Xgeva : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Sans objet

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de l’autorisation de la plus récente monographie de produit ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ............................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ............................... 4

1 Indications ................................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie ......................................................................................................... 4

1.2 Gériatrie .......................................................................................................... 4

2 Contre-indications ..................................................................................................... 4

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ................................. 4

4 Posologie et administration ...................................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques .......................................................................... 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ...................................... 5

4.3 Reconstitution ................................................................................................. 5

4.4 Administration ................................................................................................. 5

4.5 Dose oubliée ................................................................................................... 5

5 Surdose ...................................................................................................................... 6

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .................. 6

7 Mises en garde et précautions ................................................................................. 6

Généralités ............................................................................................................................ 6

Système endocrinien et métabolisme ................................................................................. 6

Système immunitaire ........................................................................................................... 7

Surveillance et examens de laboratoire .............................................................................. 7

Appareil musculosquelettique ............................................................................................. 8

Fonction rénale ..................................................................................................................... 9

Appareil cutané .................................................................................................................... 9

7.1 Populations particulières ................................................................................10

7.1.1 Grossesse .....................................................................................................10

7.1.2 Allaitement .....................................................................................................10

7.1.3 Enfants et adolescents .................................................................................. 11

7.1.4 Personnes âgées ...........................................................................................12

8 Effets indésirables ....................................................................................................12

8.1 Aperçu des effets indésirables .......................................................................12

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ...........................12

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ....21

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives .................................21

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ...............................22

9 Interactions médicamenteuses ...............................................................................22

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ....................................................22

9.3 Interactions médicament-comportement ........................................................22

9.4 Interactions médicament-médicament ...........................................................22

9.5 Interactions médicament-aliment ...................................................................22

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ...................................................22

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ..........................................22

10 Pharmacologie clinique ...........................................................................................23

10.1 Mode d’action ................................................................................................23

10.2 Pharmacodynamie .........................................................................................23

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................24

10.4 Immunogénicité .............................................................................................26

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................26

Partie 2 : Renseignements scientifiques ...........................................................................27

13 Renseignements pharmaceutiques .........................................................................27

14 Études cliniques .......................................................................................................27

14.1 Études cliniques par indication.......................................................................27

Métastase osseuse découlant d’une tumeur solide .....................................................27

Myélome multiple ........................................................................................................30

Tumeur à cellules géantes de l’os ...............................................................................32

15 Microbiologie ............................................................................................................35

16 Toxicologie non clinique ..........................................................................................35

Renseignements destinés aux patient·e·s .........................................................................44

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

XGEVA (denosumab injection) est indiqué :

• pour réduire le risque de développer des complications osseuses chez les patients atteints de myélome multiple et chez les patients qui ont des métastases osseuses découlant du cancer du sein, du cancer de la prostate, du cancer du poumon non à petites cellules et d’autres tumeurs solides;
• chez les adultes et les adolescents dont le squelette a atteint sa pleine maturité, pour traiter les tumeurs à cellules géantes de l’os non résécables ou dont l’exérèse causerait probablement une morbidité sévère;
• pour le traitement de l’hypercalcémie maligne réfractaire aux bisphosphonates intraveineux.

1.1 Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de XGEVA n’ont pas fait l’objet d’études chez les enfants sauf chez des adolescents (âgés de 13 à 17 ans) dont le squelette avait atteint sa pleine maturité et qui présentaient des tumeurs à cellules géantes de l’os (TCGO). XGEVA n’est pas indiqué chez les enfants à l’exception des adolescents ayant des TCGO et dont le squelette a atteint sa pleine maturité (voir la section 7.1.3, Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Dans l’ensemble, aucune différence sur les plans de l’innocuité ou de l’efficacité n’a été observée entre les patients âgés (> 65 ans) et les patients plus jeunes (de 18 à < 65 ans). (Voir la section 7.1.4, Personnes âgées.)

2 Contre-indications

• Hypersensibilité au médicament ou à tout ingrédient de la préparation ou composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6, Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement. Des réactions anaphylactiques ont été signalées (voir les sections 7, Mises en garde et précautions, Système immunitaire, et 8.5, Effets indésirables observés après la commercialisation).

• Il faut corriger l’hypocalcémie avant l’instauration du traitement par XGEVA (voir la section

  7, Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme, Hypocalcémie).

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) (voir les sections 7, Mises en garde et précautions,

  Appareil musculosquelettique, et 8, Effets indésirables)

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Tous les patients, sauf ceux atteints d’hypercalcémie, devraient recevoir au moins 500 mg de calcium tous les jours et au moins 400 UI de vitamine D par jour.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Myélome multiple et métastase osseuse découlant d’une tumeur solide

La posologie recommandée de XGEVA est de 120 mg par injection sous-cutanée unique 1 fois toutes les 4 semaines.

Tumeur à cellules géantes de l’os

La posologie recommandée de XGEVA est de 120 mg par injection sous-cutanée 1 fois toutes les 4 semaines et une dose d’attaque de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement.

Hypercalcémie maligne réfractaire aux bisphosphonates intraveineux

La posologie recommandée de XGEVA est de 120 mg par injection sous-cutanée 1 fois toutes les 4 semaines et une dose d’attaque de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement.

4.3 Reconstitution

Sans objet.

4.4 Administration

Avant l’administration, il est possible de retirer XGEVA du réfrigérateur et de le laisser atteindre la température ambiante (jusqu’à 25 °C) dans son contenant original. Cela prend habituellement de 15 à 30 minutes. Il ne faut pas réchauffer XGEVA d’aucune autre façon (voir la section 11, Conservation, stabilité et mise au rebut).

Avant d’administrer XGEVA, inspecter visuellement la solution afin d’y déceler la présence de particules ou une décoloration. XGEVA est une solution limpide, incolore à jaunâtre pouvant contenir des traces de particules protéiniques translucides à blanches. Il ne faut pas utiliser la solution si elle a changé de couleur, si elle est trouble ou si elle contient de nombreuses particules ou des particules étrangères.

Utiliser une aiguille de calibre 27 pour prélever et injecter le contenu entier de la fiole. La fiole a été remplie pour fournir une dose à administrer de 120 mg. Ne pas réintroduire la seringue dans la fiole. Jeter la fiole et tout liquide résiduel.

XGEVA est conçu pour être utilisé sur les conseils et sous la surveillance de professionnels de la santé qui se sont complètement familiarisés avec les profils d’efficacité et d’innocuité de XGEVA. Après une formation initiale sur la technique correcte d’injection sous-cutanée, les patients peuvent s’injecter eux-mêmes XGEVA si un professionnel de la santé estime que cette mesure est appropriée et lorsqu’un suivi médical est assuré au besoin.

XGEVA doit être administré seulement par la voie sous-cutanée et ne doit donc pas être administré par les voies intraveineuse, intramusculaire ni intradermique. Administrer XGEVA par injection sous-cutanée dans le haut du bras, le haut de la cuisse ou l’abdomen.

4.5 Dose oubliée

Si une dose de XGEVA n’est pas administrée, il faut administrer l’injection aussitôt que le patient est disponible. Par la suite, les injections doivent être faites toutes les 4 semaines, à compter de la date de la dernière injection.

5 Surdose

Il n’existe aucune donnée sur le surdosage de XGEVA.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou appelez au numéro sans frais de Santé Canada, 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 1. Formes posologiques, teneurs et composition

XGEVA est une solution stérile, sans agent de conservation, limpide, incolore à jaunâtre et dont le pH est de 5,2.

XGEVA est offert dans une fiole à usage unique qui contient 120 mg de denosumab, 4,6 % de sorbitol, 18 mM d’acétate, 0,01 % de polysorbate 20 et de l’eau pour injection (USP), ainsi que de l’hydroxyde de sodium servant à ajuster le pH à 5,2.

XGEVA est présenté dans une boîte qui contient une seule fiole.

7 Mises en garde et précautions

Veuillez consulter la section 3, Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Les patients traités par XGEVA ne doivent pas recevoir un traitement concomitant par d’autres produits médicinaux contenant du denosumab.

Les patients traités par XGEVA ne doivent pas recevoir un traitement concomitant par un bisphosphonate.

Système endocrinien et métabolisme

Hypocalcémie

XGEVA peut entraîner une grave hypocalcémie symptomatique, et des cas qui se sont soldés par un décès ont été signalés. Les signes et les symptômes d’une hypocalcémie grave peuvent comprendre, entre autres, une altération de l’état mental, une tétanie, des convulsions et un allongement de l’intervalle QTc. Il faut corriger l’hypocalcémie existante avant l’instauration du traitement par XGEVA. En outre, il faut vérifier la calcémie (i) avant la dose initiale de XGEVA,

(ii) dans les deux semaines suivant la dose initiale et (iii) si des symptômes évocateurs d’une hypocalcémie se manifestent. Il faut administrer des doses adéquates de calcium, de vitamine D et de magnésium, au besoin. Une surveillance additionnelle durant le traitement doit être envisagée chez les patients qui ont des facteurs de risque d’hypocalcémie ou si cela est indiqué en raison de l’état clinique du patient. Lorsque XGEVA est administré en association avec d’autres médicaments qui peuvent également abaisser le taux de calcium, il faut augmenter la fréquence des vérifications. En cas d’hypocalcémie pendant la prise de XGEVA, l’administration à court terme d’autres suppléments de calcium et une surveillance additionnelle pourraient être nécessaires (voir les sections 4, Posologie et administration, 8, Effets indésirables, Hypocalcémie et 8.5, Effets indésirables observés après la commercialisation).

Un risque accru d’hypocalcémie a été constaté en fonction de l’aggravation de l’insuffisance rénale (voir les sections 7, Mises en garde et précautions, Fonction rénale et 8, Effets indésirables).

Hypercalcémie après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os et chez les patients dont le squelette est en croissance

Des cas d’hypercalcémie d’importance clinique ayant nécessité une hospitalisation et s’étant compliqués de lésions rénales aiguës ont été signalés dans les semaines ou les mois qui ont suivi l’arrêt du traitement par XGEVA chez des patients atteints de TCGO et chez des patients dont le squelette était en croissance. Après l’arrêt du traitement, il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’hypercalcémie chez le patient, envisager une évaluation régulière du taux sérique de calcium, selon les indications cliniques, et réévaluer la nécessité d’administrer au patient des suppléments de calcium et de vitamine D. Assurer une prise en charge cliniquement adéquate de l’hypercalcémie (voir les sections 7.1.3, Enfants et adolescents et 8, Effets indésirables).

