Voltaren Emulgel Joint Pain Regular Strength : monographie de produit

1 Indications

Adultes et adolescents de 16 ans et plus :

VOLTAREN EMULGEL, VOLTAREN EMULGEL Douleur dorsale et musculaire, VOLTAREN EMULGEL Douleur articulaire Teneur courante et VOLTAREN EMULGEL Active (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) sont indiqués pour :

• Soulager la douleur associée aux blessures (aiguës) articulaires et musculaires localisées et récentes, comme les entorses, les élongations ou les blessures sportives (p. ex., foulure de la cheville, élongation de l’épaule ou douleurs musculaires dans le dos). Ce traitement est typiquement complémentaire à d’autres mesures telles que le repos, pour soulager la sensation pénible associée à ces blessures.

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 16 ans) : Santé Canada n’a aucune donnée à ce sujet; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (> 65 ans) : La posologie habituelle pour l’adulte peut être utilisée.

2 Contre-indications

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédient de la formulation, y compris l’un des ingrédient non médicinaux ou à l’un des composant du récipient. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 « Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ».
• L’hypersensibilité au diclofénac, à l’acide acétylsalicylique ou à d’autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• Les patients souffrant d’asthme chronique ou non, chez qui les crises d’asthme, l’œdème de Quincke, l’urticaire ou la rhinite aiguë sont aggravés par l’acide acétylsalicylique ou d’autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• L’utilisation concomitante d’autres produits contenant du diclofénac.
• L’utilisation concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) oraux.
• Durant le dernier trimestre de la grossesse.
• Après un pontage aortocoronarien.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Voir 4.2 « Posologie recommandée et ajustement posologique »

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes et adolescents de 16 ans et plus :

• Appliquer VOLTAREN EMULGEL, VOLTAREN EMULGEL Douleur dorsale et musculaire,

  VOLTAREN EMULGEL Douleur articulaire Teneur courante et VOLTAREN EMULGEL Active sur la zone à traiter 3 ou 4 fois par jour, puis le faire pénétrer en frottant doucement. Ne pas l’utiliser plus de 4 fois par période de 24 heures.

La durée du traitement dépendra de l’évolution naturelle de la guérison, du repos et de la réaction clinique. Ne pas utiliser le gel pendant plus de 7 jours pour les blessures aux muscles et aux articulations, sauf avis contraire d’un médecin. Les patients doivent consulter leur médecin si leur état ne s’améliore pas dans les 7 jours ou s’il s’aggrave pour exclure une autre cause sous-jacente de la douleur.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique chez les enfants de moins de 16 ans.

4.4 Administration

Pour usage topique seulement.

La quantité requise dépend de la taille de la zone douloureuse : de 2 à 4 g de gel suffisent pour traiter une surface d’environ 400 à 800 cm².

VOLTAREN EMULGEL, VOLTAREN EMULGEL Douleur dorsale et musculaire, VOLTAREN EMULGEL Douleur articulaire Teneur courante

Une quantité de 1 g correspond à une bande d’environ 2 cm de longueur.

VOLTAREN EMULGEL Active

Pour chaque application, tenez le tube à la verticale et poussez le gel hors du tube. Une quantité de 2 g est représentée par le remplissage de l’anneau doseur sur le capuchon. Après utilisation, nettoyez le capuchon avec un mouchoir jusqu’à ce qu’il soit propre et sec.

Après l’application, il faut s’essuyer les mains avec un mouchoir, puis les laver. Jetez le mouchoir à la poubelle après l’utilisation. Les patients doivent attendre que le gel sèche avant de prendre une douche ou un bain.

4.5 Dose oubliée

Si le consommateur oublie de prendre une dose de VOLTAREN EMULGEL (ou VOLTAREN EMULGEL Douleur dorsale et musculaire ou VOLTAREN EMULGEL Douleur articulaire Teneur courante ou VOLTAREN EMULGEL Active), il peut l’appliquer au moment où il y pense, puis encore à l’heure prévue. Ne pas appliquer une double dose.

5 Surdose

Étant donné la faible absorption systémique du diclofénac topique, une surdose est très improbable. Cependant, on peut s’attendre à des effets indésirables, semblables à ceux observés après une surdose de comprimés VOLTAREN, si VOLTAREN EMULGEL (ou VOLTAREN EMULGEL Douleur dorsale et musculaire ou VOLTAREN EMULGEL Douleur articulaire Teneur courante ou VOLTAREN EMULGEL Active) est avalé par inadvertance (1 unité de 100 g contient l’équivalent de 1 g de diclofénac sodique).

En cas d’ingestion accidentelle entraînant des effets secondaires systémiques importants, il convient d’employer les mesures thérapeutiques générales normalement adoptées pour traiter les intoxications aux anti-inflammatoires non stéroïdiens. La prise en charge subséquente doit reposer sur les indications cliniques ou suivre les recommandations du centre antipoison régional.

La prise en charge d’une surdose aux AINS consiste essentiellement en des mesures de soutien et de prise en charge des symptômes. Un traitement de soutien et des symptômes doit être administré contre les complications comme l’hypotension, l’insuffisance rénale, les convulsions, l’irritation gastro-intestinale et la dépression respiratoire; des traitements spécifiques comme la diurèse forcée, la dialyse ou l’hémoperfusion sont probablement sans effet pour éliminer les AINS, car ceux-ci ont un métabolisme étendu et ont fortement tendance à se lier aux protéines.

La base de données d’innocuité de la compagnie comporte 173 cas de surdose au diclofénac diéthylamine à l’échelle mondiale. Cinquante cas concernaient des patients de 18 ans ou moins, 78 concernaient les populations adultes et gériatriques et 45 concernaient des patients dont l’âge n’est pas précisé.

Dans la population pédiatrique, 39 cas sur 50 n’ont entraîné aucun effet indésirable. Des 11 cas comportant un effet indésirable (dont les patients avaient entre 5 mois et 11 ans), 5 d’entre eux ont signalé une réaction cutanée après l’application topique (p. ex. éruption, urticaire, érythème). Voici d’autres effets indésirables qui ont été signalés : sensation de brûlure, affection cutanée, alopécie, brûlure thermique, perte d’appétit, trouble de la thyroïde, céphalées, diarrhée, nausée, réaction cutanée, érythème (dans ce cas attesté par un médecin, la relation causale avec le gel de diclofénac diéthylamine a été jugée improbable), vomissement, céphalées et étourdissements, inflammation, enflure oculaire, inflammation nasale et oculaire chez deux enfants qui ont accidentellement reçu une petite quantité de gel près des yeux, nausée et sensation anormale.

Aucun cas d’ingestion accidentelle n’a été signalé. Un enfant de 19 mois a accidentellement passé le tube ouvert sur ses lèvres, mais aucun effet indésirable n’a été signalé.

Le gel de diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p ne devrait pas être utilisé par les jeunes de moins de 16 ans.

Chez les adultes, sur 78 cas, 24 effets indésirables survenus après l’application topique ont été signalés, entre autres : réactions cutanées (éruption, sensation de brûlure, exfoliation de la peau, eczéma, érythème, dermatite), symptômes d’hypersensibilité (langue enflée, dyspnée, etc.), enflure périphérique, sensation de chaleur, réactions gastro-intestinales (p. ex. malaise épigastrique dans un cas où le célécoxib était également soupçonné; douleur dans le haut de l’abdomen, vomissement), hypotension (cas faussé par la médication concomitante), effets liés au trouble sous-jacent (p. ex. douleur, arthralgie, chondropathie). Un patient de 79 ans sous polymédication ayant des antécédents médicaux d’hypertension, de diabète sucré de type 2 et de maladie respiratoire a développé une insuffisance rénale aiguë après avoir utilisé deux tubes complets de 120 grammes sur une période de 10 jours. Une angine de poitrine est apparue chez un patient de 46 ans sous polymédication (sans précision supplémentaire) traité par acide libre de diclofénac pendant près de 20 ans à une dose de 2 comprimés 3 fois par jour (surdose) en plus d’un traitement par diclofénac diéthylamine débuté récemment. Un patient de 78 ans traité par fluindione a développé un hématome après une application de quantités excessives (un tube de 100 ml en 4 jours) de gel de diclofénac diéthylamine.

