Vaxzevria (Astrazeneca Canada, PM 00062879) : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ......................................................................................................................... 3

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 3

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA

SANTÉ .......................................................................................................................................... 5

• 1 Indications ...................................................................................................................... 5

  • 1.1 Enfants ............................................................................................................... 5
  • 1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 5
• 2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 5
• 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ...................................... 5

• 4 Posologie et administration ....................................................................................... 5

  • 4.1 Considérations posologiques ............................................................................. 5
  • 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ....................................... 6
  • 4.3 Reconstitution ................................................................................................... 6
  • 4.4 Administration ................................................................................................... 6
• 5 SURDOSAGE .................................................................................................................. 7
• 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................................................................................................................ 7

• 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................... 8

  • 7.1 Populations particulières ................................................................................. 11
  • 7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................ 11
  • 7.1.2 Femmes qui allaitent ..................................................................................... 11
  • 7.1.3 Enfants ............................................................................................................ 12
  • 7.1.4 Personnes âgées .......................................................................................... 12

• 8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................... 12

  • 8.1 Aperçu des effets indésirables......................................................................... 12
  • 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................ 13
  • 8.3 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................ 19
• 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................. 19

• 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................. 20

  • 10.1 Mode d’action.................................................................................................. 20
• 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ............................................ 20
• 12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ...................................... 20

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 21

• 13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .......................................................... 21

• 14 ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................. 21

  • 14.1 Plan et caractéristiques démographiques de l’étude ...................................... 21
  • 14.2 Résultats de l’étude ......................................................................................... 23
• 15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 25
• 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................ 25

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ............................................................ 27

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

VAXZEVRIA (vaccin contre la COVID-19 [ChAdOx1-S {recombinant}]) est indiqué pour l’immunisation active des personnes âgées de 18 ans et plus, afin de prévenir la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

1.1 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de VAXZEVRIA n’ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. On ne dispose d’aucune donnée en la matière.

1.2 Personnes âgées

Pour l’instant, les données disponibles sur l’efficacité de VAXZEVRIA chez les personnes âgées de 65 ans et plus provenant des études cliniques sont limitées. Aucun ajustement posologique n’est requis.

2 CONTRE-INDICATIONS

VAXZEVRIA est contre-indiqué chez les personnes qui présentent une hypersensibilité à l’ingrédient actif ou à tout autre ingrédient du vaccin. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

VAXZEVRIA est contre-indiqué chez les personnes qui ont présenté une thrombose veineuse et/ou artérielle majeure accompagnée d’une thrombocytopénie après l’administration de VAXZEVRIA/COVISHIELD.

VAXZEVRIA est contre-indiqué chez les personnes ayant déjà subi des épisodes de syndrome de fuite capillaire.

3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Une association de cas de thrombose et de thrombocytopénie, dont certains accompagnés de saignements, a été très rarement observée à la suite de l’administration de VAXZEVRIA (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

VAXZEVRIA est une solution pour injection intramusculaire qui doit être administrée par un professionnel de la santé formé à cet effet.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La série de vaccination par VAXZEVRIA consiste en l’administration de deux doses distinctes de 0,5 mL chacune. La deuxième dose doit être administrée de 4 à

12 semaines après la première dose. Il faut terminer la série de vaccination avec VAXZEVRIA ou COVISHIELD (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

On ne dispose d’aucune donnée sur l’interchangeabilité de VAXZEVRIA et d’autres vaccins qui ne sont pas à base de ChAdOx1-S (recombinant) contre la COVID-19.

4.3 Reconstitution

VAXZEVRIA ne doit être ni reconstitué ni dilué ni mélangé avec d’autres produits médicinaux.

4.4 Administration

VAXZEVRIA se présente sous la forme d’une solution incolore ou légèrement brunâtre, qui est limpide ou légèrement opaque. Avant l’administration, le vaccin doit faire l’objet d’une inspection visuelle visant à détecter la présence de matières particulaires et de coloration anormale. Jeter la fiole si la solution est de couleur anormale ou si des particules sont visibles.

Chaque dose de 0,5 mL de vaccin est prélevée de la fiole au moyen d’une seringue pour injection, puis administrée par voie intramusculaire, de préférence dans le muscle deltoïde. Utiliser une aiguille et une seringue stériles différentes pour chaque personne.

Chaque fiole contient au moins le nombre indiqué de doses. Il est normal qu’il reste un résidu de vaccin dans la fiole après le prélèvement de la dernière dose. Lorsqu’on utilise des seringues et/ou des aiguilles à faible volume mort, la quantité restante dans la fiole pourrait être suffisante pour administrer une dose additionnelle. Il faut veiller à administrer une dose complète de 0,5 mL. Si on ne peut pas extraire une dose complète de 0,5 mL, il faut jeter la quantité restante. Il ne faut pas regrouper l'excédent de vaccin provenant de plusieurs fioles.

Le vaccin ne contient pas d’agent de conservation. Après la première ouverture, utilisez la fiole dans les :

• 6 heures qui suivent, si elle est conservée à la température ambiante (jusqu’à 30 °C), ou
• 48 heures qui suivent, si elle est conservée au réfrigérateur (2 à 8 °C).

La fiole peut être remise au réfrigérateur, mais la durée cumulative de conservation à la température ambiante ne doit pas excéder 6 heures, et la durée cumulative totale de conservation ne doit pas excéder 48 heures. Passés ces délais, la fiole doit être mise au rebut.

5 SURDOSAGE

En cas de surdose présumée du vaccin, la surveillance des fonctions vitales et un traitement des symptômes sont recommandés. Communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

VAXZEVRIA se présente sous la forme d’une solution pour injection intramusculaire stérile, limpide ou légèrement opaque, incolore ou légèrement brunâtre, sans agent de conservation et sans particules.

