Monographie de produit - AA-Amilzide
1 INDICATIONS
AA-AMILZIDE (comprimés de chlorhydrate d’amiloride et hydrochlorothiazide) est indiqué pour le traitement d’entretien des patients :
- atteints de cirrhose avec ascites et œdème;
- présentant un œdème d’origine cardiaque ou une hypertension artérielle, qui sont atteints d’hypokaliémie ou chez qui le maintien des taux normaux de potassium est considéré comme important sur le plan clinique, comme c’est le cas par exemple des patients prenant de la digitaline, des patients chez qui un apport alimentaire adéquat en potassium n’est pas réalisable ou de ceux présentant une arythmie cardiaque.
Utilisation dans les cas de cirrhose avec ascites et œdème
Le chlorhydrate d’amiloride en monothérapie peut procurer une diurèse satisfaisante avec une perte moindre de potassium réduite et un risque inférieur d’alcalose métabolique. Dans les cas résistants, le chlorhydrate d’amiloride peut être utilisé avec des agents kaliurétiques-diurétiques afin de favoriser une diurèse satisfaisante, tout en maintenant un profil équilibré d’électrolytes sériques. Comme c’est le cas de tous les traitements des ascites associées à une cirrhose, les principaux objectifs sont d’obtenir une perte pondérale graduelle et d’éviter le déséquilibre électrolytique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).
1.1 Enfants
Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises que Santé Canada a évaluées, l’innocuité et l’efficacité d’AA-AMILZIDE chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament en pédiatrie. (voir 7.1.3 Enfants).
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées (> 65 ans) : Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise semblent indiquer que l’utilisation chez les personnes âgées est associée à des différences d’innocuité ou d’efficacité (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Hyperkaliémie).
2 CONTRE-INDICATIONS
AA-AMILZIDE (chlorhydrate d’amiloride et hydrochlorothiazide) est contre-indiqué dans les cas suivants :
Hyperkaliémie : AA-AMILZIDE (hydrochlorothiazide et chlorhydrate d’amiloride) ne doit pas
être utilisé en présence de taux sériques élevés de potassium (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hyperkaliémie).
- Traitement antikaliurétique ou sels de potassium : Les autres agents antikaliurétiques et les compléments de potassium sont contre-indiqués chez les patients traités par AA-AMILZIDE (une telle polythérapie est souvent associée à une augmentation rapide des taux plasmatiques de potassium).
- Insuffisance rénale : L’anurie, l’insuffisance rénale aiguë, la néphropathie rénale grave ou évolutive et la néphropathie diabétique sont des contre-indications à l’utilisation d’AA-AMILZIDE (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Insuffisance rénale).
- Patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à d’autres médicaments dérivés du sulfamide ou à l’un des ingrédients de la préparation, y compris à l’un des ingrédients non médicinaux ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »
Mises en garde et précautions importantes
- Hyperkaliémie : Une hyperkaliémie, c’est-à-dire des taux sériques de potassium supérieurs à 5,5 mEq par litre, a été observée chez certains patients qui ont reçu du chlorhydrate d’amiloride seul ou avec des diurétiquesCela a été noté particulièrement chez les patients âgés, les patients diabétiques et les patients hospitalisés présentant une cirrhose ou un œdème d’origine cardiaque, qui étaient déjà atteints d’une insuffisance rénale, qui étaient gravement malades ou qui recevaient un traitement diurétique vigoureux. Étant donné que des décès sont survenus chez ces patients, ceux-ci doivent être surveillés attentivement pour déceler tout signe d’hyperkaliémie et d’acidose sur le plan clinique, dans les analyses de laboratoire et à l’électrocardiographie (ECG). Il est important de surveiller le taux sérique de potassium, car l’hyperkaliémie n’est pas toujours associée à des anomalies à l’ECG.
- Les signes ou les symptômes d’hyperkaliémie comprennent la paresthésie, la faiblesse musculaire, la fatigue, la paralysie flasque des extrémités, la bradycardie, le choc et les anomalies à l’ECG (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hyperkaliémie).
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
- Il faut établir la posologie optimale en ajustant la dose de chaque composant séparément.
- Il se peut que les doses d’entretien soient inférieures aux doses requises pour déclencher la diurèse; il faut donc essayer de réduire la dose quotidienne une fois que le poids du patient s’est stabilisé. Chez les patients atteints de cirrhose, une réduction graduelle du poids est particulièrement souhaitable pour réduire la probabilité de réactions indésirables associées au traitement diurétique.
Les médicaments en association à dose fixe ne sont pas indiqués pour le traitement initial.
La posologie de chaque agent contenu dans ce médicament doit être ajustée séparément. Si l’association à dose fixe correspond à la posologie ainsi déterminée, son utilisation peut être plus pratique pour la prise en charge du patient. Si pendant le traitement d’entretien il devait être nécessaire de modifier la posologie, on conseille alors d’utiliser chaque médicament séparément.
4.2 Posologie recommandée et modification posologique
Cirrhose avec ascites et œdème
La dose d’entretien habituelle d’AA-AMILZIDE (hydrochlorothiazide et chlorhydrate d’amiloride) est de 1 comprimé administré une fois par jour. La posologie ne doit pas dépasser 4 comprimés par jour, à prendre en une seule dose ou en doses fractionnées.
Œdème d’origine cardiaque
La dose d’entretien habituelle d’AA-AMILZIDE est de 1 ou de 2 comprimés administrés une fois par jour ou en doses fractionnées. La dose ne doit pas dépasser 4 comprimés par jour. Le traitement peut être intermittent.
Hypertension
La dose d’entretien habituelle est de 1 ou de 2 comprimés administrés une fois par jour ou en doses fractionnées. La dose ne doit pas dépasser 4 comprimés par jour.
Enfants
Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants. (voir 7.1.3 Enfants).
Arrêt du traitement
En cas de diagnostic présumé de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), il faut interrompre le traitement par AA-AMILZIDE et administrer un traitement approprié.
En cas d’hyperkaliémie chez des patients traités par AA-AMILZIDE, il faut immédiatement interrompre le traitement.
Le chlorhydrate d’amiloride doit être arrêté au moins 3 jours avant une épreuve d’hyperglycémie provoquée.
Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer des tests de la fonction parathyroïdienne.
En cas d’augmentation de l’azotémie et de l’oligurie pendant le traitement, il faut arrêter la prise d’AA-AMILZIDE.
Le traitement doit être arrêté si des réactions de photosensibilités se produisent pendant un traitement par des médicaments contenant de l’hydrochlorothiazide.
4.4 Administration
AA-AMILZIDE peut être pris avec ou sans nourriture. Si AA-AMILZIDE vous cause des maux d’estomac, prenez-le avec de la nourriture ou du lait.
4.5 Dose oubliée
Si le patient oublie une dose, l’informer de sauter la dose oubliée et de prendre la dose suivante selon le schéma posologique établi.
