiquette .................................................... 2

Table des matières .................................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé .................................................... 4

1. 1.

   Indications ................................................................................................................... 4

   1.1. Enfants .......................................................................................................................... 4

   1.2. Personnes âgées ........................................................................................................... 4

2. 2. Contre-indications ....................................................................................................... 4
3. 4.

   Posologie et administration ......................................................................................... 4

   4.1. Considérations posologiques ....................................................................................... 4

   4.2. Dose recommandée et ajustement posologique ......................................................... 5

   4.5. Dose oubliée ................................................................................................................. 7

4. 5. Surdosage .................................................................................................................... 7
5. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs composition et conditionnement ............................ 8
6. 7.

   Mises en garde et précautions ..................................................................................... 9

   Généralités ............................................................................................................................... 9

   Conduite d’un véhicule et utilisation de machines .................................................................. 9

   Système sanguin et lymphatique ........................................................................................... 10

   Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique ........................................................................... 10

   Neurologie .............................................................................................................................. 10

   Fonction rénale ....................................................................................................................... 10

   Appareil cutané ...................................................................................................................... 11

   7.1. Cas particuliers ........................................................................................................... 12

   7.1.1. Grossesse ............................................................................................................ 12

   7.1.2. Allaitement ......................................................................................................... 12

   7.1.3. Enfants ................................................................................................................ 13

   7.1.4. Personnes âgées ................................................................................................. 13

7. 8.

   Effets indésirables ..................................................................................................... 13

   8.1. Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 13

   8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ........................................ 14

   8.4. Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ....................................................... 18

   8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .......................... 18

8. 9.

   Interactions médicamenteuses .................................................................................. 20

   9.4. Interactions médicament-médicament ..................................................................... 20

   9.5. Interactions médicament-aliments ............................................................................ 20

   9.6. Interactions médicament-plantes médicinales .......................................................... 20

   9.7. Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 20

9. 10.

   Pharmacologie clinique .......................................................................................... 21

   10.1. Mode d’action ........................................................................................................ 21

   10.3. Pharmacocinétique ................................................................................................ 21

10. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................. 25

Partie 2 : Renseignements scientifiques ................................................................................ 26

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ......................................................................... 26
2. 14.

   Essais cliniques....................................................................................................... 27

   14.1. Essais cliniques, par indication ............................................................................... 27

   14.2. Études de biodisponibilité comparatives ............................................................... 32

3. 15. Microbiologie ......................................................................................................... 33
4. 16. Toxicologie non clinique ......................................................................................... 34
5. 17. Monographie ayant servi de référence ................................................................... 36

Renseignements sur le médicament, à l’intention des patients .............................................. 37

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé

1. Indications

TEVA-VALACYCLOVIR (comprimés de valacyclovir sous forme de chlorhydrate de valacyclovir) est indiqué pour :

• le traitement du zona chez les adultes;
• le traitement et la suppression de l’herpès génital chez les adultes immunocompétents ainsi que pour la suppression de l’herpès génital récurrent chez les adultes infectés par le VIH;
• la réduction, chez les adultes, du risque de transmission de l’herpès génital dans le cadre d’un traitement suppressif. Le traitement suppressif doit être combiné à l’adoption de pratiques sexuelles sûres;
• le traitement de l’herpès labial (feux sauvages) chez les adultes et les adolescents de ≥ 12 ans.

1.1. Enfants

Enfants (< 12 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

1.2. Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : L’emploi de ce médicament chez les personnes âgées peut être associé à des différences sur le plan de l’innocuité en raison des changements de la fonction rénale dus au vieillissement. Ce sujet est abordé brièvement dans les sections appropriées (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction rénale).

2. Contre-indications

TEVA-VALACYCLOVIR est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité ou une intolérance connue à l’acyclovir ou à n’importe quel ingrédient de la préparation. Pour en connaître la liste complète, voir 6. Formes pharmaceutiques, teneurs composition et conditionnement.

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

• La posologie de TEVA-VALACYCLOVIR doit être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir le tableau 1).
• Le traitement doit être amorcé dès que le zona a été diagnostiqué ou aux premiers signes ou symptômes de poussée d’herpès labial ou génital.
• La dose recommandée et la durée du traitement varient selon l’indication.
• L’innocuité et la tolérabilité du chlorhydrate de valacyclovir à 500 mg 1 fois par jour ont été établies pour une période allant jusqu’à 20 mois (voir 14. Essais cliniques et 8.1. Aperçu des effets indésirables).

4.2. Dose recommandée et ajustement posologique

Enfants (< 12 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants (voir 1.1. Indications, Enfants).

TEVA-VALACYCLOVIR peut être pris sans égard aux repas.

Zona : La posologie recommandée de TEVA-VALACYCLOVIR en comprimés pour le traitement du zona est de 1000 mg par voie orale 3 fois par jour pendant 7 jours. Le traitement par TEVA-VALACYCLOVIR doit être institué dans les 72 heures qui suivent l’apparition des éruptions cutanées.

Épisode initial d’herpès génital : La posologie recommandée de TEVA-VALACYCLOVIR en comprimés pour le traitement d’un épisode initial d’herpès génital est de 1000 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours. Il n’y a aucune donnée sur l’efficacité d’un traitement par TEVA-VALACYCLOVIR amorcé plus de 72 heures après l’apparition des signes et symptômes. Le traitement a été particulièrement efficace lorsqu’il a été administré dans les 48 heures suivant l’apparition des signes et symptômes.

Épisodes récurrents d’herpès génital : La posologie recommandée de TEVA-VALACYCLOVIR en comprimés pour le traitement des épisodes récurrents d’herpès génital est de 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 3 jours. Le traitement doit être instauré au premier signe ou symptôme de récurrence. Lorsqu’il est pris dès les premiers signes ou symptômes de récurrence d’herpès génital, TEVA-VALACYCLOVIR peut prévenir la formation des lésions.

Suppression de l’herpès génital : La posologie recommandée de TEVA-VALACYCLOVIR en comprimés pour le traitement suppressif de longue durée de l’herpès génital récurrent est de 1000 mg par voie orale 1 fois par jour chez les patients dont le système immunitaire est sain. L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valacyclovir à 1000 mg 1 fois par jour n’ont pas été établies au-delà de 1 an. On peut cependant prescrire une posologie de 500 mg par voie orale 1 fois par jour chez les patients qui présentent 9 récurrences ou moins par année. L’innocuité et la tolérabilité du chlorhydrate de valacyclovir à 500 mg 1 fois par jour ont été établies pour une période allant jusqu’à 20 mois (voir 14. Essais cliniques et 8.1. Aperçu des effets indésirables).

Chez les patients infectés par le VIH dont le nombre de cellules CD₄ est > 100/mm³, la posologie recommandée de TEVA-VALACYCLOVIR en caplets pour le traitement suppressif de longue durée de l’herpès génital récurrent est de 500 mg par voie orale, 2 fois par jour. L’innocuité et l’efficacité du traitement par le chlorhydrate de valacyclovir sur plus de 6 mois chez les patients infectés par le VIH n’ont pas été établies.

Réduction de la transmission de l’herpès génital : La posologie recommandée de TEVA-VALACYCLOVIR en caplets pour la réduction de la transmission de l’herpès génital est de 500 mg par voie orale 1 fois par jour à prendre par la personne infectée qui présente 9 récurrences ou moins par année. L’efficacité du chlorhydrate de valacyclovir pour ce qui est de réduire la transmission de l’herpès génital au sein de couples dont un seul des partenaires est infecté par le HSV-2 n’a pas été établie au-delà de 8 mois. L’innocuité et la tolérabilité du chlorhydrate de valacyclovir à 500 mg 1 fois par jour ont été établies pour une période allant jusqu’à 20 mois (voir 14. Essais cliniques et 8.1. Aperçu des effets indésirables).

Herpès labial (feux sauvages) : La posologie recommandée de TEVA-VALACYCLOVIR pour le traitement de l’herpès labial (feux sauvages) est de 2000 mg par voie orale 2 fois par jour pendant une (1) journée (une période de 24 heures). Il est recommandé de prendre la deuxième dose environ 12 heures, mais pas moins de 6 heures, après la première. Le traitement doit être amorcé au tout premier symptôme d’herpès labial (picotement, démangeaison ou sensation de brûlure). On ne dispose actuellement d’aucune donnée sur l’efficacité du traitement institué après l’apparition des signes cliniques d’herpès labial (papule, vésicule ou ulcère).

Patients atteints d’insuffisance rénale aiguë ou chronique : On doit faire preuve de prudence lorsque l’on administre du valacyclovir à des patients souffrant d’insuffisance rénale. On doit maintenir une hydratation adéquate.

Les évaluations sur la pharmacocinétique et sur l’innocuité du chlorhydrate de valacyclovir administré par voie orale ont été effectuées chez des patients atteints de troubles rénaux et chez des volontaires souffrant d’insuffisance rénale terminale (IRT) traités à l’aide de l’hémodialyse. Selon ces études et la vaste expérience avec l’acyclovir, les ajustements posologiques suivants sont recommandés (données non disponibles sur l’emploi du chlorhydrate de valacyclovir chez les enfants présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min/1,73m²) :

Tableau 1 — Ajustements posologiques chez les adultes souffrant d’insuffisance rénale

^† Posologie standard – aucun ajustement requis.

^§ Le traitement ne doit pas durer plus d’une journée.

Hémodialyse intermittente : Durant l’hémodialyse, la demi-vie de l’acyclovir après administration de chlorhydrate de valacyclovir est d’environ 4 heures. Environ un tiers de l’acyclovir est éliminé de l’organisme lors d’une séance de 4 heures. Les patients sous hémodialyse doivent recevoir la dose quotidienne de TEVA-VALACYCLOVIR recommandée (tableau 1), la dose étant administrée après l’hémodialyse les jours où celle-ci est effectuée.

