Monographie de produit - Ami-Hydro Tab
INDICATIONS ET UTILISATIONS CLINIQUES
Les médicaments en association à dose fixe ne sont pas indiqués pour le traitement initial. La posologie de chaque agent contenu dans ce médicament doit être ajustée séparément. Si l’association à dose fixe concorde avec la posologie ainsi déterminée, son utilisation pourrait être plus pratique pour la prise en charge du patient. Si un ajustement posologique devenait nécessaire durant le traitement d’entretien, on recommande d’ajuster la posologie de chaque médicament séparément.
AMI-HYDRO (hydrochlorothiazide et chlorhydrate d’amiloride) est indiqué pour le traitement d’entretien :
- des patients atteints d’une cirrhose avec ascites et œdème;
- des patients présentant un œdème d’origine cardiaque ou une hypertension artérielle, qui sont atteints d’hypokaliémie ou chez qui le maintien des taux physiologiques de potassium est considéré comme important sur le plan clinique, comme c’est le cas par exemple des patients prenant de la digitaline, des patients chez qui un apport alimentaire adéquat en potassium n’est pas réalisable ou de ceux atteints d’une arythmie cardiaque.
Utilisation dans les cas de cirrhose avec ascites et œdème
Le chlorhydrate d’amiloride en monothérapie peut procurer une diurèse satisfaisante avec une perte moindre du potassium et un risque inférieur d’alcalose métabolique. Dans les cas résistants, le chlorhydrate d’amiloride peut être utilisé avec des agents kaliurétiques-diurétiques afin de favoriser une diurèse satisfaisante, tout en maintenant un profil électrolytique sérique plus équilibré. Comme c’est le cas de tous les traitements des ascites associées à une cirrhose, les principaux objectifs sont d’obtenir une perte pondérale graduelle et d’éviter les déséquilibres électrolytiques (voir PRÉCAUTIONS).
CONTRE-INDICATIONS
Hyperkaliémie
AMI-HYDRO (hydrochlorothiazide et chlorhydrate d’amiloride) ne doit pas être utilisé en présence de taux sériques élevés de potassium (voir MISES EN GARDE).
Traitement antikaliurétique ou sels potassiques
Les autres agents antikaliurétiques et les suppléments de potassium sont contre-indiqués chez les patients traités par AMI-HYDRO (un tel traitement d’association est souvent lié à des augmentations rapides des taux plasmatiques de potassium).
Atteinte rénale
L’anurie, l’insuffisance rénale aiguë, les néphropathies graves ou évolutives et la néphropathie diabétique sont des contre-indications à l’emploi d’AMI-HYDRO (voir MISES EN GARDE).
Hypersensibilité
AMI-HYDRO est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à l’une des composantes du produit, ou aux médicaments dérivés du sulfonamide.
MISES EN GARDE
Hyperkaliémie
L’hyperkaliémie, c’est-à-dire des taux de potassium sérique supérieurs à 5,5 mEq/L, a été observée chez certains patients ayant reçu du chlorhydrate d’amiloride seul ou avec des diurétiques. Ce phénomène a été noté particulièrement chez les patients âgés, les patients diabétiques et les patients hospitalisés présentant une cirrhose ou un œdème d’origine cardiaque, qui étaient déjà atteints d’insuffisance rénale, qui étaient gravement malades ou qui recevaient un traitement diurétique vigoureux. Étant donné que des décès sont survenus dans ces populations de patients, celles-ci doivent être surveillées de près à la recherche de signes d’hyperkaliémie et d’acidose sur le plan clinique, dans les analyses de laboratoire et à l’électrocardiographie (ECG). Il est important de surveiller le taux de potassium sérique, car l’hyperkaliémie n’est pas toujours associée à des anomalies à l’ECG.
Les signes ou les symptômes d’alerte d’une hyperkaliémie incluent les paresthésies, la faiblesse musculaire, la fatigue, la paralysie flasque des membres, la bradycardie, le choc et les anomalies à l’ECG.
En cas d’anomalie, l’ECG typique d’une hyperkaliémie est caractérisé essentiellement par des ondes T hautes et pointues, ou des élévations par rapport aux tracés antérieurs. Il peut également se produire un abaissement de l’onde R et une onde S plus profonde, l’élargissement, voire la disparition, de l’onde P, un élargissement progressif du complexe QRS, un allongement de l’intervalle PR et une dépression ST.
En cas d’hyperkaliémie chez les patients traités par AMI-HYDRO (hydrochlorothiazide et chlorhydrate d’amiloride), il faut immédiatement interrompre le traitement. Si le taux de potassium sérique dépasse 6,5 mEq/L, il faut prendre des mesures actives pour le diminuer. Ces mesures incluent l’administration d’une solution de bicarbonate de sodium par voie intraveineuse ou de glucose par voie orale ou parentérale avec une préparation d’insuline à action rapide. Au besoin, on peut administrer une résine échangeuse de cations comme le sulfonate de polystyrène de sodium, par voie orale ou par lavement. Les patients présentant une hyperkaliémie persistante peuvent nécessiter une dialyse.
Diabète sucré
Chez les patients diabétiques, l’hyperkaliémie a souvent été rapportée avec l’emploi du chlorhydrate d’amiloride, notamment s’ils sont atteints d’une néphropathie chronique ou d’une azotémie prérénale. Certains décès sont survenus chez ce dernier groupe de patients. Par conséquent, si le traitement par le chlorhydrate d’amiloride est jugé essentiel, le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients diabétiques ou ceux chez qui le diabète est soupçonné, et uniquement après avoir d’abord déterminé le statut de la fonction rénale.
