AA-Feno-Micro : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le fénofibrate abaisse le taux des lipides sériques en diminuant la concentration des lipoprotéines de faible densité (LDL) riches en cholestérol et celle des lipoprotéines de très faible densité (VLDL) riches en triglycérides. De plus, le fénofibrate augmente la concentration des lipoprotéines de haute densité (HDL).

L’effet dépresseur du fénofibrate semble plus important sur les VLDL que sur les LDL. Les doses thérapeutiques de fénofibrate produisent une élévation du cholestérol HDL, une réduction du cholestérol LDL et une réduction substantielle des triglycérides des VLDL.

Le mode d’action du fénofibrate n’a pas été établi de façon définitive. À ce jour, les études semblent indiquer que le fénofibrate :

• stimule l’élimination hépatique du cholestérol sous forme de sels biliaires;
• inhibe la biosynthèse des triglycérides et stimule le catabolisme des VLDL en augmentant l’activité de la lipase lipoprotéique;
• inhibe la biosynthèse du cholestérol en modulant l’activité de l’HMG-CoA réductase.

Métabolisme et excrétion

Après son administration par voie orale avec de la nourriture, le fénofibrate est rapidement hydrolysé en acide fénofibrique, son métabolite actif.

Chez l’humain, le fénofibrate est excrété principalement par le rein. Sa demi-vie est d’environ 20 heures. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, on observe une prolongation prononcée de la demi-vie et une accumulation importante du médicament. Par conséquent, il pourrait être nécessaire de réduire la dose de fénofibrate selon le taux de clairance de la créatinine.

Distribution

L’acide fénofibrique est fortement lié (> 99 %) à l’albumine plasmatique. Cette liaison n’est pas saturable.

Absorption

L’absorption du fénofibrate est faible et variable lorsque le produit est administré à jeun. Elle est plus élevée lorsque le composé est administré avec de la nourriture. La longue demi-vie du fénofibrate a permis de mettre au point une formule à prise uniquotidienne. La biodisponibilité de cette nouvelle formule du fénofibrate, dite micronisée, est environ 33 % plus élevée que celle de la formule non micronisée. Cela signifie qu’une capsule de 200 mg de fénofibrate (formule micronisée) donne lieu à un taux plasmatique équivalant à celui que procure une dose unique de trois capsules de 100 mg de fénofibrate (formule non micronisée). En comparaison avec la formule non micronisée du fénofibrate, les graisses alimentaires ont moins d’influence sur l’absorption digestive du fénofibrate micronisé.

BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Une étude de biodisponibilité à dose unique, randomisée, croisée à deux phases, a été menée chez des hommes adultes nourris, en bonne santé. La biodisponibilité des capsules d’AA-FENO-MICRO de 200 mg par rapport aux capsules de Lipidil Micro^® de 200 mg a été déterminée après administration d’une dose unique de 200 mg (1 capsule de 200 mg). Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques déterminées pour chacune des formulations sont présentées au tableau suivant pour les 16 sujets ayant terminé l’étude.

* Lipidil Micro^® est fabriqué par les Laboratoires Fournier S.A., France et distribué par Jouveinal Inc., et a été acheté au Canada.

** Les moyennes arithmétiques (CV %) sont présentées pour T_max et T_1/2.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

FENOFIBRATE (fénofibrate, formule non micronisée) et AA-FENO-MICRO (fénofibrate, formule micronisée) sont indiqués comme traitement d’appoint à un régime alimentaire ou à d’autres mesures thérapeutiques dans les cas suivants :

1. 1) Traitement des patients présentant une hypercholestérolémie, de type IIa ou une hyperlipidémie mixte de type IIb, selon la classification de Frederickson, pour réguler les taux de lipides (réduire les taux de triglycérides sériques et des LDL, et augmenter les taux de HDL).
2. 2) Traitement des adultes atteints d’une hypertriglycéridémie très élevée, une hyperlipidémie de type IV et V selon la classification de Fredrickson, qui présentent un risque important de séquelles et de complications (p. ex., une pancréatite) en raison de cette hyperlipidémie.