Dans la population dont l’âge n’a pas été précisé, sur 45 cas, seulement 16 ont signalé des effets indésirables cliniques après une application topique, p. ex. des réactions cutanées (prurit au point d’application, irritation cutanée, éruption cutanée, etc.), une perte sensorielle, une sensation de brûlure, un œdème périphérique, une gastrite chez un patient ayant des antécédents de gastrite provoquée par le stress, un empoisonnement (sans précision supplémentaire). Dans un cas, une patiente s’est plainte de problèmes de système circulatoire non précisés, d’étourdissements et de nausée après avoir appliqué une trop grande quantité de produit, décrit comme un mauvais usage de 2 x 150 g par semaine. Le résultat final était le rétablissement complet. Une consommatrice a voulu se suicider avec du gel de diclofénac diéthylamine (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 %); on n’a signalé aucun autre effet indésirable que cette tentative de suicide. Dans un autre cas, un patient ayant un trouble rénal non précisé a développé un état comateux, voire une insuffisance rénale après avoir utilisé le produit de façon régulière et continue pendant plus d’une année sur une grande surface de peau comprenant le dos, l’épaule et les jambes. Le patient a utilisé environ 2 tubes toutes les trois semaines. Dans un autre cas, une patiente ayant une dépendance à l’alcool et aux narcotiques a utilisé le produit pour s’intoxiquer. Le gel de diclofénac diéthylamine a été réchauffé, et les vapeurs ont été aspirées avec une seringue particulière. Le contenu a été injecté dans la bouche ou l’oreille pour atteindre une intoxication avec l’alcool extrait durant le processus. On n’a signalé aucun effet indésirable autre que l’intoxication alcoolique et l’abus de drogues.

Il y a eu un cas d’ingestion : Une patiente âgée a accidentellement avalé du gel de diclofénac diéthylamine 25 g, mais la majeure partie n’a pas été absorbée, car la patiente a vomi spontanément une grande partie du médicament. Aucun autre effet indésirable ne s’est produit.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Ce produit contient de la paraffine (voir Mises en garde et précautions).

Le gel de VOLTAREN EMULGEL, VOLTAREN EMULGEL Douleur dorsale et musculaire, VOLTAREN EMULGEL Douleur articulaire Teneur courante et VOLTAREN EMULGEL Active est blanc ou pratiquement blanc, onctueux, homogène et crémeux et son emballage est :

• un tube d’aluminium operculé, avec laquage époxy-phénolique à l’intérieur. Le tube comporte un bouchon à visser en polypropylène, muni d’une pointe pour percer la membrane en aluminium avant la première utilisation; ou
• un tube d’aluminium laminé muni d’un épaulement de polyéthylène haute densité et fermé par un sceau moulé. Le tube comporte un bouchon à visser en polypropylène, muni d’une partie moulée que l’on insère et que l’on tourne pour enlever l’opercule avant la première utilisation.
• un tube d’aluminium laminé muni d’un épaulement de polyéthylène haute densité. Le tube comporte un applicateur à capuchon rabattable dont le corps est en

polypropylène et l’embout de massage, en polyéthylène haute densité. Le capuchon rabattable est protégé par une bande d’inviolabilité située d’un seul côté du capuchon.

Formats :

VOLTAREN EMULGEL et VOLTAREN EMULGEL Douleur dorsale et musculaire Tubes de 30 g, 50 g, 100 g et 150 g

VOLTAREN EMULGEL Douleur articulaire Teneur courante

Tube de 120 g

VOLTAREN EMULGEL Active

75 g et 120 g

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Le gel de diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p est pour usage topique seulement et ne doit être appliqué que sur la peau intacte et saine, mais pas aux blessures cutanées ni aux lésions à découvert. Ne pas l’utiliser avec une occlusion. Il ne doit pas entrer en contact avec les yeux ni les muqueuses et ne doit jamais être pris par voie orale.

VOLTAREN EMULGEL, VOLTAREN EMULGEL Douleur dorsale et musculaire, VOLTAREN EMULGEL Douleur articulaire Teneur courante et VOLTAREN EMULGEL Active contiennent du propylène glycol et du parfum (contenant du benzoate de benzyle), qui peuvent causer une légère irritation cutanée localisée chez certaines personnes. Pour obtenir la liste complète des ingrédients non médicinaux, veuillez consulter la section 6 « Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ».

Cessez d’utiliser ce médicament si une éruption cutanée survient après son application.

On peut utiliser VOLTAREN EMULGEL, VOLTAREN EMULGEL Douleur dorsale et musculaire, VOLTAREN EMULGEL Douleur articulaire Teneur courante et VOLTAREN EMULGEL Active sous un pansement non occlusif, mais non sous un pansement occlusif étanche.

Il faut signaler aux patients de faire attention en fumant ou à proximité des flammes nues, étant donné le risque de brûlure grave. VOLTAREN EMULGEL, VOLTAREN EMULGEL Douleur dorsale et musculaire, VOLTAREN EMULGEL Douleur articulaire Teneur courante et VOLTAREN EMULGEL Active contiennent de la paraffine, qui risque de devenir inflammable en cas d’accumulation sur les tissus (vêtements, literie, pansements, etc.). Le lavage des vêtements et de la literie peut réduire l’accumulation de produit sans l’éliminer totalement.

La disponibilité systémique du diclofénac diéthylamine par absorption percutanée est faible comparativement aux taux plasmatiques obtenus après l’utilisation de formes orales du diclofénac. Néanmoins, la possibilité d’effets secondaires systémiques ne peut être totalement exclue. Ce risque peut augmenter si le gel de diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p est appliqué sur une zone relativement étendue de la peau et/ou en traitement de longue durée (notamment si le traitement dépasse la durée maximale recommandée).

Appareil cutané

Localement, une irritation, un érythème, un prurit ou une dermatite peuvent parfois se produire avec le diclofénac diéthylamine topique. Photosensibilité de la peau, desquamation, décoloration, éruption bulleuse ou vésiculaire signalées dans des cas isolés. Les patients doivent être mis en garde contre une exposition excessive au soleil, afin de réduire l’incidence de la photosensibilité.

Appareil digestif

La possibilité d’hémorragies gastro-intestinales chez des patients présentant des antécédents significatifs d’ulcère gastroduodénal a été signalée dans des cas isolés chez les utilisateurs du gel de diclofénac diéthylamine. Le gel de diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui suivent un traitement contre des ulcères peptiques actifs de l’estomac ou du duodénum (p. ex., inhibiteurs de la pompe à protons ou antagonistes des récepteurs de l’histamine H₂). Conseiller au patient de consulter son médecin ou pharmacien en cas de doute.

Appareil respiratoire

À l’instar des autres médicaments qui inhibent l’activité de la synthèse des prostaglandines, le diclofénac et les autres AINS peuvent précipiter un bronchospasme s’ils sont administrés à des patients asthmatiques ou présentant des antécédents d’asthme bronchique.

L’asthme a rarement été signalé chez les patients utilisant des AINS topiques.

Surveillance et examens de laboratoire

Aucun paramètre de surveillance ou examen de laboratoire n’est requis pour surveiller la réaction au traitement ou les réactions indésirables éventuelles.

Les effets secondaires suivants ont été observés avec les formes orales de diclofénac sodique.

Troubles cardiaques et vasculaires

Peu courant : infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, palpitations, angine, arythmie, douleur thoracique.