Il est nécessaire de surveiller de près les taux de potassium sérique pendant tout le traitement.
Un patient dont le diabète sucré était mal maîtrisé, qui a fait une hyperkaliémie grave pendant le traitement par le chlorhydrate d’amiloride est décédé après avoir passé deux épreuves d’hyperglycémie provoquée par voie intraveineuse consécutives. Le chlorhydrate d’amiloride doit donc être arrêté au moins trois jours avant une épreuve d’hyperglycémie provoquée.
Chez les patients diabétiques, les besoins en insuline peuvent augmenter, diminuer ou rester inchangés à cause de l’hydrochlorothiazide contenu dans le médicament. Un diabète sucré jusqu’ici latent peut devenir manifeste pendant l’administration de diurétiques thiazidiques.
Acide métabolique ou respiratoire
Il faut instaurer un traitement antikaliurétique uniquement avec prudence chez les patients susceptibles de présenter une acidose métabolique ou respiratoire, par exemple les patients atteints d’une maladie cardiopulmonaire ou de diabète. Si AMI-HYDRO est administré à ces patients, il est nécessaire de surveiller fréquemment l’équilibre acide-base. Les déplacements de l’équilibre acide-base altèrent le rapport du potassium extracellulaire-intracellulaire, et l’apparition d’une acidose peut être associée à des augmentations rapides des taux de potassium sérique.
Atteinte rénale
Les patients présentant une atteinte rénale différente de celles décrites à la section CONTRE-INDICATIONS, et ceux dont les taux d’AUS sont supérieurs à 30 mg/100 mL, dont les taux de créatinine sérique dépassent 1,5 mg/100 mL, ou dont les valeurs de l’urée sanguine sont supérieures à 60 mg/100 mL ne doivent pas recevoir le médicament à moins d’être soumis à un dosage minutieux et fréquent des électrolytes sériques, de la créatine et de l’AUS. La rétention du potassium associée à l’emploi d’AMI-HYDRO est accentuée en présence d’insuffisance rénale, et peut entraîner rapidement une hyperkaliémie.
On a observé une prolongation de l’excrétion du chlorhydrate d’amiloride chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Yeux
Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
L’hydrochlorothiazide, un sulfonamide, peut causer une réaction idiosyncrasique entraînant une myopie transitoire aiguë et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire, et surviennent généralement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement. S’il n’est pas traité, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte de vision permanente.
Devant pareils symptômes, on doit tout d’abord mettre fin au traitement par l’hydrochlorothiazide le plus tôt possible. On pourrait envisager un traitement médical ou chirurgical rapide si la pression intraoculaire reste non maîtrisée. Les facteurs de risque de glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d’allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.
PRÉCAUTIONS
Déséquilibre électrolytique et augmentations de l’AUS
L’hyponatrémie et l’hypochlorémie peuvent apparaître pendant le traitement par AMI-HYDRO (hydrochlorothiazide et chlorhydrate d’amiloride). L’hypokaliémie peut également survenir, mais à une fréquence inférieure à celle liée aux thiazides en monothérapie. Tout déficit en chlorure est généralement léger et peut être corrigé par l’emploi de chlorure d’ammonium (sauf chez les patients atteints d’une maladie hépatique), et elle est en grande partie prévenue par un apport quasi normal en sel. Des augmentations des taux d’AUS ont été rapportées et ont généralement été accompagnées d’une élimination importante des liquides, surtout lorsque des diurétiques en association étaient utilisés chez des patients gravement malades, comme ceux atteints d’une cirrhose avec ascites et alcalose métabolique, ou ceux atteints d’un œdème résistant. Par conséquent, il est important de surveiller de près les taux sériques d’électrolytes et d’AUS pendant le traitement par AMI-HYDRO. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, l’azotémie peut être précipitée ou exacerbée par l’hydrochlorothiazide. Il est donc nécessaire de soumettre ces patients à un dosage minutieux. En cas d’accroissement de l’azotémie et de l’oligurie pendant le traitement, il faut arrêter la prise d’AMI-HYDRO.
Effets liés à la diurèse chez les patients atteints de cirrhose
Les patients atteints de cirrhose et d’ascites sont intolérants aux décalages aigus de l’équilibre électrolytique, et présentent souvent une hypokaliémie sous-jacente à cause de l’hyperaldostéronisme secondaire associé. Pendant un traitement diurétique par voie orale, ces patients doivent être surveillés de près, et la diurèse doit être graduelle.
L’encéphalopathie hépatique, se traduisant par des tremblements, une confusion et un coma, a été rapportée en association avec le traitement par le chlorhydrate d’amiloride.
Chez les patients atteints d’une cirrhose, qui reçoivent du chlorhydrate d’amiloride en monothérapie, la jaunisse associée au processus pathologique sous-jacent s’est aggravée dans quelques cas, mais le lien avec le médicament est incertain.
Autres précautions
Les thiazides peuvent réduire les taux sériques d’iode protéique sanguin, sans causer de signes d’une perturbation thyroïdienne.
L’hydrochlorothiazide diminue l’excrétion du calcium et augmente l’excrétion du magnésium.
On rapporte quelques cas d’altérations pathologiques des glandes parathyroïdes chez quelques patients en hypercalcémie et en hypophosphatémie sous traitement prolongé par des diurétiques thiazidiques. Les complications courantes de l’hyperparathyroïdie comme la lithiase rénale, la résorption osseuse et l’ulcère gastro-duodénal n’ont pas été observées. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer des tests de la fonction parathyroïdienne.