5 SURDOSAGE
Symptômes
Aucune donnée n’est disponible sur le surdosage par AA-AMILZIDE (chlorhydrate d’amiloride et hydrochlorothiazide) chez l’humain, ou par le chlorhydrate d’amiloride contenu dans ce médicament.
Les signes et les symptômes les plus fréquents à prévoir à la suite d’un surdosage par AA-AMILZIDE sont la déshydratation et le déséquilibre électrolytique. Il faut surveiller de près les taux sériques d’électrolytes en portant une attention particulière aux taux de potassium.
Les arythmies cardiaques peuvent être causées par des taux anormaux de potassium. Les patients sous digitaline sont particulièrement sujets aux arythmies.
Traitement
On ne dispose d’aucun renseignement précis sur le traitement du surdosage par AA-AMILZIDE, et aucun antidote précis n’est disponible. Le traitement vise à soulager les symptômes et doit comporter des mesures de soutien. Il faut interrompre le traitement par AA-AMILZIDE et surveiller de près le patient. Parmi les mesures qu’il est suggéré de prendre, notons l’induction de vomissements ou le lavage gastrique.
On ignore si le médicament est dialysable.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Tableau 1 - Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement
Les comprimés AA-AMILZIDE contiennent 5 mg de chlorhydrate d’amiloride et 50 mg d’hydrochlorothiazide; ils sont biconvexes, de couleur pêche et en forme de diamant. Ils portent une rainure et l’inscription « APO » sur « 5/50 ». Offerts en bouteilles de 100 comprimés.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».
Cancérogénicité et mutagenèse
Cancer de la peau autre que le mélanome : Dans certaines études épidémiologiques, on a signalé un risque accru de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) [carcinome basocellulaire (CBC) et carcinome spinocellulaire (CSC)] après un traitement par l’hydrochlorothiazide. Le risque peut être plus élevé en cas d’utilisation cumulative accrue (voir 8.5 Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un des mécanismes menant au CPAM (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité, Hydrochlorothiazide).
Il convient d’informer les patients sous hydrochlorothiazide du risque du CPAM. On doit leur recommander d’examiner régulièrement leur peau pour repérer toute nouvelle lésion ou tout changement touchant les lésions existantes, et de signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Il faut également aviser les patients de limiter leur exposition au soleil, d’éviter l’utilisation d’équipement de bronzage artificiel et d’utiliser une protection adéquate (p. ex. un écran solaire à large spectre avec un FPS d’au moins 30, des vêtements protecteurs et un chapeau) lorsqu’ils sont exposés à la lumière du soleil ou à la lumière UV pour réduire le plus
Voie d’administration | Forme | Ingrédients non médicinaux | ||
| pharmaceutique/conce | ||||
| ntration/composition | ||||
| orale | comprimé 5 mg/50 mg contient 5 mg de chlorhydrate d’amiloride et 50 mg d’hydrochlorothiazide. | bicarbonate de sodium, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laque d’aluminium jaune soleil à 40 %, monohydrate de lactose, silice colloïdale et stéarate de magnésium | ||
possible le risque de cancer de la peau.
D’autres traitements que l’hydrochlorothiazide peuvent être envisagés chez les patients présentant un risque particulièrement élevé de CPAM (p. ex. peau pâle, antécédents familiaux ou personnels connus de cancer de la peau, traitement immunosuppresseur en cours) (voir 8.5 Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’effet d’AA-AMILZIDE sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n’a pas été étudié. Il faut toutefois tenir compte, lors de la conduite ou de l’utilisation de machines, que le traitement antihypertenseur peut causer des étourdissements ou de la somnolence. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES.
Endocrinologie et métabolisme
Hyperkaliémie (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Hyperkaliémie) : En cas d’anomalie, l’ECG typique d’une hyperkaliémie est caractérisé essentiellement par des ondes T hautes et pointues, ou des élévations par rapport aux tracés antérieurs. Il peut également se produire une baisse de l’onde R et une onde S plus profonde, l’élargissement, voire la disparition, de l’onde P, un élargissement progressif du complexe QRS, un allongement de l’intervalle PR et un abaissement du segment ST.
Si le taux sérique de potassium dépasse 6,5 mEq par litre, il faut prendre des mesures actives pour le diminuer. Ces mesures comprennent l’administration de solution de bicarbonate de sodium par voie intraveineuse ou de glucose par voie orale ou parentérale avec une préparation d’insuline à action rapide. Au besoin, on peut administrer une résine échangeuse de cations comme le sulfonate de polystyrène sodique, par voie orale ou par lavement. Les patients présentant une hyperkaliémie persistante peuvent avoir besoin d’une dialyse.
Déséquilibre électrolytique et augmentations des taux d’AUS : L’hyponatrémie et l’hypochlorémie peuvent survenir pendant le traitement par AA-AMILZIDE (hydrochlorothiazide et chlorhydrate d’amiloride). Une hypokaliémie peut également survenir, mais à une fréquence inférieure à celle liée aux thiazidiques en monothérapie. Tout déficit en chlorure est généralement léger et peut être corrigé par l’utilisation de chlorure d’ammonium (sauf chez les patients atteints d’une maladie hépatique) et largement empêché par un apport en sel presque normal. Des augmentations des taux d’azote uréique sanguin (AUS) ont été signalées et ont généralement été accompagnées d’une élimination importante des liquides, surtout lorsque des diurétiques en association étaient utilisés chez des patients gravement malades, comme ceux atteints d’une cirrhose avec ascites et alcalose métabolique, ou ceux présentant un œdème résistant. Par conséquent, il est important de surveiller de près les taux sériques d’électrolytes et d’AUS pendant le traitement par AA-AMILZIDE.
Diabète sucré : Chez les patients diabétiques, l’hyperkaliémie a souvent été signalée avec l’utilisation du chlorhydrate d’amiloride, notamment s’ils sont atteints d’une néphropathie chronique ou d’une azotémie prérénale. Certains décès sont survenus chez ce dernier groupe de patients. Par conséquent, si le traitement par le chlorhydrate d’amiloride est jugé essentiel, le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients diabétiques ou ceux chez qui le diabète est soupçonné, et uniquement après avoir d’abord déterminé l’état de la fonction rénale.
Une surveillance étroite des taux sériques de potassium est nécessaire tout au long du traitement.
Un patient dont le diabète sucré était mal maîtrisé et qui a fait une hyperkaliémie grave pendant le traitement par le chlorhydrate d’amiloride est décédé après avoir passé deux épreuves d’hyperglycémie provoquée par voie intraveineuse consécutives.
Chez les patients diabétiques, les besoins en insuline peuvent augmenter, diminuer ou rester inchangés à cause de l’hydrochlorothiazide contenu dans le médicament. Un diabète sucré qui était latent jusqu’ici peut devenir manifeste pendant l’administration de diurétiques thiazidiques.
Autres précautions : Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer les taux sériques d’iode protidique sans qu’il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien.
L’hydrochlorothiazide diminue l’excrétion du calcium et augmente celle du magnésium.