Dialyse péritonéale : Il n’y a pas de renseignements spécifiques sur l’administration du chlorhydrate de valacyclovir. L’effet de la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) et de l’hémodiafiltration artérioveineuse continue (HAVC) sur les propriétés pharmacocinétiques de l’acyclovir a été étudié. L’élimination de l’acyclovir après DPCA et HAVC est moins prononcée qu’avec l’hémodialyse, et les paramètres pharmacocinétiques ressemblent de très près à ceux observés chez les patients atteints d’IRT et ne recevant pas d’hémodialyse. Par conséquent, des doses supplémentaires de TEVA-VALACYCLOVIR ne devraient pas être nécessaires après la DPCA et l’HAVC.

4.5. Dose oubliée

On doit conseiller au patient qui oublie de prendre une dose de TEVA-VALACYCLOVIR de la prendre dès qu’il constate son oubli et de prendre la dose suivante après l’intervalle de temps approprié.

5. Surdosage

On peut administrer du charbon activé pour favoriser l’élimination du médicament non absorbé. Des mesures générales de soutien sont recommandées.

Une insuffisance rénale aiguë et des symptômes d’ordre neurologique, dont la confusion, des hallucinations, de l’agitation, une conscience réduite et le coma, ont été signalés chez des patients recevant des surdoses de chlorhydrate de valacyclovir. Des nausées et des vomissements peuvent également survenir. La prudence est de mise pour prévenir le surdosage accidentel. Bon nombre des cas signalés touchaient des patients présentant une atteinte rénale ou des personnes âgées ayant reçu des doses excessives répétées en raison du fait que la réduction posologique appropriée n’avait pas été effectuée (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction rénale et 8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit, Fonction rénale).

On doit surveiller de près l’état des patients pour déceler tout signe d’intoxication. L’hémodialyse améliore considérablement l’élimination de l’acyclovir du sang et peut donc être considérée comme une intervention possible dans les cas de surdosage symptomatique. On sait cependant qu’une précipitation d’acyclovir dans les tubules rénaux peut se produire lorsque la solubilité (2,5 mg/mL) est dépassée dans le liquide intratubulaire. Dans les cas d’insuffisance rénale aiguë ou d’anurie, l’hémodialyse peut être utile en attendant que la fonction rénale soit rétablie (voir 4.2. Dose recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance rénale aiguë ou chronique).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs composition et conditionnement

Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

Comprimés de 500 mg

Comprimés pelliculés bleus en forme de capsule, unis d’un côté et portant l’inscription « N500 »

de l’autre. Chaque comprimé contient 500 mg de valacyclovir sous forme de chlorhydrate de valacyclovir comme ingrédient médicinal.

Conditionnement :

Les comprimés TEVA-VALACYCLOVIR de 500 mg sont offerts en plaquettes alvéolées contenant 42 comprimés en doses unitaires et en flacons de polyéthylène blanc de 100 comprimés.

7. Mises en garde et précautions

Généralités

On doit veiller à maintenir un apport en liquides suffisant chez les patients qui risquent de présenter une déshydratation, particulièrement les patients gériatriques.

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valacyclovir n’ont pas été établies dans le traitement du zona disséminé.

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valacyclovir n’ont pas été établies chez les sujets immunodéprimés sauf dans la suppression de l’herpès anogénital chez les patients infectés par le VIH. L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valacyclovir dans la suppression de l’herpès anogénital récurrent chez les patients atteints d’une infection par le VIH parvenue à un stade avancé (nombre de cellules CD₄ < 100/mm³) n’ont pas été établies.

On doit informer les patients que le chlorhydrate de valacyclovir ne guérit pas l’herpès génital.

Le traitement suppressif doit être combiné à l’adoption de pratiques sexuelles sûres. TEVA-VALACYCLOVIR ne doit pas être utilisé seul pour réduire le risque de transmission de l’herpès génital. Étant donné que l’herpès génital est une infection transmissible sexuellement, les patients doivent, pour réduire davantage le risque d’infection du partenaire, éviter tout contact avec les lésions, la peau et les muqueuses atteintes, et éviter les rapports sexuels en présence de lésions et/ou de symptômes. L’herpès génital se transmet fréquemment en l’absence de symptômes en raison du phénomène d’excrétion virale asymptomatique. C’est pourquoi les patients doivent être conseillés sur l’adoption de pratiques sexuelles sûres. L’effet du chlorhydrate de valacyclovir sur la transmission d’infections transmissibles sexuellement autres que l’herpès (comme le VIH, la gonorrhée, la syphilis et la chlamydia) est inconnu.

L’efficacité du chlorhydrate de valacyclovir dans la réduction de la transmission de l’herpès génital n’a pas été établie chez les personnes ayant plusieurs partenaires, chez les couples non hétérosexuels et chez les couples qui n’ont pas été conseillés sur les pratiques sexuelles sûres.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Système sanguin et lymphatique

Purpura thrombocytopénique thrombotique/syndrome hémolytique et urémique (PTT/SHU)

On a observé des cas, parfois mortels, de purpura thrombocytopénique thrombotique/syndrome hémolytique et urémique (PTT/SHU) chez des patients présentant une infection par le VIH-1 parvenue à un stade avancé, chez des receveurs d’allogreffe de moelle osseuse et chez des receveurs de greffe de rein participant à des essais cliniques menés sur le chlorhydrate de valacyclovir à raison de 8000 mg par jour. Le traitement par chlorhydrate de valacyclovir doit être interrompu immédiatement en présence de signes et de symptômes cliniques ou d’anomalies de laboratoire évoquant un PTT/SHU.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

La modification de la dose n’est pas nécessaire chez les patients souffrant de cirrhose bénigne ou modérée (fonction de la synthèse hépatique maintenue). Les données pharmacocinétiques chez les patients souffrant de cirrhose avancée (fonction de la synthèse hépatique altérée et signes de dérivation du sang porte vers la circulation générale) n’indiquent pas la nécessité d’un ajustement posologique. Il n’y a pas de données sur l’utilisation de doses plus fortes de chlorhydrate de valacyclovir (4 g ou plus par jour) chez les patients présentant une hépatopathie. Par conséquent, on doit faire preuve de prudence quand on administre des doses plus fortes de chlorhydrate de valacyclovir à ces patients.

Neurologie

Des effets indésirables de nature psychiatrique ou intéressant le système nerveux central (p. ex. agitation, hallucinations, confusion et encéphalopathie peuvent survenir chez les adultes et chez les enfants (> 12 ans) (présentant ou non une diminution de la fonction rénale), ainsi que chez les patients atteints d’une néphropathie sous-jacente qui reçoivent des doses de TEVA-VALACYCLOVIR supérieures à celles recommandées eu égard à l’état de leur fonction rénale. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter des effets indésirables au niveau du système nerveux central. Utiliser avec prudence chez les personnes âgées et réduire la posologie chez les patients présentant une atteinte rénale.

Fonction rénale

Une altération de la fonction rénale ou une insuffisance rénale aiguë a été observée chez des patients prenant du chlorhydrate de valacyclovir à la posologie recommandée et/ou n’ayant aucun antécédent de néphropathie; l’insuffisance rénale peut être associée à une douleur rénale (voir 8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

L’acyclovir (métabolite actif du valacyclovir) étant éliminé par les reins, il faut réduire la dose de TEVA-VALACYCLOVIR chez les patients présentant une atteinte rénale (voir 4.2. Dose recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance rénale aiguë ou chronique). Étant donné que les patients gériatriques risquent d’avoir une fonction rénale altérée, il faut envisager de réduire la dose chez ce groupe de patients. Les patients gériatriques comme les patients ayant des antécédents d’atteinte rénale sont plus susceptibles d’avoir des effets indésirables d’ordre neurologique et doivent donc faire l’objet d’une surveillance étroite. Dans les cas signalés, ces réactions étaient généralement réversibles à l’arrêt du traitement (voir 8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit, Système nerveux central).

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été signalés chez des patients dont l’hydratation n’était pas adéquate. La précipitation d’acyclovir dans les tubules rénaux peut survenir si le seuil maximal de solubilité (2,5 mg/mL) dans le fluide intratubulaire est dépassé. Une hydratation adéquate doit être maintenue chez tous les patients.

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre TEVA-VALACYCLOVIR à des patients souffrant d’insuffisance rénale importante ou qui reçoivent des substances potentiellement néphrotoxiques, car on peut ainsi augmenter le risque de dysfonction rénale (voir 4.2. Dose recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance rénale aiguë ou chronique) et/ou le risque de symptômes réversibles du système nerveux central, comme ceux qui se produisent peu fréquemment chez les patients traités à l’aide de l’acyclovir par voie intraveineuse.

Compte tenu de la posologie recommandée pour le traitement de l’herpès labial, on doit être particulièrement vigilant lorsqu’on prescrit TEVA-VALACYCLOVIR à des patients gériatriques ou à des personnes qui présentent une atteinte rénale (voir 4.2. Dose recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance rénale aiguë ou chronique, Tableau 1). Le traitement ne doit pas durer plus d’une journée (2 doses de 2000 mg sur une période de 24 heures). La prolongation du traitement au-delà d’une journée ne procure aucun bienfait clinique additionnel.

Dans les cas d’insuffisance rénale aiguë et d’anurie, le patient peut tirer avantage de l’hémodialyse jusqu’à ce que la fonction rénale soit rétablie.

Appareil cutané

Réactions indésirables cutanées graves : Des réactions indésirables cutanées graves, y compris des cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et d’érythème polymorphe, ont été signalées chez des patients recevant le valacyclovir et/ou l’acyclovir (le principal métabolite du valacyclovir; voir 10.3 Pharmacocinétique).