L’hyperuricémie peut se produire ou la goutte peut être précipitée.
Les patients doivent régulièrement être sous observation pour vérifier la présence possible d’une dysfonction hépatique, de réactions idiosyncrasiques ou de dyscrasie sanguine.
Des réactions d’hypersensibilité aux thiazides peuvent survenir, avec ou sans antécédent d’allergies ou d’asthme.
On a rapporté des cas d’apparition ou d’aggravation de lupus érythémateux disséminé sous thiazides.
Grossesse
L’expérience clinique étant limitée, AMI-HYDRO n’est pas recommandé pendant la grossesse.
Des études tératologiques sur le chlorhydrate d’amiloride administré à des lapins et à des souris n’ont révélé aucun signe d’effet nuisible pour le fœtus. Des études sur la reproduction chez le rat n’ont démontré aucun signe d’atteinte de la fertilité. À raison d’une dose d’au moins cinq fois environ la dose quotidienne maximale prévue chez l’humain, on a observé une certaine toxicité chez des rats et des lapins adultes, ainsi qu’une diminution de la croissance et de la survie des ratons.
Chez le rat, le médicament a traversé la barrière placentaire à l’état de trace.
Les thiazides traversent la barrière placentaire et on les retrouve dans le sang de cordon. Par conséquent, si AMI-HYDRO doit être employé pendant une grossesse confirmée ou soupçonnée, les avantages du médicament doivent être soupesés par rapport aux risques possibles pour le fœtus. Ces risques comprennent la jaunisse fœtale ou néonatale, la thrombocytopénie et d’autres effets secondaires possibles qui sont survenus chez l’adulte.
Allaitement
On ignore si le chlorhydrate d’amiloride est excrété lait maternel chez l’humain. Chez le rat, la sécrétion du chlorhydrate d’amiloride dans le lait a été démontrée. Les thiazides passent dans le lait maternel. Si l’emploi d’AMI-HYDRO est jugé essentiel, la patiente doit arrêter d’allaiter à cause du risque de réactions indésirables graves pour les nourrissons allaités.
Utilisation en pédiatrie
L’innocuité du chlorhydrate d’amiloride n’a pas été établie en pédiatrie; par conséquent, AMI-HYDRO n’est pas recommandé chez les enfants.
Interactions médicamenteuses
L’effet antihypertensif du médicament peut être accentué après une sympathectomie.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions avec des médicaments :
| Nom du médicament | Réf. | Effet | Commentaire |
|---|---|---|---|
| Alcool, barbituriques ou narcotiques | C | Potentialisation possible de l’hypotension orthostatique. | Éviter l’alcool, les barbituriques ou les narcotiques, surtout au début du traitement. |
| Amphotéricine B | T | L’amphotéricine B augmente le risque d’hypokaliémie liée aux diurétiques thiazidiques. | Surveiller les taux de potassium sérique. |
| Antidiabétiques (p. ex. insuline et hypoglycémiants oraux) | EC | L’hyperglycémie provoquée par les diurétiques thiazidiques peut nuire à la maîtrise glycémique. La déplétion du potassium sérique accentue l’intolérance au glucose. | Surveiller la maîtrise glycémique; si nécessaire, donner un supplément de potassium pour maintenir des taux adéquats de potassium sérique, et ajuster les antidiabétiques au besoin. |
| Antihypertenseurs | EC | L’hydrochlorothiazide peut potentialiser l’action d’autres antihypertenseurs (p. ex. la guanéthidine, le méthyldopa, les bêtabloquants, les vasodilatateurs, les inhibiteurs calciques, les IECA, les ARA et les inhibiteurs directs de la rénine). |
| Nom du médicament | Réf. | Effet | Commentaire |
|---|---|---|---|
| Antinéoplasiques, y compris le cyclophosphamide et le méthotrexate | C | Lorsqu’il y a prise concomitante, les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion rénale des agents cytotoxiques et intensifier leurs effets myélosuppressifs. | Il faut surveiller de près l’état hématologique des patients recevant cette association. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie des agents cytotoxiques. |
| Chélateurs de l’acide biliaire, p. ex. cholestyramine | EC | Les chélateurs de l’acide biliaire se lient aux diurétiques thiazidiques dans l’intestin et affectent leur absorption gastro-intestinale de 43 à 85 %. L’administration d’un diurétique thiazidique quatre heures après un chélateur de l’acide biliaire a diminué de 30 à 35 % l’absorption de l’hydrochlorothiazide. | Administrer le diurétique thiazidique deux à quatre heures avant ou six heures après la prise d’un chélateur de l’acide biliaire. Maintenir une séquence d’administration constante. Surveiller la tension artérielle, et augmenter la dose du diurétique thiazidique si nécessaire. |
| Suppléments de calcium et de vitamine D | C | Les diurétiques thiazidiques diminuent l’excrétion rénale du calcium et augmentent la libération du calcium par les os. | Surveiller les taux de calcium sérique, surtout en cas de prise concomitante de doses élevées de suppléments de calcium. La réduction de la dose ou le retrait des suppléments de calcium et/ou de vitamine D pourraient être nécessaires. |
| Carbamazépine | C | La carbamazépine peut causer une hyponatrémie significative sur le plan clinique. La prise concomitante de diurétiques thiazidiques peut potentialiser l’hyponatrémie. | Surveiller les taux de sodium sérique. La prudence est de mise. |
| Corticostéroïdes et hormone adrénocorticotrope (ACTH) | T | Il peut se produire une intensification de la déplétion électrolytique, notamment une hypokaliémie. | Surveiller les taux sériques de potassium, et ajuster la pharmacothérapie au besoin. |
| Digoxine | EC | Les déséquilibres électrolytiques causés par les diurétiques thiazidiques, p. ex. l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie, augmentent le risque de toxicité à la digoxine, ce qui peut provoquer des accidents arythmiques mortels. | L’administration concomitante d’hydrochlorothiazide et de digoxine doit se faire avec prudence. Surveiller de près les taux d’électrolytes et de digoxine. Ajouter du potassium ou ajuster les doses de digoxine ou de thiazide, selon le cas. |