On a signalé quelques cas de changements pathologiques des glandes parathyroïdes chez quelques patients en hypercalcémie et en hypophosphatémie sous traitement prolongé par des diurétiques thiazidiques. On n’a toutefois observé aucune des complications courantes de l’hyperparathyroïdie comme la lithiase rénale, la résorption osseuse et l’ulcère gastroduodénal.
Le traitement peut entraîner une hyperuricémie ou déclencher une crise de goutte.
Hématologie
Les patients doivent être observés régulièrement pour déceler la présence possible de réactions idiosyncrasiques ou de dyscrasies sanguines.
Fonction hépatique/biliaire/pancréatique
Effets liés à la diurèse chez les patients atteints de cirrhose : Les patients atteints de cirrhose et d’ascites ne tolèrent pas les variations aiguës de l’équilibre électrolytique et présentent souvent une hypokaliémie préexistante en raison de l’hyperaldostéronisme secondaire associé. Pendant un traitement diurétique par voie orale, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et la diurèse doit être graduelle.
Une encéphalopathie hépatique, se manifestant par des tremblements, de la confusion et un coma, a été signalée en association avec le traitement par le chlorhydrate d’amiloride.
Chez les patients atteints de cirrhose qui reçoivent du chlorhydrate d’amiloride en monothérapie, la jaunisse associée au processus pathologique sous-jacent s’est aggravée dans quelques cas, mais le lien avec le médicament est incertain.
Les patients doivent être observés régulièrement pour déceler la présence possible d’une dysfonction hépatique.
Système immunitaire
On a signalé une possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé avec l’utilisation des diurétiques thiazidiques.
Ophtalmologie
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé :
L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique, entraînant un épanchement choroïdien, une myopie aiguë transitoire ou un glaucome aigu à angle fermé secondaire. Les symptômes, qui comprennent une diminution soudaine de l’acuité visuelle, une vision trouble ou une douleur oculaire, surviennent habituellement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement médicamenteux. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut entraîner une perte de la vision permanente.
Le premier traitement est l’arrêt du traitement par l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. On pourrait envisager un traitement médical ou chirurgical rapide si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque d’apparition du glaucome à angle fermé aigu peuvent comprendre des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.
Considérations périopératoires
L’effet antihypertensif du médicament peut être accentué après une sympathectomie.
Fonction rénale
Insuffisance rénale : Patients présentant une insuffisance rénale autre que celles énumérées à la section 2 CONTRE-INDICATIONS et qui présentent des taux d’AUS supérieurs à 30 mg par 100 mL, des taux de créatinine sérique supérieurs à 1,5 mg par 100 mL ou des valeurs d’urée sanguine supérieures à 60 mg par 100 mL ne doivent pas recevoir le médicament sans surveillance étroite et fréquente des taux sériques d’électrolytes, de créatinine et d’AUS. La rétention du potassium associée à l’utilisation d’AA-AMILZIDE est accentuée en présence d’insuffisance rénale et peut entraîner l’apparition rapide d’une hyperkaliémie.
On a observé une prolongation de l’excrétion du chlorhydrate d’amiloride chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, l’azotémie peut être précipitée ou augmentée par l’hydrochlorothiazide. Il est donc nécessaire d’exercer une surveillance étroite auprès de ces patients.
Santé reproductive : risques pour les femmes et les hommes
Fertilité
Des études de reproduction chez le rat n’ont démontré aucun signe d’atteinte à la fertilité (voir 16 TOXICITÉ NON CLINIQUE, Toxicologie de la reproduction et du développement).
Risque tératogène
Des études de tératologie portant sur le chlorhydrate d’amiloride administré à des lapins et à des souris n’ont révélé aucun signe d’effet nuisible au fœtus. À raison d’une dose d’environ au moins cinq fois la dose quotidienne maximale prévue chez l’humain, on a observé une certaine toxicité chez des rats et des lapins adultes, ainsi qu’une diminution de la croissance et de la survie des ratons (voir 16 TOXICITÉ NON CLINIQUE, Toxicologie de la reproduction et du développement).
Appareil respiratoire
Détresse respiratoire aiguë : Des cas graves de toxicité respiratoire aiguë, y compris de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés après la prise d’hydrochlorothiazide. Un œdème pulmonaire apparaît généralement dans les minutes ou les heures qui suivent la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes peuvent comprendre les suivants : dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. En cas de diagnostic présumé de SDRA, il faut interrompre le traitement par AA-AMILZIDE et administrer un traitement approprié. AA-AMILZIDE ne doit pas être administré aux patients qui ont déjà présenté un SDRA après la prise d’hydrochlorothiazide.
Acidose métabolique ou respiratoire : Il faut instaurer un traitement antikaliurétique uniquement avec prudence chez les patients susceptibles de présenter une acidose métabolique ou respiratoire, par exemple les patients atteints d’une maladie cardiopulmonaire ou de diabète. Si AA-AMILZIDE est administré à ces patients, il est nécessaire de surveiller fréquemment l’équilibre acide-base. Les variations de l’équilibre acido-basique modifient le rapport de potassium extracellulaire-intracellulaire, et l’apparition d’une acidose peut être associée à des augmentations rapides des taux sériques de potassium.
Sensibilité/résistance
Des réactions d’hypersensibilité aux diurétiques thiazidiques peuvent se produire chez les patients ayant ou non des antécédents d’allergies ou d’asthme.
Peau
Photosensibilité : Des réactions de photosensibilité ont été signalées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Comme l’expérience clinique est limitée, l’utilisation d’AA-AMILZIDE n’est pas recommandée pendant la grossesse.
Chez le rat, le médicament a traversé la barrière placentaire à l’état de trace.
Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et on les retrouve dans le sang du cordon ombilical. Par conséquent, si AA-AMILZIDE doit être employé pendant une grossesse confirmée ou soupçonnée, les avantages du médicament doivent être soupesés par rapport aux risques possibles pour le fœtus. Ces risques comprennent la jaunisse fœtale ou néonatale, la thrombocytopénie et d’autres effets secondaires survenus chez l’adulte.
7.1.2 Femmes qui allaitent
On ignore si le chlorhydrate d’amiloride est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Chez le rat, la sécrétion de chlorhydrate d’amiloride dans le lait a été démontrée. Les diurétiques thiazidiques passent dans le lait maternel. Si l’utilisation d’AA-AMILZIDE est jugée essentielle, le patient doit cesser d’allaiter en raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités.
7.1.3 Enfants
Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises que Santé Canada a évaluées, l’innocuité du chlorhydrate d’amiloride n’a pas été établie chez les enfants; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.
7.1.4 Personnes âgées
Personnes âgées (> 65 ans) : Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise semblent indiquer que l’utilisation chez les personnes âgées est associée à des différences d’innocuité ou d’efficacité (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Hyperkaliémie).