Étant donné que les réactions indésirables cutanées graves peuvent engager le pronostic vital ou être fatales, si des signes et des symptômes évoquant de telles réactions se manifestent, l’administration du valacyclovir doit cesser sur-le-champ et un autre traitement doit être administré. Les patients ayant présenté une réaction indésirable cutanée grave sous acyclovir ou valacyclovir ne doivent pas recevoir de valacyclovir (voir 2. Contre-Indications et 8. Effets indésirables).

7.1. Cas particuliers

7.1.1. Grossesse

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur l’acyclovir ni sur le chlorhydrate de valacyclovir chez la femme enceinte. Une étude portant sur les paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de valacyclovir et de l’acyclovir administrés à des femmes enceintes en fin de grossesse a révélé que l’ASC (aire sous la courbe concentration plasmatique-temps) de l’acyclovir quotidien à l’état d’équilibre par suite de l’administration de 1000 mg de valacyclovir était environ deux fois celle observée par suite de l’administration par voie orale de 1200 mg d’acyclovir par jour. Les comprimés TEVA-VALACYCLOVIR ne doivent être utilisés durant la grossesse que si l’utilité thérapeutique possible justifie les risques encourus pour le fœtus.

Des registres de grossesses ont permis de consigner des données sur l’issue de la grossesse chez des femmes exposées au chlorhydrate de valacyclovir ou à l’une des préparations d’acyclovir (le métabolite actif du valacyclovir). Au total, on a obtenu des données sur 111 et 1246 issues de grossesses, respectivement, qui avaient été inscrites a priori (dont 29 et 756 expositions au médicament pendant le premier trimestre). Les données du registre des grossesses sur l’acyclovir n’ont pas révélé de hausse du nombre de malformations congénitales parmi les sujets exposés à l’acyclovir par rapport à la population générale. De plus, les malformations congénitales notées ne présentaient aucune caractéristique exclusive ou répétitive qui laisserait supposer qu’elles sont attribuables à une cause commune. Compte tenu du petit nombre de femmes inscrites au registre des grossesses sur le valacyclovir, on ne peut tirer de conclusions fiables et définitives sur l’innocuité du chlorhydrate de valacyclovir pendant la grossesse.

Le chlorhydrate de valacyclovir n’est pas tératogène chez le rat ni chez le lapin auxquels on a administré 400 mg/kg (dose qui s’est respectivement traduite par des concentrations 10 fois et 7 fois supérieures aux taux plasmatiques chez l’humain) durant la période d’organogenèse principale. Cependant, dans un test non standard réalisé chez le rat recevant trois doses de 100 mg/kg d’acyclovir par voie sous-cutanée (20 fois les taux plasmatiques chez l’humain) au dixième jour de gestation, on a observé des anomalies fœtales, comme des malformations de la tête et de la queue, et une toxicité maternelle.

7.1.2. Allaitement

L’acyclovir, le métabolite principal du valacyclovir, est excrété dans le lait maternel. Par suite de l’administration par voie orale d’une dose de 500 mg de valacyclovir, les concentrations maximales (C_max) d’acyclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 (médiane de 1,4) fois les concentrations sériques d’acyclovir correspondantes enregistrées chez la mère. Le rapport entre l’ASC de l’acyclovir dans le lait maternel et celui dans le sérum de la mère allait de 1,4 à 2,6 (médiane de 2,2).

La concentration médiane d’acyclovir dans le lait maternel était de 2,24 mcg/mL (9,95 mcM). Une dose de valacyclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d’acyclovir d’environ 0,61 mg/kg. La demi-vie d’élimination de l’acyclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.

Le valacyclovir à l’état inchangé n’a pas été décelé dans le sérum de la mère, le lait maternel ni l’urine du nourrisson.

On doit donc agir avec prudence lorsque TEVA-VALACYCLOVIR est administré à des femmes qui allaitent. On doit envisager une cessation temporaire de l’allaitement, car l’innocuité du chlorhydrate de valacyclovir n’a pas été établie chez les nourrissons.

7.1.3. Enfants

Enfants (< 12 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

7.1.4. Personnes âgées

Sur le nombre total de patients inclus dans les essais cliniques sur le chlorhydrate de valacyclovir, plus de 800 étaient âgés d’au moins 65 ans et plus de 300, de 75 ans ou plus. En tout, 34 volontaires d’au moins 65 ans ont terminé un essai pharmacocinétique sur le chlorhydrate de valacyclovir. Par suite de l’administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiples de comprimés de chlorhydrate de valacyclovir à des volontaires âgés, les paramètres pharmacocinétiques de l’acyclovir ont varié selon l’état de la fonction rénale. Il faut envisager la possibilité d’une atteinte rénale chez les patients gériatriques et ajuster la posologie en conséquence (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction rénale et 4.2. Dose recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance rénale aiguë ou chronique). On doit maintenir une hydratation adéquate.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables graves suivants sont traités plus en détail dans la rubrique 7. Mises en garde et précautions :

• Purpura thrombocytopénique thrombotique/syndrome hémolytique et urémique
• Insuffisance rénale aiguë
• Effets sur le système nerveux central

Les effets indésirables les plus fréquents associés à l’emploi du chlorhydrate de valacyclovir sont les céphalées et les nausées.

Des effets indésirables d’ordre neurologique ont aussi été signalés dans de rares cas. Les patients gériatriques et les patients ayant des antécédents d’atteinte rénale sont plus susceptibles de manifester ces effets. Dans les cas signalés, ces réactions étaient généralement réversibles à l’arrêt du traitement (voir 7. Mises en garde et précautions et 8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que la fréquence des effets indésirables observée dans ces conditions ne reflète pas celle observée en pratique. Par conséquent, cette fréquence ne doit pas être comparée aux fréquences observées dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.

Zona : Dans les deux essais à double insu et à répartition aléatoire sur le zona réalisés chez des patients immunocompétents, il n’y a pas eu de différences significatives entre les effets indésirables survenus chez les patients recevant TEVA-VALACYCLOVIR et ceux observés chez les patients qui avaient reçu un placebo ou de l’acyclovir. Les effets indésirables les plus fréquents signalés chez les patients traités par TEVA-VALACYCLOVIR sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 – Fréquence (%) des effets indésirables liés au médicament survenus chez ≥ 1 % des patients recevant le chlorhydrate de valacyclovir dans deux essais cliniques portant sur le traitement du zona

Herpès génital : Dans deux études à double insu et à répartition aléatoire portant sur le traitement de l’herpès génital récurrent menées auprès de sujets immunocompétents, on n’a pas constaté de différences significatives entre les effets indésirables observés chez les patients traités par le chlorhydrate de valacyclovir et ceux notés chez les sujets prenant un placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sont rapportés dans le tableau 4.

Tableau 4 – Fréquence (%) des effets indésirables liés au médicament survenus chez ≥ 1 % des patients recevant le chlorhydrate de valacyclovir dans deux essais cliniques portant sur le traitement de l’herpès génital récurrent

Dans deux études sur le traitement suppressif de l’herpès génital récurrent menées auprès de sujets immunocompétents, on n’a pas constaté de différences significatives entre les effets indésirables observés chez les patients traités par du chlorhydrate de valacyclovir à raison de 1000 mg 1 fois par jour ou de 500 mg 1 fois par jour et chez les patients traités par de l’acyclovir à raison de 400 mg 2 fois par jour ou chez les sujets du groupe placebo. Les effets indésirables le plus souvent observés sont rapportés dans le tableau 5.

Tableau – 5 Fréquence (%) des effets indésirables liés au médicament survenus chez ≥ 1 % des patients recevant du chlorhydrate de valacyclovir dans deux essais cliniques portant sur le traitement suppressif de l’herpès génital récurrent

Dans une étude multicentrique, à double insu et à répartition aléatoire menée auprès de sujets immunocompétents, la fréquence des effets indésirables observés lors du traitement d’un épisode initial d’herpès génital, sans égard pour leur imputabilité au médicament de l’étude, était comparable dans les deux groupes traités, qui recevaient soit le chlorhydrate de valacyclovir à raison de 1000 mg, 2 fois par jour (n = 318) soit l’acyclovir à raison de 200 mg, 5 fois par jour (n = 318). Les effets indésirables les plus fréquents étaient les céphalées (13 % dans le groupe sous chlorhydrate de valacyclovir p/r à 10 % dans le groupe sous acyclovir) et les nausées (6 % dans les deux groupes). Tous les autres effets indésirables ont été signalés par 3 % ou moins des patients.

Lors d’une étude d’une durée de 6 mois menée sur le traitement suppressif de l’herpès génital récurrent chez des patients infectés par le VIH, les effets indésirables étaient de nature et de fréquence similaires dans les groupes recevant le chlorhydrate de valacyclovir (500 mg, 2 fois par jour) ou un placebo compte tenu de la durée d’exposition. Les effets indésirables signalés à une fréquence ≥ 1 % dans la phase à double insu sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 – Fréquence (%) des effets indésirables liés au médicament survenus chez ≥ 1 % des patients recevant du chlorhydrate de valacyclovir dans un essai clinique portant sur le traitement suppressif de l’herpès génital récurrent chez des patients infectés par le VIH

Les effets indésirables signalés par les patients recevant le chlorhydrate de valacyclovir à 500 mg (n = 743) ou un placebo (n = 741) une fois par jour dans le cadre d’une étude clinique portant sur la réduction de la transmission de l’herpès génital sont listés dans le tableau 7.

Tableau 7 – Fréquence (%) des effets indésirables liés au médicament survenus chez ≥ 1 % des patients recevant du chlorhydrate de valacyclovir dans un essai clinique portant sur la réduction de la transmission de l’herpès génital

Sur les 1484 patients admis à l’étude sur la réduction de la transmission, 1018 ont participé à la phase ouverte de l’étude (≤ 12 mois), 499 du groupe placebo et 519 du groupe chlorhydrate de valacyclovir. Les effets indésirables signalés dans la phase ouverte étaient similaires, par leur nature et leur fréquence, à ceux observés dans la phase à double insu de l’étude (Tableau 8).