Une dose (0,5 mL) de VAXZEVRIA contient :

le vaccin contre la COVID-19 (ChAdOx1-S* recombinant) à raison de

5 × 10¹⁰ particules virales (PV) (pas moins de 2,5 × 10⁸ unités infectieuses)

• * Vecteur recombinant non réplicatif dérivé d’un adénovirus de chimpanzé, qui code pour la glycoprotéine de spicule (S) du SRAS-CoV-2 non modifiée et qui est produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules rénales d’embryon humain génétiquement modifiées (cellules HEK293).

VAXZEVRIA est conditionné dans les formats d’emballage suivants (il se peut que tous ces formats d’emballage ne soient pas commercialisés) :

• une fiole (en verre de type I) de 5 mL contenant 10 doses et munie d’un bouchon (en élastomère avec un opercule en aluminium);
• une fiole (en verre de type I) de 4 mL contenant 8 doses et munie d’un bouchon (en élastomère avec un opercule en aluminium).

Pour faciliter la traçabilité des vaccins aux fins de tenue des dossiers de vaccination des patients ainsi que de pharmacovigilance, les professionnels de la santé doivent noter l’heure et la date d’administration, la dose administrée (le cas échéant), le point anatomique et la voie d’administration, le nom commercial et le nom générique du vaccin, le numéro de lot du produit et la date de péremption.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Comme c’est le cas de tout vaccin, il est possible que VAXZEVRIA ne protège pas toutes les personnes vaccinées.

Il se peut que la protection conférée aux personnes vaccinées ne soit optimale qu’après l’administration de la deuxième dose du vaccin.

Généralités

Hypersensibilité et anaphylaxie

Des réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie et l’angioœdème, sont survenues à la suite de l’administration de VAXZEVRIA.

Une surveillance et un traitement médical appropriés doivent toujours être immédiatement accessibles au cas où une réaction anaphylactique se produirait après la vaccination.

Il faut garder les personnes vaccinées en observation pendant au moins 15 minutes après la vaccination.

On ne doit pas administrer une deuxième dose du vaccin aux personnes qui ont présenté une réaction d’hypersensibilité lors de l’administration de la première dose de VAXZEVRIA/COVISHIELD.

Maladie concomitante

La vaccination doit être reportée chez les personnes présentant une maladie aiguë grave accompagnée de fièvre ou une infection aiguë. En revanche, il ne faut pas la reporter en cas d’infection mineure et/ou de légère fièvre.

Interchangeabilité

On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité, l’immunogénicité ou l’efficacité qui étayent l’interchangeabilité de VAXZEVRIA et d’autres vaccins qui ne sont pas à base de ChAdOx1-S (recombinant) contre la COVID-19.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

VAXZEVRIA a une influence négligeable ou nulle sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cela dit, certains effets indésirables énumérés dans la section EFFETS INDÉSIRABLES peuvent amoindrir temporairement la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Système sanguin

Thrombose et thrombocytopénie

Une association de cas de thrombose et de thrombocytopénie, y compris de syndrome de thrombose avec thrombocytopénie (STT), dont certains accompagnés de saignements, a été très rarement observée à la suite de l’administration de VAXZEVRIA pendant l’utilisation post-autorisation. Cela comprend des cas graves touchant des endroits inhabituels tels que la thrombose des sinus veineux cérébraux (TSVC) et la thrombose de la veine splanchnique, ainsi que la thrombose artérielle, en concomitance avec une thrombocytopénie. La majorité de ces cas sont survenus dans les 3 premières semaines suivant la vaccination. Certains cas ont eu une issue fatale.

Bien qu’aucun facteur de risque particulier de thrombose associée à une thrombocytopénie n’ait été cerné, des cas sont survenus chez des personnes ayant des antécédents de thrombose ainsi que chez des personnes atteintes de troubles auto-immuns, notamment le purpura thrombopénique idiopathique. Il faut soupeser les bienfaits et les risques de la vaccination chez ces personnes.

Les professionnels de la santé doivent être à l’affût des signes et symptômes de thrombose et de thrombocytopénie. Il faut aviser les personnes vaccinées d’obtenir immédiatement des soins médicaux si elles présentent les symptômes suivants : essoufflement, douleur à la poitrine, enflure ou douleur aux jambes, ou douleur abdominale persistante à la suite de la vaccination. De plus, toute personne ayant des symptômes neurologiques après la vaccination, notamment une apparition soudaine de maux de tête sévères, de maux de tête persistants ou qui s’aggravent, une vision trouble, de la confusion ou des crises convulsives, ou qui présente des contusions inhabituelles ou des pétéchies dans un endroit différent du point d’injection quelques jours après la vaccination, doit obtenir des soins médicaux sans tarder.

Les personnes qui ont déjà présenté une TSVC avec thrombocytopénie ou une thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) ne doivent recevoir VAXZEVRIA/COVISHIELD que si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques potentiels. Les patients qui ont éprouvé une thrombose veineuse ou artérielle majeure accompagnée d’une thrombocytopénie à la suite de l’administration de

VAXZEVRIA/COVISHIELD ne doivent pas recevoir une deuxième dose de VAXZEVRIA/COVISHIELD.

Étant donné que la prise en charge médicale d’une thrombose accompagnée d’une thrombocytopénie après l’administration d’un vaccin peut être différente de la prise en charge médicale d’autres thromboses, les professionnels de la santé doivent se référer aux recommandations actuelles et consulter les spécialistes en hématologie pour diagnostiquer et traiter cette manifestation après la vaccination, si les patients présentent une thrombose accompagnée d’une thrombocytopénie.