Système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité d’importance clinique, y compris des réactions anaphylactiques, ont été signalées lors de la prise de XGEVA. Les symptômes ont été, entre autres, une hypotension, une dyspnée, un serrement dans la gorge, un œdème de la face et des voies respiratoires supérieures, un prurit et une urticaire.

En cas de réaction anaphylactique ou d’une autre réaction allergique d’importance clinique, il faut instaurer immédiatement le traitement approprié et cesser toute prise de XGEVA (voir les sections 2, Contre-indications et 8, Effets indésirables).

Surveillance et examens de laboratoire

Il faut vérifier la calcémie (i) avant la dose initiale de XGEVA, (ii) dans les deux semaines suivant la dose initiale et (iii) si des symptômes évocateurs d’une hypocalcémie se manifestent. Une surveillance additionnelle durant le traitement doit être envisagée chez les patients qui ont des facteurs de risque d’hypocalcémie ou si cela est indiqué en raison de l’état clinique du patient. Le taux de calcium doit être vérifié plus souvent lorsque XGEVA est administré en association avec d’autres médicaments qui peuvent également réduire le taux de calcium (voir la section 7, Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme, Hypocalcémie).

Appareil musculosquelettique

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

L’ONM a été signalée chez des patients traités par le denosumab ou des bisphosphonates, une autre classe d’agents qui inhibent la résorption osseuse. L’ONM peut se manifester sous la forme de douleur à la mâchoire, d’ostéomyélite, d’ostéite, d’érosion osseuse, d’infection dentaire ou parodontale, d’odontalgie, d’ulcération gingivale ou d’érosion gingivale. Une douleur persistante ou une guérison lente de la bouche ou de la mâchoire après une chirurgie dentaire peuvent également être des signes d’une ONM.

Lors des essais cliniques, l’incidence de l’ONM augmentait en fonction de la durée d’exposition (voir la section 8, Effets indésirables). L’ONM a également été diagnostiquée après un traitement par XGEVA; la majorité des cas se sont produits dans les 5 mois suivant la dernière dose.

Dans le cadre des essais cliniques, les facteurs de risque d’ONM chez les patients recevant XGEVA comprenaient : une mauvaise hygiène buccale; des interventions dentaires effractives (p. ex., extraction dentaire, implant dentaire, chirurgie buccale); le traitement par un médicament antiangiogénique; enfin, une infection des gencives localisée ou une infection buccale. Parmi les autres facteurs de risque d’ONM figurent les infections, un âge avancé, des traitements concomitants (p. ex., chimiothérapie, corticothérapie, radiothérapie de la tête et du cou), le tabagisme et un traitement antérieur par un bisphosphonate. Avant d’instaurer le traitement par XGEVA, il est important de procéder à une évaluation individuelle des risques et des bienfaits chez les patients présentant des facteurs de risque d’ONM.

Le professionnel de la santé doit réaliser un examen buccal avant d’entamer le traitement par XGEVA. Il est également recommandé de réaliser un examen dentaire accompagné des interventions dentaires préventives qui s’imposent avant d’entamer le traitement par XGEVA, plus particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque d’ONM. Une bonne hygiène buccale doit être maintenue pendant le traitement par XGEVA. Les patients devraient être soumis à des examens dentaires de façon régulière; en outre, ils doivent signaler immédiatement tout symptôme de nature buccale comme une dent qui bouge, une douleur ou une enflure survenant au cours du traitement par XGEVA.

Pendant le traitement, les patients doivent éviter les interventions dentaires effractives. Lorsque cela est impossible, le professionnel de la santé doit se fier à son jugement clinique pour orienter le plan de traitement en fonction de l’évaluation des bienfaits et des risques chez chaque patient.

Les patients chez qui une ONM est soupçonnée ou se manifeste pendant la prise de XGEVA doivent recevoir les soins d’un dentiste ou d’un chirurgien buccal. Chez ces patients, des chirurgies dentaires importantes pour traiter l’ONM peuvent exacerber l’affection. Dans le cas des patients chez qui une ONM apparaît pendant le traitement par XGEVA, une interruption temporaire du traitement doit être envisagée, en fonction de l’évaluation des bienfaits et des risques chez chaque patient, jusqu’à ce que l’ostéonécrose soit résolue.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures atypiques du fémur ont été signalées chez des patients traités par XGEVA. Les fractures atypiques du fémur peuvent survenir après un traumatisme mineur ou spontanément dans la région sous-trochantérienne ou diaphysaire du fémur, et peuvent être bilatérales. Ces événements sont mis en évidence par des caractéristiques radiographiques particulières. Des fractures atypiques du fémur ont également été observées chez des patients présentant

certaines affections concomitantes (p. ex., carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) ou utilisant certains produits pharmaceutiques (p. ex., bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements se sont produits même sans l’administration d’inhibiteurs de la résorption osseuse. Pendant le traitement par XGEVA, il faut conseiller aux patients de signaler toute douleur nouvelle ou inhabituelle à la cuisse, à la hanche ou à l’aine. En présence de ces symptômes, il faut rechercher une fracture incomplète du fémur et examiner également le fémur controlatéral.

Fractures vertébrales multiples après l’arrêt du traitement

Des fractures vertébrales multiples, dues à des causes autres que les métastases osseuses, peuvent se produire après l’arrêt du traitement par XGEVA, plus particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l’ostéoporose ou des antécédents de fracture.

Il faut conseiller aux patients de ne pas interrompre le traitement par XGEVA sans avoir d’abord demandé conseil à leur professionnel de la santé. Lors de l’arrêt du traitement par XGEVA, il faut évaluer le risque de fracture vertébrale chez chaque patient.

Fonction rénale

Deux essais cliniques ont été menés auprès de sujets non atteints de cancer et présentant divers degrés de fonction rénale. Au cours de l’un des essais, des sujets (N = 55) ayant divers degrés de fonction rénale (allant d’une fonction normale à l’insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse) ont reçu une dose unique de 60 mg de denosumab par voie sous-cutanée. Durant l’autre essai, les patients (N = 32) atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/minute et/ou sous dialyse) ont reçu 2 doses de 120 mg de denosumab par voie sous-cutanée.

Dans ces 2 essais, le risque d’hypocalcémie a augmenté en fonction de la gravité de l’insuffisance rénale, ainsi qu’en l’absence de suppléments de calcium ou d’un apport de calcium adéquat. L’apparition d’une hypocalcémie chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min et/ou sous dialyse) s’est accompagnée d’une hausse du taux de parathormone. Chez ces patients, il est particulièrement important d’exercer une surveillance plus fréquente de la calcémie débutant dans les deux semaines suivant l’administration de XGEVA. En présence d’une hypocalcémie, administrer des doses adéquates de calcium, de vitamine D et de magnésium, selon les besoins. Un apport adéquat en calcium et en vitamine D est important chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou sous dialyse (voir les sections 8, Effets indésirables, et 10, Pharmacologie clinique).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale; en outre, il n’y a pas lieu d’effectuer une vérification plus fréquente de la fonction rénale durant l’administration de XGEVA.

Appareil cutané

Infections cutanées

Un déséquilibre sous forme d’infections cutanées ayant entraîné une hospitalisation a été signalé dans une seule étude contrôlée par placebo menée auprès de femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose et traitées par le denosumab à raison de 60 mg tous les 6 mois (groupe PROLIA, 0,4 %; groupe placebo, < 0,1 %). Il s’agissait principalement de cas de cellulite. Chez

des patients atteints d’un cancer avancé qui participaient à des essais cliniques et qui étaient traités par XGEVA ou par l’acide zolédronique, des infections cutanées ayant entraîné une hospitalisation ont été signalées plus fréquemment dans le groupe traité par XGEVA (0,9 %) que dans le groupe traité par l’acide zolédronique (0,7 %). Il faut conseiller aux patients de consulter rapidement un médecin s’ils voient apparaître des signes ou des symptômes de cellulite.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

L’innocuité et l’efficacité de XGEVA chez les femmes enceintes n’ont pas été établies.

Le denosumab n’est pas recommandé chez les femmes enceintes.

À des doses entraînant une exposition générale (aire sous la courbe [ASC]) jusqu’à 16 fois supérieure à celle observée chez l’humain (dose de 120 mg toutes les 4 semaines), aucune indication d’altération de la fécondité par le denosumab n’a été constatée chez des singes cynomolgus femelles.

Une étude menée auprès de singes cynomolgus qui ont reçu, au cours de la période équivalant au premier trimestre, des doses de denosumab correspondant à une ASC jusqu’à 10 fois supérieure à celle observée chez l’humain (dose de 120 mg toutes les 4 semaines) n’a mis en évidence aucune lésion maternelle ni fœtale; les ganglions lymphatiques fœtaux n’ont pas fait l’objet d’un examen lors de cette étude.

Au cours d’une autre étude où des singes cynomolgus ont été exposés au denosumab in utero à raison de 50 mg/kg de poids corporel toutes les 4 semaines, à partir de la 20^e journée de gestation jusqu’à la parturition, des augmentations des pertes fœtales, de la mortinatalité et de la mortalité postnatale ont été constatées. Les observations faites chez les nouveau-nés incluaient les suivantes : des anomalies squelettiques résultant d’une perturbation de l’ostéorésorption durant la phase de croissance rapide, une solidité osseuse réduite et des fractures liées au traitement; une diminution de l’hématopoïèse; une malposition des dents et une dysplasie dentaire (sans effets indésirables sur l’éruption des dents); l’absence de ganglions lymphatiques périphériques; enfin, un retard de la croissance néonatale. Aucune indication d’effets toxiques chez les mères n’a été relevée. Le développement des glandes mammaires maternelles était normal.

Chez des souris génétiquement modifiées dont le gène codant pour le ligand du RANK (RANKL) a été supprimé (les souris « knockout »), l’absence du RANKL a entraîné une agénésie des ganglions lymphatiques fœtaux et une déficience postnatale de la dentition et de la croissance osseuse.

Il est conseillé aux femmes de ne pas devenir enceintes pendant le traitement par XGEVA. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace durant le traitement et pendant au moins 5 mois après la prise de la dernière dose de XGEVA.

7.1.2 Allaitement

Il n’a pas été établi si XGEVA est excrété, ou non, dans le lait maternel chez l’humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et qu’il y a un risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons associé à XGEVA, il faut choisir entre l’arrêt de l’allaitement ou l’arrêt du traitement en soupesant l’importance du médicament pour la mère.