| Médicaments qui affectent la motilité GI, par exemple les agents anticholinergiques comme l’atropine et les agents procinétiques comme le métoclopramide, la dompéridone. | EC, T | La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut augmenter en présence d’agents anticholinergiques à cause de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vidange gastrique. En revanche, les agents procinétiques peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques. | Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose du diurétique thiazidique. |
| Nom du médicament | Réf. | Effet | Commentaire |
|---|---|---|---|
| Médicaments contre la goutte (allopurinol, uricosuriques, inhibiteurs de la xanthine-oxydase) | T, EC | L’hyperuricémie causée par les diurétiques thiazidiques peut affecter la maîtrise de la goutte par l’allopurinol et le probénécide. L’administration concomitante d’hydrochlorothiazide et d’allopurinol peut augmenter la fréquence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol. | Il pourrait être nécessaire d’ajuster la posologie des médicaments contre la goutte. |
| Lithium | EC | Les diurétiques thiazidiques diminuent la clairance rénale du lithium et augmentent le risque de toxicité au lithium. | La prise concomitante de diurétiques thiazidiques avec du lithium n’est généralement pas recommandée. Si cette utilisation est jugée nécessaire, réduire la dose de lithium de 50 % et surveiller de près les taux de lithium. |
| Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) | EC | La rétention d’eau et de sodium liée aux AINS est antagoniste aux effets diurétiques et antihypertensifs des diurétiques thiazidiques. L’inhibition des prostaglandines rénales provoquée par les AINS, laquelle entraîne des diminutions du débit sanguin rénal, de même que les diminutions du TFG causées par les diurétiques thiazidiques, peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque en particulier peuvent être à risque. | Si le traitement d’association est nécessaire, surveiller de près la fonction rénale, le potassium sérique et la tension artérielle. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires. |
| Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS, p. ex. citalopram, escitalopram, sertraline) | T, C | La prise concomitante de diurétiques thiazidiques peut potentialiser l’hyponatrémie. | Surveiller les taux de sodium sérique. La prudence est de mise. |
| Relaxants des muscles squelettiques de la famille du curare, p. ex. tubocurare | C | Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la réaction à certains relaxants des muscles squelettiques comme les dérivés du curare. | |
| Topiramate | EC | Hypokaliémie additive. Augmentation possible des concentrations sériques de topiramate causée par le diurétique thiazidique. | Surveiller les taux sériques de potassium et de topiramate. Utiliser des suppléments de potassium ou ajuster la dose de topiramate selon le cas. |
Légende : C = étude de cas; ECR = étude de cohorte rétrospective; EC = essai clinique; T = théorique
EFFETS INDÉSIRABLES
Bien qu’elle soit rare, l’hyperkaliémie symptomatique est l’effet indésirable le plus grave d’AMI-HYDRO (hydrochlorothiazide et chlorhydrate d’amiloride). Les autres changements métaboliques qui se produisent sont l’hyperkaliémie asymptomatique, l’hypokaliémie et l’hypochlorémie.
Les fréquences suivantes d’autres effets indésirables ont été rapportées chez des patients qui ont reçu une association d’hydrochlorothiazide et de chlorhydrate d’amiloride.
| Fréquence ≥ 3 % | Fréquence > 1 % à < 3 % | Fréquence ≤ 1 % | |
|---|---|---|---|
| Tractus gastro-intestinal (chez 7,1 % des patients) | Nausées/anorexie (3,7 %) | Diarrhée Douleur gastro-intestinale Douleur abdominale | Constipation Saignement GI Trouble GI, modifications de l’appétit, lourdeurs gastriques Hoquet, soif, vomissements, anorexie, flatulences, mauvais goût |
Système nerveux central (chez 13,9 % des patients) | Céphalée (7,8 %) Étourdissements (6,1 %) Faiblesse (4,0 %) | Paresthésie/engourdissements Stupeur, vertige, insomnie Nervosité, dépression Somnolence Confusion mentale Perturbations visuelles | |
| Système dermatologique (chez 5,2 % des patients) | Éruption cutanée (3,4 %) | Prurit | Bouffées vasomotrices |
| Appareil cardiovasculaire (chez 4,3 % des patients) | Arythmie | Tachycardie Toxicité à la digitaline Hypotension orthostatique Angine de poitrine | |
| Appareil musculosquelettique (chez 3,7 % des patients) | Douleur aux jambes | Crampes/spasme musculaires Douleur articulaire Douleurs thoraciques Dorsalgie | |
| Appareil respiratoire (chez 2,6 % des patients) | Dyspnée | Congestion nasale | |
| Appareil urogénital (chez 1,7 % des patients) | Impuissance Nycturie Dysurie Incontinence | ||
| Système endocrinien (chez 0,9 % des patients) | Goutte Déshydratation | ||
| Autre (chez 2,6 % des patients) | Fatigue/épuisement | Malaise |
Les autres effets indésirables signalés sont énumérés ci-dessous, selon les composantes individuelles :
APPAREIL CARDIOVASCULAIRE
Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée)
TRACTUS GASTRO-INTESTINAL
Anomalie de la fonction hépatique
Jaunisse (jaunisse cholostatique intrahépatique)
Activation d’un ulcère gastro-duodénal préexistant
Crampes
Irrigation gastrique
Pancréatite
Sécheresse buccale
Sialadénite
SYSTÈME ENDOCRINIEN
Glycosurie
Hyperglycémie
Hyperuricémie
HYPERSENSIBILITÉ
Urticaire
Réactions anaphylactiques
APPAREIL RESPIRATOIRE
Souffrance respiratoire, y compris une pneumopathie inflammatoire
ORGANES DES SENS
Photosensibilité
Vision trouble transitoire
Xanthopsie
HÉMATOLOGIQUE
Agranulocytose
Anémie aplasique
Anémie hémolytique
Leucopénie
Purpura
Thrombocytopénie
Neutropénie
AUTRES
Agitation
Fièvre
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Aucune donnée n’est disponible sur le surdosage par AMI-HYDRO (hydrochlorothiazide et chlorhydrate d’amiloride) chez l’humain, ou par le chlorhydrate d’amiloride contenu dans ce médicament.