Il faut évaluer les personnes ayant reçu un diagnostic de thrombocytopénie après l’administration de VAXZEVRIA/COVISHIELD afin de déceler tout signe de thrombose, ainsi que les personnes qui présentent une thrombose après l’administration du vaccin afin de déceler tout signe de thrombocytopénie.

Risque de saignements causés par une administration intramusculaire

Comme c’est le cas avec d’autres injections intramusculaires, VAXZEVRIA doit être administré avec prudence aux personnes qui présentent une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation et à celles qui reçoivent un traitement anticoagulant, puisqu’un saignement ou des ecchymoses peuvent être observés à la suite d’une injection intramusculaire chez ces personnes.

Syndrome de fuite capillaire

De très rares cas de syndrome de fuite capillaire, dont certains ont été mortels, ont été observés après l’administration de VAXZEVRIA pendant l’utilisation post-autorisation. Dans certains des cas signalés, le patient avait des antécédents de syndrome de fuite capillaire. Le syndrome de fuite capillaire est une maladie rare caractérisée par des épisodes aigus d’œdème des membres, d’hypotension, d’hémoconcentration et d’hypoalbuminémie. Les patients qui présentent un épisode aigu de syndrome de fuite capillaire après avoir reçu le vaccin doivent recevoir immédiatement des soins médicaux. Des soins de soutien intensifs s’imposent généralement. Les personnes ayant des antécédents connus de syndrome de fuite capillaire ne doivent pas recevoir VAXZEVRIA.

Système immunitaire

Personnes immunodéprimées

Il se peut que la réponse immunitaire déclenchée par le vaccin soit moindre chez les personnes immunodéprimées, y compris celles qui reçoivent un traitement immunosuppresseur.

Système nerveux

Manifestations neurologiques

De très rares cas de maladies démyélinisantes, tels que le syndrome de Guillain-Barré (SGB), ont été signalés à la suite de l’administration de VAXZEVRIA lors de l’utilisation post-autorisation. Les professionnels de la santé doivent être à l’affût des signes et symptômes du SGB pour assurer un diagnostic exact, afin d’instaurer des soins et un traitement de soutien adéquats et d’exclure d’autres causes.

Syncope

Une syncope (évanouissement) peut survenir après, voire avant toute vaccination, en raison d’une réaction psychogène à l’injection à l’aiguille. Il faut mettre en place les mesures nécessaires pour prévenir les blessures en cas de syncope.

Fertilité

On ignore si VAXZEVRIA peut nuire à la fertilité chez l’humain. On ne dispose d’aucune donnée en la matière chez l’humain.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité et l’efficacité de VAXZEVRIA n’ont pas encore été établies chez la femme enceinte.

VAXZEVRIA ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu’à la lumière d’une évaluation visant à déterminer si les bienfaits de la vaccination l’emportent sur les risques qu’elle pourrait comporter.

Il existe un registre pour la surveillance de l’issue de la grossesse chez les femmes enceintes exposées à VAXZEVRIA durant la grossesse. On encourage les femmes qui ont reçu VAXZEVRIA pendant leur grossesse de s’inscrire à ce registre en visitant le https://c-viper.pregistry.com ou en composant le 1-800-616-3791.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore si VAXZEVRIA est excrété dans le lait maternel chez l’humain. On ne peut toutefois exclure l’existence d’un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson. Il convient de mettre en balance les bienfaits de l’allaitement pour le développement et la santé du nourrisson avec la nécessité de vacciner la mère contre la COVID-19 d’un point de vue clinique.

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de VAXZEVRIA n’ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). On ne dispose d’aucune donnée en la matière.

7.1.4 Personnes âgées

Pour l’instant, les données disponibles sur l’efficacité de VAXZEVRIA chez les personnes âgées de 65 ans et plus provenant des études cliniques sont limitées (voir EFFETS INDÉSIRABLES et ÉTUDES CLINIQUES). Aucun ajustement posologique n’est requis.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le profil global d’innocuité de VAXZEVRIA a été établi à partir des résultats d’une analyse intermédiaire des données groupées de quatre essais cliniques menés actuellement au Royaume-Uni (études COV001 et COV002), au Brésil (étude COV003) et en Afrique du Sud (COV005). Lorsque cette analyse a été effectuée, 23 745 participants âgés de ≥ 18 ans avaient été répartis de manière aléatoire pour recevoir une ou deux doses de VAXZEVRIA (n = 12 021) ou une substance témoin (n = 11 724). Au total, 7598 participants de 18 à 64 ans et 668 patients de 65 ans et plus ont reçu deux doses de VAXZEVRIA. Le suivi médian après l’administration de la deuxième dose était respectivement de 63,0 et 30,0 jours dans ces deux groupes d’âge.

Le traitement témoin était un vaccin approuvé contre le méningocoque (MenACWY), un placebo (solution saline) ou une combinaison des deux. Du nombre total de doses de substance témoin administrées durant les études, 77,7 % étaient des doses de vaccin MenACWY et 22,3 % étaient des doses de solution saline.

En général, les caractéristiques démographiques des participants qui ont reçu VAXZEVRIA et de ceux qui ont reçu la substance témoin étaient similaires. Dans l’ensemble, 90,3 % des participants qui ont reçu VAXZEVRIA étaient âgés de 18 à 64 ans, et 9,7 % étaient âgés de 65 ans et plus. La majorité des participants étaient blancs (75,5 %), 10,1 % étaient noirs et 3,5 % étaient asiatiques; 55,8 % des participants étaient des femmes et 44,2 % étaient des hommes.

Après l’administration, les personnes vaccinées pourraient présenter plusieurs effets indésirables concomitants (par exemple, myalgie/arthralgie, maux de tête, frissons, pyrexie et malaise).