Très rare : hypertension, vascularite.

Troubles de l’oreille et des labyrinthes

Courant : vertige.

Très rare : trouble auditif, acouphène.

Troubles visuels

Très rare : déficience visuelle (vision trouble, diplopie).

Troubles gastro-intestinaux

Très courant : nausée, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, flatulence, perte d’appétit.

Peu courant : gastrite, hémorragie gastro-intestinale, diarrhée hémorragique, méléna, hématémèse, ulcères gastriques et intestinaux (avec ou sans saignement ou perforation). Très rare : troubles du tractus intestinal inférieur (notamment colite hémorragique et exacerbations de colite ulcéreuse ou de maladie de Crohn), hernie diaphragmatique, hyperacidité, stomatite, glossite, langue pâteuse, lésions œsophagiennes, constipation, pancréatite.

Hématologique

Très rare : thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie hémolytique, anémie aplasique, anémie secondaire due à une hémorragie gastro-intestinale.

Hépatique

Courant : élévations (> 3 fois la limite normale supérieure) d’enzymes aminotransférases du sérum (SGPT ou ALT, SGOT ou AST).

Peu courant : troubles de la fonction hépatique, notamment hépatite, nécrose hépatique, insuffisance hépatique, jaunisse.

Très rare : hépatite fulminante

Troubles du système immunitaire

Peu courant : réactions systémiques anaphylactiques ou anaphylactoïdes d’hypersensibilité (notamment hypotension et choc).

Très rare : œdème de Quincke (notamment œdème du visage).

Troubles du système nerveux

Courant : étourdissements, céphalées.

Peu courant : somnolence, malaise, trouble de la concentration, fatigue. Très rare : troubles sensoriels, notamment paresthésie, perte de mémoire, convulsions, anxiété, tremblements, méningite aseptique, accident vasculaire cérébral (y compris ischémie cérébrale transitoire, hémorragie cérébrale), dysgueusie.

Troubles psychiatriques

Très rare : désorientation, dépression, insomnie, cauchemars, irritabilité, trouble psychotique.

Troubles rénaux et urinaires

Peu courant : œdème (visage, général, périphérique).

Très rare : insuffisance rénale aiguë, syndrome néphrotique, troubles urinaires (p. ex., hématurie, protéinurie), néphrite tubulo-interstitielle, nécrose papillaire rénale.

Troubles respiratoires

Peu courant : asthme (y compris dyspnée).

Très rare : pneumonie.

Troubles cutanés et sous-cutanés

Courant : éruption, prurit.

Peu courant : urticaire.

Très rare : dermatite bulleuse, érythème, eczéma, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (épidermolyse toxique aiguë), érythrodermie (dermatite exfoliative), alopécie, réactions de photosensibilité, purpura, purpura d’Henoch-Schönlein.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Comme aucune expérience n’a été acquise avec le gel de diclofénac diéthylamine durant la grossesse, il n’est pas recommandé de l’administrer aux femmes enceintes.

Il est contre-indiqué durant le dernier trimestre de la grossesse, car il pourrait entraîner une inertie utérine, une détérioration de la fonction rénale chez le fœtus suivie d’un oligoamnios et/ou d’une fermeture prématurée du canal artériel.

Les données sur les animaux montrent que l’administration prolongée du médicament durant la gestation entraîne une fréquence accrue de dystonie et de parturition retardée.

Si une femme prend du diclofénac alors qu’elle essaie de concevoir, ou qu’elle est enceinte (premier ou deuxième trimestre), il faut maintenir la dose aussi faible que possible et la durée de traitement aussi brève que possible, et consulter un médecin.

7.1.2 Allaitement

On ignore si le diclofénac topique est excrété dans le lait maternel. Cependant, les études sur des animaux ont détecté du diclofénac dans le lait après une administration orale. Il faut faire preuve de prudence, car de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain.

Le diclofénac ne doit être utilisé durant l’allaitement que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le nouveau-né. Si des raisons impérieuses justifient son utilisation, il ne faut pas l’appliquer sur la poitrine ni l’utiliser à une dose supérieure ou pendant une durée supérieure à celle recommandée. Les femmes qui allaitent doivent consulter leur médecin avant d’utiliser le produit.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants (< 16 ans) : Santé Canada n’a aucune donnée à ce sujet; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

7.1.4 Personnes âgées

Aucun danger spécifique n’est associé à l’administration du gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p chez les personnes âgées.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Lors des études cliniques, la fréquence des effets indésirables était très faible. Le profil d’innocuité favorable documenté dans les études cliniques est confirmé par les données de post-commercialisation chez des millions de patients à travers le monde. Les effets indésirables observés lors des études cliniques étaient généralement modérés ou légers. Les effets indésirables graves observés au cours de chacune des études, menées au cours de plus de dix ans, étaient très peu nombreux et tous sans lien de causalité avec le traitement à l’étude.

Lors de la surveillance post-commercialisation, environ 90 % des cas signalés étaient sans gravité. Les effets indésirables cutanés, principalement au point d’application, constituent les symptômes les plus fréquemment signalés. Les effets indésirables graves associés aux formes orales de diclofénac, dont les hémorragies gastro-intestinales, ont été signalés à l’occasion. Aucun lien de causalité n’a été établi entre le gel de diclofénac diéthylamine et ces effets indésirables systémiques.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

L’ensemble de données cliniques comprend les données obtenues auprès d’environ 4 926 patients avec l’indication cible de blessure des tissus mous (p. ex. entorses, élongations, ecchymoses), d’arthrose ou de rhumatisme des tissus mous, dont 2 728 recevaient le gel VOLTAREN EMULGEL (diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p), 1 267 recevaient un comparateur actif et 931 recevaient un placebo. Les patients ont été traités de 3 à 28 jours, selon la nature des pathologies étudiées.

Les données provenant des sujets correspondant à l’indication cible à l’étude, qui ont reçu une exposition de courte durée au gel VOLTAREN EMULGEL (diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p) dans des essais contrôlés et non contrôlés, confirment l’innocuité d’une dose de 2 à 4 g de gel VOLTAREN EMULGEL (diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p) en application topique 3 à 4 fois par jour et confirment que le profil d’effets indésirables systémiques observé pour les AINS systémiques n’est pas observé avec la préparation topique.

Aucune analyse de sous-groupe n’a été effectuée. Ces études n’ont pas donné de résultats sur l’innocuité du produit en traitement de longue durée, car le produit est uniquement destiné à une utilisation de courte durée, d’une semaine ou moins.

L’innocuité du gel VOLTAREN EMULGEL (diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p) a été démontrée lors des essais cliniques, qui ont tous montré que la fréquence et le type des effets rares ou graves ressemblent à ceux des comparateurs actifs ou du placebo.

Le tableau 1 résume les effets indésirables, liés ou non au médicament, signalés dans 33 essais cliniques (classification WHO-ART).

Des pourcentages comparables de réactions cutanées locales, comprenant surtout les démangeaisons, la sensation de brûlure, l’érythème, l’allergie locale et la formation de vésicules ont été signalés après l’utilisation du gel VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) (3,4 %) et du placebo (5,5 %). La plupart des effets indésirables locaux étaient légers à modérés. Aucun cas de photosensibilité n’a été signalé, mais un signalement mentionnait une exposition au soleil. Environ 0,3 % des patients ont été retirés à cause d’effets indésirables cutanés locaux à la suite de l’application du gel VOLTAREN EMULGEL (diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p) ou d’un placebo.