Les signes et les symptômes les plus courants à prévoir à la suite d’un surdosage par AMI-HYDRO sont la déshydratation et le déséquilibre électrolytique. Il faut surveiller de près les taux sériques d’électrolytes en faisant particulièrement attention aux taux de potassium.
Les arythmies cardiaques peuvent être causées par des taux anormaux de potassium. Les patients sous digitaline sont particulièrement sujets aux arythmies.
On ne dispose d’aucun renseignement précis sur le traitement du surdosage par AMI-HYDRO, et aucun antidote précis n’est disponible. Le traitement vise à soulager les symptômes et doit comporter des mesures de soutien. Il faut interrompre le traitement par AMI-HYDRO et surveiller de près le patient. Parmi les mesures qu’il est suggéré de prendre, notons l’induction de l’émèse et/ou le lavage gastrique.
Nous ne savons pas si le médicament est dialysable.
| Pour traiter un surdosage présumé, le patient doit communiquer avec le centre antipoison de sa région. |
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
Il faut établir la posologie optimale en ajustant la dose de chaque composante séparément.
Il se peut que les doses d’entretien soient inférieures aux doses requises pour déclencher la diurèse; il faut donc essayer de réduire la dose quotidienne une fois que le poids du patient se stabilise. En cas de cirrhose, il est particulièrement souhaitable de viser une perte pondérale pour diminuer le risque de réactions indésirables associées au traitement diurétique.
Cirrhose avec ascites et œdème
La posologie d’entretien habituelle d’AMI-HYDRO (hydrochlorothiazide et chlorhydrate d’amiloride) est de un comprimé, à prendre une fois par jour. La posologie ne doit pas dépasser quatre comprimés par jour, à prendre en une seule dose ou en doses fractionnées.
Œdème d’origine cardiaque
La posologie d’entretien habituelle d’AMI-HYDRO est de un ou deux comprimés, à prendre une fois par jour ou en doses fractionnées. La posologie ne doit pas dépasser quatre comprimés par jour. Le traitement peut être suivi sur une base intermittente.
Hypertension
La posologie d’entretien habituelle est de un ou deux comprimés, à prendre une fois par jour ou en doses fractionnées. La posologie ne doit pas dépasser quatre comprimés par jour.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Les comprimés d’AMI-HYDRO contiennent 50 mg d’hydrochlorothiazide et 5 mg de chlorhydrate d’amiloride, ils sont de couleur pêche, en forme de diamant, et portent l’inscription « PRO│5/50 ». Offert en flacons de 100, 500 et 1 000 comprimés.
En plus des ingrédients actifs, l’hydrochlorothiazide et l’amiloride, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : dioxyde de silice colloïdal, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, bicarbonate de sodium et laque d’aluminium à 40 % jaune soleil.
CHIMIE
Hydrochlorothiazide
Formule développée :
Formule moléculaire : C7H8ClN3O4S2
Poids moléculaire : 297,72
Nom chimique :
1,1-dioxyde de 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide
Description :
L’hydrochlorothiazide est une substance blanche ou blanchâtre, peu soluble dans l’eau, mais qui se dissout facilement dans une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium.
Chlorhydrate d’amiloride
Formule développée :
HCI
Formule moléculaire : C6H8ClN70.HCl.
Masse moléculaire : 266,1
Nom chimique :
Chlorhydrate de 3,5-diamino-N-(aminoiminométhyl)-6-chloropyrazinecarboxamide.
Description
Le chlorhydrate d’amiloride est une substance cristalline de couleur jaune à verdâtre-jaune, inodore ou presque, soluble dans l’eau.
PHARMACOLOGIE
L’hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide exerce des effets diurétiques et antihypertensifs. Il augmente l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités approximativement équivalentes, et entraîne une perte simultanée, généralement minime, de bicarbonate. L’excrétion d’ammoniac diminue légèrement par l’effet de l’hydrochlorothiazide, ce qui peut augmenter la concentration sanguine d’ammoniac. L’excrétion du potassium augmente légèrement. L’hydrochlorothiazide diminue l’excrétion du calcium et augmente l’excrétion du magnésium.
L’hydrochlorothiazide est rapidement éliminé par voie rénale. Son taux d’élimination diminue quelque peu lorsqu’il est administré avec du probénécide, sans toutefois que cela diminue la diurèse.