Tableau 8 – Fréquence (%) des effets indésirables liés au médicament survenus chez ≥ 1 % des patients recevant du chlorhydrate de valacyclovir dans la phase à double insu, dans la phase ouverte et dans les phases combinées double insu + ouverte d’un essai clinique sur la réduction de la transmission de l’herpès génital

1 Nombre de patients du groupe chlorhydrate de valacyclovir de la phase à double insu, admis à la phase ouverte de l’étude.

2 Nombre de patients du groupe placebo de la phase à double insu, admis à la phase ouverte de l’étude.

3 Nombre total de patients (groupes chlorhydrate de valacyclovir + placebo) de la phase à double insu, admis à la phase ouverte de l’étude. Tous les patients participant à la phase ouverte ont reçu du chlorhydrate de valacyclovir à raison de 500 mg, une fois par jour.

4 Nombre de patients ayant reçu le chlorhydrate de valacyclovir dans la phase à double insu puis le traitement suppressif de chlorhydrate de valacyclovir dans la phase ouverte.

Herpès labial : Les effets indésirables signalés par les patients recevant le chlorhydrate de valacyclovir à raison de 2000 mg deux fois par jour pendant 24 heures (n = 609) ou un placebo (n = 609) dans des études cliniques sur le traitement de l’herpès labial sont indiqués dans le tableau 9.

Tableau 9 – Fréquence (%) des effets indésirables liés au médicament survenus chez ≥ 1 % des patients recevant le chlorhydrate de valacyclovir dans deux essais cliniques sur le traitement de l’herpès labial

8.4. Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Dans les essais sur le zona, la fréquence des anomalies leucocytaires (< 0,75 fois la limite inférieure de la normale) était de 1,3 % chez les patients recevant le chlorhydrate de valacyclovir comparativement à 0,6 % chez ceux recevant le placebo. La différence n’était pas significative sur le plan clinique ou statistique.

Dans les études sur le traitement suppressif de l’herpès génital réalisées chez des patients infectés par le VIH et sur la réduction de la transmission de l’herpès génital, aucun changement cliniquement significatif par rapport au départ n’a été observé dans les paramètres biologiques chez les patients recevant le chlorhydrate de valacyclovir par comparaison avec ceux recevant un placebo.

Dans les études cliniques portant sur le traitement de l’herpès labial, la fréquence de taux d’ALT anormaux (> 2 fois la limite supérieure de la normale) était de 1,8 % chez les patients recevant le chlorhydrate de valacyclovir à la dose clinique recommandée et de 0,8 % dans le groupe placebo. D’autres résultats de laboratoire anormaux (hémoglobine, leucocytes, phosphatase alcaline et créatinine sérique) ont été obtenus à des fréquences similaires dans les deux groupes.

8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les événements suivants ont été déclarés volontairement en clinique depuis l’homologation du chlorhydrate de valacyclovir. Ces événements ont été retenus en raison de leur gravité, de leur fréquence de signalement ou de leur rapport causal avec le chlorhydrate de valacyclovir ou encore d’une combinaison de ces facteurs. Après la commercialisation du produit, les effets indésirables sont signalés spontanément à partir d’une population de taille inconnue, et il n’est donc pas possible d’en estimer la fréquence.

Allergie : Réactions d’hypersensibilité aiguë, notamment anaphylaxie, œdème de Quincke, dyspnée, prurit, éruption cutanée et urticaire.

Système nerveux central : Céphalées. Cas de réactions neurologiques, notamment des étourdissements, de la confusion, des hallucinations (auditives et visuelles), des comportements agressifs, une diminution de la conscience, des tremblements, de l’ataxie, une dysarthrie, des convulsions, une encéphalopathie, le coma et la manie. De l’agitation et des symptômes psychotiques ont aussi été signalés. Ces manifestations sont généralement réversibles et habituellement observées chez des patients présentant une atteinte rénale ou d’autres facteurs prédisposants (voir 7. Mises en garde et précautions, Neurologie).

Appareil digestif : Nausées, malaise abdominal, vomissements et diarrhée.

Organisme en général : Œdème facial, hypertension, tachycardie.

Sang : Cas de thrombocytopénie, anémie aplasique, vascularite leucocytoclasique, purpura thrombocytopénique thrombotique/syndrome hémolytique et urémique (PTT/SHU). Leucopénie, principalement signalée chez des patients immunodéprimés.

Voies hépatobiliaires et pancréas : Cas d’élévations réversibles des paramètres de la fonction hépatique, hépatite.

Ophtalmologie : Troubles de la vue

Fonction rénale : Cas d’atteinte rénale, élévation de la créatininémie et de l’azote uréique du sang. Insuffisance rénale aiguë et douleur rénale. La douleur rénale pourrait être associée à l’insuffisance rénale (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction rénale).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Dyspnée

Peau : Érythème polymorphe, éruptions cutanées, dont photosensibilité, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil cutané).

Autres : On a signalé des cas d’insuffisance rénale, d’anémie microangiopathique et de thrombocytopénie (parfois en concomitance) chez des patients gravement immunodéprimés, particulièrement des patients ayant une infection par le VIH parvenue à un stade avancé qui avaient reçu de fortes doses (8000 mg/jour) de valacyclovir pendant de longues périodes dans le cadre d’essais cliniques. De tels effets ont aussi été observés chez des patients n’ayant pas reçu de valacyclovir qui présentaient les mêmes affections concomitantes ou sous-jacentes.

9. Interactions médicamenteuses

9.4. Interactions médicament-médicament

On n’a noté aucune interaction significative sur le plan clinique.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé lorsque TEVA-VALACYCLOVIR est administré concurremment avec de la digoxine, des antiacides, des diurétiques thiazidiques, de la cimétidine ou du probénécide chez des sujets ayant une fonction rénale normale (voir 10.3. Pharmacocinétique).

L’acyclovir est éliminé dans l’urine sous forme essentiellement inchangée, par sécrétion tubulaire rénale active. L’administration concomitante de tout médicament faisant concurrence à ce mécanisme peut augmenter les concentrations plasmatiques d’acyclovir par suite de l’administration de valacyclovir.

Suivant l’administration de 1000 mg de valacyclovir, la cimétidine et le probénécide augmentent l’aire sous la courbe (ASC) de l’acyclovir par ce mécanisme et réduisent la clairance rénale de l’acyclovir. Cependant, aucun ajustement posologique n’est nécessaire à cette dose en raison du large indice thérapeutique de l’acyclovir (voir 10.3. Pharmacocinétique).

Il faut également faire preuve de prudence (et surveiller tout changement de la fonction rénale) si l’on administre des doses plus fortes de chlorhydrate de valacyclovir (4 g ou plus par jour) avec des médicaments qui affectent d’autres aspects de la physiologie rénale (p. ex. la cyclosporine, le tacrolimus).

9.5. Interactions médicament-aliments

Il n’existe pas d’interactions connues avec les aliments (voir 10.3. Pharmacocinétique).

9.6. Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les plantes médicinales.

9.7. Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Promédicament de l’acyclovir, le chlorhydrate de valacyclovir est l’ester L-valylique de cet antiviral. Le chlorhydrate de valacyclovir est rapidement converti en acyclovir, lequel exerce, in vitro et in vivo, une activité inhibitrice contre les virus herpétiques humains, y compris les virus Herpes simplex de types 1 (HSV-1) et 2 (HSV-2) et le virus varicelle-zona (VVZ).

L’activité inhibitrice de l’acyclovir est hautement sélective en raison de son affinité incomparable pour la thymidine-kinase (TK) codée par le HSV et le VVZ. Cette enzyme virale convertit l’acyclovir en acyclovir monophosphate, un analogue nucléotidique. Le monophosphate est ultérieurement converti en diphosphate par la guanylate kinase cellulaire et en triphosphate par un certain nombre d’enzymes cellulaires. In vitro, l’acyclovir triphosphate interrompt l’élongation des chaînes d’ADN viral. Une fois incorporé, l’acyclovir se lie de façon irréversible à l’ADN-polymérase virale, inactivant efficacement l’enzyme. L’acyclovir triphosphate est un inhibiteur puissant de toutes les ADN-polymérases des virus herpétiques humains étudiés.

L’acyclovir est pratiquement inactif dans les cellules non infectées parce qu’il est absorbé de façon préférentielle et sélectivement converti dans sa forme active de triphosphate dans les cellules infectées par le virus de l’herpès. En outre, l’enzyme TK des cellules non infectées n’utilise pas efficacement l’acyclovir comme substrat et l’α-ADN-polymérase cellulaire est moins sensible que l’ADN-polymérase virale aux effets de l’acyclovir.

La spécificité de la thymidine-kinase combinée à l’inhibition compétitive de l’ADN-polymérase et à l’incorporation et l’interruption précoce de l’élongation de la chaîne d’ADN viral entraînent l’inhibition de la réplication du virus de l’herpès. Aucun effet n’a été démontré sur le virus latent en phase de non-réplication. L’inhibition de la réplication du virus écourte la période d’excrétion virale, diminue l’ampleur de la dissémination et la gravité du processus morbide et favorise ainsi la guérison. Dans les cas de zona, la douleur est liée aux dommages causés par le virus aux neurones pendant la réplication virale.

10.3. Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du valacyclovir et de l’acyclovir observée après l’administration orale de chlorhydrate de valacyclovir a fait l’objet de 12 études portant sur 253 adultes qui se sont portés volontaires.

Absorption : Après administration orale, le chlorhydrate de valacyclovir est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et presque complètement converti en acyclovir et en L-valine par premier passage intestinal et/ou métabolisme hépatique. La biodisponibilité absolue de l’acyclovir après administration du chlorhydrate de valacyclovir est de 54,5 % ± 9,1 %, telle qu’elle est déterminée par l’administration de 1000 mg de chlorhydrate de valacyclovir par voie orale et de 350 mg d’acyclovir intraveineux à 12 volontaires sains. La biodisponibilité de l’acyclovir après administration du chlorhydrate de valacyclovir n’est pas altérée par la prise d’aliments [30 minutes après un petit déjeuner de 873 kcal (3 654 kJ), comprenant 51 g de gras].