En conclusion, les nombres absolus d’effets indésirables signalés étaient relativement faibles et il n’y a pas de différence cliniquement significative entre les groupes recevant le gel VOLTAREN EMULGEL (diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p), le placebo ou le traitement de référence quant à l’incidence des effets indésirables. La plupart des effets indésirables étaient locaux, légers à modérés et réversibles.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques — enfants et adolescents

Aucune étude portant sur l’innocuité et l’efficacité de VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) en contexte pédiatrique n’a été menée.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Études cliniques de classification WHO-ART

Effets digestifs : La dyspepsie a été observée chez 0,58 % des sujets du groupe recevant le gel VOLTAREN EMULGEL (diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p), 0,32 % du groupe placebo et 0,18 % du groupe de référence.

Organisme entier : Des manifestations allergiques ont été observées chez 0,04 % des sujets du groupe recevant le gel VOLTAREN EMULGEL (diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p), 0,16 % du groupe placebo et 0,09 % du groupe de référence.

SNC : Des manifestations allergiques ont été observées chez 0,09 % des sujets du groupe recevant le gel VOLTAREN EMULGEL (diclofénac diéthylamine à 1,16 % p/p), 0,32 % du groupe placebo et 0,45 % du groupe de référence.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Les études entreprises pour l’indication de blessures des tissus mous des articulations et des muscles n’ont pas fait l’objet d’évaluations de laboratoire clinique systématiques. Les traitements ont été administrés pour de courtes périodes uniquement.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Liste des effets indésirables

La liste comprend les effets indésirables provenant des essais cliniques ainsi que des données de post-commercialisation, là où un lien de causalité a été établi.

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous, classifiés par système et organe et selon la fréquence. Les fréquences se définissent comme suit : très courantes (≥1/10); courantes (≥1/100 à <1/10); peu courantes (≥1/1 000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1 000); très rares (<1/10 000). Les effets indésirables sont présentés en ordre décroissant de gravité pour chacune des catégories.

Infections et infestations

Très rare : Éruption pustuleuse.

Troubles du système immunitaire

Très rare : Hypersensibilité (y compris urticaire), œdème de Quincke.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare : Asthme.

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés

Courant : Dermatite (y compris la dermatite de contact), éruption cutanée, érythème, eczéma, prurit.

Rare : Dermatite bulleuse.

Très rare : Réaction de photosensibilité.

Déclaration des effets secondaires

Après l’autorisation d’un produit médicinal, la déclaration d’effets indésirables soupçonnés est importante. Elle permet de continuer de surveiller le profil risques-avantages du produit médicinal. On demande aux professionnels de la santé de déclarer les effets indésirables soupçonnés par l’entremise du programme Canada Vigilance.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude sur les interactions avec les médicaments et les substances n’a été effectuée lors du développement clinique de VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p).

Du point de vue de la pharmacocinétique, le diclofénac est fortement lié aux protéines (> 99,7 %), principalement à l’albumine (99,4 %). La liaison à l’albumine sérique est caractérisée par deux classes de sites de liaison : les sites à haute affinité ont tendance à être en commun avec les benzodiazépines et les sites à faible affinité avec la warfarine. Le diclofénac ne modifie pas les autres médicaments fortement liés aux protéines, mais il peut, in vitro, être déplacé par l’acide salicylique.

Il existe de nombreuses publications sur les interactions des AINS oraux et du diclofénac en particulier, avec d’autres produits médicinaux. Compte tenu des taux plasmatiques très faibles observés après l’application topique de VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p), il ne devrait pas y avoir d’interactions avec d’autres médicaments.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction médicamenteuse n’a été notée lors des études cliniques présentées. Des cas isolés d’interaction ont été signalés sur le marché pour le gel topique de diclofénac diéthylamine.

Depuis le lancement sur le marché, 86 cas d’interactions médicamenteuses possibles avec le gel de diclofénac diéthylamine ont été signalés dans la base de données d’innocuité mondiale de la compagnie sur 4 milliards de patients exposés :

Pour 64 cas, on a signalé une interaction possible entre le gel de diclofénac diéthylamine et seulement un autre médicament :

• Vingt cas avec d’autres médicaments anti-inflammatoires (diclofénac, ibuprofène, acide acétylsalicylique, naproxène, piroxicam, célécoxib, et un médicament anti-inflammatoire inconnu); les effets indésirables cliniques signalés étaient, par exemple, de la douleur, l’arthralgie, la somnolence, une hémorragie gastro-intestinale, un ulcère gastrique, des hémorroïdes, la diarrhée, l’insuffisance rénale, l’hypertension, la tachycardie, des éruptions cutanées.
• Vingt-quatre cas avec un traitement anticoagulant oral (acénocoumarol, warfarine, phenprocoumone, fluindione, clopidogrel, et un anticoagulant inconnu); seuls 2 cas n’ont rapporté aucun effet indésirable clinique. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient des hémorragies (dans 5 cas, p. ex., hémorragie gastro-intestinale, épistaxie, saignements de gencives) et une augmentation du rapport international normalisé (6 cas). Parmi d’autres effets indésirables, on a souligné l’insuffisance rénale et une diminution du taux de prothrombine.
• Six cas avec des antihypertenseurs (avec un antihypertenseur inconnu, le candesartan, le losartan, le lisinopril, le captopril, le valsartan; les effets indésirables cliniques signalés étaient une élévation de la tension artérielle et une insuffisance rénale aiguë).
• Trois cas de troubles psychiatriques (3 cas d’état de confusion avec la rivastigmine).
• Cinq cas avec des médicaments non précisés (avec des effets indésirables cliniques tels qu’une dermatite allergique, une irritation cutanée et un trouble rénal).
• Deux cas d’hémorragie gastro-intestinale associés à la fluoxétine.
• Un cas de maux de tête associés au pantoprazole.
• Un cas de toxicité associée au lithium.
• Un cas d’érythème et d’urticaire associé à la thermothérapie.
• Un cas de trouble rénal associé au torasémide.

Dans les 22 cas restants, il y avait plus d’un médicament d’interaction possible, sans tendance claire de médicaments ni d’effets indésirables particuliers.

Les interactions médicament-médicament habituelles entre les AINS oraux et les anticoagulants, les médicaments antidiabétiques oraux et certaines autres classes sont liées en général à la forte affinité des AINS pour les protéines. La quantité de substance active présente dans la circulation étant nettement plus faible après l’application topique qu’après l’administration orale, on peut s’attendre à ce que ces interactions soient très peu probables avec VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p).

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le diclofénac est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) puissant et bien caractérisé dont les propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques ont été démontrées en clinique. Les AINS, notamment le diclofénac, atténuent la douleur principalement en inhibant la formation des prostaglandines, des leucotriènes et des radicaux oxygénés libres.

Tous les AINS sans salicylate bloquent de façon réversible l’activité de la cyclo-oxygénase, qui est responsable de la conversion de l’acide arachidonique en prostaglandines. Le diclofénac est un puissant inhibiteur non sélectif de la COX-1 et de la COX-2 (surtout de la COX-2), ce qui peut expliquer à la fois son efficacité thérapeutique et ses effets secondaires potentiels. De plus, le diclofénac, comparativement aux AINS comme l’ibuprofène, bloque également la voie de la lipoxygénase dans la cascade de l’acide arachidonique, inhibant ainsi la formation de leucotriène B4 (LTB4), qui est un médiateur connu de la douleur stimulant les récepteurs de la douleur dans les nerfs périphériques. L’inhibition de la lipoxygénase prévient également les effets pro-inflammatoires et gastro-intestinaux des leucotriènes. Les prostaglandines, avec les thromboxanes et le LTB4, sont responsables de plusieurs effets inflammatoires. L’inhibition de la lipoxygénase produite par le diclofénac peut donc jouer un rôle significatif dans son efficacité en tant qu’analgésique et anti-inflammatoire.