Chlorhydrate d’amiloride
La structure chimique du chlorhydrate d’amiloride n’est pas apparentée à celle d’autres agents antikaliurétiques ou diurétiques connus. Il s’agit d’un sel qui forme une base modérément forte (pKa = 8,7).
Chez le rat et le chien, l’administration d’une dose de chlorhydrate d’amiloride de 0,1 mg/kg ou moins par voie orale augmente l’excrétion du sodium et, dans une moindre mesure, celle du chlorure, mais n’augmente pas l’excrétion du potassium. Un effet d’épargne potassique est observé lors d’expériences chez l’animal, notamment dans des conditions d’excrétion élevée du potassium, par exemple après l’administration de chlorure de potassium, après un prétraitement par l’acétazolamide ou des thiazides, ou chez des rats ayant subi une surrénalectomie et traités par de la désoxycorticostérone. La natriurie est accompagnée d’une augmentation du pH urinaire, reflétant une diminution de l’excrétion des ions hydrogène. Suivant son administration à des chiens, le chlorhydrate d’amiloride augmente le taux d’excrétion du sodium dans une moindre mesure que les agents plus puissants, mais son effet modéré sur l’excrétion du sodium est durable. L’augmentation de la natriurie n’est que modérée lorsque la dose par voie orale passe de 0,25 à 4,0 mg/kg; cette activité persiste au-delà de six heures.
Chez le rat, l’excrétion du sodium augmente lorsque le chlorhydrate d’amiloride est administré avec du chlorothiazide, de l’hydrochlorothiazide ou de l’acétazolamide. Le chlorhydrate d’amiloride s’oppose à l’effet kaliurétique de l’autre diurétique. Les doses orales de chlorhydrate d’amiloride (0,1 à 0,5 mg/kg) augmentent l’excrétion du sodium et diminuent celle du potassium chez les chiens qui ont reçu une dose d’acide éthacrynique (1,0 mg/kg) ou d’hydrochlorothiazide (0,5 mg/kg) par voie orale.
Le chlorhydrate d’amiloride augmente le rapport d’excrétion du Na+/K+ chez les rats qui ont subi une surrénalectomie. Chez les rats ayant subi une surrénalectomie, traités par l’aldostérone, la désoxycorticostérone ou l’hydrocortisone, non seulement le chlorhydrate d’amiloride s’oppose-t-il à la rétention sodique due aux stéroïdes, mais il augmente aussi le rapport d’excrétion Na+/K+ considérablement plus que chez les rats non traités qui ont subi une surrénalectomie.
Des études utilisant la technique « stop-flow » (perfusion-arrêt), menées chez le chien, indiquent que le chlorhydrate d’amiloride inhibe la sécrétion tubulaire du potassium et la réabsorption du sodium dans la partie distale du néphron. Lors d’études sur la clairance rénale, une dose de 1,0 mg/kg par voie intraveineuse n’a pas affecté le taux de filtration glomérulaire, le flux plasmatique rénal efficace ou la réabsorption du glucose. On n’a pas élucidé de base enzymatique pour l’action rénale du chlorhydrate d’amiloride. Celui-ci n’est pas un inhibiteur de l’anhydrase carbonique.
Le chlorhydrate d’amiloride administré par voie parentérale (2,5 à 5,0 mg/kg) à des chiens anesthésiés a entraîné une réduction importante de la tension artérielle et des changements à l’électrocardiogramme. Les effets qui correspondent à la libération d’histamine dans le plasma ne sont pas observés lorsque ce composé est injecté lentement ou si des doses inférieures sont administrées. Une légère augmentation de la sécrétion gastrique et de la motilité intestinale se produit après l’administration orale du médicament à raison de 0,5 à 2,0 mg/kg à des chiens. Le prétraitement par le chlorhydrate d’amiloride à 5 mg/kg/jour par voie orale, pendant plusieurs jours, n’affecte pas la réponse des chiens à l’ouabaine.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë :
DL50 orale (mg/kg)
| ESPÈCE | CHLORHYDRATE D’AMILORIDE | HYDROCHLOROTHIAZIDE | CHLORHYDRATE D’AMILORIDE/ HYDROCHLOROTHIAZIDE À 5/50 |
| SOURIS | 56 | > 10 000 | 189 |
| RAT | 36-85 | > 10 000 | 422 (FEMELLES) 377 (MÂLES) |
Des études sur la toxicité aiguë d’associations fixes administrées par voie orale, menées chez des souris et des rats, ont démontré que la toxicité était principalement due à l’amiloride contenu dans l’association.
Toxicité subaiguë et chronique
Chlorhydrate d’amiloride/hydrochlorothiazide
Des études de 12 et 25 semaines sur l’administration par voie orale de l’association à des rats ont indiqué la toxicité à prévoir relativement à chaque ingrédient (perte de liquide aux doses élevées, et hyperplasie de la zone glomérulée surrénale). Aucun signe d’interaction médicamenteuse n’a été observé. Dans l’étude de 12 semaines, la dose élevée (10 mg/kg de chlorhydrate d’amiloride avec 500 mg/kg d’hydrochlorothiazide) n’a pas été bien tolérée; 11 animaux sur 30 sont morts.
La toxicité était liée aux effets sur les électrolytes sériques.
Chez le chien, les effets observés incluaient la sécheresse nasale et gingivale, la diurèse, la natriurie, la chlorurie, l’antikaliurie et l’hyperplasie de la zone glomérulée surrénale.