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Bien qu’elle soit rare, l’hyperkaliémie symptomatique est l’effet indésirable le plus grave d’AA-AMILZIDE (chlorhydrate d’amiloride et hydrochlorothiazide). Les autres changements métaboliques qui se produisent sont l’hyperkaliémie asymptomatique, l’hypokaliémie et l’hypochlorémie.
8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.
Les fréquences suivantes d’autres effets indésirables ont été signalées chez des patients traités par une association d’hydrochlorothiazide et de chlorhydrate d’amiloride.
Tableau 2 : Effets indésirables signalés chez des patients traités par une association d’hydrochlorothiazide et de chlorhydrate d’amiloride
Courant Fréquence ≥ 3 % | Courant | Peu courant Fréquence ≤ 1 % | |||
| Fréquence > 1 % à | |||||
| < 3 % | |||||
| Troubles cardiaques (chez 4,3 % des patients) | Arythmie | Tachycardie Angine de poitrine | |||
| Troubles oculaires (chez 13,9 % des patients) | Troubles visuels | ||||
Troubles gastro- intestinaux (chez 7,1 % des patients) | Nausées (3,7 %) | Diarrhée Douleur gastro- intestinale Douleur abdominale | Constipation Saignements gastro-intestinaux Troubles gastro-intestinaux Modifications de l’appétit Lourdeurs gastriques Hoquet Vomissements Flatulences | ||
Courant Fréquence ≥ 3 % | Courant | Peu courant Fréquence ≤ 1 % | |||
| Fréquence > 1 % à | |||||
| < 3 % | |||||
| Mauvais goût | |||||
| Troubles généraux et réactions au point d’administration | Faiblesse (4,0 %) (chez 13,9 % des patients) | Fatigue/épuisement (chez 2,6 % des patients) | Malaise (chez 2,6 % des patients) Douleur thoracique (chez 3,7 % des patients) Soif (chez 7,1 % des patients) | ||
| Lésions, intoxications et complications liées aux interventions (chez 4,3 % des patients) | Toxicité par la digitaline | ||||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition (chez 0,9 % des patients) | Anorexie (chez 7,1 % des patients) | Goutte Déshydratation | |||
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif (chez 3,7 % des patients) | Douleur aux jambes | Crampes/spasmes musculaires Douleur articulaire Dorsalgie | |||
| Troubles du système nerveux (chez 13,9 % des patients) | Céphalées (7,8 %) Étourdissements (6,1 %) | Paresthésie Engourdissement Stupeur Vertige | |||
| Troubles psychiatriques (chez 13,9 % des patients) | Insomnie Nervosité Dépression Somnolence Confusion mentale | ||||
| Troubles rénaux et urinaires (chez 1,7 % des patients) | Nycturie Dysurie Incontinence | ||||
| Troubles de l’appareil reproducteur et des seins (chez 1,7 % des patients) | Impuissance | ||||
| Troubles respiratoires, thoraciques et | Dyspnée | Congestion nasale | |||
Courant Fréquence ≥ 3 % | Courant | Peu courant Fréquence ≤ 1 % | |||
| Fréquence > 1 % à | |||||
| < 3 % | |||||
| médiastinaux (chez 2,6 % des patients) | |||||
| Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés (chez 5,2 % des patients) | Éruption cutanée (3,4 %) | Prurit | Bouffées vasomotrices | ||
| Troubles vasculaires (chez 4,3 % des patients) | Hypotension orthostatique | ||||
Les autres effets indésirables suivants ont été signalés en présence d’un des composants pris séparément :
Troubles hématologiques et du système lymphatique : agranulocytose, anémie aplastique, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombocytopénie, neutropénie.
Troubles oculaires : vision trouble transitoire, xanthopsie.
Troubles du système immunitaire : réactions anaphylactiques.
Troubles gastro-intestinaux : activation d’un ulcère gastroduodénal préexistant, crampes, irritation gastrique, pancréatite, sécheresse buccale, sialoadénite.
Troubles généraux et réactions au point d’administration : fièvre.
Troubles hépatobiliaires : anomalie de la fonction hépatique, ictère (ictère cholostatique intrahépatique).
Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hyperuricémie.
Troubles mentaux : agitation.
Troubles rénaux et urinaires : glycosurie.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : détresse respiratoire, y compris une pneumonite.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : photosensibilité, urticaire.
Troubles vasculaires : angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée).
8.5 Effets indésirables du médicament observés après la commercialisation du produit
Troubles oculaires
Épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucome à angle fermé aigu (fréquence inconnue).
Cancer de la peau autre que le mélanome
Selon certaines études épidémiologiques, le risque de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC) de la peau serait plus élevé en cas d’utilisation accrue d’hydrochlorothiazide. Les résultats d’une méta-analyse et d’un examen systématique menés par Santé Canada semblent indiquer, avec un important degré d’incertitude, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide sur plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :
122 cas supplémentaires (IC à 95 %; 112 à 133 cas supplémentaires) de CSC par
1 000 patients traités comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études observationnelles);
- 31 cas supplémentaires (IC à 95 %; 24 à 37 cas supplémentaires) de CBC par 1 000 patients traités, comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études observationnelles).
Respiratoire
Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.1 Interactions médicamenteuses graves
Interactions médicamenteuses graves
Digoxine : Les déséquilibres électrolytiques causés par les diurétiques thiazidiques
(p. ex. l’hypokaliémie, l’hypomagnésiémie) augmentent le risque de toxicité de la digoxine, ce qui peut provoquer des événements arythmiques mortels. (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Digoxine).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : La rétention d’eau et de sodium liée aux
AINS est antagoniste aux effets diurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques.
L’inhibition des prostaglandines rénales provoquée par les AINS, laquelle entraîne une diminution du débit sanguin rénal, de même que les diminutions du TFG causées par les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque peuvent être particulièrement à risque (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]).
- Agents antikaliurétique ou sels de potassium : Les autres agents antikaliurétiques et les compléments de potassium sont contre-indiqués chez les patients traités par AA-AMILZIDE. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.
9.3 Interactions médicament-comportement
La consommation d’alcool peut modifier l’effet de ce produit. Il faut éviter de consommer de l’alcool pendant le traitement.
9.4 Interactions médicament-médicament
Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études de cas ou des rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).
Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles dont fait l’objet le chlorhydrate d’amiloride
| Nom | Source de preuve | Effet | Commentaire clinique | ||
| propre/nom | |||||
| usuel | |||||
| Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II | T | Lorsque le chlorhydrate d’amiloride est administré en concomitance avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, le risque d’hyperkaliémie peut être accru. | Si l’utilisation concomitante de ces agents est indiquée en raison d’une hypokaliémie démontrée, il faut les utiliser avec prudence et en procédant à de fréquentes évaluations du taux sérique de potassium. | ||
| Nom | Source de preuve | Effet | Commentaire clinique | ||
| propre/nom | |||||
| usuel | |||||
| Cyclosporine ou tacrolimus | T | Lorsque le chlorhydrate d’amiloride est administré en concomitance avec la cyclosporine ou le tacrolimus, le risque d’hyperkaliémie peut être accru. | Si l’utilisation concomitante de ces agents est indiquée en raison d’une hypokaliémie démontrée, il faut les utiliser avec prudence et en procédant à de fréquentes évaluations du taux sérique de potassium. | ||
| Lithium | T | Généralement, le lithium ne doit pas être administré conjointement avec des diurétiques, car ces derniers réduisent la clairance rénale du lithium et augmentent beaucoup le risque de toxicité au lithium. | |||
Anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS) | EC | Chez certains patients, l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et hypertensifs des diurétiques. L’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de diurétiques d’épargne potassique, y compris le chlorhydrate d’amiloride, peut entraîner une hyperkaliémie et une insuffisance rénale, en particulier chez les patients âgés. | Lorsque le chlorhydrate d’amiloride est utilisé en concomitance avec des AINS, la fonction rénale et les taux sériques de potassium doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. | ||
Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles avec l’hydrochlorothiazide
| Nom | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| propre/dénominati | données | ||||||
| on commune | probantes | ||||||
| Alcool, barbituriques ou narcotiques | É | Une potentialisation de l’hypotension orthostatique peut se produire. | Éviter l’alcool, les barbituriques et les narcotiques, en particulier lors de l’instauration du traitement. | ||||
| Amphotéricine B | T | L’amphotéricine B augmente le risque d’hypokaliémie provoquée par les diurétiques thiazidiques. | Surveiller les taux sériques de potassium. | ||||
| Antidiabétiques (comme l’insuline et les hypoglycémiants oraux) | EC | L’hyperglycémie provoquée par les diurétiques thiazidiques peut compromettre la maîtrise de la glycémie. La déplétion des taux sériques de potassium accroît l’intolérance au glucose. | Surveiller la maîtrise de la glycémie. Au besoin, administrer un supplément de potassium pour maintenir une concentration sérique de potassium adéquate et ajuster la dose des antidiabétiques si nécessaire. | ||||
| Antihypertenseurs | EC | L’hydrochlorothiazide peut potentialiser l’action des autres antihypertenseurs (p. ex. la guanéthidine, le méthyldopa, les bêtabloquants, les vasodilatateurs, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IECA], les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine [ARA] et les inhibiteurs directs de la rénine). | |||||
| Nom | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| propre/dénominati | données | ||||||
| on commune | probantes | ||||||
Antinéoplasiques, y compris le cyclophosphamide et le méthotrexate | É | L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut diminuer l’excrétion rénale des agents cytotoxiques et accroître leurs effets myélodépressifs. | L’état hématologique des patients qui reçoivent cette association doit être suivi de près. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose des agents cytotoxiques. | ||||
Chélateurs des acides biliaires, p. ex. la cholestyramine | EC | Les chélateurs des acides biliaires se lient aux diurétiques thiazidiques dans les intestins et empêchent l’absorption gastro- intestinale dans une proportion de 43 à 85 %. L’administration d’un diurétique thiazidique 4 heures après celle d’un chélateur des acides biliaires a réduit l’absorption de l’hydrochlorothiazide de 30 à 35 %. | Administrer le diurétique thiazidique de 2 à 4 heures avant ou 6 heures après le chélateur des acides biliaires. Maintenir une séquence d’administration uniforme. Surveiller la tension artérielle et augmenter la dose du diurétique thiazidique au besoin. | ||||
| Suppléments de calcium et de vitamine D | É | Les diurétiques thiazidiques diminuent l’excrétion rénale du calcium et augmentent la libération de calcium par les os. | Surveiller les taux sériques de calcium, plus particulièrement si le patient prend de fortes doses de suppléments de calcium. Il pourrait être nécessaire d’arrêter la prise des suppléments de calcium ou de vitamine D ou d’en diminuer la dose. | ||||
| Carbamazépine | É | La carbamazépine peut causer une hyponatrémie significative sur le plan clinique. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut potentialiser l’hyponatrémie. | Surveiller de près les taux sériques de sodium. À utiliser avec prudence. | ||||
| Nom | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| propre/dénominati | données | ||||||
| on commune | probantes | ||||||
Corticostéroïdes et hormone adrénocorticotrope (ACTH) | T | Il peut se produire une intensification de la déplétion en électrolytes, particulièrement une hypokaliémie. | Surveiller la concentration sérique de potassium et ajuster la dose des médicaments, au besoin. | ||||
| Digoxine | EC | Les déséquilibres électrolytiques causés par les diurétiques thiazidiques (p. ex. l’hypokaliémie, l’hypomagnésiémie) augmentent le risque de toxicité de la digoxine, ce qui peut provoquer des événements arythmiques mortels. | La prudence est de mise lorsqu’on administre l’hydrochlorothiazide et la digoxine en concomitance. Surveiller de près les taux d’électrolytes et de digoxine. Administrer un supplément de potassium ou ajuster la dose de la digoxine ou du diurétique thiazidique, au besoin. | ||||
Médicaments qui modifient la motilité intestinale, p. ex. les agents anticholinergiques (comme l’atropine) et les agents procinétiques (comme le métoclopramide et la dompéridone) | EC, T | La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut être augmentée par les agents anticholinergiques en raison d’une diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vidange gastrique. À l’inverse, les agents procinétiques peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques. | Il peut être nécessaire d’ajuster la dose du diurétique thiazidique. | ||||
| Nom | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| propre/dénominati | données | ||||||
| on commune | probantes | ||||||
Médicaments contre la goutte (allopurinol, uricosuriques, inhibiteurs de la xanthine oxydase) | T, ÉCR | L’hyperuricémie causée par les diurétiques thiazidiques peut nuire à la maîtrise de la goutte par l’allopurinol et le probénécide. L’administration concomitante d’hydrochlorothiazide et d’allopurinol peut causer une augmentation du nombre de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol. | Il peut être nécessaire d’ajuster la dose du médicament contre la goutte. | ||||
| Lithium | EC | Les diurétiques thiazidiques réduisent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risque élevé de toxicité au lithium. | L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques et de lithium n’est généralement pas recommandée. Si toutefois cela est jugé nécessaire, réduire de 50 % la dose de lithium et surveiller de près les taux de lithium. | ||||
| Nom | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| propre/dénominati | données | ||||||
| on commune | probantes | ||||||
| Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) | EC | La rétention d’eau et de sodium liée aux AINS est antagoniste aux effets diurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques. L’inhibition des prostaglandines rénales provoquée par les AINS, laquelle entraîne des diminutions du débit sanguin rénal, de même que les diminutions du TFG causées par les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque peuvent être particulièrement à risque. | Si le traitement d’association est nécessaire, surveiller étroitement la fonction rénale, le taux sérique de potassium et la tension artérielle. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires. | ||||
Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. citalopram, escitalopram, sertraline) | T, É | L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut potentialiser l’hyponatrémie. | Surveiller de près les taux sériques de sodium. À utiliser avec prudence. | ||||
Relaxants musculosquelettiqu es de la classe des curares, p. ex. le tubocurare | É | Les agents thiazidiques peuvent augmenter la réponse à certains myorelaxants, comme les dérivés du curare. | |||||
| Topiramate | EC | Hypokaliémie additive. Il est possible que les diurétiques thiazidiques accroissent les taux sériques de topiramate. | Surveiller les taux sériques de potassium et de topiramate. Administrer des suppléments de potassium ou ajuster la dose de topiramate au besoin. | ||||
Légende : É = étude de cas; ÉCR = étude de cohorte rétrospective; EC = essai clinique; T = théorique
9.5 Interactions médicament-aliment
Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.