L’absorption systémique du diclofénac après l’application topique de gel de diclofénac diéthylamine est d’environ 6 % de la dose administrée et les taux plasmatiques maximaux atteints sont 50 fois (doses répétées) à 100 fois (dose unique) plus faibles que ceux observés après une dose orale. L’efficacité du produit est confirmée par le fait que les concentrations de diclofénac soient suffisantes dans les tissus de la zone visée après une application topique. Dans l’ensemble, le gel de diclofénac diéthylamine est censé produire un effet anti-inflammatoire et analgésique direct avec nettement moins d’effets indésirables qu’avec l’administration de diclofénac par voie orale.

10.2 Pharmacodynamie

Groupe pharmacothérapeutique : Les produits topiques contre la douleur articulaire et musculaire. Les préparations anti-inflammatoires non stéroïdiennes pour usage topique, code ATC : M02A A15.

Comme pour les autres AINS, la capacité du diclofénac d’inhiber la synthèse des prostaglandines est déterminante dans la réponse anti-inflammatoire. Les données des études in vitro montrent que la plupart des AINS topiques sont capables d’inhiber considérablement la synthèse des prostaglandines. À cet égard, le diclofénac possède une forte activité intrinsèque, démontrée in vitro dans les microsomes synoviaux rhumatoïdes humains.

Les prostaglandines, avec les thromboxanes et le leucotriène B4 (LTB4), sont responsables de plusieurs effets inflammatoires comme la vasodilatation, l’augmentation de perméabilité vasculaire, l’hyperalgésie et l’agrégation plaquettaire accrue. Les radicaux oxygénés libres, aussi médiateurs de l’inflammation, sont des sous-produits de la synthèse des prostaglandines. Le diclofénac inhibe de manière non spécifique la voie de la cyclo-oxygénase avec réduction subséquente de la production de prostaglandines, de prostacycline et de thromboxanes. Bien que non spécifique, le diclofénac inhibe de préférence la voie de la COX-2. La production de leucotriènes diminue également après l’administration de diclofénac, ce qui laisse à penser un effet inhibitoire sur la voie de la lipoxygénase avec une répercussion directe sur le LTB4 et l’inhibition de la douleur.

Études de pharmacodynamie – activité analgésique

Il est intéressant de noter que le diclofénac bloque également la voie de la lipoxygénase de la cascade arachidonique, inhibant ainsi la formation de LTB4 qui est un médiateur connu de la douleur stimulant les récepteurs de la douleur dans les nerfs sensoriels périphériques. L’inhibition de la lipoxygénase diminue également la formation de substance à réaction lente résultant de l’anaphylaxie (composée de leucotriènes C4, D4 et E4).

Chez les animaux, on a montré à l’aide du test de Randall et Sellito que VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) entraîne une élévation du seuil de la douleur après une seule injection sous-cutanée de levure en suspension.

Les propriétés pharmacodynamiques du diclofénac ont été démontrées pour chacun des sels de sodium, de potassium et de diéthylamine administrés par voie orale ou topique chez des modèles animaux standard d’inflammations aiguë et chronique.

Il a également été signalé que le diclofénac diéthylamine 1,16 % en application topique inhibe activement l’inflammation cutanée induite par le nicotinate de méthyle, qui fait intervenir les prostaglandines et l’acide arachidonique. Il a été montré que le diclofénac topique exerce un effet anti-inflammatoire puissant et prolongé, même 48 heures après l’application.

Les propriétés anti-inflammatoires de VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) ont été démontrées lors de deux essais contrôlés par placebo avec répartition aléatoire et à double insu (voir le tableau 2), l’un auprès de volontaires sains à l’aide du modèle d’inflammation aux cristaux (étude NGB5) et l’autre auprès de patients présentant une synovite chronique du genou (étude NGB 8855). VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) s’est avéré supérieur au placebo pour réduire de façon significative le diamètre de l’érythème en 24 heures dans l’étude NGB 5 (p < 0,05) et pour réduire de façon significative l’indice thermique dans l’étude NGB 8855 (p < 0,04). Étant donné la petite taille des études, seuls les paramètres objectifs de l’érythème et de l’indice thermique ont pu être prouvés.

La puissance de VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) a été comparée à celle de cinq autres AINS topiques (indométhacine, ibuprofène, phénylbutazone, buféxamac et acide niflumique) et trois corticostéroïdes topiques (clobétasol, hydrocortisone et butyrate d’hydrocortisone) chez des volontaires sains. Quatre heures après une seule application de chaque médicament sur l’avant-bras, l’inhibition de l’inflammation induite par le nicotinate de méthyle était plus marquée avec VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) et l’indométhacine en crème (respectivement 84 % et 85 % par rapport à l’excipient témoin). VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) produit l’effet anti-inflammatoire le plus soutenu, l’inhibition étant de 75 % lors d’un nouveau test 48 heures après l’application.

10.3 Pharmacocinétique

Les résultats cliniques observés chez les humains et les animaux avec les AINS topiques, notamment le diclofénac, montrent que les concentrations plasmatiques sont plus faibles qu’avec les AINS administrés par voie générale, alors que les concentrations de médicament dans les tissus mous près de la zone traitée restent à des niveaux jugés suffisants pour exercer une réponse anti-inflammatoire.

Absorption percutanée, distribution, métabolisme, excrétion

Absorption : L’absorption de divers AINS, notamment du diclofénac, a lieu à une profondeur d’au moins 3 ou 4 mm à travers le derme sous-jacent et les tissus sous-cutanés. À ce niveau, le médicament provenant de la microcirculation dermique est absorbé dans la circulation systémique, mais sa concentration dans ces couches est toujours plus élevée que la concentration plasmatique. Bien qu’une faible proportion seulement de la dose soit absorbée, la peau tient lieu de réservoir à partir duquel il y a libération prolongée du médicament dans les tissus sous-jacents.

La quantité de diclofénac absorbée par la peau est proportionnelle à la taille de la zone traitée et elle dépend à la fois de la dose totale appliquée et du degré d’hydratation de la peau. Après l’application topique d’une dose typique, soit 2,5 g de VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) sur 500 cm² de peau, l’absorption correspond à environ 6 % de ladite dose de diclofénac appliquée, déterminée par l’élimination rénale totale, comparativement aux comprimés Voltaren. Une occlusion de 10 heures multiplie par trois la quantité de diclofénac absorbée.

Distribution : Les concentrations de diclofénac ont été mesurées dans le plasma, le tissu synovial et le liquide synovial après l’administration topique de gel diclofénac diéthylamine sur les articulations de la main et du genou. Les concentrations plasmatiques maximales sont près de 100 fois plus basses qu’après l’administration par voie orale de la même quantité de diclofénac. Le diclofénac se lie à 99,7 % aux protéines sériques, surtout à l’albumine (99,4 %).

Le diclofénac s’accumule dans la peau qui agit comme un réservoir à partir duquel il se produit une libération prolongée du médicament dans les tissus sous-jacents. À partir des tissus cutanés et sous-jacents, le diclofénac se répartit et persiste de préférence dans les tissus profonds enflammés (comme les articulations), plutôt que dans la circulation sanguine. Le diclofénac est présent dans les tissus à des concentrations jusqu’à 20 fois supérieures à celles dans le plasma.

Métabolisme : La biotransformation du diclofénac fait intervenir une glucoronidation de la molécule intacte, et principalement des hydroxylations simples et multiples, dont la plupart sont converties en composés conjugués de glucuronides (gluconates hydroxylés). Le principal métabolite est le 4-hydroxy-diclofénac (30 à 40 %). Tous les métabolites sont biologiquement actifs, mais beaucoup moins que le diclofénac.

Élimination : La clairance systémique totale du diclofénac plasmatique est de 263 ± 56 ml/min. La demi-vie d’élimination plasmatique est de 1 à 2 heures. Quatre des métabolites, notamment les deux métabolites actifs, ont également une courte demi-vie plasmatique de 1 à 3 heures. Un métabolite, le 3’-hydroxy-4’-méthoxy du diclofénac, a une demi-vie plus longue, mais il est pratiquement inactif. Le diclofénac et ses métabolites sont excrétés principalement dans l’urine.