Des modifications électrocardiographiques évoquant une rétention du potassium ont été observées aux doses élevées. La dose de 5/50 mg/kg a entraîné des morts liées à des déséquilibres électrolytiques. La dose de 2,5/25 mg/kg, augmentée à 4,0/40 mg/kg/jour, a été tolérée pendant six mois.
Chlorhydrate d’amiloride
AUX DOSES PLUS ÉLEVÉES, UNE HYPERKALIÉMIE MODÉRÉE À ÉLEVÉE EST APPARUE CHEZ TOUTES LES ESPÈCES. LES TAUX SÉRIQUES DE SODIUM ET DE CHLORURE ONT DIMINUÉ.
Les rats ont reçu de l’amiloride par voie orale à des doses quotidiennes de 2,5, 5 et 10-15 mg/kg/jour jusqu’à 18 mois. Les doses de 10-15 mg/kg/jour ont augmenté la fréquence d’animaux morts, probablement à cause des déséquilibres électrolytiques graves.
Lors d’une étude de six semaines, on a observé des ulcérations GI chez un chien sur les quatre qui avaient reçu 2,5 mg/kg, et chez 2 chiens sur les 4 qui avaient reçu 10 mg/kg.
Les rats ont reçu du chlorhydrate d’amiloride par voie orale à raison de 0, 2,5, 5,0 et 10-15 mg/kg jusqu’à 80 semaines. L’inhibition du gain pondéral a été constatée chez les rats mâles. Les changements causés par le médicament incluaient des altérations des taux d’électrolytes urinaires et sériques (ce qui a causé de graves symptômes dans le groupe qui a reçu la dose élevée), une hyperplasie réversible de la zone glomérulée à toutes les doses, et une dilatation des tubules rénaux à 10 mg/kg/jour.
Les chiens qui ont reçu des doses de 0, 2, 4 et 8 mg/kg/jour (base) par voie orale, pendant un an, ont affiché des modifications du poids corporel, de la consommation d’eau et des électrolytes sériques. La fréquence des résultats positifs de la recherche de sang occulte dans les selles était légèrement plus élevée chez les animaux traités, mais aucun signe d’ulcération gastro-intestinale n’a été observé. On a constaté une hyperplasie, dépendante de la dose, de la zone glomérulée de la surrénale chez tous les chiens traités.
Les singes ont reçu de l’amiloride par voie orale à raison de doses allant jusqu’à 12 mg/kg/jour, 5 jours/semaine, pendant 49 semaines. L’excitabilité et l’irritabilité, le déséquilibre électrolytique et l’augmentation du poids de la surrénale ont été observés à la dose de 12 mg/kg/jour. On a rapporté une augmentation de l’excrétion urinaire de l’aldostérone chez les animaux qui ont reçu la dose élevée.
Études spéciales concernant la zone glomérulée
surrénale, l’hyperplasie et le diabète
Le chlorhydrate d’amiloride a entraîné une hyperplasie, dépendante de la dose, de la zone glomérulée du cortex surrénal chez le rat et le chien; chez les singes, il n’a pas causé d’hyperplasie de la surrénale, mais le poids de leur surrénal a augmenté. Chez le rat, le caractère réversible de l’hyperplasie a été démontré une fois que le médicament a été administré pendant 58 semaines et que les animaux ont été mis sous observation pendant 22 semaines additionnelles. Il a été démontré que l’hyperplasie disparaissait 19 à 30 jours après l’arrêt du traitement, et les surrénales devenaient normales dans les
30 à 58 jours suivants. L’hyperplasie peut être réduite si on substitue de la saline physiologique à l’eau d’abreuvement. Lors d’une étude sur la tératogénicité menée chez la souris, l’hyperplasie de la zone glomérulée surrénale s’est produite chez les mères, mais non chez les souriceaux. On pense que l’hyperplasie est causée par l’altération des électrolytes sériques et (ou) l’inhibition de l’activité de l’aldostérone.
On n’a pas observé d’effet sur le métabolisme des glucides lorsque la toxicité du chlorhydrate d’amiloride a été étudiée chez des rats diabétiques obèses Zucker et chez des rats normaux-minces. Le chlorhydrate d’amiloride n’a pas eu d’effet indésirable sur la tolérance au glucose lors d’expériences sur l’administration aiguë à des rats ou d’une étude de toxicité chronique menée chez des chiens.
Association amiloride-hydrochlorothiazide
Les rats ont reçu 5/100, 10/500 mg/kg d’amiloride/hydrochlorothiazide pendant 5 jours/semaine, durant 25 semaines. Le taux de mortalité était élevé chez les animaux qui avaient reçu la dose élevée. Les chiens ont reçu 1/5, 4/40 mg/kg d’amiloride/hydrochlorothiazide pendant 5 à 7 jours/semaine, durant 25 semaines, et 5/50 mg/kg pendant 7 jours/semaine, durant 13 semaines. Aux doses plus élevées, les effets toxiques observés chez les rats et les chiens étaient l’hyperplasie de la zone glomérulée surrénale, le déséquilibre électrolytique, l’augmentation de l’AUS, les perturbations à l’ECG et des modifications focales de l’adiposité tubulaire du rein.
Études sur la tumorigénicité
Aucun effet tumorigène n’a été observé lorsque le chlorhydrate d’amiloride a été administré pendant 92 semaines à des souris, à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour, et pendant 104 semaines à des rats à des doses allant jusqu’à 8 mg/kg/jour.