La pharmacocinétique du chlorhydrate de valacyclovir n’étant pas proportionnelle à la dose, la vitesse et l’ampleur de l’absorption diminuent à mesure que la dose augmente, donnant ainsi lieu à une augmentation de la C_max moins élevée que celle attendue dans toute la gamme des doses thérapeutiques, de même qu’à une biodisponibilité réduite aux doses supérieures à 500 mg. La C_max (± ÉT) moyenne observée après l’administration d’une dose unique de chlorhydrate de valacyclovir de 100 à 1000 mg à huit volontaires en bonne santé s’est élevée à 0,83 (± 0,14) – 5,65 (± 2,37) mcg/mL, tandis que l’ASC (± ÉT) moyenne se situait dans la plage de 2,28 (± 0,40) – 19,52 (± 6,04) mcg•h/mL. Après l’administration de doses multiples de 250 à 1000 mg quatre fois par jour pendant 11 jours à huit volontaires répartis dans des groupes parallèles, les valeurs correspondantes étaient de 2,11 (± 0,33) – 4,96 (± 0,64) mcg/mL pour la C_max moyenne et de 5,66 (± 1,09) – 15,70 (± 2,27) mcg•h/mL pour l’ASC moyenne.

Aux posologies recommandées, l’administration de chlorhydrate de valacyclovir n’a pas entraîné d’accumulation d’acyclovir chez des volontaires sains dont la fonction rénale était normale.

Distribution : La liaison du valacyclovir aux protéines plasmatiques humaines va de 13,5 % à 17,9 %.

Métabolisme

Après absorption du valacyclovir dans le tractus gastro-intestinal, le métabolisme de premier passage hydrolyse ce composé rapidement et presque complètement, le convertissant ainsi en acyclovir et en L-valine, acide aminé essentiel. Cette hydrolyse, qui a lieu surtout dans le foie, se produit principalement sous l’action de la valacyclovir-hydrolase. L’acyclovir est converti dans une faible mesure en métabolites inactifs par l’aldéhyde-oxydase et par l’alcool- et l’aldéhyde-déshydrogénase. Ni le métabolisme du valacyclovir, ni celui de l’acyclovir ne sont associés à des enzymes microsomiales hépatiques. Les concentrations plasmatiques de valacyclovir non converti sont faibles et transitoires, et ne dépassent généralement pas 0,5 mcg/mL à toutes les doses. Après administration d’une dose unique de 1000 mg de chlorhydrate de valacyclovir, les concentrations plasmatiques moyennes de valacyclovir observées étaient de respectivement 0,5, 0,4 et 0,8 mcg/mL chez des patients souffrant de dysfonction hépatique, d’insuffisance rénale, et chez des volontaires sains ayant reçu conjointement de la cimétidine et du probénécide.

Élimination

Le devenir pharmacocinétique de l’acyclovir provenant du valacyclovir correspond à ce qui avait été observé précédemment avec l’acyclovir administré par voies intraveineuse et orale. L’acyclovir est surtout éliminé par les voies urinaires sous forme inchangée. Dans toutes les études sur le chlorhydrate de valacyclovir, la demi-vie de l’acyclovir gravite de façon caractéristique entre 2,5 et 3,3 heures chez les sujets dont la fonction rénale est normale. Après administration orale d’une seule dose de 1000 mg de valacyclovir marqué à quatre sujets en bonne santé, 45,6 % et 47,1 % respectivement de la radioactivité reçue a été récupérée dans l’urine et les selles sur une période de 96 heures. L’acyclovir représente 88,6 % de la radioactivité éliminée dans l’urine. La clairance rénale de l’acyclovir après administration d’une seule dose de 1000 mg de chlorhydrate de valacyclovir à 12 volontaires sains a été d’environ 255 ± 86 mL/min, ce qui représente 41,9 % de la clairance plasmatique totale apparente de l’acyclovir.

Populations et cas particuliers

• Enfants : La pharmacocinétique du chlorhydrate de valacyclovir n’a pas été évaluée chez les enfants.
• Personnes âgées : Par suite de l’administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiples de chlorhydrate de valacyclovir à des volontaires âgés, les paramètres pharmacocinétiques de l’acyclovir ont varié selon l’état de la fonction rénale. Il peut être nécessaire de réduire la posologie chez les personnes âgées ayant une fonction rénale diminuée (voir 4.2. Dose recommandée et ajustement posologique). Après administration de chlorhydrate de valacyclovir, la demi-vie de l’acyclovir chez les personnes âgées est légèrement plus longue et on observe une augmentation de l’ASC de 35 à 50 % par rapport aux estimations chez les jeunes volontaires sains. Ces différences concordent avec le déclin de la fonction rénale avec l’âge. Les résultats concernant la pharmacocinétique obtenus dans les essais sur l’efficacité concordent avec ces observations.
• Insuffisance hépatique : L’administration de chlorhydrate de valacyclovir à des patients atteints d’hépatopathie modérée ou grave révèle que la vitesse de conversion du valacyclovir en acyclovir est plus lente en présence d’insuffisance hépatique, mais que son ampleur, tout comme la demi-vie de l’acyclovir, n’est pas affectée.
• Insuffisance rénale : La demi-vie et la clairance corporelle totale de l’acyclovir dépendent de la fonction rénale. On recommande d’ajuster la posologie chez les patients dont la fonction rénale est diminuée (voir 4.2. Dose recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance rénale aiguë ou chronique). L’élimination de l’acyclovir étant en corrélation avec la fonction rénale, l’exposition à l’acyclovir augmentera lors d’une aggravation de l’insuffisance rénale. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, la demi-vie moyenne d’élimination de l’acyclovir suivant l’administration de valacyclovir est d’environ 14 heures comparativement à 3 heures dans le cas d’une fonction rénale normale. Durant l’hémodialyse, la demi-vie de l’acyclovir est d’environ quatre heures. À peu près le tiers de l’acyclovir présent dans l’organisme est éliminé par dialyse durant une hémodialyse de quatre heures.
• Infection par le VIH : La pharmacocinétique du valacyclovir et de l’acyclovir observée après l’administration de 1000 mg ou 2000 mg de chlorhydrate de valacyclovir quatre fois par jour pendant 30 jours à des patients souffrant d’infection avancée par le VIH (CD₄ < 150 cellules/mm³) n’est pas différente de celle observée chez des volontaires en bonne santé (voir 7. Mises en garde et précautions, Généralités).

Interactions médicamenteuses

• Cimétidine et probénécide : L’administration concomitante de probénécide et d’acyclovir par voie intraveineuse a entraîné l’augmentation de la demi-vie d’élimination moyenne et de l’ASC de l’acyclovir. L’excrétion urinaire et la clairance rénale de l’acyclovir ont été réduites en conséquence. L’administration de cimétidine et de probénécide, séparément ou conjointement, a réduit la vitesse mais non l’importance de la conversion du valacyclovir en acyclovir. Des réductions de la clairance rénale de l’acyclovir ont été observées, entraînant de plus fortes concentrations plasmatiques d’acyclovir. Chez les volontaires dont la fonction rénale est normale, la clairance rénale de l’acyclovir a été réduite d’environ 22 % et 33 %, respectivement, avec l’administration concomitante de cimétidine ou de probénécide. La clairance rénale de l’acyclovir a été réduite d’environ 46 % chez les patients recevant de la cimétidine, du probénécide ainsi que du chlorhydrate de valacyclovir.

  On a également observé une augmentation additive de l’ASC de l’acyclovir lors de l’administration concomitante de chlorhydrate de valacyclovir, de cimétidine et de probénécide. La C_max de l’acyclovir a été augmentée de 8,4 % ± 27,8 %, de 22,5 % ± 25,3 % et de 29,6 % ± 27,5 % par la cimétidine, le probénécide et le traitement d’association (administration concomitante de cimétidine et de probénécide), respectivement. L’ASC de l’acyclovir (0 à 24 heures) a été augmentée de 31,9 % ± 22,9 %, de 49,0 % ± 27,9 % et de 77,9 % ± 38,6 % par la cimétidine, le probénécide et le traitement d’association, respectivement.

• Digoxine : Dans une étude menée auprès de 12 volontaires, la pharmacocinétique de la digoxine (deux doses de 0,75 mg administrées à 12 heures d’intervalle) n’a pas été modifiée par l’administration de doses multiples de chlorhydrate de valacyclovir (1000 mg toutes les 8 heures pendant 8 jours, le traitement étant amorcé 12 heures avant le début du traitement par la digoxine). Les paramètres pharmacocinétiques de l’acyclovir suivant la prise d’une dose unique du chlorhydrate de valacyclovir (1000 mg) sont demeurés inchangés quand cette même dose a été administrée immédiatement après la deuxième des deux doses de 0,75 mg de digoxine espacées de 12 heures.
• Antiacides : Dans une étude menée chez 18 volontaires, la prise d’un antiacide contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium 30 minutes avant ou 65 minutes après l’administration d’une dose de 1000 mg de chlorhydrate de valacyclovir n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’acyclovir.
• Diurétiques thiazidiques : Les diurétiques thiazidiques n’affectent pas les propriétés pharmacocinétiques de l’acyclovir après administration du chlorhydrate de valacyclovir chez les personnes âgées.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver TEVA-VALACYCLOVIR entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de la lumière.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune Chlorhydrate de valacyclovir

de la substance médicamenteuse :

Dénomination systématique : 1. 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purine-9-yl)méthoxy]éthyl-L-valinate, chlorhydrate monohydraté

1. 2. L-valine 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purine-9-yl)méthoxy]éthyl ester, chlorhydrate monohydraté

Formule et masse moléculaires : C₁₃H₂₀N₆O₄•HCl•H₂O ; 378,8 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques

Le chlorhydrate de valacyclovir est une poudre cristalline blanche à blanc cassé. Il est très soluble dans l’eau, peu soluble dans le méthanol, et très soluble dans le DMF. Son point de fusion se situe entre 139,9 °C et 148,1 °C.