L’exposition de la mère à XGEVA pendant la grossesse peut entraver le développement des glandes mammaires et la lactation, selon des études menées sur des souris gravides dépourvues de la voie de signalisation RANK/RANKL. Une altération de la maturation des glandes mammaires maternelles a été observée et a entraîné un défaut de la lactation après la parturition (voir la section 16, Toxicologie non clinique).

7.1.3 Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité de XGEVA n’ont pas été établies chez les enfants, sauf chez des adolescents dont le squelette avait atteint sa pleine maturité (âgés de 13 à 17 ans) et qui présentaient des TCGO.

XGEVA n’est pas recommandé chez les enfants à l’exception des adolescents ayant des TCGO et dont le squelette a atteint sa pleine maturité. Des cas d’hypercalcémie d’importance clinique ont été signalés, dans le contexte de la pharmacovigilance, après l’arrêt du traitement par le denosumab chez des enfants et des adolescents atteints de TCGO dont le squelette était en croissance ou dans le cas d’autres usages non autorisés (voir la section 7, Mises en garde et précautions).

XGEVA a fait l’objet d’une étude de phase II ouverte à laquelle a participé un sous-groupe de patients adolescents (10 patients pour l’analyse intermédiaire et 28 patients pour l’analyse finale; âge : de 13 à 17 ans) présentant des TCGO et dont le squelette avait atteint sa pleine maturité, celle-ci étant définie par la maturité d’au moins 1 os long (p. ex., fermeture du cartilage de conjugaison de l’humérus) et un poids corporel d’au moins 45 kg (voir les sections 1, Indications et 14, Études cliniques). Le profil d’effets indésirables semblait comparable chez les adolescents dont le squelette avait atteint sa pleine maturité et les adultes.

Le traitement par XGEVA peut entraver la croissance osseuse chez les enfants dont le cartilage de conjugaison n’est pas solidifié et inhiber l’éruption des dents. Chez des rats nouveau-nés, l’inhibition du RANKL (la cible du traitement par XGEVA) à l’aide d’un produit de fusion constitué d’ostéoprotégérine couplée au fragment Fc (OPG-Fc), administré à des doses ≤ 10 mg/kg, a été associée à l’inhibition de la croissance des os et de l’éruption des dents. Des singes adolescents qui ont reçu des doses de 50 mg/kg et de 10 mg/kg de denosumab (soit 15 fois et 2,8 fois, respectivement, l’exposition observée chez les humains adultes ayant reçu 120 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines sur la base de l’ASC) avaient des cartilages de conjugaison anormaux, une anomalie qui cadre avec l’activité pharmacologique du denosumab. Chez des singes cynomolgus nouveau-nés qui avaient été exposés au denosumab in utero à raison de 50 mg/kg de poids corporel, il y a eu : une augmentation de la mortalité postnatale; des anomalies squelettiques résultant d’une perturbation de l’ostéorésorption durant la phase de croissance rapide, une solidité osseuse réduite et des fractures liées au traitement; une diminution de l’hématopoïèse; une malposition des dents et une dysplasie dentaire (sans effets indésirables sur l’éruption des dents); l’absence de ganglions lymphatiques périphériques; enfin, un retard de la croissance néonatale. À la suite d’une période de récupération allant de la naissance jusqu’à l’âge de 6 mois, certaines observations persistaient, soit : une légère diminution de la longueur des os (fémurs, vertèbres et mâchoires), une diminution de l’épaisseur de l’os cortical associée à une solidité osseuse réduite; une hématopoïèse extramédullaire; une dysplasie dentaire et l’absence de certains ganglions lymphatiques ou une réduction de leur taille. Un des nouveau-nés présentait une minéralisation allant de minime à modérée dans plusieurs tissus (voir la section 16, Toxicologie non clinique).

7.1.4 Personnes âgées

Du nombre total de patients faisant partie des essais cliniques pivots portant sur le cancer avancé, 1 271 patients (44,4 %) traités par XGEVA étaient âgés de 65 ans ou plus. Du nombre total de patients faisant partie de l’essai clinique pivot portant sur le myélome multiple, 387 patients (45,1 %) traités par XGEVA étaient âgés de plus de 65 ans. Dans l’ensemble, aucune différence sur les plans de l’innocuité ou de l’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont abordés dans la présente section et ailleurs dans la monographie du produit :

• Hypocalcémie (voir la section 7, Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme, Hypocalcémie)
• Ostéonécrose de la mâchoire (voir la section 7, Mises en garde et précautions, Appareil musculosquelettique, Ostéonécrose de la mâchoire [ONM])
• Fractures vertébrales multiples après l’arrêt du traitement (voir la section 7, Mises en garde et précautions, Appareil musculosquelettique, Fractures vertébrales multiples après l’arrêt du traitement)

Au cours des essais cliniques sur XGEVA, les effets indésirables les plus fréquents ont été les suivants :

• Chez les patients atteints de métastases osseuses découlant d’une tumeur solide et traités par XGEVA (N = 2 841), les effets indésirables les plus fréquents (incidence par patient égale ou supérieure à 10 %) étaient la dyspnée et la douleur musculosquelettique.
• Chez les patients atteints d’un myélome multiple (N = 850), l’effet indésirable le plus fréquent était l’hypocalcémie (incidence par patient égale ou supérieure à 10 %).
• Dans l’analyse intégrée initiale (analyse finale de l’étude 5 [20040215] et analyse intermédiaire de l’étude 6 [20062004]) portant sur les patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os (TCGO; N = 304), les effets indésirables les plus fréquents (incidence par patient égale ou supérieure à 5 %) étaient la douleur musculosquelettique et l’hypophosphatémie. Dans l’analyse intégrée finale (analyses finales des études 5 et 6; N = 548), les effets indésirables supplémentaires suivants ont été fréquents (incidence par patient égale ou supérieure à 5 %) : ostéonécrose de la mâchoire, hypocalcémie et dyspnée.
• Chez les patients atteints d’hypercalcémie maligne réfractaire aux bisphosphonates intraveineux (N = 33), les effets indésirables les plus fréquents (fréquence égale ou supérieure à 10 %) ont été la dyspnée (9 patients, 27 %) et l’hypophosphatémie (4 patients, 12,1 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Un effet indésirable est un événement inattendu et qu’on peut raisonnablement associer à l’usage d’un médicament, tandis que les événements indésirables n’ont pas nécessairement de lien de causalité avec la prise du médicament. Bien que la plupart des données présentées dans cette section portent sur les effets indésirables, certaines données comportent de l’information sur des événements indésirables particuliers.

Métastases osseuses découlant d’une tumeur solide

L’innocuité de XGEVA a été évaluée lors de 3 études à double insu, à double placebo et à répartition aléatoire (voir la section 14, Études cliniques) dans le cadre desquelles 2 841 patients présentant des métastases osseuses liées à un cancer de la prostate, à un cancer du sein ou à d’autres tumeurs solides, ou des lésions osseuses lytiques secondaires à un myélome multiple ont reçu au moins 1 dose de XGEVA. Dans le cadre des études 1, 2 et 3, les patients ont été répartis de manière aléatoire et ont reçu soit 120 mg de XGEVA par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines, soit 4 mg d’acide zolédronique (dose ajustée en présence d’une fonction rénale réduite) par perfusion intraveineuse (i.v.) toutes les 4 semaines. Parmi les critères de sélection, notons un taux de calcium sérique (corrigé) de 8 à 11,5 mg/dL (de 2 à 2,9 mmol/L) et une clairance de la créatinine de 30 mL/min ou plus. Les patients ayant déjà été traités par un bisphosphonate administré par voie i.v. ont été exclus, ainsi que les patients ayant des antécédents d’ONM ou d’ostéomyélite de la mâchoire, un trouble dentaire ou de la mâchoire actif nécessitant une chirurgie buccale, une plaie chirurgicale dentaire ou buccale non guérie ou encore les patients chez qui toute intervention dentaire effractive était prévue. Au cours de l’étude, des analyses biochimiques, dont le dosage du calcium et du phosphore sériques, ont été réalisées toutes les 4 semaines. Un supplément de calcium et de vitamine D était recommandé mais n’était pas obligatoire.

La durée médiane d’exposition à XGEVA était de 12 mois (min. et max. : 0,1 et 41) et la durée médiane de participation à l’étude était de 13 mois (min. et max. : 0,1 et 41). Parmi les patients traités par XGEVA, 46 % étaient des femmes. Par ailleurs, 85 % des sujets étaient des personnes blanches, 5 % étaient d’origine hispanique ou latino-américaine, 6 %, d’origine asiatique et 3 % étaient des personnes noires. L’âge médian était de 63 ans (min. et max. : 18 et 93). Soixante-quinze pour cent des patients traités par XGEVA recevaient une chimiothérapie concomitante.

Les effets indésirables qui sont survenus au cours de ces études correspondaient généralement, par leur nature et leur fréquence, aux effets attendus chez des patients atteints d’un cancer et de métastases osseuses et dont beaucoup recevaient un traitement antinéoplasique. Le Tableau 2 montre les effets indésirables signalés chez 1 % ou plus des patients de ces études. L’effet indésirable grave le plus fréquent chez les patients traités par XGEVA était la dyspnée. Les effets indésirables ayant entraîné le plus souvent l’arrêt du traitement par XGEVA étaient l’ostéonécrose et l’hypocalcémie.

Tableau 2. Effets indésirables survenus à une incidence par sujet ≥ 1 % dans un groupe de traitement (Ensemble d’analyse primaire de l’innocuité chez les patients atteints d’un cancer avancé) (Analyse intégrée des études 1, 2 et 3)

Myélome multiple

L’étude 4, une étude internationale, à répartition aléatoire (1:1), menée à double insu et contrôlée par un produit actif, avait pour but de comparer XGEVA avec l’acide zolédronique chez des patients ayant récemment reçu un diagnostic de myélome multiple (voir la section 14, Études cliniques). Dans le cadre de cette étude, 1 718 patients atteints d’un myélome multiple et ayant au moins 1 lésion osseuse ont reçu, après la répartition aléatoire, soit 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, soit 4 mg d’acide zolédronique par voie i.v. toutes les 4 semaines (la dose était ajustée en présence d’insuffisance rénale; les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 30 mL/minute ont été exclus, conformément aux renseignements thérapeutiques de l’acide zolédronique).