Une étude pharmacocinétique récente, à doses multiples et réalisée sur sept jours (VOPO-PE-102) a été menée avec VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) et VOLTAREN EMULGEL Extra fort (gel de diclofénac diéthylamine 2,32 % p/p). Au jour 1, et ce, pour les deux traitements topiques, les concentrations plasmatiques moyennes de diclofénac n’ont pas dépassé la limite inférieure de quantification (0,5 ng/ml) avant qu’au moins 14 heures après la première dose ne se soient écoulées et ont ensuite augmenté de façon constante pour atteindre 2 à 3 ng/ml après 24 heures. La fonction réservoir est importante lors du premier jour après l’application, car c’est à ce moment que la concentration de diclofénac atteint son maximum dans la couche cornée.

Les valeurs minimales moyennes sont demeurées similaires du jour 5 au jour 7, ce qui indique que, dès le jour 5, l’état d’équilibre était atteint, avec des concentrations plasmatiques moyennes de diclofénac d’environ 3 ng/ml. Au jour 7, les concentrations plasmatiques moyennes étaient faibles et la fluctuation entre les pics et les creux était modeste. Toutefois, après l’administration d’une dose par voie orale, les concentrations plasmatiques moyennes au jour 7 ont augmenté abruptement, puis à l’intérieur de l’intervalle posologique de six heures, sont redescendues aux valeurs observées avant la prise de la dose.

Les données peuvent être décrites par un modèle linéaire à un compartiment où l’absorption représente le facteur limitant (c.-à-d. une cinétique dite « flip-flop » dans laquelle l’absorption est considérablement plus lente que l’élimination), ce qui est très courant pour les préparations topiques en raison de la persistance du composé dans le réservoir cutané.

La concentration de médicament est plus élevée dans le derme et les tissus sous-cutanés en dessous du point d’application que plus profondément où la concentration devient inférieure à la concentration plasmatique correspondante. Par conséquent, les effets anti-inflammatoires dans les tissus plus profonds peuvent être influencés à la fois par les concentrations directe et systémique du médicament.

L’absorption systémique représente environ 3 à 7 % de la dose de diclofénac après l’application topique de 2,5 g de VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) par 500 cm² de peau, que l’on a laissé agir pendant 12 heures sur une peau non recouverte. Les concentrations plasmatiques de médicament sont bien inférieures à celles qui sont observées après l’administration d’une dose standard par voie orale ou intramusculaire, et inférieures aux valeurs auxquelles surviennent en général les effets indésirables. Les concentrations plasmatiques maximales de diclofénac après l’administration topique de VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) sont 50 fois (dose répétée) à 100 fois (dose unique) plus faibles qu’après l’administration par voie orale de comprimés VOLTAREN. L’état d’équilibre est atteint après 2 jours d’administration 2 fois par jour et les faibles taux plasmatiques restent du même ordre tout au long de la journée, ce qui signifie qu’il y a absorption prolongée à partir du point d’application. L’absorption du diclofénac par la peau peut être 3 à 10 fois supérieure après l’application d’un pansement occlusif.

Le diclofénac dans les tissus ciblés

Après l’administration topique de gel de diclofénac diéthylamine aux articulations de la main et du genou, les concentrations de diclofénac mesurées dans le tissu synovial et le liquide synovial sont parfois 20 fois plus élevées que la concentration plasmatique. Dans l’étude C.R.B. R8/1986, les concentrations plasmatiques de diclofénac enregistrées le quatrième jour chez 7 patients étaient comprises entre 6 et 52 ng/ml, sans compter une valeur extrême de 698 ng/ml. Dans le liquide synovial, les concentrations de diclofénac étaient comprises entre 119 et plus de 3 320 ng/ml et dans le tissu synovial entre 131 et 1 740 ng/ml. Dans l’autre étude T13/1987, le diclofénac n’a pas pu être détecté dans les échantillons de plasma. Dans le liquide synovial des articulations du genou, les concentrations de diclofénac étaient de l’ordre de 6,5 à 22,1 ng/g d’échantillon. Ces études confirment qu’en application topique, le diclofénac atteint les tissus cibles (tissus mous ou articulations) à des concentrations suffisantes pour exercer une réponse thérapeutique.

Populations et états pathologiques particuliers

Il n’y a pas de différence entre les sexes quant aux propriétés pharmacocinétiques du diclofénac. Aucun problème d’innocuité ou d’efficacité relatif à l’ethnicité n’a été identifié sur le marché. Des publications ont examiné l’influence de l’âge sur les propriétés pharmacocinétiques du diclofénac pour les sujets très jeunes et les personnes âgées. Chez les personnes âgées, les modifications cutanées peuvent agir sur l’absorption chez certains patients. Toutefois, comme les taux plasmatiques sont très faibles après l’application topique, ces facteurs ne constituent pas un problème clinique. Pour des raisons similaires, il est peu probable que tout effet associé à une insuffisance rénale ou hépatique ait une influence d’importance clinique sur les propriétés pharmacocinétiques du diclofénac. Chez les patients atteints d’hépatite chronique ou de cirrhose compensée, la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont identiques à ceux des patients ne souffrant d’aucune maladie du foie.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

VOLTAREN EMULGEL, VOLTAREN EMULGEL Douleur dorsale et musculaire, VOLTAREN EMULGEL Douleur articulaire Teneur courante et VOLTAREN EMULGEL Active (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) doivent être conservés à une température comprise entre 15 et 30 °C.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Il n’y a pas d’instructions particulières pour la manipulation de VOLTAREN EMULGEL, VOLTAREN EMULGEL Douleur dorsale et musculaire, VOLTAREN EMULGEL Douleur articulaire Teneur courante et VOLTAREN EMULGEL Active.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : Diclofénac diéthylamine

Nom chimique : {o-[(2,6-dichlorophényl)amino] phényl]} acétate de diéthylammonium

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈H₂₂Cl₂N₂O₂, 369,3

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : le diclofénac diéthylamine est une poudre cristalline de couleur blanche à beige clair. Aucune forme polymorphique du diclofénac diéthylamine n’a été observée. La solubilité du diclofénac diéthylamine dans l’eau est de 15,8 g/L (à un pH de 7,8 et à 18 °C), de 17,4 g/L (à un pH de 7,6 et à 25 °C), et de 22,8 g/L (à un pH de 7,6 et à 37 °C). Le diclofénac diéthylamine a une plage de pH de 6,5 à 8,3 en solution à 1 % dans l’éthanol à 10 %. Le diclofénac diéthylamine a une valeur pK_a de 3,9 ± 0,2 dans l’eau à 25 °C.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Pour l’indication « douleur associée aux blessures aux articulations et aux muscles », les études NF 113 et D458 L7/D141 sont considérées comme des études de base. Les données démographiques et la méthodologie pour ces études sont présentées au tableau 3.

Traumatismes des tissus mous

Étude NF113

Il y avait une différence significative en faveur de VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) pour ce qui est de la douleur spontanée lors d’un mouvement délibéré au jour 7 : absence de douleur pour 44 % (51) du groupe de traitement actif contre 35 % (41) du groupe placebo, douleur modérée seulement pour 43 % (50) du groupe de traitement actif contre 38 % (44) du groupe placebo et douleur marquée pour 13 % (15) du groupe de traitement actif contre 24 % (28) du groupe placebo. Trois (3) sujets (3 %) du groupe placebo présentaient une douleur très marquée au bout de 7 jours alors qu’aucun sujet du groupe de traitement actif ne présentait de douleur marquée (p = 0,05 pour l’évaluation du jour 7) et des résultats comparables ont été obtenus pour la douleur à la pression, également au jour 7 (p = 0,02). Dans le groupe de traitement actif, la nécessité d’un traitement de secours était moindre et pour une durée nettement moins longue, c’est-à-dire que les sujets recevant le traitement actif ont cessé d’utiliser le traitement de secours avant ceux qui recevaient le placebo (p = 0,02). La régression de l’hématome était aussi plus rapide dans le groupe de traitement actif (p = 0,04). Ces données concordent avec les évaluations générales des investigateurs qui ont attribué le niveau « excellent » aux résultats du jour 7 chez 64 % des patients recevant le traitement actif et chez 52 % des patients recevant le placebo.