Le chlorhydrate de valacyclovir existe sous une forme monohydratée.

14. Essais cliniques

14.1. Essais cliniques, par indication

Zona

Deux essais cliniques à répartition aléatoire et à double insu ont été effectués chez 1540 patients immunocompétents atteints de zona localisé. Chez les patients de moins de 50 ans, le chlorhydrate de valacyclovir, à raison de 1000 mg 3 fois par jour pendant 7 jours, a été comparé à un placebo. Chez les patients de plus de 50 ans, le chlorhydrate de valacyclovir, à raison de 1000 mg 3 fois par jour pendant 7 ou 14 jours a été comparé avec l’acyclovir à 800 mg 5 fois par jour pendant 7 jours. Tous les patients avaient été traités dans les 72 heures suivant l’apparition des lésions zostériennes.

Chez les patients de moins de 50 ans, le délai médian jusqu’à l’arrêt de la formation de nouvelles lésions a été plus court chez les sujets traités à l’aide du chlorhydrate de valacyclovir (2 jours) que chez ceux qui avaient reçu le placebo (3 jours, p = 0,03). Chez les patients de plus de 50 ans, le délai médian jusqu’à l’arrêt de formation de nouvelles lésions a été de trois jours avec le chlorhydrate de valacyclovir ou l’acyclovir.

Dans les deux études, le délai médian écoulé jusqu’à la formation des croûtes ou la guérison des lésions dans une proportion d’au moins 50 % a été de cinq jours dans tous les groupes.

Ces essais comprenaient également une évaluation de la douleur. L’objectif principal pour cette évaluation a été le délai de cessation complète de la douleur liée au zona. Cette douleur, définie dans ces essais, combinait la douleur aiguë (douleur des lésions zostériennes) et la névralgie postzostérienne (douleur après la formation des croûtes ou la guérison des lésions à 100 %), définition qui n’est pas acceptée par tous. La plupart des experts estiment que chaque composant de la douleur a une pathogenèse et une morbidité différentes. Les essais cliniques n’étaient pas conçus pour étudier spécifiquement la névralgie postzostérienne. Cependant, une analyse ultérieure de la névralgie postzostérienne a été demandée et entreprise.

Chez les patients de plus de 50 ans, le délai médian de résolution de la névralgie postzostérienne dans la population étudiée (y compris ceux qui n’avaient pas de névralgie postzostérienne) a été significativement plus court dans le groupe traité à l’aide du chlorhydrate de valacyclovir que dans le groupe traité à l’aide de l’acyclovir (9 et 4 jours plus courts pour les patients traités par le chlorhydrate de valacyclovir pendant 7 et 14 jours respectivement, p < 0,05). Chez les patients de plus de 50 ans, la fréquence de la douleur chronique après la formation de croûtes ou la guérison des lésions à 100 % n’était pas significativement différente dans les trois groupes de traitement (79 % et 80 % chez les patients traités à l’aide du chlorhydrate de valacyclovir pendant 7 ou 14 jours et 85 % chez ceux traités à l’aide de l’acyclovir). Chez les patients de moins de 50 ans, il n’y a pas eu de différence statistiquement significative dans le délai médian de cessation de la névralgie postzostérienne entre les sujets recevant le chlorhydrate de valacyclovir et ceux recevant un placebo.

On n’a pas observé de différences significatives dans les paramètres d’évaluation secondaires, comme l’utilisation d’analgésiques ou la qualité de vie, chez les patients traités à l’aide du chlorhydrate de valacyclovir comparativement au placebo ou à l’acyclovir. En outre, il n’y a pas eu de différences significatives dans les trois groupes en ce qui concerne l’intensité de la douleur.

Épisode initial d’herpès génital

Dans un essai à double insu, 643 adultes immunocompétents ayant un premier épisode d’herpès génital qui s’étaient présentés dans les 72 heures suivant l’apparition des symptômes ont été répartis aléatoirement pour recevoir, dans le cadre d'un essai à double insu, pendant 10 jours, l’un des deux traitements suivants : chlorhydrate de valacyclovir à 1000 mg 2 fois par jour (n = 323) ou acyclovir 200 mg 5 fois par jour (n = 320). Dans les deux groupes traités, le délai médian jusqu’à la guérison des lésions était de 9 jours; le délai médian jusqu’à la disparition de la douleur était de 5 jours, et le délai médian jusqu’à l’arrêt de l’excrétion virale était de 3 jours.

Épisodes récurrents d’herpès génital

Trois études à double insu, à répartition aléatoire (dont 2 contrôlés par placebo) ont été menés auprès d’adultes immunocompétents atteints d’herpès génital récurrent. Les patients ont amorcé eux-mêmes le traitement dans les 24 heures qui ont suivi l’apparition du premier signe ou symptôme de récurrence d’herpès génital.

Dans une étude menée chez des adultes (004), les patients ont été répartis au hasard pour recevoir pendant cinq jours un traitement par le chlorhydrate de valacyclovir à raison de 1000 mg 2 fois par jour ou par l’acyclovir à raison de 200 mg 5 fois par jour, ou encore un placebo. Dans une deuxième étude menée chez des adultes, les patients ont été répartis au hasard pour recevoir, 2 fois par jour pendant 5 jours, le chlorhydrate de valacyclovir à raison de 1000 mg ou de 500 mg, ou encore un placebo.

Le chlorhydrate de valacyclovir a significativement accéléré la guérison des lésions et a entraîné la résolution des épisodes plus rapidement que le placebo dans les deux études (p = 0,0001). Le délai médian de guérison des lésions a été de 4,8 jours et de 4,1 jours chez les groupes traités par le chlorhydrate de valacyclovir, comparativement à 6,0 jours pour les groupes ayant reçu le placebo. La durée médiane d’un épisode a été de 4,8 jours et de 4,0 jours dans les groupes traités par le chlorhydrate de valacyclovir, comparativement à 5,9 jours chez les groupes ayant reçu le placebo (p = 0,0001). On n’a relevé aucune différence entre les groupes recevant l’agent actif dans l’une ou l’autre étude.

Dans l’étude 028, la proportion de patients adultes chez qui les épisodes ont été réprimés a été significativement plus élevée dans les groupes traités par le chlorhydrate de valacyclovir à raison de 1000 mg (28 %) et de 500 mg (31 %) que dans les groupes ayant reçu le placebo (21 %) (p = 0,042 et p = 0,005, respectivement). Dans la première étude, cette proportion a également été plus élevée dans le groupe recevant le chlorhydrate de valacyclovir (25,9 %) que dans le groupe placebo (19,8 %), mais la différence n’était pas significative sur le plan statistique (p = 0,097).

La période de douleur ou de malaise due aux lésions a été significativement plus courte chez les groupes traités par le chlorhydrate de valacyclovir que chez les groupes recevant le placebo (p = 0,0014 pour la première étude et p = 0,0001 pour la seconde étude). Dans la seconde étude, le délai médian de disparition de la douleur a été de 2,8 jours chez le groupe traité par le chlorhydrate de valacyclovir à raison de 500 mg, comparativement à 3,9 jours pour le groupe placebo. On n’a relevé aucune différence entre les groupes recevant l’agent actif dans l’une ou l’autre étude.

Dans les études 028 et 004, le chlorhydrate de valacyclovir a significativement écourté la période d’excrétion virale par comparaison au placebo (p = 0,0001). Chez les patients dont au moins une des cultures avait donné un résultat positif, le délai médian d’arrêt de l’excrétion virale a été de 2 jours dans les groupes traités par le chlorhydrate de valacyclovir, comparativement à 4 jours dans les groupes placebo des deux études. On n’a relevé aucune différence entre les groupes recevant l’agent actif dans l’une ou l’autre étude.

Dans une troisième étude menée chez des adultes, des patients ont été répartis aléatoirement dans l’un des deux groupes suivants : chlorhydrate de valacyclovir 500 mg 2 fois par jour pendant 5 jours (n = 398) ou chlorhydrate de valacyclovir 500 mg 2 fois par jour pendant 3 jours (et le placebo correspondant 2 fois par jour pendant 2 autres jours) (n = 402). Le délai médian de guérison des lésions était d’environ 4,5 jours dans les deux groupes traités. Le délai médian de disparition de la douleur était d’environ 3 jours dans les deux groupes traités.