Dans l’un et l’autre groupe de l’étude, les proportions de patients qui avaient une atteinte de stade I, de stade II ou de stade III selon le système international de classification (ISS [pour International Staging System]) au moment du diagnostic étaient de 32,4 %, de 38,2 % et de 29,3 %, respectivement. Dans le groupe XGEVA, 46 % des sujets étaient des femmes; par ailleurs, 82 % des sujets étaient des personnes blanches, 12 % étaient d’origine asiatique et 4 % étaient des personnes noires. L’âge médian était de 63 ans (min. et max. : 29 et 91). La durée médiane de l’exposition à XGEVA était de 16 mois (min. et max. : 1 et 50) et la durée médiane de la participation à l’étude était de 17 mois (min. et max. : 0 et 49). Le nombre médian de doses administrées était de 16 dans le cas de XGEVA et de 15 dans celui de l’acide zolédronique.

Les effets indésirables qui se sont produits chez ≥ 1 % des sujets de cette étude sont précisés au Tableau 3. L’effet indésirable grave le plus fréquent chez les patients traités par XGEVA (incidence par patient ≥ 1 %) était l’ostéonécrose de la mâchoire. L’effet indésirable ayant entraîné le plus souvent l’arrêt du traitement par XGEVA (incidence par patient ≥ 1 %) était l’ostéonécrose de la mâchoire.

Tableau 3. Effets indésirables survenus à une incidence par sujet ≥ 1 % dans un groupe de traitement (Ensemble d’analyse de l’innocuité chez les patients atteints d’un myélome multiple) (Analyse primaire de l’étude 4)

Tumeur à cellules géantes de l’os

L’innocuité de XGEVA a été évaluée dans 2 études de phase II ouvertes à un seul groupe (études 5 et 6) (voir la section 14, Études cliniques) au cours desquelles des patients (n = 304 dans l’analyse intégrée initiale et n = 548 dans l’analyse intégrée finale) atteints de TCGO ont reçu au moins 1 dose de XGEVA. Les patients ont reçu 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et une dose d’attaque de 120 mg les jours 8 et 15. Dans l’analyse intégrée initiale (analyse finale de l’étude 5 et analyse intermédiaire de l’étude 6), des 304 patients qui ont reçu XGEVA, 147 ont été traités par XGEVA pendant 1 an ou plus, 46, pendant 2 ans ou plus, et 15, pendant 3 ans ou plus. Le nombre médian de doses reçues est de 14 (min. et max. : 1 et 60), et le nombre médian de mois de participation à l’étude, de 11 (min. et max. : 0 et 54).

Parmi les sujets recrutés, 58 % étaient de sexe féminin. La majorité des sujets étaient des personnes blanches (80,3 %). L’âge médian des sujets était de 33 ans (min. et max. : 13 et 83); 10 sujets étaient des adolescents (âgés de 13 à 17 ans) dont le squelette avait atteint sa pleine maturité.

À l’analyse intégrée finale des études 5 et 6, des 548 patients qui ont reçu XGEVA, 467 ont été traités par XGEVA pendant 1 an ou plus, 323, pendant 2 ans ou plus et 255, pendant 3 ans ou plus. Le nombre médian de doses reçues est de 33 (min. et max. : 4 et 138) et le nombre médian de mois de participation à l’étude, de 60 (min. et max. : 0 et 140).

Parmi les sujets recrutés, 57 % étaient de sexe féminin. La majorité des sujets étaient des personnes blanches (81,9 %). L’âge médian des sujets était de 33 ans (min. et max. : 13 et 83); 28 sujets étaient des adolescents (âgés de 13 à 17 ans) dont le squelette avait atteint sa pleine maturité.

Le Tableau 4 présente les effets indésirables survenus chez 1 % ou plus des patients de ces études et rapportés dans l’analyse intégrée initiale (analyse finale de l’étude 5 et analyse intermédiaire de l’étude 6).

Tableau 4. Effets indésirables survenus à une incidence par sujet ≥ 1 %

(Ensemble d’analyse de l’innocuité chez les patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os, phase d’analyse portant sur le traitement)

(Analyse intégrée initiale des études 5 et 6)

Tant dans l’analyse intégrée initiale (analyse finale de l’étude 5 et analyse intermédiaire de l’étude 6) que dans l’analyse intégrée finale (analyses finales des études 5 et 6), l’effet indésirable grave le plus fréquent était l’ostéonécrose de la mâchoire; l’effet indésirable ayant entraîné le plus souvent l’arrêt du traitement par XGEVA était l’ostéonécrose de la mâchoire.

Dans l’analyse finale de l’étude 6, les effets indésirables apparus en cours de traitement les plus fréquents chez les 526 sujets qui ont reçu au moins 1 dose de XGEVA étaient la douleur musculosquelettique (12,7 %), l’hypophosphatémie (12,4 %), l’ostéonécrose de la mâchoire (6,7 %) et l’hypocalcémie (6,5 %). L’effet indésirable grave apparu en cours de traitement le plus fréquent était l’ostéonécrose de la mâchoire (3,8 %). Les événements indésirables d’intérêt suivants, apparus en cours de traitement, ont également été observés : douleur musculosquelettique (68,4 %), infections (53,4 %), événements indésirables potentiellement associés à une hypersensibilité (20,2 %), troubles vasculaires (10,3 %) et troubles cardiaques (6,1 %). La fréquence des événements indésirables mortels apparus en cours de traitement était de 2,1 % (11 des 526 sujets); trois de ces décès ont été considérés par les chercheurs comme étant liés au denosumab (0,6 %; sarcome de l’os, rhabdomyosarcome et sarcome). La fréquence des événements indésirables apparus en cours de traitement et ayant mené à l’abandon de la phase de traitement était de 9,9 % (52 des 526 patients).

Hypercalcémie maligne réfractaire aux bisphosphonates intraveineux

L’innocuité de XGEVA a été évaluée dans une étude ouverte à un seul groupe (étude 7) menée auprès de 33 patients atteints d’hypercalcémie maligne (avec ou sans métastases osseuses) réfractaire au traitement par des bisphosphonates intraveineux. Les patients ont reçu XGEVA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines ainsi que des doses supplémentaires de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement.

Des 33 patients qui ont reçu XGEVA, 33 ont été traités par XGEVA pendant 1 mois ou plus, 5 autres, pendant 6 mois ou plus et 3, pendant 1 an ou plus. Le nombre médian de doses reçues était de 4 (min. et max. : 1 et 25) et le nombre médian de mois de participation à l’étude, de 1,8 (min. et max. : 0 et 23). Les hommes représentaient 64 % des sujets recrutés, et 70 % des sujets étaient des personnes blanches. L’âge médian des sujets était de 63 ans (min. et max. : 22 et 89).

Les effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients atteints d’hypercalcémie maligne sont présentés dans le Tableau 5. L’incidence par patient des événements indésirables s’étant soldés par le décès a été de 78,8 %. L’effet indésirable grave le plus fréquent a été la dyspnée (3 sujets, 9 %). Aucun effet indésirable ayant entraîné l’abandon du traitement par XGEVA n’a été signalé.

Tableau 5. Effets indésirables survenus à une incidence par sujet ≥ 1 % (Ensemble d’analyse de l’innocuité chez les patients atteints d’hypercalcémie maligne)

(Données d’analyse du suivi de l’innocuité dans le cadre de l’étude 7)

Le chercheur a considéré 1 événement qui s’est soldé par le décès (arrêt cardiaque) et 1 cas de colite grave de grade 4 comme étant liés au traitement par XGEVA. Des événements de grade 3 liés au traitement par XGEVA, soit la fatigue, les infections et l’hypophosphatémie, ont été signalés respectivement chez 3 %, 6,1 % et 9,1 % des patients.

Hypocalcémie

Dans des essais cliniques menés auprès de patients atteints d’un cancer avancé et ayant une fonction rénale adéquate (définie comme une clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min), une hypocalcémie a été signalée en tant qu’événement indésirable chez 9,6 % des patients dans le groupe XGEVA et 5,0 % des patients du groupe recevant l’acide zolédronique.

Une hypocalcémie grave (calcémie corrigée inférieure à 1,75 mmol/L [ou à 7 mg/dL] ) a été observée chez 3,1 % des patients traités par XGEVA et 1,3 % des patients traités par l’acide zolédronique. Parmi les patients qui ont présenté une hypocalcémie grave, 33 % ont signalé 2 épisodes ou plus d’hypocalcémie grave et 16 % ont signalé 3 épisodes ou plus (voir la section 7, Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme, Hypocalcémie).

Dans les essais cliniques menés auprès de patients atteints de TCGO, une hypocalcémie modérée (calcémie corrigée inférieure à 2 à 1,75 mmol/L [ou inférieure à 8 à 7 mg/dL] ) avait été observée chez 2,6 % des patients traités par XGEVA selon l’analyse initiale. Dans l’analyse intégrée finale des essais cliniques menés chez des patients atteints de TCGO, une hypocalcémie modérée (définie comme ci-haut) a été observée chez 4,4 % des patients traités par XGEVA.

Deux essais cliniques ont été menés auprès de sujets non atteints de cancer et présentant divers degrés de fonction rénale.

Au cours de l’une des études, des sujets (N = 55) ayant divers degrés de fonction rénale (allant d’une fonction normale à l’insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse) ont reçu une dose unique de 60 mg de denosumab par voie sous-cutanée. Une hypocalcémie a été constatée chez 8 sujets (15 %), dont 1 (2 %) qui était symptomatique. Deux sujets (4 %) ont subi un événement indésirable, soit une hypocalcémie, qualifié de grave. Les sujets étaient tous deux atteints d’une insuffisance rénale chronique (IRC) sévère et avaient été admis à l’étude avant que le protocole n’exige la prise de suppléments de calcium et de vitamine D.

