Aldactazide 25 : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

[2022-01]

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ......................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants .............................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 5

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ........................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques.............................................................................. 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .......................................... 6

4.4 Administration................................................................................................... 6

4.5 Dose oubliée...................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 6

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT....... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS............................................................................. 7

7.1 Populations particulières.................................................................................. 12

7.1.1 Femmes enceintes ..................................................................................... 12

7.1.2 Femmes qui allaitent .................................................................................. 13

7.1.3 Enfants ...................................................................................................... 13

7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................ 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 14

8.1 Aperçu des effets indésirables.......................................................................... 14

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................... 15

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 21

9.1 Interactions médicamenteuses graves.............................................................. 21

9.3 Interactions médicament-comportement ......................................................... 21

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................. 21

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................... 28

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ..................................................... 28

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ........................................... 28

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 29

10.1 Mode d’action............................................................................................ 29

10.2 Pharmacodynamie ..................................................................................... 29

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................... 29

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT......................................................... 32

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ................................................... 32

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...................................................................... 33

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 33

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................... 34

14.1 Études cliniques par indication ................................................................... 34

15 MICROBIOLOGie ....................................................................................................... 34

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 34

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ........................................................................ 40

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Les associations médicamenteuses à doses fixes ne sont pas indiquées comme traitement initial. La dose de chaque composant doit d’abord être réglée individuellement, et si les doses jugées nécessaires chez un patient correspondent aux teneurs de l’association fixe, l’emploi de cette dernière peut faciliter la prise en charge du patient. Toutefois, s’il faut régler la dose au cours du traitement d’entretien, il est alors conseillé d’avoir recours aux composants individuels de l’association médicamenteuse.

ALDACTAZIDE (spironolactone et hydrochlorothiazide) est indiqué pour les affections suivantes :

• Troubles œdémateux chez les patients atteints :

  d’insuffisance cardiaque : Pour traiter l’œdème et la rétention sodée, si le patient ne tolère pas d’autres mesures thérapeutiques ou s’il n’y répond que partiellement. Pour traiter une hypokaliémie imputable à un diurétique chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque quand les autres mesures sont jugées inadéquates. Pour traiter des patients souffrant d’insuffisance cardiaque et placés sous digitaline, quand les autres mesures sont jugées insuffisantes ou inadéquates.

  de cirrhose du foie accompagnée d’œdème et/ou d’ascite : Le taux d’aldostérone peut être exceptionnellement élevé dans ces cas. ALDACTAZIDE est indiqué pour le traitement d’entretien, en association avec le repos au lit et la restriction de l’apport hydrosodé.

  du syndrome néphrotique : ALDACTAZIDE peut être administré aux patients néphrotiques qui ne répondent pas au traitement par un glucocorticoïde ni aux autres traitements diurétiques. On n’a toutefois pas établi qu’ALDACTAZIDE altère le processus pathologique sous-jacent.

• Hypertension essentielle

  Pour traiter les patients souffrant d’hypertension essentielle quand les autres mesures sont jugées insuffisantes ou inadéquates. Pour traiter l’hypokaliémie provoquée par un diurétique administré à des patients hypertendus, quand les autres mesures sont jugées inadéquates.

1.1 Enfants

• Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’ALDACTAZIDE n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

• Les résultats d’études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées indiquent que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient avec l’âge. Il faut faire preuve de prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique et/ou rénale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique et Fonction rénale).

2 CONTRE-INDICATIONS

ALDACTAZIDE est contre-indiqué :

• en cas d’hypersensibilité à la spironolactone, aux diurétiques thiazidiques ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir la liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• en cas d’allergie aux dérivés des sulfamides.
• en présence d’anurie.
• en présence de la maladie d’Addison.
• en présence d’insuffisance rénale aiguë ou d’un dysfonctionnement rénal sévère (débit de filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m²).
• chez les patients atteints d’hyperkaliémie.
• chez les patients atteints d’hypercalcémie.

• chez la femme enceinte (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières,

  7.1.1 Femmes enceintes).

• chez la femme qui allaite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières,

  7.1.2 Femmes qui allaitent).

• en association avec l’éplérénone (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système sanguin et lymphatique – Hyperkaliémie et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• en association avec l’héparine ou l’héparine de bas poids moléculaire (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS – Système sanguin et lymphatique – Hyperkaliémie et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• chez les patients atteints d’une affection hépatique sévère ou évolutive.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Évitez les suppléments de potassium, les substituts de sel et les aliments riches en potassium

(comme les bananes, les pruneaux, les raisins secs et le jus d’orange).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

On a observé un effet de la nourriture sur la pharmacocinétique d’ALDACTAZIDE (voir 9.5 Interactions médicament-aliment). Un réglage de la dose peut être à envisager.

Pour établir la posologie optimale, la dose de chaque composant doit d’abord être réglée individuellement.

Le traitement doit se poursuivre pendant 2 semaines avant qu’on puisse en évaluer pleinement l’efficacité.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Œdème chez l’adulte : (insuffisance cardiaque, cirrhose hépatique ou syndrome néphrotique) : une dose quotidienne de 2 à 4 comprimés d’ALDACTAZIDE 25, ou de 1 ou 2 comprimés d’ALDACTAZIDE 50, en prise unique ou fractionnée, convient à la plupart des patients. Toutefois, cette dose peut varier de 2 à 8 comprimés par jour d’ALDACTAZIDE 25, ou encore de 1 à 4 comprimés d’ALDACTAZIDE 50.

Œdème chez l’enfant : La dose d’entretien quotidienne usuelle d’ALDACTAZIDE doit fournir de 1,65 à 3,3 mg de spironolactone par kilogramme de poids corporel.

Hypertension essentielle : Dans le cas d’une hypertension essentielle, une dose quotidienne de 2 à 4 comprimés d’ALDACTAZIDE 25 ou de 1 à 2 comprimés d’ALDACTAZIDE 50, en prise unique ou fractionnée, convient à la plupart des patients. Toutefois, cette dose peut varier de 2 à 8 comprimés par jour d’ALDACTAZIDE 25, ou encore de 1 à 4 comprimés d’ALDACTAZIDE 50.