Il est possible que FENOFIBRATE et AA-FENO-MICRO administrés seuls ne soient pas un traitement adéquat chez certains patients présentant une hyperlipidémie familiale mixte de type IIb et une hyperlipoprotéinémie de type IV.

Le traitement initial d’une hyperlipidémie devrait comporter une diète spécifique (au moins l’équivalent de la diète Étape 1 de l’American Heart Association [AHA]), une réduction du poids et des exercices physiques. Pour les patients diabétiques, un contrôle glycémique satisfaisant devrait être obtenu.

CONTRE-INDICATIONS

• Insuffisance hépatique (notamment cirrhose biliaire primitive et anomalie persistante et inexpliquée de la fonction hépatique).
• Maladie préexistante de la vésicule biliaire (voir MISES EN GARDE).
• Insuffisance rénale grave.
• Pancréatite chronique ou aiguë.
• Hypersensibilité au fénofibrate, à tout ingrédient du médicament ou à d’autres médicaments appartenant à la classe des fibrates.
• Le médicament ne doit pas être administré durant la grossesse ou la période d’allaitement.
• Réaction photoallergique ou phototoxique connue au cours d’un traitement par des fibrates ou le kétoprofène.

• FENOFIBRATE (fénofibrate, formule non micronisée) et AA-FENO-MICRO

  (fénofibrate, formule micronisée) ne sont pas indiqués pour le traitement de l’hyperlipoprotéinémie de type I.

• Les médicaments ne doivent pas être administrés en concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) chez des patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie.
• Âge inférieur à 18 ans.

MISES EN GARDE

Fénofibrate et inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)

On devrait éviter l’administration concomitante de fénofibrate et de statines à moins que les bienfaits d’une altération supplémentaire des taux de lipides ne l’emportent sur le risque accru que représente cette association.

Chez des adultes en bonne santé, l’administration concomitante de fénofibrate et de pravastatine (40 mg) à raison d’une fois par jour, pendant 10 jours a élevé la Cmax moyenne et l’ASC moyenne de la pravastatine de 36 % (écart : d’une diminution de 69 % à une augmentation de 321 %) et de 28 % (écart : d’une diminution de 54 % à une augmentation de 128 %), respectivement. L’administration concomitante de fénofibrate et de pravastatine a aussi augmenté la Cmax moyenne et l’ASC moyenne du principal métabolite, soit 3-alpha-hydroxy-isopravastatine, de 55 % (écart : d’une diminution de 32 % à une augmentation de 314 %) et de 39 % (écart : d’une diminution de 24 % à une augmentation de 261 %), respectivement.

L’utilisation concomitante de dérivés de l’acide fénofibrique et d’inhibiteurs de l’HMG- CoA réductase a été associée, en l’absence d’une action pharmacocinétique marquée, à une rhabdomyolyse, à une élévation importante des taux de créatine kinase (CK) et à une myoglobinurie, entraînant dans une proportion importante de cas, une insuffisance rénale aiguë comme le révèlent de nombreux rapports de cas.

Cette association médicamenteuse ne doit pas être administrée à des patients qui présentent des facteurs prédisposant à la myopathie (myopathie préexistante, âge > 70 ans, atteinte rénale, atteinte hépatique, infection grave, chirurgie ou traumatisme, santé fragile, hypothyroïdie ou déséquilibre électrolytique, antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires, antécédents de toxicité musculaire avec un autre médicament de la classe des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, utilisation concomitante d’un fibrate, de niacine ou d’ézétimibe, abus d’alcool, activité physique excessive, diabète avec stéatose hépatique qui risque d’entraîner des situations susceptibles de provoquer une augmentation du taux plasmatique de l’ingrédient actif).

Pour obtenir des renseignements sur un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase en particulier, consulter la monographie de produit correspondante.

L’administration de fibrates utilisés seuls, y compris le fénofibrate, peut occasionnellement être associée à une myosite, à une myopathie ou à une rhabdomyolyse. Les patients traités par le AA-FENO-MICRO ou FENOFIBRATE qui présentent une sensibilité, une faiblesse ou des douleurs musculaires, doivent consulter sans tarder un médecin afin qu’il détermine la présence d’une myopathie ainsi que le taux de créatine kinase sérique. Si une myopathie ou une myosite est soupçonnée ou diagnostiquée, le traitement par le AA-FENO-MICRO et FENOFIBRATE doit être arrêté.