9.6 Interactions médicament-herbe médicinale
Les interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
Les interactions du médicament avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
AA-AMILZIDE (hydrochlorothiazide et chlorhydrate d’amiloride) est un diurétique-antihypertenseur combinant l’action natriurétique puissante de l’hydrochlorothiazide et la propriété d’épargne potassique du chlorhydrate d’amiloride. Les effets diurétiques et antihypertensifs légers du chlorhydrate d’amiloride s’ajoutent aux effets natriurétiques, diurétiques et antihypertensifs du thiazide, tout en réduisant au minimum la perte du potassium, diminuant ainsi le risque de déséquilibre acido-basique. Le délai d’action diurétique d’AA-AMILZIDE est compris entre 1 et 2 heures, et son effet semble se maintenir pendant 24 heures environ.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur. Il agit sur le mécanisme de réabsorption des électrolytes par les tubules rénaux. L’hydrochlorothiazide augmente l’excrétion du sodium et de chlorure en quantités à peu près équivalentes et peut causer une perte simultanée généralement minime, de bicarbonate. La natriurèse est généralement accompagnée d’une certaine perte de potassium.
Le mécanisme de l’effet antihypertensif des thiazides pourrait être lié à l’excrétion et à la redistribution du sodium dans l’organisme. Habituellement, l’hydrochlorothiazide ne diminue pas une tension artérielle normale.
Chlorhydrate d’amiloride
Le chlorhydrate d’amiloride est un antikaliurétique possédant une légère activité natriurétique diurétique et antihypertensive. Cette activité peut s’ajouter aux effets des thiazides ou d’autres agents salidiurétiques. L’utilisation principale du chlorhydrate d’amiloride est de conserver le potassium chez certains patients recevant des diurétiques kaliurétiques. Son action n’est pas liée au taux d’excrétion de l’aldostérone. Le chlorhydrate d’amiloride n’est pas un antagoniste de l’aldostérone. Le médicament agit directement sur la partie distale du néphron. Le chlorhydrate d’amiloride entraîne une augmentation de l’excrétion du sodium et une diminution de l’excrétion du potassium et des ions hydrogène. L’excrétion du chlorure peut rester inchangée ou augmenter lentement pendant la poursuite du traitement.
10.2 Pharmacodynamie
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide exerce des effets diurétiques et antihypertensifs. Il augmente l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités approximativement équivalentes, et entraîne une perte simultanée, généralement minime, de bicarbonate. L’excrétion d’ammoniac diminue légèrement par l’effet de l’hydrochlorothiazide, ce qui peut augmenter la concentration sanguine d’ammoniac. L’excrétion du potassium augmente légèrement. L’hydrochlorothiazide diminue l’excrétion du calcium et augmente celle du magnésium.
L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par les reins. Son taux d’élimination diminue quelque peu lorsqu’il est administré avec du probénécide, sans toutefois que cela diminue la diurèse.
Chlorhydrate d’amiloride
La structure chimique du chlorhydrate d’amiloride n’est pas apparentée à celle d’autres antikaliurétiques ou diurétiques connus. Il s’agit d’un sel d’une base modérément forte (pKa = 8,7).
Chez le rat et le chien, le chlorhydrate d’amiloride administré par voie orale à raison de 0,1 mg/kg ou moins augmente l’excrétion du sodium et, dans une moindre mesure, du chlorure, mais n’augmente pas l’excrétion du potassium. Un effet de rétention de potassium est observé lors d’expériences chez les animaux, notamment dans des conditions d’excrétion élevée du potassium, par exemple après l’administration de chlorure de potassium, après un prétraitement par l’acétazolamide ou des thiazides, ou chez des rats ayant subi une surrénalectomie et traités par de la désoxycorticostérone. La natriurèse est accompagnée d’une augmentation du pH urinaire, reflétant une diminution de l’excrétion des ions hydrogène. Après l’administration orale à des chiens, le chlorhydrate d’amiloride augmente le taux d’excrétion du sodium dans une moindre mesure que les agents plus puissants, mais son effet modéré sur l’excrétion du sodium est durable. La natriurèse n’augmente que modérément à mesure que la dose orale passe de 0,25 à 4,0 mg/kg; cette activité persiste au-delà de 6 heures.
Chez le rat, l’excrétion du sodium augmente lorsque le chlorhydrate d’amiloride est administré avec du chlorothiazide, de l’hydrochlorothiazide ou de l’acétazolamide. Le chlorhydrate d’amiloride exerce un effet antagoniste à l’effet kaliurétique de l’autre diurétique. Les doses orales de chlorhydrate d’amiloride (0,1 à 0,5 mg/kg) augmentent l’excrétion du sodium et diminuent celle du potassium chez les chiens qui ont reçu de l’acide éthacrynique (1,0 mg/kg) ou de l’hydrochlorothiazide (0,5 mg/kg) par voie orale.
Le chlorhydrate d’amiloride augmente le rapport d’excrétion Na+/K+ chez les rats qui ont subi une surrénalectomie. Chez les rats ayant subi une surrénalectomie, traités par l’aldostérone, la désoxycorticostérone ou l’hydrocortisone, non seulement le chlorhydrate d’amiloride s’oppose à la rétention sodique causée par les stéroïdes, mais il augmente aussi le rapport d’excrétion Na+/K+ considérablement au-dessus de celui des rats non traités qui ont subi une surrénalectomie.
Les études par blocage de flux, menées chez le chien, indiquent que le chlorhydrate d’amiloride inhibe la sécrétion tubulaire de potassium et la réabsorption du sodium dans la partie distale du néphron. Lors d’études sur la clairance rénale, la dose de 1,0 mg/kg administrée par voie intraveineuse n’a pas eu d’effet sur le taux de filtration glomérulaire, le débit plasmatique rénal effectif ou la réabsorption du glucose. On n’a pas élucidé de base enzymatique pour l’action rénale du chlorhydrate d’amiloride. Il ne s’agit pas d’un inhibiteur de l’anhydrase carbonique.