Suppression de l’herpès génital récurrent

Deux essais à double insu, avec répartition aléatoire, ont été réalisés sur le traitement suppressif de l’herpès génital récurrent chez des adultes immunocompétents. Dans le premier essai, 1479 patients immunocompétents ont reçu un traitement suppressif quotidien pendant un an. L’essai comprenait trois schémas posologiques à une seule prise par jour de chlorhydrate de valacyclovir (250 mg, 500 mg ou 1000 mg) et un schéma posologique à deux prises par jour de chlorhydrate de valacyclovir (250 mg). Ces traitements étaient comparés à l’acyclovir (400 mg 2 fois par jour) et à un placebo. À tous les schémas posologiques, le chlorhydrate de valacyclovir s’est montré significativement supérieur au placebo (p < 0,0001) pour ce qui est de prévenir ou de retarder les récurrences d’herpès génital sur la période de un an au cours de laquelle s’est déroulé l’essai. Pour les schémas à une seule prise par jour, on a constaté un rapport étroit entre la dose administrée et les paramètres d’efficacité. L’analyse du délai de première récurrence a révélé que le chlorhydrate de valacyclovir, administré à raison de 250 mg, de 500 mg et de 1000 mg 1 fois par jour, ainsi que de 250 mg 2 fois par jour, a prévenu ou retardé les récurrences de 54 %, de 71 %, de 78 % et de 79 % respectivement par comparaison au placebo. D’après l’analyse du délai de manifestation des symptômes, la proportion de patients n’ayant connu aucune récurrence à un an était de 22 %, de 40 % et de 48 % aux doses de 250 mg, de 500 mg et de 1000 mg 1 fois par jour respectivement et de 51 % à la dose de 250 mg 2 fois par jour. Par contraste, la proportion de patients n’ayant connu aucune récurrence s’établissait à 5 % dans le groupe placebo. Chez les patients qui avaient des antécédents de 9 récurrences ou moins par année, les posologies du chlorhydrate de valacyclovir de 250 mg

2 fois par jour et de 500 mg 1 fois par jour ont fait preuve d’une efficacité clinique comparable (respectivement 59 % et 46 % des patients n’avaient connu aucune récurrence à un an). Chez les patients dont le nombre annuel de récurrences était de 10 ou plus, le taux de patients n’ayant pas eu de récurrence à un an était de 40 % à la posologie de 250 mg 2 fois par jour et de 30 % à celle de 500 mg 1 fois par jour.

Le deuxième essai portait sur 382 adultes immunocompétents ayant reçu un traitement suppressif quotidien d’une durée de 16 semaines. Administré à raison de 500 mg 1 fois par jour, le chlorhydrate de valacyclovir a prévenu ou retardé 85 % des récurrences par comparaison au placebo. À la fin des 16 semaines, 69 % des patients traités par le chlorhydrate de valacyclovir n’avaient connu aucune récurrence, par rapport à 9,5 % des sujets du groupe placebo.

Dans une étude ouverte sur le traitement suppressif, 1018 adultes ont reçu du chlorhydrate de valacyclovir à raison de 500 mg 1 fois par jour pendant 12 mois après avoir reçu soit du chlorhydrate de valacyclovir à 500 mg soit un placebo pendant la phase à double insu de 8 mois de l’étude (voir 14.1. Essais cliniques, par indication, Réduction de la transmission de l’herpès génital). Durant la phase ouverte de 12 mois, 44 % des partenaires sources ont eu une récurrence d’herpès génital, ce qui est comparable à la fréquence observée dans le groupe chlorhydrate de valacyclovir (39 %) pendant la phase à double insu de 8 mois de l’étude. Dans les phases combinées double insu/mode ouvert de l’étude, le délai médian avant la première récurrence d’herpès génital était de 49 jours chez les partenaires sources initialement assignés au placebo et 405 jours chez les partenaires sources initialement assignés au chlorhydrate de valacyclovir.

Dans un essai à double insu, à répartition aléatoire et contrôlé par placebo, sur le traitement suppressif de l’herpès anogénital récurrent chez des sujets infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), un total de 293 sujets adultes sous traitement antirétroviral stable, ayant au moins 4 récurrences d’herpès anogénital par année ont été répartis au hasard pour recevoir pendant 6 mois soit du chlorhydrate de valacyclovir, à raison de 500 mg 2 fois par jour (n = 194), soit le placebo correspondant (n = 99). La concentration médiane de l’ARN du VIH-1 avant l’étude était de 2,6 log₁₀ copies/mL (plage : 2,6 – 5,9 log₁₀ copies/mL) dans les deux groupes. Chez les 194 sujets qui ont reçu du chlorhydrate de valacyclovir, le nombre médian de lymphocytes CD₄ avant l’étude était de 336 cellules/mm³; 11 % avaient < 100 cellules/mm³, 16 % avaient de 100 à 199 cellules/mm³, 42 % avaient de 200 à 499 cellules/mm³, et 31 % avaient > 500 cellules/mm³. La proportion de patients qui n’ont pas présenté de récurrence à 6 mois était de 65 % dans le groupe sous chlorhydrate de valacyclovir comparativement à 26 % dans le groupe placebo. Tout sujet qui présentait une poussée d’herpès génital recevait du chlorhydrate de valacyclovir à raison de 1000 mg 2 fois par jour pendant 5 à 10 jours. Dix pour cent (10/99) des sujets recevant un placebo comparativement à 4 % (7/194) des sujets recevant du chlorhydrate de valacyclovir ont signalé une poussée d’herpès buccal à HSV pendant la phase à double insu de l’étude. Le délai avant la première poussée d’herpès buccal était significativement plus court dans le groupe placebo (p < 0,001).

Réduction de la transmission de l’herpès génital

Une étude à double insu, contrôlée par placebo, visant à évaluer la transmission de l’herpès génital a été menée auprès de 1484 couples d’adultes hétérosexuels, monogames et immunocompétents. Un seul des partenaires de chaque couple était infecté par le HSV-2. Les partenaires sources avaient 9 épisodes d’herpès génital ou moins par année. Chaque couple a été conseillé sur les pratiques sexuelles sûres et a reçu des condoms pour toute la durée de l’étude. Les partenaires sources ont été assignés au hasard au traitement par chlorhydrate de valacyclovir à raison de 500 mg 1 fois par jour ou à un placebo 1 fois par jour pendant 8 mois.

Dans la phase à double insu de l’étude, la transmission de l’herpès génital au partenaire exposé (mesurée par le pourcentage de partenaires exposés présentant des signes cliniques d’un premier épisode d’herpès génital) était de 2,2 % (16/741) dans le groupe placebo contre 0,5 % (4/743) dans le groupe recevant le chlorhydrate de valacyclovir, soit une réduction de 75 %. Le pourcentage de partenaires exposés ayant contracté l’herpès génital était de 3,6 % (27/741) dans le groupe placebo contre 1,9 % (14/743) dans le groupe recevant le chlorhydrate de valacyclovir, soit une réduction de 48 %.

Au terme de la phase à double insu (8 mois) de l’étude, 1018 patients (499 du groupe placebo et 519 du groupe chlorhydrate de valacyclovir) ont été admis à la phase ouverte de l’étude et ont reçu du chlorhydrate de valacyclovir à raison de 500 mg 1 fois par jour pendant une période ne dépassant pas 12 mois. Les 519 patients qui avaient reçu du chlorhydrate de valacyclovir dans la phase à double insu ont continué de recevoir le chlorhydrate de valacyclovir à 500 mg 1 fois par jour, pour une durée totale maximale de traitement de 20 mois pour les phases combinées double-insu/mode ouvert. Le profil d’innocuité du chlorhydrate de valacyclovir dans la phase ouverte (12 mois) était similaire à celui observé durant la phase à double insu de l’étude (8 mois). L’innocuité et la tolérabilité du chlorhydrate de valacyclovir à 500 mg 1 fois par jour ont été démontrées pendant une période ne dépassant pas 20 mois.

Herpès labial (feux sauvages)

Deux essais cliniques à double insu et contrôlés par placebo ont été réalisés auprès de 1856 adultes et adolescents (> 12 ans) immunocompétents ayant déjà eu des feux sauvages. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir l’un ou l’autre des trois traitements suivants : 2000 mg du chlorhydrate de valacyclovir 2 fois par jour la première journée, puis un placebo la deuxième journée; 2000 mg du chlorhydrate de valacyclovir 2 fois par jour la première journée, puis 1000 mg du chlorhydrate de valacyclovir 2 fois par jour la deuxième journée; ou un placebo durant deux jours. Les patients instituaient eux-mêmes le traitement dès l’apparition d’un symptôme d’herpès labial (picotement, démangeaison ou sensation de brûlure). La majorité des patients ont amorcé le traitement dans les deux heures suivant le début des symptômes.

La durée moyenne de l’épisode, soit la période écoulée entre l’instauration du traitement et la journée où le médecin jugeait la lésion guérie (chute de la croûte chez les patients dont les lésions ont progressé jusqu’au stade vésiculaire, retour à l’apparence normale de la peau ou fin de tous les signes et symptômes chez les patients dont les lésions n’étaient pas de nature vésiculaire), a été plus courte de 1,1 jour (5,0 jours p/r à 6,1 jours) chez les sujets traités par le chlorhydrate de valacyclovir à raison de 2000 mg 2 fois par jour pendant une journée (n = 311)

comparativement aux sujets ayant reçu le placebo (n = 292) dans la première étude et plus courte de 1,0 jour (5,3 jours p/r à 6,3 jours) chez les sujets traités par le chlorhydrate de valacyclovir à raison de 2000 mg 2 fois par jour pendant une journée (n = 298) comparativement aux sujets ayant reçu le placebo (n = 317) dans la seconde étude. Le traitement s’étendant sur 2 jours n’a pas procuré de bienfaits additionnels.

Il n’y avait pas de différence significative entre les sujets recevant le chlorhydrate de valacyclovir ou le placebo au chapitre de la prévention de l’herpès labial au-delà du stade papuleux.

Quant aux patients dont les lésions ont progressé jusqu’au stade vésiculaire (53 % dans la première étude et 54 % dans la seconde pour le groupe traité par le chlorhydrate de valacyclovir à raison de 2000 mg 2 fois par jour pendant un jour, 59 % et 61 % respectivement pour le groupe placebo), le délai moyen jusqu’à la guérison des lésions (chute de la croûte) a été de 4,8 jours p/r à 6,1 jours dans la première étude et de 5,1 jours p/r à 6,4 jours dans la seconde pour le groupe sous chlorhydrate de valacyclovir à raison de 2000 mg 2 fois par jour pendant un jour (n = 164 et n = 161) comparativement au groupe placebo (n = 171 et n = 192).

Le délai moyen jusqu’à la disparition de la douleur ou du malaise a été de 2,1 jours p/r à 2,9 jours dans la première étude et de 2,3 jours p/r à 3,1 jours dans la seconde chez les patients traités par le chlorhydrate de valacyclovir à raison de 2000 mg 2 fois par jour pendant un jour (n = 311 et n = 298) comparativement au groupe placebo (n = 292 et n = 317).