Fonction hépatique

Des tests de la fonction hépatique ont, à l’occasion, révélé des anomalies durant l’administration de fénofibrate, notamment une élévation des transaminases et une diminution ou, rarement, une augmentation de la phosphatase alcaline. Au cours de cinq études comparatives avec placebo, d’une durée de 2 à 6 mois, des augmentations allant jusqu’à > 3 fois la limite supérieure de la normale sont survenues chez 2,9 % (14/477) des patients traités par le fénofibrate comparativement à 0,5 % (2/386) des patients ayant reçu le placebo. Dans l’étude DAIS, d’une durée de 3 ans, des augmentations allant jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale sont survenues chez 1,9 % (4/207) des patients traités par le fénofibrate comparativement à 0 % des patients ayant reçu le placebo (0/211). Des tests de suivi, réalisés soit à la fin du traitement soit pendant la poursuite du traitement, ont montré que les valeurs des transaminases revenaient généralement à la normale. Par conséquent, des épreuves fonctionnelles hépatiques périodiques (ASAT, ALAT et GGT), en plus des autres tests de référence, sont recommandées tous les 3 mois durant les 12 premiers mois et au moins une fois par an par la suite. Le traitement par AA-FENO-MICRO et FENOFIBRATE doit être interrompu si des anomalies persistent et (ou) les taux d’ASAT et d’ALAT deviennent plus de 3 fois plus élevés que la limite supérieure de la normale.

Lithiase biliaire

Le fénofibrate peut augmenter l’excrétion de cholestérol dans la bile et favoriser la formation de calculs biliaires. Des examens de la vésicule biliaire sont recommandés si l’on soupçonne la présence de calculs. Le traitement par AA-FENO-MICRO et FENOFIBRATE doit être interrompu si ces soupçons sont fondés.

Changements hématologiques

De faibles diminutions de l’hémoglobine, de l’hématocrite et du nombre de leucocytes ont été observées à l’occasion chez certains patients après l’instauration du traitement par le fénofibrate. Toutefois, ces valeurs se stabilisent lorsque l’administration est de longue durée. On recommande d’obtenir périodiquement une numération globulaire durant les 12 premiers mois de traitement par le fénofibrate.

PRÉCAUTIONS

Traitement initial

Avant d’instaurer un traitement par le AA-FENO-MICRO et FENOFIBRATE, il faut réaliser des analyses de laboratoire pour s’assurer que les taux lipidiques sont constamment anormaux. On doit tenter d’abaisser les taux lipidiques sériques à l’aide d’un régime approprié, d’exercices physiques et d’une perte de poids chez les patients obèses. Les causes secondaires d’hypercholestérolémie, telles que le diabète de type 2 non maîtrisé, l’hypothyroïdie, le syndrome néphrotique, la dysprotéinémie, une maladie du foie obstructive, le traitement pharmacologique et la consommation excessive d’alcool, doivent être adéquatement traitées avant qu’un traitement par le fénofibrate soit amorcé. Chez les patients exposés à un risque élevé, une attention particulière doit être accordée aux autres facteurs de risque tels que le tabagisme, l’emploi de préparations contenant des œstrogènes et l’hypertension mal maîtrisée.

Traitement de longue durée

Puisque l’administration de fénofibrate à long terme est recommandée, les risques et les avantages potentiels du traitement doivent être évalués avec soin. Avant d’entreprendre le traitement, il faut réaliser des analyses de laboratoire appropriées pour s’assurer que les patients ont un taux sérique élevé de cholestérol et (ou) de triglycérides ou un faible taux de cholestérol HDL. La réponse au traitement doit être surveillée par une détermination des valeurs lipidiques sériques (p. ex., cholestérol total, C-LDL, triglycérides). Si une réponse lipidique sérique importante n’est pas obtenue en trois mois, le traitement par AA-FENO-MICRO et FENOFIBRATE doit être arrêté.