Puisque ALDACTAZIDE potentialise l’action des autres antihypertenseurs, particulièrement les ganglioplégiques, on doit diminuer la posologie de ces médicaments d’au moins 50 % quand on ajoute ALDACTAZIDE au traitement.

4.4 Administration

ALDACTAZIDE se prend par voie orale, avec ou sans aliments.

4.5 Dose oubliée

Si une dose a été oubliée, le patient doit sauter la dose omise et prendre la dose suivante en suivant l’horaire habituel. Il ne doit pas doubler la dose.

5 SURDOSAGE

Symptômes : On n’a pas signalé de cas de mortalité attribué au surdosage chez l’humain (sauf de façon indirecte en raison d’une hyperkaliémie). On a signalé des cas de nausées et de vomissements, et (beaucoup plus rarement) de somnolence, d’étourdissements, de confusion mentale, d’altération de la conscience, de coma, de diarrhée ou d’éruptions maculopapuleuses ou érythémateuses. Ces symptômes disparaissent rapidement à l’arrêt du traitement. L’hyperkaliémie peut être exacerbée. Un purpura thrombocytopénique et une granulopénie ont déjà été signalés à la suite d’un traitement thiazidique.

Traitement : Il n’existe pas d’antidote spécifique. Aucun effet toxique persistant ne s’est produit ni n’est anticipé. On doit cesser l’administration de spironolactone/hydrochlorothiazide et limiter l’apport de potassium (y compris de potassium alimentaire).

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région. 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

ALDACTAZIDE 25 :

Comprimé enrobé, brun pâle, rond, biconvexe, portant l’inscription « Searle 1011 » sur une face et « ALDACTAZIDE 25 » sur l’autre.

Offert en flacons de 100 comprimés.

ALDACTAZIDE 50 :

Comprimé brun pâle en forme de capsule, enrobé et sécable, portant l’inscription « Searle 1021 » sur une face et « ALDACTAZIDE 50 » sur l’autre.

Offert en flacons de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Suppléments de potassium (K⁺) : Le patient traité par ALDACTAZIDE doit restreindre sa consommation d’aliments riches en potassium et éviter de prendre des suppléments de potassium ou d’autres diurétiques d’épargne potassique, étant donné le risque d’hyperkaliémie.

Somnolence et étourdissements : On a signalé des cas de somnolence et d’étourdissements pouvant parfois causer des chutes ou des fractures.

Cancérogenèse et mutagenèse

Potentiel tumorigène : Les études de toxicité chronique ont montré que la spironolactone est tumorigène chez le rat. Des cas de cancer du sein et d’autres types de tumeur (intestinale, pancréatique, etc.) ont été signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance.

Cancer de la peau autre que le mélanome : Un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome (carcinome basocellulaire ou carcinome spinocellulaire) a été signalé à la suite d’un traitement par l’hydrochlorothiazide dans certaines études épidémiologiques. Une utilisation prolongée ou plus intensive d’hydrochlorothiazide pourrait faire augmenter ce risque (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). L’effet photosensibilisant

de l’hydrochlorothiazide pourrait être un mécanisme menant au cancer de la peau autre que le mélanome (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité – Hydrochlorothiazide).

Les patients qui utilisent l’hydrochlorothiazide devraient être informés du risque potentiel de cancer de la peau autre que le mélanome. Il faut leur conseiller d’inspecter leur peau régulièrement pour signaler rapidement à leur professionnel de la santé toute nouvelle lésion suspecte ou toute transformation des lésions existantes. Les patients devraient limiter leur exposition au soleil, éviter les appareils de bronzage et utiliser une protection solaire adéquate (p. ex., un écran solaire à large spectre avec un facteur de protection solaire (FPS) de 30 ou plus, des vêtements protecteurs et un chapeau) afin de réduire au minimum les risques de cancer de la peau.

Un agent autre que l’hydrochlorothiazide pourrait être envisagé pour les patients exposés à un risque particulièrement élevé de cancer de la peau autre que le mélanome (p. ex., peau claire, antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau, traitement immunosuppresseur concomitant, etc.) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Appareil cardiovasculaire

Une hypotension orthostatique peut se produire et peut être aggravée par la prise d’alcool, de barbituriques ou de narcotiques.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le patient doit user de prudence lors de la conduite d’un véhicule et de l’utilisation de machines, surtout en début de traitement, jusqu’à ce que sa réponse au traitement initial ait été établie.

Système endocrinien et métabolisme

Gynécomastie : Comme l’emploi de la spironolactone peut causer de la gynécomastie, les professionnels de la santé doivent être à l’affût de cet effet indésirable. L’apparition de gynécomastie, habituellement réversible à l’arrêt du traitement, semble liée à la posologie et à la durée du traitement. En cas de gynécomastie, on doit cesser l’administration du médicament. Dans de rares cas, une certaine hypertrophie mammaire peut persister.

Acidose métabolique hyperchlorémique : Des cas d’acidose métabolique hyperchlorémique réversible, généralement accompagnée d’hyperkaliémie, ont été signalés chez certains patients atteints de cirrhose hépatique décompensée, même en présence d’une fonction rénale normale. On doit faire preuve de prudence lorsqu’on traite des patients souffrant d’insuffisance hépatique aiguë, un traitement diurétique énergique risquant de précipiter la survenue d’une encéphalopathie hépatique.

Acidose et fonction rénale : De rares cas d’acidose ont été signalés lors du traitement par ALDACTAZIDE.

Alcalose hypochlorémique : L’alcalose hypochlorémique est peu fréquente et rarement sévère. Un régime hyposodé excessif peut nuire au traitement. Un apport équilibré de sodium et de chlorure empêchera une carence en chlorure. Celle-ci peut être corrigée par l’administration de chlorure d’ammonium (sauf en présence d’une affection rénale ou hépatique).

Chez quelques patients sous traitement thiazidique de longue durée, on a noté des altérations pathologiques des parathyroïdes et, par conséquent, une hypercalcémie et une hypophosphatémie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter les concentrations sanguines d’acide urique. Chez les patients souffrant d’hyperuricémie ou ayant des antécédents de goutte, les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence, car ils peuvent provoquer des crises de goutte. Un réglage de la dose du médicament administré contre la goutte peut s’avérer nécessaire.