Le chlorhydrate d’amiloride administré par voie parentérale (2,5 à 5,0 mg/kg) à des chiens anesthésiés entraîne une réduction importante de la tension artérielle ainsi que des changements de l’électrocardiogramme. Les effets qui correspondent à la libération d’histamine dans le plasma ne sont pas observés lorsque ce composé est injecté lentement ou si des doses inférieures sont administrées. Une légère augmentation de la sécrétion gastrique et de la motilité intestinale se produit après l’administration orale du médicament à raison de 0,5 à 2,0 mg/kg à des chiens. Le prétraitement par le chlorhydrate d’amiloride à 5 mg/kg/jour par voie orale, pendant plusieurs jours, ne modifie pas la réponse des chiens à l’ouabaine.
10.3 Pharmacocinétique
Absorption
Hydrochlorothiazide : L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste après 2 heures et atteint son maximum après 4 heures environ. Il dure de 6 à 12 heures.
Chlorhydrate d’amiloride : Environ 50 % d’une dose administrée par voie orale est absorbée. Habituellement, le chlorhydrate d’amiloride commence à agir dans les 2 heures suivant la prise d’une dose orale. Son effet sur l’excrétion d’électrolytes atteint un pic entre 6 et 10 heures et dure environ 24 heures.
Distribution
Chlorhydrate d’amiloride : Les taux plasmatiques maximaux sont atteints entre 3 et 4 heures; sa demi-vie plasmatique varie entre 6 et 9 heures.
Métabolisme
Chlorhydrate d’amiloride : Le chlorhydrate d’amiloride n’est pas métabolisé par le foie.
Élimination
Hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par les reins.
Chlorhydrate d’amiloride : Environ 50 % d’une dose de 20 mg de chlorhydrate d’amiloride sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine, et 40 % sont excrétés dans les selles dans les 72 heures. Lors d’études cliniques, le chlorhydrate d’amiloride a peu d’effet sur le taux de filtration glomérulaire ou le débit sanguin rénal.
Populations particulières et états pathologiques
Enfants : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’amiloride et de
l’hydrochlorothiazide n’ont pas été établies chez les enfants; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé une indication chez les enfants (voir 7.1.3 Enfants).
- Personnes âgées : Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
- Sexe : Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
- Femmes enceintes et femmes qui allaitent : L’utilisation du chlorhydrate d’amiloride et de l’hydrochlorothiazide n’est pas recommandée pendant la grossesse et l’allaitement (voir 7.1.1 Femmes enceintes et 7.1.2 Femmes qui allaitent).
- Polymorphisme génétique : Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
- Origine ethnique : Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
- Insuffisance hépatique : Les patients atteints de cirrhose et d’ascites doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).
- Insuffisance rénale : Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale qui utilisent le chlorhydrate d’amiloride et l’hydrochlorothiazide (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).
- Obésité : Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT
Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).
AA-AMILZIDE ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament.
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Aucune.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Hydrochlorothiazide :
Nom propre : Hydrochlorothiazide
Nom chimique : 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde
Formule moléculaire et masse moléculaire : C7H8ClN3O4S2 et 297,72 g/mol.
Formule développée :
Propriétés physicochimiques : L’hydrochlorothiazide est une substance blanche ou blanchâtre, peu soluble dans l’eau, mais qui se dissout facilement dans une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium.
Chlorhydrate d’amiloride :
Nom propre : Chlorhydrate d’amiloride
Nom chimique : Chlorhydrate de 3,5-diamino-N-
(aminoiminométhyl)-6-chloropyrazinecarboxamide.
Formule moléculaire et masse moléculaire : C6H8ClN70.HCl et 266,1 g/mol
Formule développée :
- HCI
Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate d’amiloride est une substance cristalline de couleur jaune à verdâtre-jaune, inodore ou presque, soluble dans l’eau.
14 ESSAIS CLINIQUES
14.2 Études de biodisponibilité comparative
Des études de biodisponibilité ont été menées auprès de volontaires humains en bonne santé. La vitesse et le degré d’absorption d’une dose orale unique de 5 mg d’amiloride et de 50 mg d’hydrochlorothiazide sous la forme d’AA-AMILZIDE 5-50 mg et de MODURET 5-50 mg ont été mesurés et comparés. Les résultats peuvent être résumés comme suit :
| Amiloride HCl | MODURET (É-T*) | AA-AMILZIDE (É-T) | ||||||
| ASC 0-24 (ng-h/mL) | 62,5 (21,0) | 66,8 (18,4) | ||||||
| Cmax (ng/mL) | 6,0 (2,2) | 6,7 (2,4) | ||||||
| Tmax (h) | 3,8 (0,6) | 3,3 (0,8) | ||||||
| t 1/2 (h) | 8,2 (2,5) | 9,6 (3,8) | ||||||
| Hydrochlorothiazide | ||||||||
| ASC 0-24 (ng-h/mL) | 1603 (414) | 1654 (426) | ||||||
| Cmax (ng/mL) | 235 (73) | 242 (60) | ||||||
| Tmax (h) | 2,3 (1,0) | 2,4 (0,8) | ||||||
| t 1/2 (h) | 9,1 (3,3) | 10,0 (5,6) | ||||||
| * É-T = écart-type | ||||||||
15 MICROBIOLOGIE
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie générale :
Toxicité aiguë :
| Orale LD50 (mg/kg) | ||||||||
| ESPÈCE | CHLORHYDRAT E D’AMILORIDE | HYDROCHLOROTHIAZI DE | DL50 orale (mg/kg) | |||||
| CHLORHYDRATE | ||||||||
| D’AMILORIDE/HYDRO | ||||||||
| CHLOROTHIAZIDE À | ||||||||
| 5/50 | ||||||||
| SOURIS | 56 | > 10 000 | 189 | |||||
| RAT | 36-85 | > 10 000 | 422 (FEMELLES) 377 (MÂLES) | |||||
Des études sur la toxicité aiguë d’associations fixes administrées par voie orale, menées chez des souris et des rats, ont démontré que la toxicité était principalement due à l’amiloride contenu dans l’association.
Toxicité subaiguë et chronique :
Chlorhydrate d’amiloride et hydrochlorothiazide
Des études de 12 et 25 semaines sur l’administration par voie orale de l’association à des rats ont indiqué la toxicité à prévoir relativement à chaque ingrédient (perte de liquide aux doses élevées, et hyperplasie de la zone glomérulée surrénale). Aucun signe d’interaction médicamenteuse n’a été observé. Dans l’étude de 12 semaines, la dose élevée (10 mg/kg de chlorhydrate d’amiloride avec 500 mg/kg d’hydrochlorothiazide) n’a pas été bien tolérée; 11 animaux sur 30 sont morts.
La toxicité était liée aux effets sur les électrolytes sériques.
Chez le chien, les effets observés incluaient la sécheresse nasale et gingivale, la diurèse, la natriurie, la chlorurie, l’antikaliurie et l’hyperplasie de la zone glomérulée surrénale.
Des modifications électrocardiographiques évoquant une rétention du potassium ont été observées aux doses élevées. La dose de 5/50 mg/kg a entraîné des morts liées à un déséquilibre électrolytique. La dose de 2,5/25 mg/kg, augmentée à 4,0/40 mg/kg/jour, a été tolérée pendant six mois.