Muscle squelettique

Dans de rares cas, le traitement par des médicaments de la classe des fibrates a entraîné une myosite ou une rhabdomyolyse, généralement chez les patients atteints d’une insuffisance rénale et dans les cas d’hypoalbuminémie. Une myopathie doit être envisagée chez tout patient qui présente des myalgies diffuses, une myosite, des crampes musculaires, une sensibilité, une faiblesse et (ou) une élévation marquée du taux de créatine kinase (CK).

On doit recommander aux patients de signaler sans tarder toute douleur, faiblesse ou sensibilité musculaire inexpliquée, surtout si elle est accompagnée de malaises ou de fièvre. Le taux de CPK doit être déterminé chez ces patients, et le traitement par le fénofibrate doit être interrompu si on observe une élévation marquée du taux de CPK (5 fois la limite supérieure de la normale), ou si une myopathie est diagnostiquée. Les patients qui présentent des facteurs prédisposant à la myopathie peuvent être exposés à un risque accru de rhabdomyolyse (voir MISES EN GARDE). Pour ces patients, les risques et les avantages potentiels du traitement par le fénofibrate doivent être soigneusement évalués.

Le risque de toxicité musculaire peut être accru si le médicament est administré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, surtout en cas de maladie musculaire préexistante (voir MISES EN GARDE). Par conséquent, l’administration du fénofibrate en concomitance avec un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou un autre fibrate doit être réservée aux patients atteints de dyslipidémie mixte grave chez qui le risque de maladies cardiovasculaires est élevé, mais qui ne présentent aucun antécédent de maladie musculaire, ni aucun facteur prédisposant à la myopathie (voir MISES EN GARDE), et cet usage nécessite que l’on surveille étroitement tout signe de toxicité musculaire.

Études sur la reproduction

Les épreuves standard visant à déterminer les effets tératogènes, ceux sur la fertilité et les effets périnatals et postnatals chez les animaux ont montré une absence relative de risque. Toutefois, une toxicité embryonnaire est survenue chez les animaux dont les mères recevaient des doses toxiques.

Grossesse

L’innocuité chez la femme enceinte n’a pas été établie. Le fénofibrate a produit un effet embryocide chez les rates lorsqu’il a été administré à des doses de 7 à 10 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH), et chez les lapines lorsqu’il a été administré à des doses 9 fois plus élevées que la DMRH (exprimée en mg/m² de surface). Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. Le fénofibrate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS).

Allaitement

On ignore si le fénofibrate et (ou) ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain. On ne peut pas écarter un risque pour le nourrisson. Par conséquent, AA-FENO-MICRO et FENOFIBRATE ne doivent pas être utilisés chez les femmes qui allaitent.

Cancérogénicité

Au cours d’études de longue durée sur la toxicité et la carcinogénicité menées chez les animaux, le fénofibrate s’est révélé oncogène sur le foie de rats mâles ayant reçu des doses 12 fois plus élevées que celles recommandées chez l’humain. À ces doses, on a également noté une augmentation du nombre de tumeurs bénignes à cellules de Leydig chez les rats mâles. L’incidence des tumeurs des cellules acineuses du pancréas chez les rats mâles augmente lorsque les doses administrées sont de 9 à 40 fois supérieures à celles administrées chez l’humain. Cependant, à des doses similaires, les souris et les rates ne sont pas affectées. Une prolifération hépatocellulaire de peroxysomes a été observée après l’administration de fénofibrate à des rats. De tels changements n’ont pas été observés dans le foie humain, même après 3,5 ans de traitement par le fénofibrate.

Maladie hépatobiliaire

L’utilisation d’AA-FENO-MICRO et de FENOFIBRATE n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique en raison du manque de données disponibles. Le fénofibrate peut augmenter l’excrétion de cholestérol dans la bile et favoriser la formation de calculs biliaires.

Fonction rénale

AA-FENO-MICRO et FENOFIBRATE ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, notamment chez les patients dialysés. Chez les patients atteints d’hypoalbuminémie (p. ex., en cas de syndrome néphrotique), et chez ceux qui présentent une insuffisance rénale, la dose de fibrate doit être réduite et la fonction rénale doit être surveillée périodiquement (voir PRÉCAUTIONS, Muscle squelettique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le traitement doit être interrompu en cas d’élévation du taux de créatinine à plus de 50 % de la limite supérieure de la normale. Il est recommandé de mesurer le taux de créatinine durant les trois premiers mois suivant l’instauration du traitement.