Étude D458 L7/D141

Il y avait une différence significative entre le groupe traité par le gel VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) et le groupe placebo (p < 0,001) pour ce qui est de la douleur articulaire au repos et en mouvement (EVA 100 mm) ainsi que de l’œdème des articulations aux jours 3 et 4. (La douleur moyenne au repos [le matin] a chuté, sur l’échelle EVA, de 61,15 à 24,13 au jour 4 pour le groupe de traitement actif, alors que pour le groupe placebo, elle est passée de 53,33, au départ, à 29,71, au jour 4; p < 0,001.) Comme les patients ont abandonné au fur et à mesure qu’ils se sentaient mieux, au 7^e jour, seuls ceux qui n’avaient pas encore guéri faisaient encore partie de l’étude. À ce stade, il n’y avait pas de différence entre le traitement actif et le placebo pour ce qui est de l’œdème des articulations. Des nombres comparables de patients dans chaque groupe ont eu besoin d’une analgésie de secours. Soixante pour cent des patients recevant le traitement actif ont pu cesser d’utiliser le gel avant le 14^e jour, car ils n’avaient plus de symptômes, comparativement à 38 % dans le groupe placebo. Des interruptions attribuables à une efficacité insuffisante ont eu lieu dans le groupe placebo seulement (2 sujets). Durant les 10 premiers jours de traitement, les symptômes ont disparu chez près de deux fois plus de patients dans le groupe recevant le traitement actif que dans le groupe placebo (n = 17 et n = 8, respectivement, la valeur p n’est pas donnée dans le rapport final de l’étude). Ceci donne une indication de l’effet du traitement sur l’évolution chronologique naturelle du soulagement de la douleur.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Le rapport 17727B-510.20-02-01-B décrit une étude de biodisponibilité, comparative, ouverte, avec répartition aléatoire, croisée à trois voies, avec dose simple et dose multiple (7 jours), menée auprès de 24 volontaires sains avec VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p), le comprimé entérosoluble de diclofénac et un timbre de diclofénac qui était au stade du développement dans la compagnie. Les principaux résultats pharmacocinétiques sont résumés au tableau 4.

Tableau 4 – Résumé des données pharmacocinétiques pour l’étude NCH 17727B-510.20-02-01B

Paramètre 4 g de Voltaren Emulgel (gel

de diclofénac diéthylamine

1,16 % p/p) (équivalant à

40 mg de diclofénac

sodique) t.i.d.

Comprimé VOLTAREN t.i.d.

Après la première administration (jour 1)

C_max (ng/ml) 5,36 (0,502 à 42,6) 370 (92,0 à 984) t_max (h) 20,00 (10,00 à 23,95) 4,00 (1,00 à 18,00) ASC_0-24 (ng.h/ml) 43,6 (0,502 à 240) 1190 (231 à 3800) Après la dernière administration du matin (jour 7)

C_max (ng/ml) 12,0 (2,54 à 45,1) 380 (51,0 à 1330) t_max (h) 18,00 (0,00 à 20,00) 4,00 (1,00 à 20,00) ASC_0-24 (ng.h/ml) 179 (51,8 à 332) 1360 (327 à 4690) C_min (ng/ml) 4,07 (1,19 à 8,06) 2,11 (< 0,5 à 4,79) PTF (%) [fluctuations pic-

vallée]

95,0 (36,2 à 313) 664 (360 à 1250)

Les valeurs de t_max sont les médianes (plage), les autres valeurs sont les moyennes géométriques (plage); n = 24 pour le timbre et le gel, n = 23 pour le comprimé

Comme prévu, ces données montrent que la biodisponibilité relative de VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) par rapport aux comprimés est restée faible (C_max < 2 % et 3 % et ASC de 4 % et 13 %, respectivement) après la première et la dernière administration.

Le diclofénac est fortement lié aux protéines dans le plasma (> 99,7 %), principalement à l’albumine (99,4 %). Le diclofénac est principalement métabolisé par le foie pour donner des métabolites pratiquement inactifs. La clairance systémique totale du diclofénac plasmatique est de 263 ± 56 ml/min (moyenne ± É.-T.). La demi-vie d’élimination plasmatique est de 1 à 2 heures. Le diclofénac et ses métabolites sont excrétés principalement dans l’urine (60 %).

15 Microbiologie

Aucunes données microbiologiques ne sont requises pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale : La toxicologie de VOLTAREN EMULGEL 11,6 mg/g (gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p) a fait l’objet de recherches dans le cadre d’une série d’études in vivo, notamment la toxicité aiguë et celle liée à une dose répétée tous les trois mois, mais en mettant surtout l’accent sur les problèmes de tolérance locale potentielle et de photo-innocuité (voir le tableau 5 ci-dessous).

Tableau 5 – Programme de toxicologie du diclofénac diéthylamine

Type et durée de

l’étude

Voie

d’administration

Espèce Composé administré

Toxicité liée à une dose

unique

Topique,

recouvert

Rat VOLTAREN EMULGEL 11,6 mg/g

Toxicité liée à une dose

unique

Administration

orale

Rat (gel de diclofénac diéthylamine

1,16 % p/p)

Toxicité liée à une dose

répétée : 3 mois

Topique,

recouvert

Lapin VOLTAREN EMULGEL 11,6 mg/g

(gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p)

Tolérance locale / photo-innocuité

Phototoxicité, dose

unique

Topique Souris VOLTAREN EMULGEL 11,6 mg/g

(gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p)

Phototoxicité, dose

unique

Topique Cobaye VOLTAREN EMULGEL 11,6 mg/g

(gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p)

Photo-allergénicité Topique Cobaye VOLTAREN EMULGEL 11,6 mg/g

(gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p)

Sensibilisation cutanée Topique,

recouvert

Cobaye VOLTAREN EMULGEL 11,6 mg/g

(gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p)

Irritation cutanée,

5 jours

Topique,

recouvert

Lapin VOLTAREN EMULGEL 11,6 mg/g

(gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p)

Irritation cutanée,

5 jours

Topique,

recouvert

Lapin VOLTAREN EMULGEL 11,6 mg/g

(gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p)

Irritation oculaire, dose

unique

Oculaire Lapin VOLTAREN EMULGEL 11,6 mg/g

(gel de diclofénac diéthylamine 1,16 % p/p)

VOLTAREN EMULGEL (gel de diclofénac diéthylamine 11,6 mg/g, 1,16 % p/p) était généralement bien toléré. La toxicité aiguë du diclofénac diéthylamine était essentiellement la même que celle du diclofénac sodique par rapport à la valeur de base. Aucun signe d’irritation locale significative, de toxicité inattendue ou de problèmes de photo-innocuité n’a été observé.

Il n’y a pas eu d’autres études portant spécifiquement sur la toxicité de la substance médicamenteuse, le diclofénac diéthylamine, ou du produit, VOLTAREN EMULGEL(gel de diclofénac diéthylamine 11,6 mg/g, 1,16 % p/p). La toxicologie non clinique du diclofénac sodique s’applique directement au diclofénac diéthylamine; elle est résumée ci-dessous.