14.2. Études de biodisponibilité comparatives

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux préparations de valacyclovir à 500 mg — comprimés ^PrTEVA-VALACYCLOVIR (Teva Canada Limitée) et caplets ^PrVALTREX® (GlaxoSmithKline Inc.) — mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative croisée au cours de laquelle 30 sujets — hommes et femmes non enceintes — en bonne santé ont reçu, à jeun, une dose unique des deux traitements, administrés en deux périodes. Les données de biodisponibilité comparatives présentées dans le tableau ci-dessous portent sur les 29 sujets qui ont été inclus et qui ont terminé l’étude.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ Comprimés de valacyclovir (valacyclovir sous forme de chlorhydrate de valacyclovir), 500 mg (Teva Canada Limitée).

² Caplets VALTREX® (valacyclovir sous forme de chlorhydrate de valacyclovir) à 500 mg (GlaxoSmithKline Inc.).

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

15. Microbiologie

Le rapport quantitatif entre la sensibilité in vitro des virus herpétiques vis-à-vis des antiviraux et la réponse clinique au traitement n’a pas été établi chez l’humain. Les tests de sensibilité virale n’ont pas été standardisés. Les résultats des tests de sensibilité, exprimés par la concentration de médicament nécessaire à l’inhibition de 50 % de la croissance des virus en milieu de culture cellulaire (CI₅₀), varient considérablement selon le dosage utilisé, le type de cellule employé et le laboratoire effectuant le test. À l’aide du dosage par réduction des plages, la CI₅₀ pour l’acyclovir contre le VVZ va de 0,12 à 4,0 mcg/mL. L’acyclovir démontre également une activité contre la souche Oka du VVZ du vaccin contre la varicelle avec une CI₅₀ moyenne de 1,35 mcg/mL. La CI₅₀ de l’acyclovir sur les isolats d’herpès varie de 0,02 à 13,5 mcg/mL pour le HSV-1 et de 0,01 à 9,9 mcg/mL pour le HSV-2.

Résistance

La résistance du VVZ aux analogues de nucléosides antiviraux peut résulter d’altérations qualitatives ou quantitatives de la TK ou de l’ADN-polymérase virale. Des isolats cliniques de VVZ

à sensibilité réduite à l’acyclovir ont été rarement récupérés chez les patients atteints du sida. Dans ces cas, c’est le phénotype TK déficient qui en a été surtout responsable.

La résistance du HSV aux analogues de nucléosides antiviraux se produit par les mêmes mécanismes que ceux de la résistance du VVZ aux mêmes produits. Bien que la majorité des mutants résistants à l’acyclovir isolés à ce jour chez des patients immunodéprimés se présentent sous forme de mutants déficients en TK, d’autres mutants ont aussi été isolés mettant en cause le gène de la TK virale (TK partielle ou TK altérée) et l’ADN-polymérase. Les mutants TK-négatifs peuvent causer une maladie sévère chez les patients immunodéprimés. On doit considérer la possibilité de résistance virale au chlorhydrate de valacyclovir (et donc à l’acyclovir) chez les patients présentant une faible réponse clinique au traitement.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du chlorhydrate de valacyclovir est faible. Des doses orales uniques sont létales à approximativement > 2000 mg/kg pour la souris mâle, entre 1000 et 2000 mg/kg pour la souris femelle et à > 5000 mg/kg pour les rats mâles et femelles. La mort survenait toujours dans les trois jours suivant l’administration de la dose. Comme prévu, lors des études sur la toxicité aiguë, l’organe cible était le rein. Le chlorhydrate de valacyclovir testé a entraîné une néphropathie obstructive due à la précipitation des cristaux d’acyclovir dans les tubules rénaux.

Toxicité à long terme

Des rats mâles et femelles ont reçu une dose unique quotidienne de 50, 150 et 300 mg/kg de chlorhydrate de valacyclovir pendant 97 jours. On a observé chez le rat recevant 150 et 300 mg/kg/jour, une néphropathie obstructive, caractérisée par un accroissement des valeurs de l’azote uréique et de la créatinine, par la dilatation des tubules rénaux, par des débris cellulaires et des cylindres dans les canaux collecteurs rénaux, par des accumulations d’un mélange de cellules inflammatoires dans l’interstitium et par la présence de cristaux d’acyclovir précipité. On a observé en outre une diminution réversible des valeurs érythrocytaires, de l’hématocrite et de l’hémoglobine à des doses de 150 mg/kg/jour (minimes et irrégulières) et de 300 mg/kg/jour. Une involution thymique réversible et une atrophie minime et irrégulière des testicules ont été limitées à des mâles recevant de fortes doses et dont l’atteinte rénale était sévère et non entièrement réversible. Aucun effet toxique n’a été observé avec des doses de 50 mg/kg/jour de chlorhydrate de valacyclovir.

Des singes ayant reçu des doses orales de chlorhydrate de valacyclovir pendant trois mois ont également accusé une néphropathie obstructive. Des singes cynomolgus, mâles et femelles, ont reçu des doses de 200, 400 et 600 mg/kg/jour. La dose quotidienne a été divisée en deux prises égales à six heures d’intervalle. Une néphropathie obstructive réversible a été observée aux doses de 400 et 600 mg/kg/jour. L’absence d’effet se situe à 200 mg/kg/jour.

Aucun signe additionnel de toxicité ne s’est produit chez le rat et le singe ayant reçu chaque jour une dose orale de chlorhydrate de valacyclovir pendant un an. Bien que les rats recevant de fortes doses (120 mg/kg/jour) aient manifesté une néphropathie obstructive, aucune des doses de chlorhydrate de valacyclovir données à des singes (125, 250 et 500 mg/kg/jour) n’a entraîné de toxicité.

Génotoxicité : Cinq études sur la mutagénicité ont été effectuées à l’aide du chlorhydrate de valacyclovir. Un essai d’Ames comprenant la préincubation a été négatif à des concentrations atteignant 10 000 mcg/plaque (concentration la plus élevée testée) avant et après activation métabolique. Une étude cytogénétique in vitro sur des lymphocytes humains cultivés a été négative à la dose de 500 mcg/mL, avant activation métabolique, et à la dose de 1000 mcg/mL après activation métabolique. Une épreuve effectuée sur des cellules de lymphomes de souris s’est révélée négative selon des doses de 5000 mcg/mL avant activation métabolique et de 300 mcg/mL après activation métabolique. Une faible mutagénicité, en rapport avec celle constatée précédemment en testant l’acyclovir lui-même, s’est produite à la dose de 1000 mcg/mL de chlorhydrate de valacyclovir après activation métabolique où l’on estimait que la concentration d’acyclovir était en moyenne de 400 mcg/mL pendant quatre heures d’exposition. Il n’y a pas eu d’effets mutagènes à des doses uniques atteignant et comprenant 250 mg/kg (dose néphrotoxique) dans un test du micronoyau chez la souris. La faible mutagénicité qui a été observée à des doses de 500 mg/kg dans cet essai s’explique entièrement par la C_max de l’acyclovir de 250 mcg/mL pour les mâles et de 128 mcg/mL pour les femelles, car l’exposition à ces doses produisait une altération chromosomique lorsque l’acyclovir lui-même était testé. Ces expositions peuvent également avoir produit des effets toxiques prévus sur la moelle osseuse dans la mesure où s’est manifestée une diminution du nombre des érythrocytes polychromatiques dans la circulation périphérique. Une étude cytogénétique sur le rat a donné des résultats négatifs à toutes les doses, y compris la plus forte dose testée (3000 mg/kg).

Carcinogénicité : Des essais biologiques sur le potentiel cancérigène ont été effectués chez des souris ayant reçu 40, 80 et 120 mg/kg/jour et chez des rats ayant reçu 50, 75 et 100 mg/kg/jour de chlorhydrate de valacyclovir par gavage. Les fortes doses étaient les doses maximales tolérées et, comme prévu, ont entraîné une néphropathie obstructive. Les deux essais biologiques étaient négatifs en ce qui concerne le potentiel oncogène et cancérigène. Les doses étaient administrées pendant 20 mois chez la souris femelle, 18 mois chez la souris mâle, 23 mois chez la rate et 24 mois chez le rat. À l’exception des effets prévus sur le rein, il n’y a pas eu de signe de toxicité chronique.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement : Lors des études toxicologiques sur la reproduction, le chlorhydrate de valacyclovir a entraîné, comme prévu, une néphropathie obstructive chez le rat et le lapin. Il n’y a pas eu d’effets tératogènes chez ces deux espèces. L’embryotoxicité chez le rat consistait en la perte du fœtus après l’implantation, en une diminution de la taille et du poids du fœtus et en une augmentation de la fréquence de modifications mineures du squelette à la forte dose. Des taux plasmatiques maternels d’environ

50 mcg/mL d’acyclovir ont été obtenus. Cette concentration d’acyclovir est intermédiaire entre celle qui est associée à une augmentation de la fréquence des modifications du squelette (mais sans létalité embryonnaire) lors d’études précédentes portant sur l’acyclovir et celle de 100 mcg/mL qui a entraîné des malformations fœtales manifestes chez le rat. Les taux plasmatiques d’acyclovir de 50 mcg/mL sont approximativement 10 fois ceux obtenus chez les humains recevant la dose orale recommandée de valacyclovir pour traiter le zona (1000 mg, 3 fois par jour).

Une atrophie des testicules et une suppression de la spermatogenèse ont été observées à la suite de l’administration parentérale de doses élevées d’acyclovir chez le rat et le chien.

1. 17. Monographie ayant servi de référence

Comprimés VALTREX®, 500 mg et 1 g, numéro de contrôle : 302417, monographie de produit, GlaxoSmithKline Inc. (2026-03-13).