Pancréatite

À l’instar des autres fibrates, on a signalé des cas de pancréatite chez les patients traités par le fénofibrate. Cette situation pourrait être le signe d’un manque d’efficacité du médicament chez les patients présentant une hypertriglycéridémie grave, d’un effet attribuable directement au médicament ou d’un phénomène secondaire causé par la formation de calculs ou d’agrégats dans les voies biliaires entraînant une obstruction du canal cholédoque. On a signalé des cas de pancréatite aiguë chez des patients atteints d’hypertriglycéridémie grave.

Personnes âgées

Le fénofibrate est excrété par les reins. Par conséquent, les personnes âgées présentant une insuffisance rénale peuvent être exposées à un risque plus élevé d’effets secondaires avec AA-FENO-MICRO et FENOFIBRATE. Puisque les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, la posologie doit être déterminée avec prudence (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité du fénofibrate n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible sur cette population. Par conséquent, l’utilisation de FENOFIBRATE et d’AA-FENO-MICRO n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans.

Interactions médicamenteuses

Généralités

Le fénofibrate est fortement lié aux protéines (> 99 %), principalement à l’albumine. On doit envisager la possibilité d’interactions médicamenteuses résultant du déplacement d’autres médicaments fortement liés aux protéines.

Statines

Aucune étude sur l’interaction médicamenteuse entre le fénofibrate et les statines n’a été menée auprès de patients. Les études d’interactions pharmacocinétiques menées avec les médicaments auprès de sujets en bonne santé ne permettent pas de mettre en évidence une possible interaction médicamenteuse chez certains patients en raison des différences liées aux maladies sous-jacentes et à l’utilisation concomitante d’autres médicaments (voir MISES EN GARDE).

Pravastatine

L’administration concomitante de fénofibrate et de pravastatine à raison de 40 mg une fois par jour, pendant 10 jours, chez 23 adultes en santé, a élevé la C_max moyenne et l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de la pravastatine de 36 % (écart : d’une diminution de 69 % à une augmentation de 321 %) et de 28 % (écart : d’une diminution de 54 % à une augmentation de 128 %), respectivement. L’administration concomitante de fénofibrate et de pravastatine a aussi augmenté la C_max moyenne et l’ASC moyenne du principal métabolite, soit 3-alpha-hydroxy- pravastatine, de 55 % (écart : d’une diminution de 32 % à une augmentation de 314 %) et de 39 % (écart : d’une diminution de 24 % à une augmentation de 261 %), respectivement.

Atorvastatine

L’administration concomitante de fénofibrate et d’atorvastatine (20 mg) une fois par jour pendant 10 jours a entraîné une diminution de 14 % de l’ASC moyenne de l’atorvastatine (écart : d’une diminution de 67 % à une augmentation de 44 %) chez 22 hommes en bonne santé. Aucun changement (0 %) n’a été observé pour la C_max moyenne de l’atorvastatine (écart : d’une diminution de 60 % à une augmentation de 136 %). Aucune interaction pharmacocinétique significative n’a été observée pour l’ASC moyenne de l’acide fénofibrique (diminution de 2,3 %, écart : d’une diminution de 39 % à une augmentation de 40 %) ou dans la C_max moyenne (diminution de 3,8 %, écart : d’une diminution de 29 % à une augmentation de 42 %), lorsque le fénofibrate a été administré en concomitance avec des doses multiples d’atorvastatine.

Simvastatine

Au cours d’une étude d’une durée de 10 jours, une dose de fénofibrate était administrée une fois par jour. Le dixième jour, 40 mg de simvastatine étaient ajoutés au fénofibrate. L’ASC moyenne de la simvastatine acide, le principal métabolite actif, a diminué de 42 % (écart : d’une diminution de 77 % à une augmentation de 50 %) en présence de fénofibrate. Le fénofibrate n’a eu aucun effet (0 %) sur la C_max moyenne de la simvastatine acide (écart : d’une diminution de 67 % à une augmentation de 92 %). La C_min sérique moyenne de l’acide fénofibrique a augmenté de 14 % (écart : d’une diminution de 7 % à une augmentation de 48 %) après la coadministration de simvastatine, ce qui montre que les concentrations d’acide fénofibrique ne sont pas significativement affectées par l’ajout d’une dose de 40 mg de simvastatine.