Dans le cadre de l’autre étude, des patients (N = 32) atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/minute et/ou sous dialyse) ont reçu 2 doses de 120 mg de denosumab par voie sous-cutanée (jours 1 et 29). En tout, 2 patients (1 de chaque groupe) ont eu une hypocalcémie symptomatique, selon les événements indésirables cliniques et les symptômes concomitants. Un patient du groupe IRC sévère a eu des spasmes musculaires concomitants, tandis que 1 patient du groupe IRC sous dialyse a subi une paresthésie concomitante. Par conséquent, l’incidence globale d’hypocalcémie d’importance clinique (calcémie corrigée inférieure à 1,75 mmol/L ou hypocalcémie symptomatique) a été de 9,4 % : 1 patient sur 16 (6,3 %) dans le groupe IRC sévère et 2 patients sur 16 (12,5 %) dans le groupe IRC sous dialyse. Dans les 2 cas, l’hypocalcémie symptomatique était légère. Des hausses concomitantes du taux de parathormone (PTH) ont également été constatées chez des patients atteints d’insuffisance rénale grave ou soumis à la dialyse qui ont reçu XGEVA. Au début de l’étude, les valeurs médianes (min. et max.) de la PTH intacte (iPTH) étaient de 6,1 pmol/L (1,06 pmol/L et 13,2 pmol/L) et de 16,3 pmol/L (0,3 pmol/L et 37,0 pg/mL) dans les groupes IRC sévère et IRC sous dialyse, respectivement. À la fin de l’étude (jour 113), les valeurs médianes (min. et max.) de l’iPTH étaient de 7,1 pmol/L (0,85 pmol/L et 372,2 pmol/L) et de 31,5 pmol/L (1,3 pmol/L et 136,1 pmol/mL) dans les groupes IRC sévère et IRC sous dialyse, respectivement. La variation médiane (en pourcentage) entre le début et la fin de l’étude (jour 113) était de 15,0 % dans le groupe IRC sévère et de 107,5 % dans le groupe IRC sous dialyse. La hausse maximale médiane (min. et max.) du taux de PTH était de 19,4 pmol/L (2,8 pmol/L et 372,2 pmol/L) dans le groupe IRC sévère et de 64,2 pmol/L (1,3 pmol/L et 396,1 pmol/L) dans le groupe IRC sous dialyse. Le pourcentage médian (min. et max.) de variation de la hausse maximale de la PTH depuis le début de l’étude était de 164,8 % (28,2 % et 2729,0 %) dans le groupe IRC sévère et de 256,1 % (46,8 % et 1681,9 %) dans le groupe IRC sous dialyse. Dans ces mêmes groupes, la médiane du temps écoulé (min. et max.) avant l’atteinte de la hausse maximale du taux de PTH était, respectivement, de 22,5 jours (3 jours et 115 jours) et de 64,0 jours (6 jours et 115 jours), tandis que la durée médiane (min. et max.) de la hausse (20 % au-dessus des valeurs initiales) était, respectivement, de 41,0 jours (3,0 jours et 112 jours) et de 79,5 jours (11,0 jours et 216,0 jours).

Dans les 2 études, le risque d’hypocalcémie a augmenté en fonction de l’aggravation de l’insuffisance rénale ainsi qu’en l’absence de suppléments de calcium ou d’un apport de calcium adéquat.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Dans des essais cliniques menés auprès de patients atteints d’un cancer avancé, une ONM a été confirmée chez 1,8 % des patients du groupe XGEVA (exposition médiane de 12,0 mois; min. et max. : 0,1 et 40,5) et 1,3 % des patients du groupe recevant l’acide zolédronique (voir la section 7, Mises en garde et précautions). Cinquante-huit pour cent des sujets du groupe traité par XGEVA et 65 % des sujets du groupe traité par l’acide zolédronique avaient subi une extraction dentaire antérieure ou concomitante; 42 % des sujets du groupe traité par XGEVA et 27 % des sujets du groupe traité par l’acide zolédronique portaient une prothèse dentaire ou un

autre dispositif dentaire, et 31 % des sujets du groupe traité par XGEVA et 32 % des sujets du groupe traité par l’acide zolédronique avaient une mauvaise hygiène buccale.

Les essais menés auprès de patients atteints du cancer du sein ou de la prostate comprenaient une période de prolongation du traitement par XGEVA (exposition globale médiane de 14,9 mois; min. et max. : 0,1 et 67,2) (voir la section 14, Études cliniques). Dans le cas des patients à qui le groupe XGEVA avait été assigné aléatoirement et qui ont continué à prendre XGEVA durant la période de prolongation ouverte, l’incidence des cas d’ONM confirmée, ajustée en fonction du nombre d’années-patients, a été de 1,1 pour 100 années-patients durant la première année de traitement, de 3,7 durant la deuxième année et de 4,6 par la suite. La médiane du temps écoulé avant l’apparition d’une ONM était de 20,6 mois (min. et max. : 4 et

1. 53) (voir la section 7, Mises en garde et précautions).

Lors d’un essai clinique de phase III à double insu contrôlé par un produit actif et portant sur des patients ayant récemment reçu un diagnostic de myélome multiple, une ONM a été confirmée chez 4,1 % des patients du groupe XGEVA (exposition médiane de 15,8 mois; min. et max. : 1 et 49,8) et 2,8 % des patients du groupe ayant reçu l’acide zolédronique. Au terme de la phase de traitement à double insu de cet essai, l’incidence des cas d’ONM confirmée, ajustée en fonction du nombre d’années-patients, a été de 2,0 pour 100 années-patients durant la première année de traitement, de 5,0 durant la deuxième année et de 4,5 par la suite dans le groupe XGEVA (exposition médiane de 19,4 mois; min. et max. : 1 et 52). La médiane du temps écoulé avant l’apparition d’une ONM était de 18,7 mois (min. et max. : 1 et 44) (voir la section 7, Mises en garde et précautions).

Dans les essais cliniques menés chez les patients atteints de TCGO, lors de l’analyse intégrée initiale (analyse finale de l’étude 5 et analyse intermédiaire de l’étude 6), des cas d’ONM ont été confirmés chez 4 des 304 patients (1,3 %) ayant reçu XGEVA. La médiane du temps écoulé avant l’apparition d’une ONM était de 16 mois (min. et max. : 13 et 20).

Une analyse finale d’un essai clinique de phase II en mode ouvert (étude 6) mené auprès de patients atteints de TCGO a montré que des cas d’ONM avaient été confirmés chez 36 des 526 patients (6,8 %) (nombre médian de doses : 34 [min. et max. : 4 et 116]). De ces 36 cas, 26 (4,9 %) étaient signalés comme des événements indésirables graves par les chercheurs. À la fin de l’essai, la durée médiane de la participation à l’essai, y compris la phase de suivi de l’innocuité, était de 60,9 mois (min. et max. : 0 et 112,6). L’incidence des cas d’ONM confirmée, ajustée en fonction des années-patients, était au total de 1,5 pour 100 années-patients (0,2 pour 100 années-patients pendant la première année de traitement, 1,5 pendant la deuxième année, 1,8 pendant la troisième année, 2,1 pendant la quatrième année, 1,4 pendant la cinquième année et 2,2 par la suite). La médiane du temps écoulé avant l’apparition de l’ONM était de 41 mois (min. et max. : 11 et 96) (voir la section 7, Mises en garde et précautions).

Fractures atypiques du fémur

Au cours du programme d’essais cliniques, les fractures atypiques du fémur ont été peu fréquentes chez les patients qui ont reçu 120 mg de XGEVA; plus la durée du traitement était longue, plus le risque augmentait. Des événements se sont produits pendant le traitement et jusqu’à 9 mois après la fin de celui-ci.

Tumeurs malignes

Dans une analyse des données sur l’innocuité regroupées provenant d’essais cliniques réalisés auprès de patients cancéreux présentant des métastases osseuses, l’incidence globale des nouvelles tumeurs primitives était de 0,99 % (28 patients sur 2 841) dans le groupe XGEVA et

de 0,63 % (18 patients sur 2 836) dans le groupe ayant reçu l’acide zolédronique. Dans l’essai portant sur le cancer du sein, l’incidence était de 0,5 % dans le groupe XGEVA (5 patients sur 1 020) comme dans le groupe ayant reçu l’acide zolédronique (5 patients sur 1 013). Chez des patients présentant d’autres tumeurs solides ou un myélome multiple, l’incidence était de 0,6 % (5 patients sur 878) et de 0,3 % (3 patients sur 878) dans les groupes XGEVA et acide zolédronique, respectivement. Dans l’essai portant sur le cancer de la prostate, l’incidence était de 1,9 % (18 patients sur 943) dans le groupe XGEVA et de 1,1 % (10 patients sur 945) dans le groupe ayant reçu l’acide zolédronique. Dans l’analyse finale de l’essai sur le TCGO (étude 6), l’incidence des nouvelles tumeurs était de 3,8 % (20 patients sur 526, tous des adultes).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques (< 1 %) chez les patients atteints d’un cancer avancé qui touche les os, selon la classification par appareil, système et organe

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité médicamenteuse

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques (< 1 %) chez les patients atteints d’un myélome multiple, selon la classification par appareil, système et organe

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité médicamenteuse

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Dans des essais cliniques menés chez des patients cancéreux ayant des métastases osseuses, une baisse de grade 3 du taux de calcium sérique a été observée chez 2,5 % des patients traités par XGEVA et 1,2 % des patients traités par l’acide zolédronique. Une baisse de grade 4 du taux de calcium sérique a été observée chez 0,6 % des patients traités par XGEVA et 0,2 % des patients traités par l’acide zolédronique (voir la section 7, Mises en garde et précautions, Fonction rénale). Lors des études, l’apparition d’une hypocalcémie chez des patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/minute et/ou sous dialyse) s’est accompagnée d’une hausse du taux de parathormone.

Une hypophosphatémie grave (grade 3) s’est produite chez 15,4 % des patients traités par XGEVA et 7,4 % des patients traités par l’acide zolédronique.

Dans des essais cliniques menés chez des patients atteints de TCGO (analyse finale de l’étude 5 et analyse intermédiaire de l’étude 6), la fréquence des baisses de grade 2 du taux de calcium sérique corrigé s’est établie à 2,6 %, alors qu’aucun cas de grade 3 ou 4 n’a été observé. Dans la même analyse intégrée, une hypophosphorémie de grade 3 selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) a été observée chez 29 patients (9,5 %).

Dans l’analyse intégrée finale des études 5 et 6, la fréquence des baisses de grade 2, 3 et 4 du taux de calcium sérique corrigé s’est établie à 4,4 %, 0,2 % et 0,4 %, respectivement. Une hypophosphorémie de grade 3 selon les critères CTCAE a été observée chez 108 patients (19,7 %).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation du produit chez des patients recevant XGEVA :

• Hypocalcémie grave symptomatique, y compris des cas qui se sont soldés par un décès
• Hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques
• Douleur musculosquelettique, y compris des cas graves
• Éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse (p. ex., réactions semblables au lichen plan)
• Alopécie
• Réactions au point d’injection (y compris une douleur au point d’injection)

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude officielle sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec XGEVA.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de XGEVA avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

Dans les essais cliniques, XGEVA a été administré en association avec des traitements standards contre le cancer et à des patients qui avaient déjà reçu des bisphosphonates. Les différences apparentes quant à la pharmacocinétique et à la pharmacodynamique du denosumab administré avec une chimiothérapie concomitante et/ou une thérapie hormonale, ou administré à des patients ayant été exposés aux bisphosphonates par voie intraveineuse étaient minimes par rapport à la variabilité interindividuelle inhérente au sein d’une population de patients.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

XGEVA (denosumab) est un anticorps monoclonal IgG2 entièrement humain doté d’un haut degré d’affinité et de spécificité pour le ligand du RANK (RANKL) humain. XGEVA se lie au ligand du RANK (RANKL), une protéine transmembranaire ou soluble essentielle à la formation, au fonctionnement et à la survie des ostéoclastes, les cellules responsables de la résorption osseuse. La liaison de XGEVA avec le RANKL empêche ce dernier d’activer son seul récepteur, le RANK, à la surface des ostéoclastes et de leurs précurseurs. La prévention de l’interaction entre le RANK et son ligand inhibe la formation, le fonctionnement et la survie des ostéoclastes, ce qui réduit la résorption osseuse et interrompt la destruction des os causée par le cancer.