Chez les patients diabétiques et prédiabétiques, les diurétiques thiazidiques peuvent élever la glycémie. Un réglage de la dose d’insuline ou des hypoglycémiants peut s’avérer nécessaire.

Système sanguin et lymphatique

Équilibre électrolytique : En raison de l’effet diurétique d’ALDACTAZIDE, on doit évaluer avec soin l’équilibre hydroélectrolytique chez les patients qui reçoivent ce médicament, étant donné le risque d’hyperkaliémie, d’alcalose hypochlorémique, d’hyponatrémie et d’élévation du taux sanguin d’azote uréique, particulièrement chez les personnes âgées et/ou les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

1. a) Hyperkaliémie

L’hyperkaliémie peut se développer chez les patients traités par ALDACTAZIDE si l’apport potassique est excessif. Cette hyperkaliémie peut entraîner des irrégularités cardiaques pouvant provoquer la mort. L’hyperkaliémie peut également survenir en l’absence d’un apport excessif de potassium, particulièrement chez les insuffisants rénaux, les patients âgés et les diabétiques. Normalement, on ne doit donc pas administrer de suppléments potassiques de façon concomitante avec ALDACTAZIDE. ALDACTAZIDE ne doit pas être administré en même temps que d’autres diurétiques d’épargne potassique. ALDACTAZIDE a été associé à une hyperkaliémie sévère lorsqu’il a été administré avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), un anti-inflammatoire non stéroïdien, un antagoniste de l’angiotensine II ou d’autres inhibiteurs de l’aldostérone, même en présence d’un diurétique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’emploi de spironolactone avec de l’héparine, de l’héparine de bas poids moléculaire ou d’autres médicaments connus pour entraîner une hyperkaliémie ou en présence de maladies ayant un tel effet peut donner lieu à une hyperkaliémie sévère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hyperkaliémie chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque modérée ou sévère

L’hyperkaliémie étant une complication potentiellement mortelle, il est essentiel de surveiller la kaliémie des patients atteints d’insuffisance cardiaque qui prennent ALDACTAZIDE et de prendre les mesures qui s’imposent. On doit éviter l’utilisation d’autres diurétiques d’épargne potassique. Il faut s’abstenir d’administrer des suppléments potassiques par voie orale chez les patients dont la kaliémie est > 3,5 mEq/L. On ne dispose d’aucune information concernant les patients dont la créatininémie est > 2,5 mg/dL ou chez qui l’on a observé une hausse récente de la créatininémie > 25 %. Il faut vérifier les taux de potassium et de créatinine une semaine après le début du traitement par la spironolactone ou après toute augmentation de la dose, puis tous les mois pendant les trois premiers mois, ensuite, tous les trois mois pendant un an, et enfin tous les six mois. Il faut arrêter ou suspendre le traitement si la kaliémie est > 5 mEq/L ou si la créatininémie est > 4 mg/dL.

Hyperkaliémie chez les patients diabétiques

Il faut également surveiller de près les patients diabétiques qui sont traités par ALDACTAZIDE, car ils courent un risque accru d’hyperkaliémie. Ainsi, il faut vérifier la fonction rénale et la kaliémie du patient avant d’amorcer le traitement ainsi que dans les jours qui suivent et quelques semaines par la suite, surtout chez les personnes âgées. Il faut vérifier les taux de potassium et de créatinine une semaine après le début du traitement par la spironolactone ou après toute augmentation de la dose, puis tous les mois pendant les trois premiers mois, ensuite, tous les trois mois pendant un an, et enfin tous les six mois.

L’hyperkaliémie peut être maîtrisée sans délai par l’injection intraveineuse rapide d’une solution de glucose (20 à 50 %) et d’insuline ordinaire, à raison de 0,25 à 0,5 unité d’insuline par gramme de glucose. Il s’agit là d’une mesure temporaire qui pourra être répétée au besoin. On doit cesser d’administrer ALDACTAZIDE et limiter l’apport de potassium (y compris de potassium d’origine alimentaire).

1. b) Hypokaliémie

En présence de cirrhose sévère ou d’administration concomitante de diurétiques de l’anse, de glucocorticoïdes ou de corticotrophine, une hypokaliémie peut se manifester, surtout en cas de diurèse rapide. On doit surveiller le taux de potassium sérique lors de l’emploi concomitant d’autres médicaments (comme les aminosides, le cisplatine, le foscarnet et l’amphotéricine B) connus pour augmenter le risque d’hypokaliémie provoquée par les diurétiques thiazidiques.

Le traitement digitalique peut accentuer les effets métaboliques de l’hypokaliémie, surtout ceux qui affectent l’activité myocardique. En cas d’hypokaliémie, il faut interrompre le traitement par ALDACTAZIDE et opter pour un des traitements suivants :

1. 1. hydrochlorothiazide seul, associé à un supplément potassique, au besoin; ou
2. 2. spironolactone (ALDACTONE) seule.
3. c) Hyponatrémie

Pendant l’administration d’ALDACTAZIDE, il faut surveiller attentivement les patients présentant une déplétion sodée et vérifier avec soin tout signe de déséquilibre électrolytique.

ALDACTAZIDE, administré en concomitance avec d’autres diurétiques, peut entraîner ou aggraver une hyponatrémie, qui se manifestera par la sécheresse de la bouche, la soif, la léthargie et la somnolence.

Le traitement par ALDACTAZIDE peut provoquer un véritable syndrome de déplétion sodée, qui se manifeste par une confusion mentale croissante semblable à celle qu’on observe dans le cas d’un coma hépatique. Ce syndrome diffère de l’hyponatrémie de dilution par le fait qu’il n’y a pas de rétention aqueuse évidente. Dans ce cas, on doit interrompre le traitement diurétique et administrer du sodium.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Dysfonctionnement hépatique : ALDACTAZIDE doit être utilisé avec prudence chez les sujets qui présentent un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré, car tout déséquilibre électrolytique risque de précipiter la survenue d’un coma hépatique. Dans le traitement de l’œdème ou de l’ascite dus à une cirrhose et nécessitant de fortes doses d’ALDACTAZIDE, il est conseillé de réduire la posologie avant que la diurèse soit complète si l’on veut éviter une déshydratation. En cas de confusion mentale, interrompre temporairement le traitement par ALDACTAZIDE.