Chlorhydrate d’amiloride
AUX DOSES PLUS ÉLEVÉES, UNE HYPERKALIÉMIE MODÉRÉE À ÉLEVÉE EST APPARUE CHEZ TOUTES LES ESPÈCES. LES TAUX SÉRIQUES DE SODIUM ET DE CHLORURE ONT DIMINUÉ.
Les rats ont reçu de l’amiloride par voie orale à des doses quotidiennes de 2,5, 5 et 10-15 mg/kg/jour jusqu’à 18 mois. Les doses de 10-15 mg/kg/jour ont augmenté la fréquence d’animaux morts, probablement à cause d’un déséquilibre électrolytique grave.
Lors d’une étude de 6 semaines, on a observé des ulcérations GI chez un chien sur les quatre qui avaient reçu 2,5 mg/kg, et chez 2 chiens sur les 4 qui avaient reçu 10 mg/kg.
Les rats ont reçu du chlorhydrate d’amiloride par voie orale à raison de 0, 2,5, 5,0 et 10-15 mg/kg jusqu’à 80 semaines. L’inhibition du gain pondéral a été constatée chez les rats mâles. Les changements causés par le médicament incluaient des altérations des taux d’électrolytes urinaires et sériques (ce qui a causé de graves symptômes dans le groupe qui a reçu la dose élevée), une hyperplasie réversible de la zone glomérulée à toutes les doses, et une dilatation des tubules rénaux à 10 mg/kg/jour.
Les chiens qui ont reçu des doses de 0, 2, 4 et 8 mg/kg/jour (base) par voie orale, pendant un an, ont affiché des modifications du poids corporel, de la consommation d’eau et des électrolytes sériques. La fréquence des résultats positifs de la recherche de sang occulte dans les selles était légèrement plus élevée chez les animaux traités, mais aucun signe d’ulcération gastro-intestinale n’a été observé. On a constaté une hyperplasie, dépendante de la dose, de la zone glomérulée de la surrénale chez tous les chiens traités.
Les singes ont reçu de l’amiloride par voie orale à raison de doses allant jusqu’à 12 mg/kg/jour, 5 jours/semaine, pendant 49 semaines. L’excitabilité et l’irritabilité, le déséquilibre électrolytique et l’augmentation du poids de la surrénale ont été observés à la dose de 12 mg/kg/jour. On a signalé une augmentation de l’excrétion urinaire de l’aldostérone chez les animaux qui ont reçu la dose élevée.
Cancérogénicité :
Hydrochlorothiazide
D’après les données expérimentales disponibles, les signes de l’activité cancérogène de l’hydrochlorothiazide se sont révélés incohérents chez les rats et les souris. En effet, on a observé des données probantes contradictoires liées à des cas d’adénome hépatique chez les souris mâles à la dose la plus élevée. De plus, des cas de phéochromocytome surrénalien ont été signalés lors d’une étude chez le rat, mais pas dans une autre. Les données probantes actuelles ne permettent pas de déterminer si l’hydrochlorothiazide a un effet cancérogène chez l’animal.
Chlorhydrate d’amiloride
Aucun effet tumorigène n’a été observé lorsque le chlorhydrate d’amiloride a été administré pendant 92 semaines à des souris, à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour et pendant 104 semaines à des rats à des doses allant jusqu’à 8 mg/kg/jour.
Génotoxicité :
Hydrochlorothiazide
Le potentiel mutagène du médicament a été évalué dans le cadre d’une série de tests in vitro et in vivo. Cependant, toutes les études in vivo ont obtenu des résultats négatifs. L’hydrochlorothiazide a favorisé la formation de dimères de pyrimidine induite par les rayons UVA in vitro et dans la peau des souris après un traitement oral. On a donc conclu que même s’il n’existe pas de potentiel mutagène pertinent in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait accroître les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme photosensibilisant pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome.
Toxicologie pour la reproduction et le développement :
Des associations de chlorhydrate d’amiloride et d’hydrochlorothiazide ont été administrées par voie orale à des souris gravides à des doses de 1/5, 5/25 et 5/50 mg/kg/jour (12,5 fois la dose quotidienne maximale prévue chez l’humain) et à des lapines gravides à des doses de 1,0/2,5, 1/5 et 4/20 mg/kg/jour (10/20 fois la dose quotidienne maximale prévue chez l’humain). Dans une deuxième étude menée chez des lapines gravides, l’association de chlorhydrate d’amiloride et d’hydrochlorothiazide a été administrée à des doses de 0,5/5, 1/10 et 2/20 mg/kg/jour (5 fois la dose quotidienne maximale prévue chez l’humain). Chez ces espèces, on n’a observé aucun effet tératogène embryotoxique, fœtotoxique ou maternotoxique attribuable au traitement.
On n’a noté aucun effet sur l’efficacité reproductive ou la fertilité de rats albinos ayant reçu 2, 4 ou 8 mg/kg/jour d’amiloride (base) par voie orale. Le taux de croissance et la consommation alimentaire ont diminué à la dose la plus élevée. Les doses de 4 et 8 mg/kg/jour ont été administrées sans produire d’effet vers la fin de la gestation et pendant la croissance. La dose élevée a eu un effet nuisible sur la survie et la croissance de la portée.
Toxicologie particulière :
Études spéciales concernant la zone
glomérulée surrénale, l’hyperplasie et le diabète : Le chlorhydrate d’amiloride a entraîné une hyperplasie, dépendante de la dose, de la zone glomérulée du cortex surrénal chez le rat et le chien; chez les singes, il n’a pas causé d’hyperplasie de la surrénale, mais le poids de leur surrénal a augmenté. Chez le rat, le caractère réversible de l’hyperplasie a été démontré une fois que le médicament a été administré pendant 58 semaines et que les animaux ont été mis en observation pendant 22 semaines supplémentaires. Il a été démontré que l’hyperplasie disparaissait 19 à 30 jours après l’arrêt du traitement, et les surrénales devenaient normales dans les 30 à 58 jours suivants. L’hyperplasie peut être réduite si on substitue du soluté physiologique à l’eau potable. Lors d’une étude sur la tératogénicité menée chez la souris, l’hyperplasie de la zone glomérulée surrénale s’est produite chez les mères, mais non chez les souriceaux. On pense que l’hyperplasie est causée par la modification des électrolytes sériques ou l’inhibition de l’activité de l’aldostérone.
On n’a pas observé d’effet sur le métabolisme des glucides lorsque la toxicité du chlorhydrate d’amiloride a été étudiée chez des rats diabétiques obèses Zucker et chez des rats normaux et minces. Le chlorhydrate d’amiloride n’a pas eu d’effet indésirable sur la tolérance au glucose lors d’expériences sur l’administration aiguë à des rats ou d’une étude de toxicité chronique menée chez des chiens.
Association amiloride et hydrochlorothiazide
Les rats ont reçu 5/100, 10/500 mg/kg d’amiloride et hydrochlorothiazide pendant