Myélome multiple et métastase osseuse découlant d’une tumeur solide

XGEVA empêche le RANKL d’activer son récepteur, le RANK, à la surface des ostéoclastes et de leurs précurseurs. Une hausse de l’activité des ostéoclastes, stimulée par le RANKL, est un médiateur principal des maladies osseuses en présence de tumeurs métastatiques et d’un myélome multiple. La prévention de l’interaction entre le RANK et son ligand inhibe la formation, le fonctionnement et la survie des ostéoclastes, ce qui réduit la résorption osseuse et interrompt la destruction des os causée par le cancer.

Tumeur à cellules géantes de l’os

Les TCGO se caractérisent par la présence de cellules stromales exprimant le RANKL et de cellules géantes semblables à des ostéoclastes exprimant le RANK. Chez les patients atteints de TCGO, XGEVA se lie au RANKL, ce qui réduit de manière appréciable ou élimine les cellules géantes semblables à des ostéoclastes. En conséquence, l’ostéolyse diminue et le stroma prolifératif de la tumeur est remplacé par du nouveau tissu osseux différencié et densément tissé qui ne prolifère plus.

Hypercalcémie maligne réfractaire aux bisphosphonates intraveineux

La principale cause de l’hypercalcémie maligne humorale ou causée par des lésions osseuses est l’augmentation de la résorption osseuse, laquelle entraîne des concentrations élevées de calcium dans le liquide extracellulaire. L’augmentation de la résorption osseuse est déclenchée par la libération de molécules de signalisation – telles que la protéine liée à l’hormone parathyroïde (PTHrP), les prostaglandines et les cytokines – par les cellules cancéreuses et les cellules stromales. Ces molécules stimulent l’expression du ligand du RANK (RANKL) par les ostéoblastes et d’autres cellules stromales. Après la fixation à son récepteur, le RANK, le RANKL stimule le recrutement et la différenciation des ostéoclastes. La résorption osseuse qui en résulte entraîne une augmentation des concentrations de calcium dans le liquide extracellulaire et le sérum. XGEVA se lie au RANKL et empêche son interaction avec le RANK et, de ce fait la formation, le fonctionnement et la survie des ostéoclastes, réduisant ainsi le taux sérique de calcium.

10.2 Pharmacodynamie

Dans une étude clinique de phase II menée auprès de patients atteints d’un cancer du sein, présentant des métastases osseuses et n’ayant pas reçu de traitement i.v. antérieur par un bisphosphonate, l’administration sous-cutanée (s.-c.) de XGEVA à raison de 120 mg toutes les 4 semaines a causé une baisse rapide des marqueurs de la résorption osseuse (télopeptide N-

terminal urinaire [uNTX]/créatinine [Cr] et télopeptide C-terminal [CTX] sérique); la réduction médiane était de 82 % pour le rapport uNTX/Cr en moins de 1 semaine. Les réductions des marqueurs du renouvellement osseux se sont maintenues; les réductions médianes du rapport uNTX/Cr variaient de 74 à 82 % entre la semaine 2 et la semaine 25 d’une administration continue de 120 mg toutes les 4 semaines. Dans des études cliniques de phase III menées auprès de patients atteints d’un cancer avancé qui n’avaient pas reçu auparavant un traitement i.v. par un bisphosphonate, des réductions médianes d’environ 80 % de l’uNTX/Cr entre le début du traitement et 3 mois plus tard ont été observées chez 2 075 patients atteints d’un cancer avancé (sein, prostate, myélome multiple ou autres tumeurs solides) et traités par XGEVA.

De même, dans une étude de phase II menée auprès de patients présentant des tumeurs solides et des métastases osseuses (y compris des patients présentant un myélome multiple et une maladie osseuse) qui recevaient un traitement i.v. par un bisphosphonate, et malgré un rapport uNTX/Cr > 50 nM/mM, l’administration s.-c. de XGEVA toutes les 4 semaines ou toutes les 12 semaines a entraîné une réduction approximative de 80 % de l’uNTX/Cr entre le début de l’étude et 3 et 6 mois après le début du traitement.

Dans le cadre d’une étude de phase III portant sur des patients ayant récemment eu un diagnostic de myélome multiple qui ont reçu 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, des réductions médianes du rapport uNTX/Cr d’approximativement 75 % ont été constatées à la semaine 5. Les réductions des marqueurs du renouvellement osseux se sont maintenues; les réductions médianes du rapport uNTX/Cr variaient de 74 % à 79 % entre la semaine 9 et la semaine 49 d’une administration continue de 120 mg toutes les 4 semaines.

Dans une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de TCGO qui ont reçu une posologie de XGEVA de 120 mg par voie s.-c. toutes les 4 semaines et une dose d’attaque de 120 mg les jours 8 et 15, des réductions médianes du rapport uNTX/Cr et du CTX sérique d’environ 80 % ont été observées après 9 semaines. Ces réductions des marqueurs du renouvellement osseux se sont maintenues, les réductions médianes se situant entre 56 et 77 % pour l’uNTX/Cr, et entre 79 et 83 % pour le CTX sérique de la semaine 5 à la semaine 25 de l’administration continue à raison de 120 mg toutes les 4 semaines.

10.3 Pharmacocinétique

Après l’administration s.-c., la biodisponibilité était de 62 % selon une analyse pharmacocinétique de la population. Les rapports relatifs des ASC pour l’administration s.-c. et i.v. étaient de 78 % et de 75 % pour les doses de 1,0 et de 3,0 mg/kg chez les femmes ménopausées. Le denosumab a affiché une pharmacocinétique non linéaire sur un vaste éventail de doses, mais des augmentations à peu près proportionnelles à la dose en ce qui concerne l’exposition à des doses de 60 mg (ou 1 mg/kg) et plus (par exemple, des valeurs moyennes de la C_max. et de l’ASC de 3,8 à 4,0 fois plus élevées avec une dose 3 fois plus élevée, de 60 à 180 mg). Chez les sujets atteints d’un cancer avancé qui ont reçu par voie s.-c. de multiples doses de denosumab à raison de 120 mg toutes les 4 semaines, la concentration sérique (ASC_[0-tau]) du denosumab a augmenté d’environ 2,5 fois, et l’état d’équilibre a été atteint en 6 doses ou plus. Ces résultats montrent que la pharmacocinétique du denosumab ne change pas avec la durée du traitement ou les doses répétées. Chez les sujets atteints d’un myélome multiple qui ont reçu 120 mg toutes les 4 semaines, les valeurs minimales médianes ont varié de moins de 8 % entre les mois 6 et 12. Chez les sujets atteints de TCGO qui ont reçu une dose de 120 mg toutes les 4 semaines et une dose d’attaque de 120 mg les jours 8 et 15, l’état d’équilibre a été atteint durant le premier mois du traitement. Entre les semaines 9 et 49, les concentrations minimales médianes ont varié de moins de 9 %. À l’état d’équilibre chez ces

sujets, la concentration sérique minimale moyenne était de 20,6 mcg/mL (min. et max. : 0,456 et 56,9). Chez les patients qui ont cessé le traitement par la dose de 120 mg toutes les 4 semaines, la demi-vie moyenne était de 28 jours (min. et max. : 14 et 55).

Une analyse pharmacocinétique de la population a été effectuée pour évaluer les effets des caractéristiques démographiques. Cette analyse autorise à penser que des facteurs tels que l’âge (de 18 à 87 ans), l’origine ethnique ou le poids corporel (de 36 à 174 kg) n’entraînent pas d’écarts notables quant aux divers paramètres pharmacocinétiques (clairance, volume de distribution, taux d’absorption, biodisponibilité), ni le fait que les patients présentent des tumeurs solides, un myélome multiple ou une TCGO. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du denosumab étaient semblables chez les hommes et les femmes et chez les patients qui sont passés d’un traitement par un bisphosphonate i.v. au denosumab. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du denosumab n’ont pas été modifiées par la formation d’anticorps capables de se lier au médicament.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents

  Les propriétés pharmacocinétiques de XGEVA n’ont pas été établies chez les enfants, sauf les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de TCGO dont le squelette avait atteint sa pleine maturité.

  Chez des adolescents dont le squelette avait atteint sa pleine maturité (âgés de 13 à 17 ans; N = 10) qui étaient atteints de TCGO, la pharmacocinétique du denosumab était similaire à celle observée chez les sujets adultes atteints de TCGO (N = 15).

• Personnes âgées

  La pharmacocinétique du denosumab n’a pas été modifiée par l’âge, de 18 à 87 ans.

• Sexe

  La pharmacocinétique du denosumab ne différait pas entre les hommes et les femmes.

• Origine ethnique

  La pharmacocinétique du denosumab n’a pas été modifiée par l’origine ethnique.

• Insuffisance hépatique

  Aucune étude clinique n’a été réalisée pour évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du denosumab.

• Insuffisance rénale

  Dans 2 études menées auprès de patients présentant divers degrés de fonction rénale, dont des sujets sous dialyse, le degré d’insuffisance rénale n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du denosumab. Le risque d’hypocalcémie a augmenté en fonction de l’aggravation de l’insuffisance rénale, ainsi qu’en l’absence de suppléments de calcium ou d’un apport de calcium adéquat (voir les sections 7, Mises en garde et précautions et 8, Effets indésirables).

  Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale; en outre, il n’y a pas lieu d’effectuer une vérification plus fréquente de la fonction rénale durant l’administration de XGEVA.