Système immunitaire

On a rapporté des cas d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé imputable à l’emploi de dérivés des sulfamides, y compris des diurétiques thiazidiques (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Généralités : Le traitement par ALDACTAZIDE peut entraîner une augmentation passagère de l’azote uréique du sang, particulièrement chez les patients présentant une hyperazotémie au début du traitement. Il s’agirait plutôt d’un phénomène lié à la concentration que d’une toxicité rénale, puisque le taux d’azote uréique sanguin revient à la normale à l’arrêt du traitement par ALDACTAZIDE. Une élévation progressive du taux d’azote uréique sanguin pourrait indiquer la présence d’un dysfonctionnement rénal préexistant.

La littérature médicale mentionne plusieurs cas d’interférence possible de la spironolactone ou de ses métabolites avec les épreuves de radio-immunodosage de la digoxine. On n’a pas encore établi l’importance ni la signification clinique possible de ce phénomène (qui dépend peut-être de la méthode de dosage).

On cessera d’administrer la spironolactone pendant au moins 4 jours et de préférence 7 jours avant le dosage du cortisol plasmatique par la méthode de Mattingly, qui utilise une technique fluorométrique. Aucune interférence n’a été observée quand on utilise une technique de dosage par compétition protéique ou par radio-immunologie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent faire baisser la concentration d’iode protéique sérique, sans entraîner de signes d’un dysfonctionnement thyroïdien.

Le traitement thiazidique peut entraîner une hausse des taux de cholestérol et de triglycérides.

Cathétérisme de la veine surrénale et activité rénine plasmatique : On doit cesser le traitement par la spironolactone plusieurs jours avant de réaliser un cathétérisme de la veine surrénale pour doser l’aldostérone et mesurer l’activité rénine plasmatique.

Système nerveux

De façon générale, le lithium ne doit pas être administré en concomitance avec un diurétique. Les diurétiques thiazidiques réduisent la clairance rénale du lithium, ce qui accroît les risques de toxicité du lithium. On a observé des cas d’insuffisance rénale aiguë, parfois mortels. Il peut être nécessaire de régler la dose de lithium (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction visuelle

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire : Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique et entraîner un épanchement choroïdien, une myopie aiguë passagère et/ou un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes de ces manifestations, qui comprennent une diminution rapide de l’acuité visuelle, une vision trouble ou une douleur oculaire, surviennent habituellement dans les heures ou les semaines qui suivent l’amorce du traitement. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut rendre aveugle.

La première chose à faire est d’interrompre l’administration d’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Il peut être nécessaire d’envisager un traitement médical prompt ou une intervention chirurgicale rapide si la pression intraoculaire demeure non maîtrisée. Parmi les facteurs de risque de glaucome à angle fermé aigu, on compte les antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Fonction rénale

Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence dans les cas d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher une hyperazotémie. Ces médicaments peuvent produire un effet cumulatif en présence d’une insuffisance rénale.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité : La spironolactone a entraîné une baisse de la fertilité chez les souris femelles et a prolongé le cycle œstral des rates (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Appareil cutané

Photosensibilité : Des réactions de photosensibilité ont été rapportées après l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement par un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement doit être cessé.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Voir 2

CONTRE-INDICATIONS

Spironolactone

Aucune étude sur ALDACTAZIDE n’a été menée auprès de femmes enceintes.

La spironolactone et ses métabolites traversent la barrière placentaire et ont été décelés dans le cordon ombilical.

Une réduction du taux de conception, une augmentation du taux de résorption et un moins grand nombre de naissances vivantes ont été observés chez des lapines recevant de la spironolactone. Chez la progéniture de rates exposées à la spironolactone, on a constaté l’apparition d’effets liés à la dose qui ont persisté jusqu’à l’âge adulte (diminution du taux de prolactine dans le plasma et diminution du poids de la prostate ventrale et des vésicules séminales chez les mâles; augmentation de la sécrétion de l’hormone lutéinisante ainsi que du poids des ovaires et de l’utérus chez les femelles). Une autre étude menée sur des rats a fait état d’une féminisation des organes génitaux externes de fœtus mâles.

Diurétiques thiazidiques

Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et se retrouvent dans le sang du cordon ombilical. On possède peu de données sur l’administration de diurétiques thiazidiques pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre. Compte tenu du mode d’action pharmacologique des diurétiques thiazidiques, leur utilisation durant les deuxième et troisième trimestres pourrait diminuer la perfusion placentaire, augmenter l’inertie utérine et inhiber les contractions ainsi qu’avoir des effets sur le fœtus ou le nouveau-né tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique ou une thrombocytopénie.

Les diurétiques thiazidiques ne doivent pas être utilisés pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie étant donné qu’ils risquent de causer une diminution du volume plasmatique et une hypoperfusion placentaire.

Les diurétiques thiazidiques ne doivent pas servir à traiter l’hypertension essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares situations où aucun autre traitement ne peut être administré.

ALDACTAZIDE est contre-indiqué pendant la grossesse.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Voir 2

CONTRE-INDICATIONS

Spironolactone

On retrouve la canrénone, un métabolite important (et actif) de la spironolactone, dans le lait maternel.

Diurétiques thiazidiques

Les diurétiques thiazidiques sont excrétés dans le lait chez la femme. Lorsqu’ils sont administrés à haute dose, ils peuvent causer une diurèse intense qui pourrait inhiber la production de lait. L’administration d’ALDACTAZIDE est contre-indiquée durant l’allaitement. Il convient d’interrompre soit l’allaitement, soit le traitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère. Étant donné que les diurétiques thiazidiques passent dans le lait maternel, certaines des réactions indésirables qu’ils provoquent, comme l’hyperbilirubinémie, la thrombocytopénie, de même qu’un dérèglement du métabolisme glucidique, peuvent se manifester chez le nouveau-né.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’ALDACTAZIDE n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Les résultats d’études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées indiquent que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient avec l’âge. Il faut faire preuve de prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique et/ou rénale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système sanguin et lymphatique, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique et Fonction rénale).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquemment associées à l’emploi d’ALDACTAZIDE sont la gynécomastie et les symptômes digestifs. Généralement, les réactions indésirables imputables à ALDACTAZIDE (spironolactone et hydrochlorothiazide) sont réversibles à l’arrêt du traitement. Dans de rares cas, la gynécomastie peut persister de façon plus ou moins prononcée.