Comparativement à la première dose, les effets indésirables rapportés après la deuxième dose ont été généralement moins intenses et moins fréquents.

Les effets indésirables ont été généralement moins intenses et ont été signalés moins fréquemment chez les adultes plus âgés (≥ 65 ans).

Les données présentées ici sont celles du sous-groupe de l’analyse de la réactogénicité formé par les participants admis aux études COV001, COV002 et COV003 qui ont reçu une dose standard (DS) du vaccin à la première injection et auxquels on a remis des fiches de suivi sur lesquelles ils devaient consigner les effets indésirables sollicités. Les participants à l’étude COV005 ont été exclus de ce sous- groupe parce que les méthodes de collecte des données différaient de celles utilisées dans les autres études. Dans ce sous-groupe d’analyse, 1736 participants (dont 402 âgés de 65 ans et plus) ont reçu VAXZEVRIA et 1596 participants (dont 324 âgés de 65 ans et plus) ont reçu la substance témoin.

Dans le sous-groupe de l’analyse de la réactogénicité, les effets indésirables qui ont été signalés le plus souvent chez les participants âgés de 18 ans et plus (pourcentage de participants) étaient les suivants : sensibilité au point d’injection (75,3 %), douleur au point d’injection (54,2 %), fatigue (62,3 %), céphalées (57,5 %), myalgie (48,6 %), malaise (44,2 %), pyrexie (33,6 %), frissons (31,9 %), arthralgie (27,0 %) et nausées (21,9 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les données sur les effets indésirables sollicités ont été recueillies du 1^er au 7^e jour (elles ont été consignées par les participants sur une fiche de suivi des symptômes après l’administration de chaque dose et dans des cahiers d’observation électroniques). Les effets indésirables locaux et généraux sollicités sont présentés respectivement dans les tableaux 1 à 4.

Tableau 1 – Effets indésirables locaux sollicités au cours des 7 jours ayant suivi la 1^re et la 2^e injection, selon le grade : participants âgés de 18 à 64 ans (sous- groupe de la population de l’analyse de l’innocuité formé uniquement de participants aux études COV001, COV002 et COV003 qui ont reçu la dose standard à la 1^re injection)

^a Lors des études COV001 et COV002, c’est le vaccin MenACWY qui a été administré comme substance témoin à la 1^re et à la 2^e injection. Lors de l’étude COV003, le vaccin MenACWY a été administré en guise de placebo à la 1^re injection et un placebo (solution saline) a été administré à la 2^e injection.

^b Grade 3 : Incapacité de vaquer aux activités quotidiennes normales (COV001, COV002) ou limitation importante de la capacité à vaquer aux activités quotidiennes, nécessitant généralement une certaine assistance; intervention médicale ou traitement nécessaire (COV003). Grade 4 : Consultation à l’urgence ou admission à l’hôpital requise (COV001, COV002) ou état pouvant mettre la vie en danger : évaluation à l’urgence ou hospitalisation nécessaire (COV003).

Remarque : Il a été recommandé aux participants de certains groupes d’étude de prendre 1 g d’acétaminophène toutes les 6 heures, à titre prophylactique, au cours des 24 premières heures qui suivaient la vaccination.

DE = dermatite exfoliative; EI = effet indésirable; IVAC = impossibilité de vaquer à ses activités quotidiennes

Tableau 2 – Effets indésirables locaux sollicités au cours des 7 jours ayant suivi la 1^re et la 2^e injection, selon le grade : participants âgés de 65 ans et plus (sous- groupe de la population de l’analyse de l’innocuité formé uniquement de participants aux études COV001, COV002 et COV003 qui ont reçu la dose standard à la 1^re injection)

^a Lors des études COV001 et COV002, c’est le vaccin MenACWY qui a été administré comme substance témoin à la 1^re et à la 2^e injection. Lors de l’étude COV003, le vaccin MenACWY a été administré en guise de placebo à la 1^re injection et un placebo (solution saline) a été administré à la 2^e injection.

^b Grade 3 : Incapacité de vaquer aux activités quotidiennes normales (COV001, COV002) ou limitation importante de la capacité à vaquer aux activités quotidiennes, nécessitant généralement une certaine assistance; intervention médicale ou traitement nécessaire (COV003). Grade 4 : Consultation à l’urgence ou admission à l’hôpital requise (COV001, COV002) ou état pouvant mettre la vie en danger : évaluation à l’urgence ou hospitalisation nécessaire (COV003).

Remarque : Il a été recommandé aux participants de certains groupes d’étude de prendre 1 g d’acétaminophène toutes les 6 heures, à titre prophylactique, au cours des 24 premières heures qui suivaient la vaccination.

DE = dermatite exfoliative; EI = effet indésirable; IVAC = impossibilité de vaquer à ses activités quotidiennes

Tableau 3 – Effets indésirables généraux sollicités au cours des 7 jours ayant suivi la 1^re et la 2^e injection, selon le grade : participants âgés de 18 à 64 ans (sous- groupe de la population de l’analyse de l’innocuité formé uniquement de participants aux études COV001, COV002 et COV003 qui ont reçu la dose standard à la 1^re injection)

^a Lors des études COV001 et COV002, c’est le vaccin MenACWY qui a été administré comme substance témoin à la 1^re et à la 2^e injection. Lors de l’étude COV003, le vaccin MenACWY a été administré en guise de placebo à la 1^re injection et un placebo (solution saline) a été administré à la 2^e injection.