Des expériences avec une dose unique chez la souris, le rat, le lapin et le chien donnent une DL₅₀ intraveineuse de l’ordre de 100 mg/kg et une DL₅₀ orale plus près de 200 mg/kg avec peu d’indices indiquant l’existence d’une influence significative de l’âge ou du sexe sur le résultat. Une étude sur l’administration orale chez des babouins indique une tolérance nettement plus élevée avec une DL₅₀ probablement supérieure à 600 mg/kg. Les décès consécutifs à l’administration intraveineuse sont généralement attribués à l’insuffisance respiratoire ou cardiaque, ceux consécutifs à l’administration orale étant attribués à des problèmes gastro-intestinaux.

Selon des études de gavage par voie orale avec doses répétées pendant six mois ou moins chez des rats, le niveau correspondant à l’absence d’effets indésirables observés (niveau sans effet nocif observé) est de 1 à 2 mg/kg/j. Un résultat comparable a été obtenu lors d’une étude d’un mois avec l’administration alimentaire. Aux doses supérieures à 4 mg/kg/j, les décès étaient fréquents et généralement associés à une anémie légère, une neutrophilie, une perturbation des protéines plasmatiques, une hématopoïèse extramédullaire accrue et, plus fréquemment, une ulcération du tractus gastro-intestinal accompagnée d’une péritonite. Ces derniers cas étaient couramment associés à une hypertrophie ou une hyperplasie réactive des ganglions lymphatiques mésentériques.

Lors d’une série d’études sur des babouins, des changements comparables ont été observés avec décès survenant systématiquement dans les trois premiers mois de traitement à 20 mg/kg/j ou plus. Lors d’une étude d’un an, cinq animaux traités à raison de 15 mg/kg/j sur 14 sont morts au bout de 8,5 mois lorsque cette posologie a été réduite à 10 mg/kg/j. La constipation et la diarrhée étaient toutes deux apparentes et il y a eu une forte incidence d’ulcères cutanés dont la gravité était liée au traitement. Dans les deux études de trois mois, mais pas dans l’étude d’un an, des signes de néphropathie ont été observés aux fortes doses avec augmentation du taux d’azote uréique dans le sang et déséquilibre des électrolytes du plasma dans une des études. Dans l’étude d’un an uniquement et seulement à forte dose (au cours de laquelle 13 animaux sur 14 sont morts en dépit d’une baisse de posologie), une hyperplasie corticosurrénale a été notée chez plusieurs animaux. Les autres effets observés chez les babouins étaient essentiellement comparables aux effets observés chez les rats, et les décès étaient tous associés à des modifications gastro-intestinales. Des modifications gastro-intestinales ont été observées aux posologies les plus faibles étudiées chez des babouins (environ 3 à 5 mg/kg/j), mais elles étaient généralement considérées comme reflétant une exacerbation de pathologies préexistantes plutôt qu’un effet du traitement par le diclofénac.

Cancérogénicité : Une étude de cancérogénicité sur la souris et deux sur le rat ont été effectuées. D’après les données de concentration plasmatique obtenues durant la plus récente de ces études, les niveaux d’exposition étaient compris entre 12 et 45 ng/g chez la souris au niveau sans effet nocif observé (0,3 mg/kg/j) et entre 10 et 48 ng/ml chez le rat à la posologie la plus faible (0,25 mg/kg/j). Dans les trois études, on a observé une augmentation du taux de mortalité liée à la posologie à 1 et 2 mg/kg/j, et seuls des animaux isolés ont survécu à la forte dose. La plupart des décès étaient associés à l’ulcération gastro-intestinale et à la péritonite. Il y a eu peu de modifications pouvant être attribuées au traitement aux faibles doses (0,1 à 0,5 mg/kg/j) et, dans aucune de ces études, il n’y a eu d’augmentation attribuable au traitement des incidences de tumeurs bénignes ou malignes.

Génotoxicité : La toxicologie génétique potentielle du diclofénac sodique a été étudiée dans de nombreuses études in vitro et in vivo. La plupart de ces études, effectuées il y a de nombreuses années, comprennent :

• Tests d’Ames sur le médicament, sur les concentrés d’urine et de bile, et sur les principaux métabolites hydroxylés du diclofénac.
• Études in vitro sur la mutation des cellules mammaliennes du diclofénac sodique et de ses métabolites hydroxylés.
• Tests in vivo d’aberration chromosomique et d’anomalie des noyaux chez des hamsters chinois après un traitement de courte durée et une administration répétée pendant 12 semaines.
• Analyses métaphasiques des spermatogonies et des spermatocytes après cinq administrations.
• Une étude du gène létal dominant chez la souris.

Aucune de ces études n’a donné de signe de résultat positif. Des études in vitro d’aberrations photochromosomiques et de photomutagénicité totalement conformes aux BPL ont été entreprises récemment. L’étude de photomutagénicité (test d’Ames) était également négative. Des aberrations chromosomiques ont été observées dans l’autre étude, à 25 µg/ml et avec 16 minutes de rayonnement UV. Ces pathologies étaient associées à un indice mitotique réduit et le résultat apparemment positif est attribué à la toxicité. Aucune aberration chromosomique n’a été observée aux doses faibles d’UV ou aux faibles concentrations de diclofénac. Une autre étude conventionnelle in vivo conforme aux BPL et portant sur les aberrations chromosomiques a également été effectuée avec le diclofénac sodique et était également négative.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : La toxicité reproductive a été évaluée lors d’une série d’études antérieures aux études conceptuelles de la CIH, notamment les études de segments I et III chez le rat et diverses études de segment II chez la souris, le rat et le lapin. Presque toutes les études comprenaient un traitement aux posologies toxiques et le décès des mères, habituellement attribué à la péritonite, était un résultat courant. Le traitement au diclofénac sodique dans les études de segments I et III était généralement associé à une légère prolongation de la gestation et occasionnellement à une dystocie entraînant une augmentation de la mortalité périnatale. Même si l’on n’en tient pas compte, les pertes d’embryons ou de fœtus et les pertes périnatales étaient plus nombreuses. Le poids à la naissance était plus faible. Dans les deux études, les modifications fœtales s’étendaient à la plus faible dose examinée, de 2 mg/kg/j. À l’exception des décès associés à la dystocie, la survie postnatale n’était pas affectée.

Dans les études de segment II chez la souris, le traitement n’avait pas d’effet net à 2 ou 4 mg/kg/j en administration orale, même s’il était administré durant les 17 premiers jours de la gestation. Les diminutions du nombre de fœtus et l’ossification réduite aux posologies plus fortes étaient associées à une grave toxicité maternelle. Un schéma similaire a été observé dans les études d’administration orale chez le rat. Il y a eu quelques résultats contradictoires mineurs à 4 mg/kg/j, mais aucun à 2 mg/kg/j. Il y a eu toutefois des effets nets aux doses plus fortes, notamment une ossification réduite, qui étaient attribués à la toxicité maternelle. Une étude intramusculaire a indiqué l’absence de modifications chez les fœtus à 10 mg/kg/j, en dépit de la sédation maternelle et des réactions locales au point d’injection. Toutefois, dans une étude sous-cutanée sur le rat, conforme aux BPL, une réduction minimale de l’ossification a été identifiée à 1,2 mg/kg/j, et 0,4 mg/kg/j était un niveau sans effet nocif observé. Dans une étude de segment II portant sur des doses orales chez le lapin, 5 mg/kg/j était nettement un niveau sans effet nocif observé, les modifications à 10 mg/kg/j comprenaient une augmentation des résorptions embryonnaires et fœtales ainsi qu’une ossification réduite pour trois fœtus. Dans une étude portant sur des doses administrées par voie intramusculaire chez le lapin, une dose de 3 mg/kg/j a été identifiée comme étant un niveau sans effet nocif observé avec augmentation du nombre d’avortements et de morts de fœtus, diminution du nombre de fœtus complètement formés et réduction de l’ossification, et baisse de viabilité fœtale aux posologies plus fortes, associée à la toxicité maternelle.