A. Spironolactone

Les réactions indésirables les plus fréquemment associées à l’emploi de la spironolactone sont la gynécomastie et les symptômes digestifs. Les effets indésirables suivants ont été associés à la prise de spironolactone :

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : malaise

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, crampes, hémorragie gastrique, gastrite, nausées, ulcération, vomissements

Troubles sanguins et lymphatiques : leucopénie (y compris l’agranulocytose), thrombopénie, anémie

Troubles du système immunitaire : fièvre iatrogénique, urticaire, éruptions cutanées maculopapulaires ou érythémateuses, réactions anaphylactiques, vasculite, prurit, éruption cutanée

Troubles hépatobiliaires : toxicité cholestatique/hépatocellulaire mixte (parfois mortelle)

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déséquilibres électrolytiques (alcalose hypochlorémique, hyponatrémie, hypokaliémie, hyperkaliémie) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système sanguin et lymphatique – Équilibre électrolytique)

Troubles de l’appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os : spasmes musculaires, rhabdomyolyse, myalgie, faiblesse

Troubles psychiatriques : état confusionnel, troubles de la libido

Troubles du système nerveux : ataxie, céphalées, somnolence, étourdissements, léthargie

Troubles rénaux et urinaires : dysfonctionnement rénal (y compris l’insuffisance rénale aiguë)

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : gynécomastie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système endocrinien et métabolisme), dysfonction érectile, incapacité d’avoir une érection ou de la maintenir, sperme anormal (diminution du nombre de spermatozoïdes et de leur motilité), troubles menstruels ou aménorrhée, saignements postménopausiques, tumeur bénigne du sein, douleurs mammaires, cancer du sein (y compris chez des patients de sexe masculin)

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux, alopécie, hypertrichose

B. Hydrochlorothiazide

Troubles de l’appareil cardiovasculaire : hypotension orthostatique (peut être aggravée par la prise d’alcool, de barbituriques ou de narcotiques)

Troubles du système nerveux central : étourdissements, vertiges, paresthésie, céphalées, xanthopsie

Troubles oculaires : myopie aiguë et glaucome à angle fermé aigu (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction visuelle)

Troubles gastro-intestinaux : anorexie, irritation gastrique, nausées, vomissements, crampes, diarrhée, constipation, ictère (par cholostase intrahépatique), pancréatite aiguë, sialadénite

Troubles sanguins et lymphatiques : leucopénie, purpura thrombocytopénique, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique

Troubles du système immunitaire : purpura (y compris le purpura thrombocytopénique), photosensibilité, éruptions, urticaire, angéite nécrosante, prurit, érythème polymorphe, détresse respiratoire, y compris la pneumonite et l’œdème pulmonaire, fièvre, réactions anaphylactiques

Divers : spasmes musculaires, faiblesse, agitation, rétention azotée, hypokaliémie, hyperglycémie, glycosurie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hyperuricémie, vision trouble passagère, alopécie

Généralement, les réactions indésirables imputables à ALDACTAZIDE (spironolactone et hydrochlorothiazide) sont réversibles à l’arrêt du traitement. Dans de rares cas, la gynécomastie peut persister de façon plus ou moins prononcée.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Cancer de la peau autre que le mélanome : Certaines études pharmacoépidémiologiques donnent à penser que l’utilisation prolongée ou intensive d’hydrochlorothiazide peut accroître le risque de carcinome spinocellulaire ou de carcinome basocellulaire. Une revue systématique et une méta-analyse effectuées par Santé Canada suggèrent, bien que le degré d’incertitude soit important, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas additionnels (IC à 95 % : 112-133) de carcinome spinocellulaire pour 1000 patients traités, comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études observationnelles);
• 31 cas additionnels (IC à 95 % : 24-37) de carcinome basocellulaire pour 1000 patients traités, comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études observationnelles).

Troubles oculaires : épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucome à angle fermé aigu (fréquence inconnue).

Le tableau 2 fait état des déclarations spontanées d’effets indésirables. Les pourcentages indiqués représentent le nombre d’effets indésirables signalés par 100 années-patients d’exposition à la spironolactone/hydrochlorothiazide. En outre, le lien de causalité entre ces effets et la prise de spironolactone/hydrochlorothiazide n’a pas été clairement établi.

Tableau 2 – Déclarations spontanées de manifestations indésirables graves signalées après la commercialisation du produit

Tableau 2 – Déclarations spontanées de manifestations indésirables graves signalées après la commercialisation du produit

Tableau 2 – Déclarations spontanées de manifestations indésirables graves signalées après la commercialisation du produit

Tableau 2 – Déclarations spontanées de manifestations indésirables graves signalées après la commercialisation du produit

Tableau 2 – Déclarations spontanées de manifestations indésirables graves signalées après la commercialisation du produit

Tableau 2 – Déclarations spontanées de manifestations indésirables graves signalées après la commercialisation du produit

Source : Données d’IMS sur l’exposition au médicament du 2^e trimestre de 1998 au 1^er trimestre de 2010; rapport cumulatif sur la spironolactone/les diurétiques thiazidiques (période du 10 novembre 1960 au 9 novembre 2009).

* Les manifestations marquées d’un astérisque (*) n’ont pas été signalées dans le cas d’ALDACTAZIDE, mais l’ont été cependant pour d’autres médicaments associant la spironolactone et un diurétique thiazidique (spironolactone/butizide et spironolactone/hydrofluméthiazide).

n = nombre

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

ALDACTAZIDE est contre-indiqué :

• en association avec l’éplérénone (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système sanguin et lymphatique – Hyperkaliémie et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• en association avec l’héparine ou l’héparine de bas poids moléculaire (voir 7 MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système sanguin et lymphatique – Hyperkaliémie et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Éviter les suppléments potassiques.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions avec le comportement n’ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

* Mortalité

Légende : E : étude de cas; ECR : étude de cohorte rétrospective; EC : essai clinique; T : théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Éviter les substituts de sel et les aliments riches en potassium.