10.4 Immunogénicité

Comme c’est le cas de toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. Dans les études cliniques, on n’a pas observé l’apparition d’anticorps neutralisants dirigés contre XGEVA chez les patients atteints de cancer de stade avancé ou de TCGO. Des patients ont été soumis au dépistage d’anticorps de liaison au moyen d’une technique d’immunodosage de type pont avec détection par électrochimiluminescence. Moins de 1 % des patients traités par XGEVA pendant une période allant jusqu’à 3 ans présentaient des anticorps de liaison (y compris les anticorps préexistants, transitoires et en développement). Aucun patient n’a eu de résultats positifs à des tests de dépistage d’anticorps neutralisants par dosage biologique in vitro sur des cellules menés au moyen d’une technique de chimiluminescence. Rien n’indique que la production d’anticorps de liaison était associée à une altération des paramètres pharmacocinétiques, de la toxicité ou de la réponse clinique.

La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de l’analyse. De plus, l’incidence observée de positivité des anticorps (notamment les anticorps neutralisants) dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode d’essai, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l’incidence des anticorps dans d’autres études ou à d’autres produits peut être trompeuse.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver XGEVA au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C, dans son emballage original. Ne pas congeler.

Avant l’administration, il est possible de laisser XGEVA atteindre la température ambiante (jusqu’à 25 °C) dans son contenant original. Une fois retiré du réfrigérateur, XGEVA ne doit pas être exposé à une température ambiante dépassant 25 °C et doit être utilisé dans les 30 jours. S’il n’est pas utilisé dans les 30 jours, XGEVA doit être jeté.

Ne pas utiliser XGEVA après la date de péremption imprimée sur l’étiquette.

Tenir XGEVA à l’abri de la lumière directe et de la chaleur.

Éviter d’agiter vigoureusement XGEVA.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : denosumab

Formule moléculaire et masse moléculaire : 147 kDa

Structure (pour les produits biologiques)/formule développée : Le denosumab est un hétérotétramère d’un anticorps monoclonal IgG2 entièrement humain constitué de deux chaînes lourdes de la sous-classe gamma 2 (447 acides aminés par chaîne) et de deux chaînes légères de la sous-classe kappa (215 acides aminés par chaîne).

Caractéristiques du produit :

Le denosumab est produit dans des cellules de mammifères (cellules ovariennes de hamster chinois) génétiquement modifiées.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Métastase osseuse découlant d’une tumeur solide

Tableau 6. Résumé des données démographiques des patients atteints de cancers avancés touchant les os ayant participé aux essais cliniques

Tableau 6. Résumé des données démographiques des patients atteints de cancers avancés touchant les os ayant participé aux essais cliniques

* Les études reposaient sur les événements : la durée de la phase principale de traitement à double insu a été déterminée en fonction de la date prévue de survenue d’une complication osseuse initiale pendant l’étude pour environ 745 sujets.

L’efficacité de XGEVA pour le traitement des patients atteints de cancers avancés touchant les os a été démontrée par 3 études pivots de phase III, internationales, à répartition aléatoire et à double insu, utilisant l’acide zolédronique comme témoin actif : l’étude 1 comptait 2 046 adultes atteints d’un cancer du sein avancé et de métastases osseuses; l’étude 2 comptait 1 776 adultes atteints d’autres tumeurs solides (dont un cancer du poumon non à petites cellules [CPNPC], un hypernéphrome, un cancer colorectal, un cancer du poumon à petites cellules, un cancer de la vessie, un cancer de la tête et du cou, un cancer gastro-intestinal ou génito-urinaire et d’autres cancers, sauf les cancers du sein et de la prostate) et de métastases osseuses ou d’un myélome multiple; enfin, l’étude 3 comptait 1 901 hommes atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration et de métastases osseuses.

Les patients ont reçu 120 mg de XGEVA par voie s.-c. toutes les 4 semaines ou 4 mg d’acide zolédronique (dose ajustée en présence d’une fonction rénale réduite) par voie i.v. toutes les 4 semaines. Aucun ajustement posologique n’a été nécessaire chez les patients qui recevaient XGEVA. Selon les renseignements posologiques de l’acide zolédronique, les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 30 mL/minute ont été exclus. Des suppléments quotidiens d’au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D ont été fortement recommandés, sauf en présence d’hypercalcémie.

Dans chaque étude, le paramètre d’évaluation principal consistait à démontrer la non-infériorité de XGEVA sur le plan du temps écoulé avant la première complication osseuse au cours de l’étude, comparativement à l’acide zolédronique. Les paramètres d’évaluation secondaires étaient la supériorité de XGEVA sur les plans du temps écoulé avant la première complication osseuse au cours de l’étude et du temps écoulé entre la première complication osseuse et les suivantes. Les paramètres d’évaluation secondaires étaient évalués si le résultat pour le paramètre principal était statistiquement significatif. Une complication osseuse est définie comme étant soit une fracture pathologique, une radiothérapie osseuse, une chirurgie osseuse ou une compression de la moelle épinière.

Résultats des études

XGEVA a réduit le risque de première complication osseuse (a retardé sa survenue) et de complications osseuses multiples (premières et suivantes) chez les patients atteints d’un cancer avancé touchant les os. Les résultats sur l’efficacité figurent au Tableau 7.

Tableau 7. Résultats sur l’efficacité de XGEVA comparativement à celle de l’acide zolédronique chez des patients atteints d’un cancer avancé touchant les os

NA = non atteint

IC = intervalle de confiance

L’évaluation de la supériorité était réalisée uniquement si le denosumab se révélait non inférieur à l’acide zolédronique dans le cadre de l’étude.

* Représente toutes les complications osseuses au fil du temps; seules les complications survenues ≥ 21 jours après la précédente sont comptées.

† Les valeurs de p, corrigées pour la multiplicité, sont présentées pour les études 1, 2 et 3.

La survie globale et la progression de la maladie dans les 3 études étaient comparables chez les patients atteints d’un cancer avancé dans les groupes de traitement par XGEVA et par l’acide zolédronique (voir le Tableau 8). Dans l’étude 2, le taux de mortalité était plus élevé avec XGEVA lors d’une analyse du sous-groupe de patients atteints d’un myélome multiple (rapport des risques instantanés [IC à 95 %] de 2,26 [1,13, 4,50]; n = 180).

Tableau 8. Résumé des résultats des analyses exploratoires sur les tumeurs

Est. ponctuelle = estimation ponctuelle

IC = intervalle de confiance

* Non ajusté en fonction de la multiplicité

Myélome multiple

L’étude 4, une étude internationale, à répartition aléatoire (1:1), menée à double insu et contrôlée par un produit actif avait pour but de comparer XGEVA avec l’acide zolédronique chez des patients ayant récemment reçu un diagnostic de myélome multiple.

Dans le cadre de cette étude, 1 718 patients atteints d’un myélome multiple et ayant au moins 1 lésion osseuse ont reçu, après la répartition aléatoire, soit 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, soit 4 mg d’acide zolédronique par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (la dose était ajustée en présence d’insuffisance rénale; les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 30 mL/minute ont été exclus, conformément aux renseignements thérapeutiques de l’acide zolédronique). La répartition aléatoire comportait une stratification selon l’intention de subir une autogreffe de cellules souches du sang périphérique (CSSP) (oui ou non), l’agent anti-myélome utilisé ou dont l’utilisation était prévue à titre de traitement de première intention (traitement fondé ou non fondé sur un traitement novateur [les traitements novateurs comprenaient le bortézomib, la lénalidomide ou la thalidomide]), le stade au moment du diagnostic (stade I, II ou III selon le système international de classification), une complication osseuse antérieure (oui ou non) et la région (Japon ou autres pays). Le paramètre d’évaluation principal était la démonstration de la non-infériorité sur le plan du temps écoulé avant la première complication osseuse au cours de l’étude, comparativement à l’acide zolédronique. Les paramètres d’évaluation secondaires étaient la supériorité sur le plan du temps écoulé avant la première complication osseuse, la supériorité sur le plan du temps écoulé entre la première complication osseuse et les suivantes et, enfin, la survie globale. Une complication osseuse correspondait à n’importe laquelle des situations suivantes : une fracture pathologique (vertébrale ou non vertébrale), une radiothérapie osseuse (y compris l’utilisation des radio-isotopes), une chirurgie osseuse ou une compression de la moelle épinière.

Dans l’un et l’autre groupe de l’étude, 54,5 % des patients prévoyaient subir une autogreffe de CSSP, 95,8 % recevaient ou prévoyaient recevoir un agent anti-myélome novateur comme traitement de première intention et 60,7 % des patients avaient déjà subi une complication osseuse. Dans l’un et l’autre groupe de l’étude, les proportions de patients qui avaient une atteinte de stade I, de stade II ou de stade III au moment du diagnostic étaient de 32,4 %, de 38,2 % et de 29,3 %, respectivement.

L’âge médian était de 63 ans (min. et max. : 29 et 91). Quatre-vingt-deux pour cent des sujets étaient des personnes blanches, 12 % étaient d’origine asiatique et 4 % étaient des personnes noires; enfin, 46 % étaient des femmes. Le nombre médian de doses administrées était de 16 dans le cas de XGEVA et de 15 dans celui de l’acide zolédronique.

Résultats de l’étude

Chez les patients ayant récemment reçu un diagnostic de myélome multiple, XGEVA s’est montré non inférieur à l’acide zolédronique pour ce qui est de retarder l’apparition de la première complication osseuse après la répartition aléatoire (voir le Tableau 9).

Tableau 9. Résultats relatifs à l’efficacité de XGEVA comparativement à celle de l’acide zolédronique chez des patients ayant récemment reçu un diagnostic de myélome multiple

^a Selon un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié en fonction des facteurs de stratification de la répartition aléatoire.

Dans les groupes XGEVA et acide zolédronique, le rapport des risques instantanés (IC à 95 %) pour la survie globale (SG) était de 0,90 (0,70, 1,16).

Tumeur à cellules géantes de l’os

Tableau 10. Résumé des données démographiques des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os (TCGO) ayant participé aux essais cliniques

^a Données groupées

L’innocuité et l’efficacité de XGEVA ont été étudiées dans le cadre de deux essais de phase II, à un seul groupe et ouverts (études 5 et 6) auxquels ont participé des patients atteints de TCGO non résécables ou pour lesquelles une intervention chirurgicale était associée à une morbidité élevée.

L’étude 5 comportait 37 patients adultes atteints d’une TCGO non résécable ou récurrente confirmée à l’histologie, et le paramètre d’évaluation principal était le taux de réponse selon les résultats histologiques ou radiologiques.