^b > 39,0 °C

^c Grade 3 : Incapacité de vaquer aux activités quotidiennes normales (COV001, COV002) ou limitation importante de la capacité à vaquer aux activités quotidiennes, nécessitant généralement une certaine assistance; intervention médicale ou traitement nécessaire (COV003). Grade 4 : Consultation à l’urgence ou admission à l’hôpital requise (COV001, COV002) ou état pouvant mettre la vie en danger : évaluation à l’urgence ou hospitalisation nécessaire (COV003).

Remarque : Il a été recommandé aux participants de certains groupes d’étude de prendre 1 g d’acétaminophène toutes les 6 heures, à titre prophylactique, au cours des 24 premières heures qui suivaient la vaccination.

EI = effet indésirable

Tableau 4 – Effets indésirables généraux sollicités au cours des 7 jours ayant suivi la 1^re et la 2^e injection, selon le grade : participants âgés de 65 ans et plus (sous- groupe de la population de l’analyse de l’innocuité formé uniquement de participants aux études COV001, COV002 et COV003 qui ont reçu la dose standard à la 1^re injection)

^a Lors des études COV001 et COV002, c’est le vaccin MenACWY qui a été administré comme substance témoin à la 1^re et à la 2^e injection. Lors de l’étude COV003, le vaccin MenACWY a été administré en guise de placebo à la 1^re injection et un placebo (solution saline) a été administré à la 2^e injection.

^b > 39,0 °C

^c Grade 3 : Incapacité de vaquer aux activités quotidiennes normales (COV001, COV002) ou limitation importante de la capacité à vaquer aux activités quotidiennes, nécessitant généralement une certaine assistance; intervention médicale ou traitement nécessaire (COV003). Grade 4 : Consultation à l’urgence ou admission à l’hôpital requise (COV001, COV002) ou état pouvant mettre la vie en danger : évaluation à l’urgence ou hospitalisation nécessaire (COV003).

Remarque : Il a été recommandé aux participants de certains groupes d’étude de prendre 1 g d’acétaminophène toutes les 6 heures, à titre prophylactique, au cours des 24 premières heures qui suivaient la vaccination.

EI = effet indésirable

Effets indésirables non sollicités

Selon l’analyse des données groupées des participants âgés de ≥ 18 ans qui ont reçu une injection, quelle qu’elle soit (groupe VAXZEVRIA : n = 12 021, dont 1169 participants de 65 ans et plus, et groupe témoin : n = 11 724, dont 940 participants de 65 ans et plus), des effets indésirables non sollicités survenus au cours des 28 jours ayant suivi chaque injection ont été signalés par 37,8 % des participants qui ont reçu VAXZEVRIA et par 27,9 % des participants qui ont reçu la substance témoin. La plupart de ces effets ont été observés au cours des 7 jours qui suivaient l’injection d’une dose, quelle qu’elle soit : 9,4 % des participants du groupe VAXZEVRIA et 9,0 % des participants du groupe témoin ont signalé un effet indésirable entre 7 et 28 jours après avoir reçu une dose, quelle qu’elle soit. Les effets indésirables qui sont survenus chez ≥ 2 % des participants étaient principalement des effets de réactogénicité (douleur au point d’injection, céphalées, fièvre, myalgie, fatigue, frissons, asthénie, malaise, nausées, etc.).

Les autres effets indésirables signalés spontanément dont la fréquence n’était pas similaire dans le groupe VAXZEVRIA et le groupe témoin et qui sont survenus chez > 0,1 % des participants du groupe vacciné comprenaient l’hyperhydrose (0,3 % dans le groupe vacciné et 0,1 % dans le groupe témoin) et la baisse d’appétit (0,2 % dans le groupe vacciné et 0,1 % dans le groupe témoin).

La lymphadénopathie, le prurit et les éruptions cutanées sont des effets indésirables reconnus mais peu fréquents du vaccin MenACWY qui a été utilisé comme agent de comparaison. Dans les deux groupes, la fréquence de la lymphadénopathie était de 0,3 %, celle du prurit était de 0,2 % et celle des éruptions cutanées était aussi de 0,2 %.

Des effets indésirables touchant le système nerveux ont été signalés spontanément par 11,7 % des participants du groupe VAXZEVRIA et 7,8 % des participants du groupe témoin. La plupart de ces effets étaient des effets de réactogénicité qui apparaissaient dans les 7 jours suivant la vaccination et qui disparaissaient d’eux- mêmes. Les effets plus fréquents dans le groupe VAXZEVRIA que dans le groupe témoin comprenaient les céphalées (9,3 % vs 6,1 %, respectivement), les étourdissements (0,6 % vs 0,5 %) et la somnolence (0,3 % vs 0,2 %). Une paralysie faciale est survenue chez 3 participants du groupe VAXZEVRIA et 3 participants du groupe témoin, qui avaient tous reçu le vaccin contre le méningocoque.

Aucun décès lié au vaccin n’avait été enregistré au moment où l’analyse des données groupées sur l’innocuité a été effectuée.

Effets indésirables graves

Au total, 79 participants (0,7 %) du groupe VAXZEVRIA et 89 participants (0,8 %) du groupe témoin ont subi un effet indésirable grave entre la 1^re injection et l’analyse intermédiaire. La durée médiane du suivi après la 1^re dose était de 105 jours dans le groupe VAXZEVRIA et de 104 jours dans le groupe témoin.

Deux (2) effets indésirables graves étaient possiblement liés à l’injection de VAXZEVRIA : il s’agissait de 1 cas de pyrexie (40,5 °C) survenu 2 jours après l’administration de la 1^re dose et de 1 cas de myélite transverse survenu 14 jours après l’administration de la 2^e dose. Deux (2) effets indésirables graves possiblement liés à l’injection ont été observés dans le groupe témoin, soit 1 cas d’anémie hémolytique auto-immune survenu 9 jours après l’administration d’une dose unique d’un vaccin MenACWY et 1 cas de myélite survenu 54 jours après l’administration d’une dose unique d’un vaccin MenACWY.