Rosuvastatine

La coadministration de fénofibrate (67 mg, trois fois par jour) et de rosuvastatine (10 mg, une fois par jour) pendant sept jours n’a pas entraîné de changement cliniquement important dans les concentrations plasmatiques des deux médicaments.

Ézétimibe

L’innocuité et l’efficacité de l’ézétimibe administré conjointement à un fibrate n’ont pas été établies, par conséquent, on ne recommande pas leur administration concomitante tant que des études cliniques n’auront pas été menées.

Anticoagulants oraux

Il faut user de prudence quand des anticoagulants oraux sont administrés en même temps que FENOFIBRATE (fénofibrate, formule non micronisée) et AA-FENO-MICRO (fénofibrate, formule micronisée). La posologie de l’anticoagulant administré par voie orale doit être réduite afin de maintenir le temps de prothrombine à la valeur souhaitée pour prévenir le risque de complications hémorragiques. Il est recommandé d’effectuer une détermination fréquente du temps de prothrombine jusqu’à ce que celui-ci se soit stabilisé de façon définitive.

Statines et cyclosporine

Des cas graves de myosite ou de rhabdomyolyse lors de l’administration concomitante de fibrates et de statines ou de fibrates et de cyclosporine ont été rapportés. Les risques et les avantages d’un traitement concomitant par l’AA-FENO-MICRO ou FENOFIBRATE et ces médicaments doivent donc être évalués avec soin.

Des cas graves d’atteinte de la fonction rénale réversible ont été signalés durant l’administration concomitante de fénofibrate et de cyclosporine. La fonction rénale de ces patients doit donc faire l’objet d’une surveillance étroite et le traitement par AA-FENO-MICRO et FENOFIBRATE doit être arrêté en cas de modification importante des paramètres biologiques.

Chélateurs des acides biliaires

Lorsqu’un fibrate est utilisé conjointement à une cholestyramine ou à toute autre résine, un intervalle d’au moins 2 heures doit être respecté entre l’administration des deux médicaments puisque la cholestyramine diminue l’absorption des fibrates.

Œstrogènes

Les œstrogènes pouvant entraîner une élévation des taux lipidiques, la prescription d’AA-FENO-MICRO ou FENOFIBRATE chez des patientes qui prennent des œstrogènes ou des contraceptifs contenant des œstrogènes doit être analysée de façon critique et individuelle.

Rosiglitazone

Certains rapports de cas et études épidémiologiques laissent entendre qu’une diminution marquée du taux de C-HDL chez certains patients est attribuable à l’interaction entre la rosiglitazone et le fénofibrate ou le bézafibrate. Des résultats de laboratoire dans certains rapports de cas publiés montrent que, dans certains cas, c’est la combinaison de la rosiglitazone et du fénofibrate qui entraîne une diminution du taux de C-HDL et non l’utilisation séparée de chacun de ces médicaments.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au cours de cinq études cliniques contrôlées par placebo, menées aux États-Unis et en Europe, on a évalué les effets indésirables survenus chez 477 patients recevant le fénofibrate et 386 patients recevant le placebo pendant une période de 2 à 6 mois.

La présence d’effets indésirables a entraîné l’arrêt du traitement chez 5,5 % des patients (26/477) traités par le fénofibrate, les symptômes les plus courants étaient une élévation anormale du taux de transaminases, des réactions cutanées et des troubles digestifs. Parmi les patients ayant reçu le placebo, 2,6 % (10/386) ont abandonné le traitement en raison des effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient : les effets sur l’appareil digestif (épigastralgie, flatulence, douleur abdominale, nausées, diarrhée, constipation), les effets dermatologiques (érythème, prurit, urticaire), les effets sur l’appareil locomoteur (faiblesse et douleurs musculaires, arthralgie), les effets sur le système nerveux central (céphalées, étourdissements, insomnie), les effets divers (baisse de la libido, chute des cheveux, perte pondérale).