La prise d’aliments a augmenté la vitesse d’absorption (C_max) et le degré d’exposition (ASC) à la spironolactone et à son métabolite actif, la canrénone, après l’administration d’une dose de 200 mg de spironolactone (2 comprimés de 100 mg d’Aldactone). En effet, dans une étude auprès de 9 sujets, on a signalé une augmentation statistiquement significative de l’ASC_(0-24) et de la C_max de la spironolactone lorsque celle-ci avait été administrée avec de la nourriture : l’ASC_(0-24) avait à peu près doublé et la C_max avait plus que doublé, tandis que la C_max et l’ASC_(0-24) de la canrénone avaient toutes deux été multipliées par 1,4 environ. La portée clinique de cette exposition accrue n’a pas été étudiée. Toutefois, si l’on administre ALDACTAZIDE avec de la nourriture, on doit surveiller les patients, afin de déceler tout signe pouvant être associé à une exposition excessive, comme une augmentation de la kaliémie et d’autres symptômes graves (voir 5 SURDOSAGE), surtout chez les patients atteints d’un dysfonctionnement rénal et/ou hépatique, les femmes enceintes ou qui allaitent et les patients âgés.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Il faut interrompre le traitement thiazidique avant de procéder à des épreuves de la fonction parathyroïdienne. Les diurétiques thiazidiques peuvent également faire baisser la concentration d’iode protéique sérique, sans entraîner de signes d’un dysfonctionnement thyroïdien. Il a été démontré que l’hydrochlorothiazide est efficace pour augmenter le taux de captage de l’iode 131 (¹³¹I) après 24 heures ainsi que la dose d’¹³¹I absorbée par le tissu thyroïdien résiduel.

La littérature médicale mentionne plusieurs cas d’interférence possible de la spironolactone ou de ses métabolites avec les dosages radio-immunologiques de la digoxine. De 2 à 24 heures après l’administration concomitante de spironolactone et de digoxine chez des volontaires sains, les concentrations de spironolactone étaient multipliées par 2 à 4. On a également noté une hausse des taux de digoxine lors de l’administration concomitante avec la spironolactone. Il convient donc de régler la dose d’ALDACTAZIDE et de la digoxine et d’assurer la surveillance de l’innocuité.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

ALDACTAZIDE (spironolactone et hydrochlorothiazide) est une association de deux diurétiques ayant des mécanismes et des sites d’action différents, mais complémentaires; il offre donc des effets diurétiques et antihypertenseurs additifs. De plus, la spironolactone contribue à réduire au minimum la perte de potassium que peut provoquer le composé thiazidique. En tant qu’antagoniste pharmacologique spécifique de l’aldostérone, la spironolactone a un effet diurétique; elle agit essentiellement par liaison compétitive avec les récepteurs au niveau du foyer d’échange sodium potassium dépendant de l’aldostérone dans les tubes contournés rénaux distaux. L’HCTZ favorise l’excrétion de sodium et d’eau en inhibant principalement leur réabsorption dans la branche corticale large du tube rénal distal.

La spironolactone et l’hydrochlorothiazide diminuent tous deux la quantité de sodium échangeable et le volume plasmatique, le poids corporel et la tension artérielle. Les effets diurétiques et antihypertenseurs de la spironolactone et de l’HCTZ sont potentialisés lorsqu’ils sont administrés en concomitance.

10.2 Pharmacodynamie

La spironolactone est efficace pour abaisser la tension artérielle systolique et diastolique chez les patients atteints d’hyperaldostéronisme primitif. Elle est également efficace dans la plupart des cas d’hypertension essentielle, bien que la sécrétion d’aldostérone puisse rester dans les limites de la normale dans l’hypertension essentielle bénigne.

10.3 Pharmacocinétique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée pour évaluer l’association spironolactone-HCTZ. Cela dit, chaque composé de cette association a individuellement fait l’objet d’études pharmacocinétiques.

L’effet de l’hydrochlorothiazide commence à se faire sentir le jour même de son administration, tandis que l’effet maximal de la spironolactone ne se manifeste que le troisième jour.

Après l’administration par voie orale de 500 mg de spironolactone (après ajustement posologique) chez cinq hommes volontaires sains à jeun, la radioactivité totale dans le plasma a atteint un sa valeur maximale après 25 à 40 minutes. Bien que la biodisponibilité absolue de la spironolactone n’ait pas été déterminée, l’ampleur de l’absorption a été estimée à 75 %; 53 % de la dose a été éliminée dans l’urine sur une période de six jours, et 20 % de la dose a été éliminée dans la bile. La spironolactone est métabolisée rapidement et de façon importante en plusieurs métabolites, dont la canrénone et la 7-thiométhylspirolactone (qui contient du soufre), toutes deux actives sur le plan pharmacologique. Environ 25 à 30 % de la dose administrée est transformée en canrénone, dont la concentration sérique atteint un maximum de 2 à 4 heures après l’administration d’une dose orale unique de spironolactone. Lorsqu’on fait varier cette dose unique de 25 à 200 mg, on observe une relation pratiquement linéaire entre la dose de spironolactone et la concentration plasmatique de la canrénone.

La diminution des concentrations plasmatiques de canrénone présente deux phases distinctes : la première, plus rapide, dure de 3 à 12 heures et la deuxième, de 12 à 96 heures. Les données concernant la clairance de la canrénone, après l’administration de plusieurs doses de spironolactone, révèlent que l’accumulation de canrénone dans l’organisme serait moins importante après une prise unique de 100 mg/j qu’après 4 prises quotidiennes de 25 mg. La spironolactone et la canrénone se fixent toutes deux aux protéines plasmatiques dans une proportion de plus de 90 %.

L’administration avec des aliments, comparativement à la prise à jeun, a entraîné une exposition plus importante à la spironolactone et à ses métabolites. Par suite de l’administration d’une dose orale unique de 200 mg de spironolactone à neuf volontaires sains, l’ASC_(0-24) moyenne (± É.-T.) de la spironolactone a augmenté, passant de 288 ± 138 (à jeun) à 493 ± 105 ng∙mL^-1 h (après la prise d’aliments) (augmentation par un facteur de 1,95, p < 0,001). L’ASC_(0-24) des différents métabolites a pour sa part augmenté par un facteur de 1,45, de 1,22 et de 1,41 dans le cas de la 7-α-thiométhylspirolactone, de la 6-β-hydroxy-7-α-thiométhylspirolactone et de la canrénone, respectivement.