Lors de l’analyse intermédiaire, l’étude 6 comptait 282 sujets adultes et 10 sujets adolescents (âgés de 13 à 17 ans) dont le squelette avait atteint sa pleine maturité; tous les sujets étaient atteints de TCGO. À la fin de l’étude 6, 507 adultes et 28 adolescents (âgés de 13 à 17 ans) dont le squelette avait atteint sa pleine maturité, tous atteints de TCGO, avaient été recrutés. Le principal objectif était d’évaluer le profil d’innocuité de XGEVA. Quant à l’efficacité, elle a été évaluée en mesurant le temps écoulé jusqu’à l’évolution de la maladie chez les sujets atteints d’une TCGO non résécable ainsi que par la proportion de sujets atteints d’une TCGO résécable qui n’avaient pas eu besoin d’une intervention chirurgicale.

Un examen rétrospectif indépendant des données d’imagerie provenant de 190 des 305 patients ayant participé aux études 5 et 6 a été réalisé. Les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) modifiés ont été utilisés pour évaluer la charge tumorale à partir des résultats de la tomodensitométrie ou de l’imagerie par résonance magnétique.

Résultats des études

Dans l’ensemble, dans cette analyse intermédiaire rétrospective, une réponse objective selon les critères RECIST 1.1 a été observée chez 47 des 187 (25,1 %) patients évaluables (IC à 95 % : 19,1, 32,0), y compris 2 des 6 (33,3 %) adolescents évaluables. Toutes les réponses étaient partielles. L’intervalle médian avant l’obtention d’une réponse était de 3 mois (min. et max. : 1,5 et 20,9). La durée médiane de la réponse n’était pas évaluable étant donné que seuls 3 patients ont vu leur maladie évoluer après une réponse objective. La durée médiane du suivi chez les patients évaluables était de 13 mois (min. et max. : 2 et 49).

Hypercalcémie maligne réfractaire aux bisphosphonates intraveineux

L’innocuité et l’efficacité de XGEVA ont été évaluées lors d’une étude de phase II ouverte à un seul groupe (étude 7), menée auprès de 33 patients atteints d’hypercalcémie maligne (avec ou sans métastases osseuses) réfractaire au traitement par des bisphosphonates intraveineux. Dans cette étude, la définition de l’hypercalcémie maligne réfractaire correspondait à un taux de calcium sérique corrigé en fonction de l’albumine > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L), malgré un traitement par un bisphosphonate intraveineux au cours des 7 à 30 jours précédents. Les patients atteints d’insuffisance rénale et recevant une dialyse étaient exclus de l’étude, de même que les patients ayant reçu un traitement par un diurétique thiazidique, la calcitonine, la mithramycine ou le nitrate de gallium avant la date de correction du taux de calcium sérique initial lors de la sélection et pendant la période au cours de laquelle un effet thérapeutique est prévu. Vingt-six patients (79 %) présentaient des tumeurs solides avancées et 7 patients (21 %), des hémopathies malignes avancées. Vingt-cinq patients (76 %) avaient un piètre indice fonctionnel au début de l’étude (indice ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] ≥ 2). Au début de l’étude, 30 patients (91 %) étaient atteints d’une maladie métastatique, et 13 (39 %), d’une maladie métastatique osseuse. Trois patients (9 %) présentaient une maladie non métastatique, 2 patients, un myélome et 1 patient, un lymphome non hodgkinien.

Le taux de calcium sérique médian au moment du recrutement était de 13,7 mg/dL (3,42 mmol/L). Le taux de calcium sérique était mesuré à intervalles de quelques jours au cours du premier mois de l’étude, toutes les semaines pendant le deuxième mois, puis tous les mois par la suite.

Le paramètre d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse, définie comme un taux de calcium sérique corrigé ≤ 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L) dans les 10 jours suivant l’administration de XGEVA. Des paramètres secondaires ont également été évalués; ils sont présentés au Tableau 11.

Les patients ont reçu XGEVA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines ainsi que des doses supplémentaires de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement.

Résultats de l’étude

L’estimation selon la méthode de Kaplan-Meier indique que 59 % des patients avaient satisfait au paramètre principal au jour 10, et 73,9 % au jour 57, soit une réponse au traitement par XGEVA démontrée par un taux de calcium sérique corrigé ≤ 11,5 mg/dL.

Figure 1. Taux de calcium sérique corrigé selon la visite (médiane et écart interquartile)

N = nombre de patients ayant reçu ≥ 1 dose de denosumab; n = nombre de patients pour qui les données étaient complètes au début de l’étude et au moment de l’évaluation.

Tableau 11. Efficacité chez les patients atteints d’hypercalcémie maligne réfractaire au traitement par des bisphosphonates

N = nombre de sujets ayant reçu ≥ 1 dose du produit de recherche et dont le taux initial de calcium sérique corrigé en fonction de l’albumine (laboratoire local) était > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L).

CSC = calcium sérique corrigé

^a Intervalle de confiance calculé selon la méthode d’autoamorçage.

L’intervalle médian avant l’obtention d’une réponse (taux de calcium sérique corrigé ≤ 11,5 mg/dL) était de 9 jours (IC à 95 % : 8, 19), et la durée médiane de la réponse était de 104 jours (IC à 95 % : 7, non évaluable). L’intervalle médian avant l’obtention d’une réponse complète (taux de calcium sérique corrigé ≤ 10,8 mg/dL) était de 23 jours (IC à 95 % : 9, 36), et la durée médiane de la réponse complète était de 34 jours (IC à 95 % : 1, 134).

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Pharmacologie animale

Le denosumab s’est révélé être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse chez les singes par l’intermédiaire de l’inhibition du RANKL. Des singes adolescents qui ont reçu des doses de denosumab entraînant une exposition générale (ASC) 15 fois (dose de 50 mg/kg) et 2,8 fois (dose de 10 mg/kg) supérieure à celle observée chez les humains adultes recevant 120 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avaient des cartilages de conjugaison anormaux; il est considéré que cette anomalie cadre avec l’activité pharmacologique du denosumab. Selon des études sur la distribution tissulaire, le denosumab ne se lie pas aux tissus exprimant d’autres membres de la superfamille des TNF, y compris le ligand TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand).

Étant donné que l’activité biologique du denosumab chez les animaux est propre aux primates autres que les humains, l’évaluation de souris dont les gènes ont été modifiés (knockout) ou l’utilisation d’autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, comme l’OPG-Fc et le RANK-Fc, ont servi à évaluer les propriétés pharmacodynamiques du denosumab dans des modèles de rongeurs. Dans des modèles de souris représentant des métastases osseuses du cancer de la prostate, du CPNPC et du cancer du sein positif et négatif pour les récepteurs des œstrogènes chez l’humain, l’OPG-Fc a réduit les lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et

ostéolytiques-ostéoblastiques, retardé la formation de nouvelles métastases osseuses et réduit la croissance des tumeurs squelettiques. Lorsque l’OPG-Fc a été associée à une thérapie hormonale (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles, il y a eu un effet inhibiteur additif sur la croissance de tumeurs squelettiques dans les cas de cancer du sein, de la prostate ou des poumons, respectivement. Dans un modèle d’induction de tumeurs mammaires chez la souris, le RANK-Fc a retardé la formation de tumeurs.

Le rôle de l’hypercalcémie médiée par les ostéoclastes a été évalué dans 2 modèles murins d’hypercalcémie maligne humorale au moyen de l’ostéoprotégérine (OPG), un récepteur leurre endogène qui se lie au RANKL et le neutralise. Dans un modèle, des cellules syngéniques d’adénocarcinome du côlon ont été inoculées aux souris et, dans l’autre, des doses élevées de protéine liée à l’hormone parathyroïde (PTHrP) ont été injectées, soit 0,5 mg/kg par voie sous-cutanée, 2 fois par jour. Dans les 2 modèles, une seule injection d’OPG a entraîné une correction plus rapide de l’hypercalcémie établie ainsi qu’une suppression plus durable de l’hypercalcémie que des doses élevées de bisphosphonates.

Des souris knockout pour le RANK/RANKL ont présenté une absence de formation des ganglions lymphatiques et une absence de lactation due à l’inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement lobulo-alvéolaire durant la gestation). Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu’une absence de poussée dentaire ont été observées chez des souris nouvelles-nées knockout pour le RANK/RANKL. Une étude de corroboration menée chez des rats âgés de 2 semaines qui ont reçu un inhibiteur du RANKL, l’OPG-Fc, a également démontré une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de conjugaison et une absence de poussée dentaire. Ces changements étaient partiellement réversibles dans ce modèle lorsque l’administration de l’inhibiteur du RANKL a cessé (voir la section 7.1.3, Enfants et adolescents).

Génotoxicité

Le potentiel génotoxique du denosumab n’a pas été évalué.

Cancérogénicité

Le potentiel de cancérogénicité du denosumab n’a pas été évalué.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Le denosumab n’a eu aucun effet sur la fécondité des femelles ni sur les organes reproducteurs des mâles chez des singes qui ont reçu des doses entraînant une exposition générale de 9,5 à 16 fois plus élevée que celle observée chez l’humain après l’administration de 120 mg par voie s.-c. toutes les 4 semaines.

Tableau 12. Sommaire des études précliniques sur la toxicité du denosumab et sur le denosumab et la reproduction

Tableau 12. Sommaire des études précliniques sur la toxicité du denosumab et sur le denosumab et la reproduction

Tableau 12. Sommaire des études précliniques sur la toxicité du denosumab et sur le denosumab et la reproduction

Tableau 12. Sommaire des études précliniques sur la toxicité du denosumab et sur le denosumab et la reproduction

Tableau 12. Sommaire des études précliniques sur la toxicité du denosumab et sur le denosumab et la reproduction

Autres

études – réactivité croisée des tissus

Tableau 12. Sommaire des études précliniques sur la toxicité du denosumab et sur le denosumab et la reproduction

DSENO = dose sans effet nocif observé; S.O. = sans objet

Tableau 13. Pertes fœtales totales^c, tous les groupes

^a Deux femelles adultes ont été exclues des calculs sur les pertes fœtales sauf durant le 1^er trimestre parce que chacune a produit des anticorps anti-médicament (AAM) à partir du 76^e jour de gestation, ce qui s’est traduit par une baisse de l’effet du médicament (biomarqueurs osseux) avant la perte du fœtus; les résultats marqués de l’astérisque double (**) comprennent ces femelles adultes productrices d’AAM.

^b Selon 8 études sur le développement prénatal et postnatal amélioré conduites au centre de recherche de 2008 à 2010. ^c Les fœtus perdus avant le 140^e jour de gestation ont été considérés comme des avortements et ceux perdus après, comme des mortinaissances.