Études sur la reproduction
Les associations de chlorhydrate d’amiloride/hydrochlorothiazide ont été administrées par voie orale à des souris gravides à des doses de 1/5, 5/25 et 5/50 mg/kg/jour (12,5 fois la dose quotidienne maximale prévue chez l’humain) et à des lapines gravides à des doses de 1,0/2,5, 1/5 et 4/20 mg/kg/jour (10/20 fois la dose quotidienne maximale prévue chez l’humain). Dans une deuxième étude menée chez des lapines gravides, l’association chlorhydrate d’amiloride/hydrochlorothiazide a été administrée à des doses de 0,5/5, 1/10 et 2/20 mg/kg/jour (5 fois la dose quotidienne maximale prévue chez l’humain). Chez ces espèces, on n’a observé aucun effet tératogène embryotoxique, fœtotoxique ou maternotoxique attribuable au traitement.
On n’a noté aucun effet sur l’efficacité reproductive ou la fertilité de rats albinos ayant reçu 2, 4 ou 8 mg/kg/jour d’amiloride (base) par voie orale. À raison de la dose la plus élevée, le taux de croissance et la consommation alimentaire ont diminué. Les doses de 4 et 8 mg/kg/jour ont été administrées sans produire d’effet vers la fin de la gestation et pendant la croissance. La dose élevée a eu un effet nuisible sur la survie et la croissance de la portée.
RÉFÉRENCES
- 1. Antcliffe AC, Beevers DG, Hamilton M, Harpur JE. The use of amiloride hydrochloride in the correction of hypokalemic alkalosis induced by diuretics. Postgrad Med J 1971; 47: 644-647.
- 2. Bergstrom J, Friden AM. The effect of hydrochlorothiazide and amiloride administered together on muscle electrolytes in normal subjects. Acta Med Scand 1975; 197: 415-419.
- 3. Bull MB, Laragh JH. Amiloride, a potassium-sparing natriuretic agent. Circulation 1968; 37: 45-53.
- 4. Castenfors H. Long term effect of timolol and hydrochlorothiazide, or hydrochlorothiazide and amiloride in essential hypertension. Eur J Clin Pharmacal 1977; 12: 97-103.
- 5. George CF. Amiloride handling in renal failure. Br J Pharmacal 1980; 9: 94-95.
- 6. Gombos EA, Freis ED, Moghadam A. Effects of MK-870 in normal subjects and hypertensive patients. N Eng J Med 1966; 275:1215-1220.
- 7. Kohvakka A, Eisalo A, Manninen V. Maintenance of potassium balance during diuretic therapy. Acta Med Scand 1979; 205: 319-324.
- 8. Larochelle P, Logan AG. Hydrochlorothiazide-amiloride versus hydrochlorothiazide alone for essential hypertension: effects on blood pressure and serum potassium level. Canad Med Assoc J 1985; 132: 801-805.
- 9. Leary WP, Reyes AJ, Van der Byl K. Effects of a combination of hydrochlorothiazide and amiloride on urinary magnesium excretion in healthy adults. Curr Ther Res 1984; 35: 293-300.
- 10. McMahon FG, Okun R, Vaicaitis JS. Multicenter study of amiloride/hydrochlorothiazide once-daily and triamterene/hydrochlorothiazide twice-daily: antihypertensive and potassium-sparing effects. Curr Ther Res 1983; 34: 357-364.
- 11. Monographie de Moduret, Merck Sharp & Dohme Canada ltée. Date de révision : 11 juin 1982.
- 12. Multicenter Diuretic Cooperative Study Group. Multiclinic comparison of amiloride, hydrochlorothiazide plus amiloride in essential hypertension. Arch Intern Med 1981; 141:482-486.
- 13. Physicians Desk Reference 1988; 1370- 1372.
- 14. RuilopeL, Alcazar JM, Diaz VP, Jarillo MD, Millet VG, Rodicio JL. A fixed combination of essential hypertension. Clin Ther 180; 3: 15-20.
- 15. Senewiratne B, Sherlock S. Amiloride (MK 870)in patients with ascites due to cirrhosis of the liver. Lancet 1968; 1: 120-122.
- 16. Svendsen UG, Ibsen H, Rasmussen S, Leth A, Nielsen MD, Dige-Petersen H, Giese J. Effects of amiloride on plasma and total body potassium, blood pressure, and the renin-angiotensin-aldosterone system in thiazide-treated.hypertensive patients. Clin Pharmacal Ther 1983; 34: 448-453.
- 17. U.S.F.D.A. Documents; SBOA NDA 18-200, 18-201; 1981. 1-84. Review and Evaluation of Pharmacology and Toxicology Data NDA 18-201; 10/24/79. 1-11. Pharmacologist’s Summary NDA 11-835 03/22/67.1-2.
- 18. Van Soeren F. The antihypertensive and biochemical effects of hydrochlorothiazide/amiloride (Moduretic) versus chlorthalidone. J Int Med Res 1980; 8: 132-135.
- 19. Venkata C, Holland 08, Kaplan NM. Attenuation of diuretic-induced hypokalemia by amiloride, a potassium-sparing agent. J Clin Pharmacal 1981; 21: 484-487.
- 20. Whight C, Morgan T, Carney S, Wilson M. Diuretics, cardiac failure and potassium depletion: a rational approach. Med J Aust 1974; 2: 831-833.
- 21. Yamada S, Reynolds TB. Amiloride (MK-870), a new antikaluretic diuretic: comparison to other antikaluretic diuretics in patients with liver disease and ascites. Gastroenterology 1970; 59: 833-841.
- 22. Zsoter TT, Hart F, Radde IC: Mechanism of antihypertensive action of prolonged administration of hydrochlorothiazide in rabbit and dog. Circ Res 1970; 27: 717-725.