Dans une étude de pharmacocinétique menée auprès de cinq hommes volontaires sains ayant reçu 500 mg de spironolactone, 47-57 % de la dose a été excrétée dans l’urine en l’espace de six jours et le reste a été détecté dans les fèces (taux de récupération total de 90 %). Dans une autre étude menée auprès de cinq hommes sains, une seule dose de 200 mg de spironolactone (avec traceur radioactif) a été administrée; après cinq jours, 31,6 ± 5,87 % de la radioactivité a été excrétée dans l’urine, principalement sous la forme de métabolites, et 22,7 ± 14,1 % a été retrouvée dans les fèces.

Tableau 4 – Paramètres pharmacocinétiques de la spironolactone et de ses métabolites chez des volontaires sains, par suite de l’administration de 100 mg/j de spironolactone (ALDACTONE) pendant 15 jours

Absorption

Administré par voie orale, l’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé; son action se manifeste en moins de 1 heure et dure entre 6 et 12 heures. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 1 ou 2 heures et diminue par la suite, la demi-vie étant de 4 à 5 heures. L’hydrochlorothiazide n’est que faiblement métabolisé et est excrété dans l’urine.

Après l’administration par voie orale d’une seule dose d’HCTZ (25, 50, 100 et 200 mg) chez 12 volontaires sains, le taux d’absorption allait de 50 à 63 %, et les concentrations plasmatiques maximales étaient atteintes après deux heures dans tous les groupes de traitements. L’absorption de l’HCTZ administré par voie orale était indépendante de la dose.

L’administration d’HCTZ avec des aliments a donné lieu à une diminution importante de la concentration plasmatique du médicament par rapport à l’administration à jeun. Huit volontaires sains ont reçu par voie orale une des trois doses uniques d’HCTZ suivantes : un comprimé à 50 mg avec 250 mL d’eau (à jeun), un comprimé à 50 mg avec 20 mL d’eau (à jeun) ou un comprimé à 50 mg avec 250 mL d’eau, après un petit-déjeuner classique (non à jeun). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes d’HCTZ après l’administration du médicament aux sujets à jeun ont été de 310 et de 291 ng/mL, comparativement à 241 ng/mL lorsque le médicament était pris avec des aliments.

Distribution

Il est distribué dans tous les espaces extracellulaires, sans qu’il y ait accumulation dans les tissus, sauf dans le rein. L’HCTZ se lie aux protéines dans une proportion de 40 % et s’accumule dans les érythrocytes selon un mécanisme inconnu. Le rapport entre les globules rouges et le plasma est de 3,5 pour 1. Le volume de distribution de l’HCTZ est d’environ 3-4 L/kg.

Élimination

Après l’administration par voie orale de quatre doses différentes d’HCTZ (12,5, 25, 50 et 75 mg) à huit volontaires sains, la clairance rénale a été de 319 à 345 mL/min. L’HCTZ est complètement éliminé sous forme inchangée dans l’urine et commence à apparaître dans l’urine une heure après son administration. Environ de 50 à 70 % de l’HCTZ ont été récupérés dans l’urine 24 heures après l’administration par voie orale de 25 à 65 mg d’HCTZ.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec l’association spironolactone-

  HCTZ chez les enfants. Par conséquent, l’innocuité et l’efficacité d’ALDACTAZIDE n’ont pas été établies chez les enfants.

• Personnes âgées : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec l’association spironolactone-HCTZ chez les personnes âgées. Il faut faire preuve de prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique et/ou rénale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique et Fonction rénale).
• Insuffisance hépatique : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec l’association spironolactone-HCTZ chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. Il faut faire preuve de prudence chez les patients ayant une atteinte légère à modérée. ALDACTAZIDE peut également être contre-indiqué en présence d’insuffisance hépatique évolutive aiguë ou sévère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
• Insuffisance rénale : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec l’association spironolactone-HCTZ chez des patients atteints d’insuffisance rénale. ALDACTAZIDE est contre-indiqué chez les patients ayant une anurie, une insuffisance rénale aiguë ou un trouble significatif de la fonction rénale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Garder ce produit à une température allant de 15 à 25 °C.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Spironolactone

Nom chimique : 7α-(acétylsulfanyl)-3-oxo-17α-prégn-4-ène-21,17-carbolactone

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₄H₃₂O₄S, 416,59

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La spironolactone est un produit de synthèse, solide, cristallin, jaunâtre, qui appartient à la classe des stéroïdes. La spironolactone est soluble dans la plupart des solvants organiques, mais insoluble dans l’eau.

O

S

O

O

O

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Hydrochlorothiazide

Nom chimique : 1,1-dioxyde de 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₇H₈ClN₃O₄S₂, 297,75

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’hydrochlorothiazide est une poudre cristalline blanche, inodore, au goût légèrement amer. Il est pratiquement insoluble dans l’eau, mais soluble dans une solution diluée d’ammoniaque ou d’hydroxyde de sodium. Il est également soluble dans le méthanol, l’éthanol et l’acétone, mais insoluble dans le chloroforme et l’éther.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Les données d’études cliniques sur lesquelles repose l’approbation de l’indication originale ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

A. Spironolactone

Toxicologie générale

Toxicité aiguë de la spironolactone

Tableau 5 – Toxicité aiguë de la spironolactone

Toxicité chronique

Tableau 6 – Toxicité chronique de la spironolactone

Le poids des vésicules séminales et de la prostate a été significativement réduit chez le rat, le chien et le singe. On a observé un arrêt du développement des testicules proportionnel à la dose chez les rats traités pendant 78 et 104 semaines, de même que chez les singes traités pendant 52 semaines.

Génotoxicité

Ni la spironolactone ni le canrénoate de potassium n’ont entraîné d’effets mutagènes au cours d’épreuves réalisées sur des échantillons de bactéries. La spironolactone n’a pas eu d’effets génotoxiques lors d’épreuves réalisées sur des cellules mammaliennes in vitro et in vivo, qu’il y ait eu ou non activation métabolique. La canrénoate de potassium s’est révélé génotoxique lors d’épreuves réalisées sur des cellules mammaliennes in vitro, en présence comme en l’absence d’activation métabolique, mais n’a pas eu d’effets génotoxiques in vivo.