Les effets indésirables, indépendamment de leur cause, signalés chez plus de 1 % des patients sont énumérés au tableau 1.

L’étude DAIS (voir Études cliniques) contrôlée par placebo, d’une durée de 3 ans, a évalué l’innocuité du médicament à la recherche d’effets indésirables et d’anomalies de laboratoire. L’utilisation du fénofibrate s’est révélée sécuritaire chez les patients atteints de diabète de type 2, car la fréquence et la gravité des effets indésirables ont été comparables dans les groupes recevant soit le fénofibrate, soit le placebo. Le tableau 2 résume l’incidence des effets indésirables, par appareil ou système organique, observés dans les deux groupes traités.

Tableau 2 : Étude DAlS – lncidence des effets indésirables (EI), par système, survenus chez des patients atteints de diabète de type 2 recevant soit le fénofibrate, soit le placebo (population en ITT)

Au cours de deux études cliniques ouvertes et non contrôlées, menées au Canada et en Allemagne, on a évalué les effets indésirables survenus chez 375 patients recevant du fénofibrate, formule microenrobée. Le tableau 3 énumère les effets indésirables peut-être ou probablement liés au fénofibrate, formule microenrobée, et signalés par plus de 0,5 % des patients.

2 (0,5 %)

Certains rapports de cas et études épidémiologiques corroborent la diminution paradoxale du taux de C-HDL observée avec le fénofibrate.

Parmi les autres effets indésirables, on compte le signalement fréquent de vomissements, et des cas, peu fréquents, de pancréatite et de thromboembolie veineuse (embolie pulmonaire et thrombophlébite de veines profondes). On a également signalé de rares cas d’alopécie, d’asthénie sexuelle, de myosite et de crampes musculaires et, dans de très rares cas, une rhabdomyolyse et des pneumopathies interstitielles. Des épisodes d’hépatite ont été signalés. Lorsque des symptômes évocateurs d’une hépatite (p. ex. jaunisse/ictère, prurit) se manifestent et que le diagnostic est confirmé par les épreuves de laboratoire, on doit mettre fin au traitement par le fénofibrate (voir MISES EN GARDE).

Des réactions de photosensibilité, le développement de calculs biliaires et d’une hypersensibilité cutanée accompagnée d’érythème et de vésicules ou de nodules sur des régions cutanées exposées aux rayons du soleil ou à un éclairage ultraviolet artificiel ont également été signalées dans des cas individuels (même après plusieurs mois d’utilisation sans complication).

Postcommercialisation :

En plus de ces effets signalés dans le cadre d’études cliniques, les effets secondaires suivants ont été signalés de façon spontanée après la commercialisation du médicament :

Troubles hépatobiliaires : ictère, complications de la lithiase biliaire (par exemple, cholécystite, cholangite, colique hépatique, etc.)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : réactions cutanées graves (par exemple, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).

Épreuves de laboratoire :

Au cours de la plupart des études, des augmentations sporadiques et transitoires des taux d’aminotransférases ont été associées à l’utilisation du fénofibrate. La fréquence des élévations des taux d’AST et d’ALT était variable; dans les études cliniques menées au Canada et en Allemagne, des élévations dépassant trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 2,0 % des patients (7/375) traités par le fénofibrate, formule microenrobée. Dans deux études de dosage, la fréquence d’élévation des transaminases (> 3 × LSN) attribuable au traitement par le fénofibrate semble liée à la dose : 0,6 % (1/157) (avec le comprimé à 80 mg), 1,9 % (3/158) (avec le comprimé à 160 mg) et 4,0 % (6/149) (avec le comprimé à 240 mg). Ces valeurs reviennent à la normale sans interruption du traitement (voir PRÉCAUTIONS). Une diminution du taux de phosphatase alcaline a aussi été observée.

De faibles diminutions de l’hémoglobine, de l’hématocrite et du nombre de leucocytes ont été observées chez certains patients après l’instauration du traitement par le fénofibrate, mais ces observations n’étaient pas significatives sur le plan clinique. Toutefois, ces valeurs se stabilisent lorsque l’administration est de longue durée. De plus, une baisse de la concentration d’haptoglobine a été observée chez certains patients présentant une hyperlipidémie de type IV, lors d’une utilisation prolongée de fénofibrate. Cependant, cette baisse d’haptoglobine n’a été associée à aucun autre signe de dyscrasie sanguine et (ou) d’hémolyse.