8.3 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés de manière spontanée pendant l’utilisation mondiale post-autorisation de VAXZEVRIA. Étant donné que ces effets sont rapportés volontairement au sein d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence de manière fiable ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au produit. Ces effets sont inclus : a) parce qu’il s’agit d’effets connus qui surviennent habituellement à la suite de l’administration de vaccins; ou b) parce qu’ils sont potentiellement graves; ou c) en raison de la fréquence de déclaration de ces effets.

Troubles hématologiques et du système lymphatique : Thrombocytopénie. Troubles du système immunitaire : Réaction anaphylactique.

Troubles du système nerveux : Syndrome Guillain-Barré. Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Angioœdème.

Troubles vasculaires : Une association de cas de thrombose et de thrombocytopénie, notamment de syndrome de thrombose avec thrombocytopénie (STT), dont certains accompagnés de saignements, a été très rarement observée à la suite de l’administration de VAXZEVRIA. Cela comprend des cas graves touchant des endroits inhabituels tels que la thrombose des sinus veineux cérébraux et la thrombose de la veine splanchnique, ainsi que la thrombose artérielle, en concomitance avec une thrombocytopénie. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

En outre, des cas de syndrome de fuite capillaire ont été observés chez des personnes ayant reçu VAXZEVRIA. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune étude sur les interactions n’a été menée.

Il ne faut pas mélanger VAXZEVRIA avec d’autres vaccins/produits dans la même seringue.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

VAXZEVRIA est un vaccin monovalent composé d’un seul vecteur recombinant non réplicatif dérivé d’un adénovirus de chimpanzé (ChAdOx1), qui code pour la glycoprotéine S du SRAS-CoV-2. La glycoprotéine S du SRAS-CoV-2 immunogène dont la production est stimulée par le vaccin est exprimée dans sa conformation trimérique préfusion; la séquence codante n’a pas été modifiée afin de stabiliser la glycoprotéine S exprimée dans sa conformation préfusion. Après l’administration de ce vaccin, la glycoprotéine S du SRAS-CoV-2 est exprimée localement par les cellules, ce qui stimule des réponses immunitaires humorale (production d’anticorps neutralisants) et cellulaire qui peuvent contribuer à protéger la personne vaccinée contre la

COVID-19.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Fiole multidose non ouverte Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Ne pas congeler.

Garder le vaccin dans la boîte pour le protéger de la lumière.

Utiliser le produit avant la date de péremption figurant sur l’étiquette de la fiole. Fiole multidose ouverte

Pour les conditions de conservation suivant la première ouverture du produit médicinal, voir ci-dessous.

Après la première ouverture, la stabilité physico-chimique a été démontrée depuis le prélèvement dans la fiole jusqu’au début de l’administration pour un maximum de :

• 6 heures à la température ambiante jusqu’à 30 °C, ou
• 48 heures dans un réfrigérateur (2 à 8 °C).

La fiole peut être remise au réfrigérateur, mais la durée cumulative de conservation à la température ambiante ne doit pas excéder 6 heures, et la durée cumulative totale de conservation ne doit pas excéder 48 heures.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Mise au rebut

VAXZEVRIA contient des organismes génétiquement modifiés (OGM). Tout déchet ou résidu de vaccin inutilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales en vigueur. En cas de déversement, il faut nettoyer la zone concernée avec un désinfectant antiviral approprié.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

• 13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique

Dénomination commune : vaccin contre la COVID-19 (ChAdOx1-S [recombinant])

Caractéristiques du produit

VAXZEVRIA se présente sous la forme d’une solution pour injection intramusculaire stérile, limpide ou légèrement opaque, incolore ou légèrement brunâtre, sans agent de conservation, sans particules, et de pH 6,6.

Une dose (0,5 mL) de VAXZEVRIA contient :

le vaccin contre la COVID-19 (ChAdOx1-S* recombinant) à raison de 5 × 10¹⁰ PV

• * Vecteur recombinant non réplicatif dérivé d’un adénovirus de chimpanzé, qui code pour la glycoprotéine de spicule (S) du SRAS-CoV-2 non modifiée et qui est produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules rénales d’embryon humain génétiquement modifiées (cellules HEK293).

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Plan et caractéristiques démographiques de l’étude

Analyse intermédiaire des données groupées provenant des études COV001, COV002, COV003 et COV005

VAXZEVRIA a été évalué à partir des résultats d’une analyse intermédiaire des données groupées de quatre essais contrôlés en cours, menés à l’insu avec répartition aléatoire, soit une étude de phase I/II menée au Royaume-Uni auprès d’adultes en bonne santé âgés de 18 à 55 ans (étude COV001; NCT04324606); une étude de phase II/III menée au Royaume-Uni auprès d’adultes âgés de ≥ 18 ans (étude COV002; NCT04400838); une étude de phase III menée au Brésil auprès d’adultes âgés de ≥ 18 ans (étude COV003; ISRCTN89951424); et une étude de phase I/II menée en Afrique du Sud auprès d’adultes âgés de 18 à 65 ans (étude COV005; NCT04444674). Les participants qui avaient des antécédents d’anaphylaxie ou d’angioœdème, une maladie cardiovasculaire, gastro-intestinale, hépatique, rénale, endocrinienne/métabolique ou neurologique grave et/ou non maîtrisée ou des antécédents avérés d’infection par le SRAS-CoV-2 et ceux qui étaient gravement immunodéprimés ont été exclus de ces études, tout comme les femmes enceintes et les femmes qui allaitaient.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le nombre de cas symptomatiques de COVID-19*, confirmés par un test de dépistage virologique et par un comité d’arbitrage clinique.