La fréquence de leucémie n’a pas été accrue chez des rats ayant reçu des doses de spironolactone pouvant atteindre 500 mg/kg/j pendant tout au plus 104 semaines.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Des études de tératologie ont été réalisées sur des rongeurs et des lapins ayant reçu de la spironolactone. À la dose de 20 mg/kg/j (2 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle), la spironolactone a entraîné une réduction du taux de conception, une augmentation du taux de résorption et un moins grand nombre de naissances vivantes chez le lapin. La spironolactone a des effets endocriniens connus chez l’animal, notamment des effets progestatifs et antiandrogéniques. En raison de son activité antiandrogénique et du besoin en testostérone pour la morphogenèse chez le mâle, la spironolactone pourrait perturber la différenciation sexuelle du mâle pendant l’embryogenèse. Administrée à des rates à raison de 200 mg/kg/j (10 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle) entre le 13^e et le 21^e jour de gestation (soit à la fin de l’embryogenèse et durant le développement fœtal), la spironolactone a entraîné la féminisation des organes génitaux externes de fœtus mâles. On a constaté des modifications du système reproducteur de la progéniture de rates exposées à des doses de 50 et de 100 mg/kg/j de spironolactone en fin de gestation qui ont persisté jusqu’à l’âge adulte, notamment une diminution fonction de la dose du poids de la prostate ventrale et des vésicules séminales chez les mâles, une augmentation du poids des ovaires et de l’utérus chez les femelles et d’autres signes de dysfonctionnement endocrinien (diminution du taux plasmatique initial de prolactine chez les mâles et augmentation du taux plasmatique d’hormone lutéinisante).

Fertilité

Par suite de l’administration de spironolactone à des souris femelles, on a observé une baisse de la fertilité. L’administration de spironolactone par voie intrapéritonéale (100 mg/kg/j, soit 2 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle) à des souris femelles pendant une période de cohabitation de 2 semaines avec des mâles non traités a donné lieu à une diminution du taux de conception chez les souris accouplées (effet qui est attribué à l’inhibition de l’ovulation), ainsi qu’à une diminution du nombre d’embryons implantés chez les souris fécondées (effet qui est attribué à l’inhibition de l’implantation). À la dose de 200 mg/kg/j, on a de plus observé un prolongement de la période de latence précédant l’accouplement.

Dans le cadre d’une étude sur la reproduction de trois portées, où des rates ont reçu des doses de 15 et de 50 mg/kg/j de spironolactone dans leur nourriture, aucun effet sur l’accouplement et la fertilité n’a été observé, mais le nombre de ratons mort-nés a triplé à la dose de 50 mg/kg/j (24 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle). L’injection intrapéritonéale de spironolactone (100 mg/kg/j pendant 7 jours) à des rates a donné lieu à un cycle œstral plus long, le traitement ayant prolongé la période de diestrus et provoqué un diestrus constant au cours d’une période d’observation post-thérapeutique de 2 semaines. Ces effets ont été associés à un retard de la maturation des follicules ovariens et à une baisse du taux d’estrogènes circulants, phénomènes pouvant nuire à l’accouplement, à la fertilité et à la fécondité.

B. Hydrochlorothiazide

Toxicologie générale

On a établi que l’hydrochlorothiazide est hépatotoxique (dégénérescence graisseuse, déplétion du glycogène, inflammation périportale) chez le rat. Une diminution signification de la kaliémie est survenue. L’administration orale de potassium n’influe pas sur ces effets hépatotoxiques. Des chiens (n = 40; 13 à 23 kg) ayant reçu de l’hydrochlorothiazide par voie orale (jusqu’à 200 mg/j) pendant tout au plus 9 mois ont présenté les signes de toxicité ci-après :

• une hypercalcémie importante;
• une hypophosphatémie;
• une hypertrophie et une hyperactivité des glandes parathyroïdes.

Cancérogénicité

Selon les données expérimentales disponibles, l’hydrochlorothiazide n’a pas été associé systématiquement à une activité cancérogène chez le rat et la souris. Chez la souris mâle, la dose maximale d’hydrochlorothiazide a parfois été associée à des adénomes hépatiques; chez le rat, des phéochromocytomes surrénaliens ont été observés dans une étude sur deux seulement. Les données actuelles ne permettent pas de tirer des conclusions claires quant à l’effet carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez les animaux.

Génotoxicité

Le potentiel mutagène a été évalué dans une série de tests in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo ont donné des résultats négatifs. Après un traitement oral par l’hydrochlorothiazide, la formation de dimères de pyrimidine induits par les UVA a augmenté in vitro ainsi que dans la peau de souris. En conséquence, même si aucun potentiel mutagène pertinent n’a été relevé in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait amplifier les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme photosensibilisant pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Aucun signe de lésion fœtale n’a été observé dans le cadre d’études où l’HCTZ a été administré par voie orale à des souris et à des rates gravides au cours du stade le plus actif de l’organogenèse, à des doses pouvant respectivement atteindre 3000 mg/kg et 1000 mg/kg/j.

C. Spironolactone et hydrochlorothiazide

Toxicologie générale

Toxicité chronique

Tableau 7 – Toxicité chronique de la spironolactone et de l’hydrochlorothiazide

Toxicologie pour la reproduction et le développement

ALDACTAZIDE (spironolactone et hydrochlorothiazide) (0 et 20 mg/kg/j) a été administré à des rats albinos du 5^e au 15^e jour de la gestation. Les seules modifications anatomiques notées chez les fœtus à l’étude qui différaient de façon significative des sujets témoins étaient le retard de fermeture des fontanelles et l’apparition de côtes ondulées chez les ratons de deux femelles. La fréquence des cas de retard de fermeture des fontanelles ne dépassait pas celle des groupes témoins dans d’autres études. On ignore l’importance de l’apparition de côtes ondulées.

Aucun effet lié au médicament n’a été observé lorsqu’on a administré ALDACTAZIDE (0 et 20 mg/kg/j) à des lapins albinos du 6^e au 18^e jour de la gestation.