Les taux plasmatiques moyens d’urée et de créatinine ont augmenté, notamment au cours des traitements de longue durée par le fénofibrate, mais ces hausses ne dépassent toutefois pas les limites supérieures normales.

Le fénofibrate peut aussi provoquer une élévation de la CK et des modifications des paramètres hématologiques, généralement ces manifestations disparaissent lorsque le traitement est abandonné (voir PRÉCAUTIONS). Dans les études cliniques menées au Canada et en Allemagne, on a signalé des élévations du taux de CK dépassant 5 fois la limite supérieure de la normale chez environ 0,3 % (2/375) des patients traités par le fénofibrate, formule microenrobée.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT D’UN SURDOSAGE

Bien qu’aucun cas de surdosage n’ait été rapporté, on devrait, le cas échéant, envisager des mesures de soutien et un traitement symptomatique. Le fénofibrate n’est pas dialysable, car son principal métabolite (acide fénofibrique) se lie fortement aux protéines plasmatiques.

Pour traiter une surdose médicamenteuse présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Les patients doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard (équivalant au moins au régime alimentaire TLC de l’ATP III [Adult Treatment Panel III]) avant d’être traités par AA-FENO-MICRO (fénofibrate, formule micronisée), et continuer à le suivre pendant le traitement par ce médicament. Un programme de surveillance du poids et d’activité physique doit être mis sur pied si le médecin le juge approprié.

Avant de prescrire AA-FENO-MICRO, il faut exclure les causes secondaires pouvant expliquer une élévation des taux lipidiques. Il faut également procéder à un bilan lipidique.

Si, après trois mois de traitement, aucune amélioration significative du taux de lipides n’est obtenue, il faut cesser l’administration d’AA-FENO-MICRO.

La dose recommandée d’AA-FENO-MICRO chez les adultes est une capsule de 200 mg par jour, prise avec le repas principal, ou trois capsules de 67 mg réparties en deux ou trois doses prises avec les repas. La dose quotidienne maximale totale recommandée est de 200 mg.

La dose recommandée de FENOFIBRATE (fénofibrate, formule non micronisée) est de 300 mg par jour répartis en trois doses (trois capsules de 100 mg) prises avec les repas. La dose quotidienne maximale totale recommandée est de 400 mg.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 20 et 85 mL/min chez les femmes et entre 20 et 95 mL/min chez les hommes), il faut instaurer le traitement par AA-FENO-MICRO à la dose de 67 mg par jour, puis augmenter progressivement la dose après avoir évalué la tolérance et les effets du médicament sur les paramètres lipidiques. On ne doit pas administrer de fénofibrate, peu importe la formulation, lorsque la clairance de la créatinine est en deçà de 20 mL/min.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE

Nom propre : Fénofibrate

Nom chimique : 1) Isopropyl 2-[p-(p-chlorobenzoyl)phénoxy]-2-propionate de méthyle.

1. 2)

   2-(4-(4-chlorobenzoyl) phénoxy)-2-méthyle-acide propanoïque

   1-ester méthyléthylique

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₀H₂₁O₄Cl

Masse moléculaire : 360,84 g/mol

Description :

Le fénofibrate se présente sous forme de poudre cristalline de couleur crème, inodore. Il dispose d’une gamme de points de fusion de 79 ^oC à 82 ^oC. Le fénofibrate est pratiquement insoluble dans l’eau, peu soluble dans le méthanol, et très soluble dans l’acétone, le chloroforme et l'éther.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

FENOFIBRATE (fénofibrate, formule non micronisée) à 100 mg : Chaque capsule n^o 2 de gélatine dure blanche, opaque portant l’inscription « 100 » contient 100 mg de fénofibrate. Offert en flacons de 100 capsules.

AA-FENO-MICRO (fénofibrate, formule micronisée) à 67 mg : Chaque capsule de gélatine dure jaune portant l’inscription « 67 » contient 67 mg de fénofibrate. Offert en flacons de 100 capsules.