* Infection par le SRAS-CoV-2 confirmée par PCR (réaction en chaîne par polymérase) et présence d’au moins un des symptômes suivants : fièvre (par définition, température ≥ 37,8 °C selon une méthode de mesure objective), toux, essoufflement, anosmie ou agueusie.

D’après les critères prédéfinis pour l’analyse intermédiaire de l’efficacité (date limite de collecte des données : 4 novembre 2020), le nombre de cas de COVID-19 confirmés par un comité d’arbitrage a dépassé le seuil établi (≥ 5 cas par étude) dans les études COV002 et COV003. Les données de ces études ont donc été prises en compte dans l’analyse intermédiaire de l’efficacité, tandis que celles des études COV001 et COV005 en ont été exclues, parce que le nombre de cas confirmés de COVID-19 n’avait pas dépassé le seuil établi dans ces études. Les participants pris en compte dans l’analyse des données groupées sur l’efficacité (données des études COV002 et COV003) étaient âgés de ≥ 18 ans et avaient reçu deux doses de VAXZEVRIA ou d’une substance témoin (vaccin contre le méningocoque ou placebo [solution saline]). La dose prévue était de 5 × 10¹⁰ particules virales (PV) administrées par injection intramusculaire. La population de l’analyse intermédiaire du critère d’évaluation principal de l’efficacité englobait les participants qui ont reçu deux doses de VAXZEVRIA ou de la substance témoin et qui n’ont présenté aucun signe évocateur d’une infection antérieure par le SRAS-CoV-2 jusqu’au 15^e jour ayant suivi l’administration de la 2^e dose. Plus précisément, elle comprenait en tout

7548 participants de l’étude COV002 (soit 3744 participants qui avaient reçu VAXZEVRIA et 3804 participants qui avaient reçu deux doses d’un vaccin contre le méningocoque servant de substance témoin) et 4088 participants de l’étude COV003 (soit 2063 participants qui avaient reçu VAXZEVRIA et 2025 participants qui avaient reçu une dose de vaccin contre le méningocoque suivie d’une dose de la solution saline ayant servi de placebo).

En principe, les participants seront suivis pendant une période maximale de 12 mois aux fins de l’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité du vaccin contre la COVID-19.

Tableau 5 – Caractéristiques démographiques des participants qui n’ont présenté aucun signe d’infection jusqu’au 15^e jour ayant suivi l’administration de la 2^e dose (population évaluable quant à l’efficacité; études COV002 et COV003)

Tableau 5 – Caractéristiques démographiques des participants qui n’ont présenté aucun signe d’infection jusqu’au 15^e jour ayant suivi l’administration de la 2^e dose (population évaluable quant à l’efficacité; études COV002 et COV003)

^a Nombre (%) de participants qui présentaient au départ au moins une des maladies concomitantes suivantes qui accroissent le risque de contracter une forme grave de la COVID-19 : indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m², trouble cardiovasculaire, maladie respiratoire ou diabète.

14.2 Résultats de l’étude

L’analyse intermédiaire du critère d’évaluation principal de l’efficacité (date limite de collecte des données : 4 novembre 2020) a porté sur les données de

11 636 participants âgés de 18 ans et plus (soit 5807 participants du groupe VAXZEVRIA et 5829 participants du groupe témoin). Lorsque cette analyse intermédiaire a été effectuée, les participants avaient fait l’objet d’un suivi médian de 63 jours visant à déceler les symptômes de COVID-19 (min., max. : 16; 94 jours) après l’administration de la 2^e dose, ce qui correspond à 921 années-personnes d’exposition dans le groupe VAXZEVRIA et à 925 années-personnes d’exposition dans le groupe témoin.

Les participants affectés au hasard au groupe VAXZEVRIA ont reçu soit deux doses standards [DS] (5 × 10¹⁰ PV par dose) (DS/DS), soit une faible dose (FD)

(2,2 × 10¹⁰ PV) suivie d’une DS (5 × 10¹⁰ PV par dose) (FD/DS), en raison d’une différence observée entre deux méthodes analytiques dans la détermination de la concentration.

Pour ces données, l’intervalle entre la 1^re dose et la 2^e dose a varié entre 3 et

26 semaines. Des 11 636 participants séronégatifs, 86 (0,7 %) ont eu un intervalle entre les doses de moins de 4 semaines, 8786 (75,5 %), ont eu un intervalle entre les doses de 4 à 12 semaines, et 2764 (23,8 %) ont eu un intervalle entre les doses de plus de 12 semaines.

Des cas de COVID-19 confirmés par un test de dépistage virologique du SRAS-CoV-2 ont été observés chez 131 participants au moins 15 jours après l’administration de la 2^e dose. Plus précisément, l’analyse intermédiaire du critère d’évaluation principal de l’efficacité a révélé qu’il y avait eu 30 cas confirmés de COVID-19 dans le groupe VAXZEVRIA et qu’il y en avait eu 101 dans le groupe témoin. Le taux d’efficacité de VAXZEVRIA comparativement à la substance témoin était de 70,42 % (intervalle de confiance [IC] bilatéral à 95,84 % : de 58,84 à 80,63 %; p < 0,001) chez les participants pour lesquels le premier cas de COVID-19 a été décelé à partir du 15^e jour qui suivait l’administration de la 2^e dose. Il n’y a eu aucun cas d’hospitalisation en raison de la COVID-19 (score de gravité de l’OMS ≥ 4) dans le groupe VAXZEVRIA alors qu’il y en a eu 5 dans le groupe témoin.

L’évaluation de l’efficacité du vaccin était fondée sur une analyse préétablie; cependant, les résultats doivent être interprétés avec prudence étant donné que cette analyse exclut 51 % des sujets répartis aléatoirement et vaccinés, dont la majorité n’avaient reçu qu’une seule dose. De plus, une différence significative d’efficacité du vaccin a été observée entre la cohorte FD/DS et la cohorte DS/DS. Les résultats peuvent également être biaisés en raison de la variabilité de l’intervalle posologique.

Parmi les participants qui ont reçu deux doses standard du vaccin (DS/DS) ou du placebo correspondant (4440 dans le groupe vacciné et 4455 dans le groupe témoin), 98 ont reçu un diagnostic de COVID-19 confirmé par un test de dépistage virologique du SRAS-CoV-2 15 jours et plus après avoir reçu la 2^e dose (27 cas dans le groupe VAXZEVRIA et 71 cas dans le groupe témoin). Dans cette population, le taux d’efficacité du vaccin à partir de 15 jours après la 2^e dose était de 62,10 % (IC bilatéral à 95 % : de 39,96 à 76,08 %).

Les données montrent que la protection commence environ 3 semaines après la première dose de vaccin et persiste pendant une période allant jusqu’à 12 semaines. Une deuxième dose doit être administrée à un intervalle de 4 à 12 semaines après la première dose, les données indiquant que l’efficacité augmente avec la durée de l’intervalle.

D’après une analyse actualisée (date limite de collecte des données : 7 décembre 2020), le taux d’efficacité du vaccin était de 59,5 % (IC bilatéral à 95 % : de 45,8 à 69,7 %) chez les participants qui avaient reçu deux doses standard, la 2^e dose ayant été administrée entre 4 et 12 semaines après la 1^re dose. En ce qui concerne le nombre d’hospitalisations en raison de la COVID-19 (score de gravité de l’OMS ≥ 4), toujours selon cette analyse, il n’y a eu aucun cas parmi les participants ayant reçu

2 doses de VAXZEVRIA (0,0 %; N = 5258) (≥ 15 jours après la 2^e dose) alors qu’il y en a eu 8 dans le groupe témoin (0,2 %; N = 5210), y compris 1 cas grave (score de gravité de l’OMS ≥ 6) et 0 cas grave de COVID-19 avec Vaccin d’AstraZeneca contre la COVID-19.

Lorsque l’analyse intermédiaire a été effectuée, le nombre de cas de COVID-19 observés chez les personnes âgées de ≥ 65 ans était limité.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE Toxicologie générale

Au cours d’une étude sur la toxicité de doses répétées chez la souris, l’administration intramusculaire (i.m.) de VAXZEVRIA a été bien tolérée.

L’administration i.m. d’une dose de VAXZEVRIA de 3,7 × 10¹⁰ PV/animal toutes les 3 semaines pendant 6 semaines (soit 3 doses en tout) a entraîné une inflammation passagère du point d’injection, des fascias et du tissu conjonctif sous-jacents, une légère élévation de la température corporelle, une augmentation du poids de la rate, une légère diminution du compte de monocytes et des changements biochimiques minimes ou légers indicateurs d’une réponse active.

Une inflammation à cellules mixtes et/ou mononuclées non nocive a été observée dans les tissus sous-cutanés et les muscles squelettiques aux points d’injection et dans le nerf sciatique adjacent, ce qui cadre avec les effets prévus de l’injection d’un vaccin par voie i.m. À la fin d’une période de récupération de 4 semaines, aucun effet n’a été observé aux points d’injection et dans le nerf sciatique adjacent des sujets, ce qui indique la disparition complète de l’inflammation associée à VAXZEVRIA.

Toutes ces anomalies, qui cadrent bien avec la réponse immunostimulatrice prévisible après l’administration d’un vaccin par voie intramusculaire, avaient complètement disparu après une période de récupération de 4 semaines.

Cancérogénicité

Le pouvoir cancérogène de VAXZEVRIA n’a pas été évalué chez l’animal, puisque la réalisation d’études de cancérogénicité n’a pas été jugée pertinente en l’occurrence.

Génotoxicité

Le pouvoir génotoxique de VAXZEVRIA n’a pas été évalué, puisque la réalisation d’études de génotoxicité n’a pas été jugée pertinente en l’occurrence.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Dans le cadre d’une étude sur la toxicité pour le développement prénatal et postnatal menée chez la souris, VAXZEVRIA a été bien toléré. Au cours de cette étude, des femelles de la génération F0 ont reçu deux doses de VAXZEVRIA à

3,71 x 10¹⁰ PV/animal par voie i.m. 13 jours avant l’accouplement et le 6^e jour de gestation, ou les 6^e et 15^e jours de gestation. L’administration par voie i.m. de VAXZEVRIA a entraîné la formation d’anticorps maternels anti-glycoprotéine S du SRAS-CoV-2 détectables chez les mères ainsi que chez les fœtus et les petits, ce qui indique respectivement que les anticorps traversent le placenta et passent dans le lait maternel. Aucun effet nocif de VAXZEVRIA n’a été observé quant à la fertilité des souris femelles, à la survie des fœtus et des petits et au développement physique des petits. On n’a observé aucune anomalie externe, viscérale ou squelettique chez les fœtus ni effet pathologique macroscopique lié à l’administration de VAXZEVRIA chez les petits avant ou après le sevrage ni chez les mères.

Une étude sur la biodistribution menée chez la souris n’a pas révélé la présence mesurable de VAXZEVRIA dans les gonades (testicules ou ovaires) à la suite d’une injection i.m. unique d’une dose de 3,7 x 10¹⁰ PV/animal.