Monographie de produit - Accel-Amlodipine
ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
- ’amlodipine) est un inhibiteur de l’entrée des ions calcium dans la cellule (antagoniste du calcium ou inhibiteur calcique). L’amlodipine est un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines.
M ’ c :
On croit que l’effet thérapeutique de ce groupe de m spécifique façon sélective le passage transmembranaire des ions calcium dans le muscle lisse vasculaire et dans le muscle cardiaque. Or, la de ces tissus dépend de l’entrée des ions calcium extracellulaires dans ces cellules musculaires, par la voie de canaux ioniques spécifiques. L’amlodipine inhibe de façon sélective , plus particulièrement celle du muscle lisse vasculaire plutôt que celle du muscle cardiaque. L’amlodipine n’altère , l’ ; son interaction cinétique avec les récepteurs des canaux calciques se caractérise par sa fixation graduelle aux récepteurs suivie de sa dissociation de ces derniers. Les données expérimentales nous permettent de croire que l’ récepteurs spécifiques des dihydropyridines et aux autres récepteurs.
A. Hypertension L’amlodipine abaisse la tension artérielle artérielle périphérique et en réduisant la résistance vasculaire.
B. Angine de poitrine On n’ ’action de l’amlodipine pour soulager l’angine de poitrine. L’ , réduisant ’
l’angine d’ consommation d’ .
TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ
Une étude de ’ ’amlodipine en comprimés de 10 mg (Pfizer Canada inc., Canada) chez 26 sujets adultes asiatiques sains et à jeun
Amlodipine (un x 10 mg) Provenant des valeurs non corrigées pour l’activité Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV en %) | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Paramètre | ACCEL-Amlodipine* | Norvasc† | Rapport des moyennes géométriques (%) | Intervalle de confiance 90 % | |
| Inférieur | Supérieur | ||||
ASC0 à 72 (pg.h/mL) | 271925.158 282796,845 (24,98) | 268671.050 276369,262 (23,27) | 101.21 | 94.16 | 108.79 |
ASCI (pg.h/mL) | 426332.899 442973,413 (25,13) | 427386.735 443897,382 (27,61) | 99.75 | 92.76 | 107.27 |
Cmax (pg/mL) | 7710.569 8081,770 (30,12 %) | 7805.832 8109,152 (27,64 %) | 98.78 | 91.41 | 106.74 |
Tmax€ (h) | 6,770 (35,07) | 6,885 (31,64) | |||
T½€ (h) | 43,549 (19,32) | 47,488 (15,46) | |||
*ACCEL-Amlodipine, de Accel Pharma inc.
† Norvasc, fabriqué par Pfizer Canada inc., Canada (acheté au Canada)
€ Exprimé en moyenne arithmétique (CV %) seulement
Pharmacocinétique et métabolisme :
’ ’amlodipine, l’ 64 et 90 %. Elle n’est pas altérée par les aliments.
’ médiation du cytochrome P450, ’intermédiaire ’ z Y 3 4 ’amlodipine est en grande pa (90 ’ ’ z 3A4 du cytochrome P450; 10 % de la molécule mère et 60 excrétés dans l’urine. Des études ex vivo ’environ 93 se lie aux protéines plasmatiques chez l’hypertendu. L’élimination plasmatique se déroule en 2 phases; la demi-vie d’ 35 et 50 heures. La concentration plasmatique de l’amlodipine atteint l’état d’équilibre 8 jours de traitement quotidien.
’ pharmacocinétique de l’amlodipine. Chez des patients atteints d’ z ’accumulation et la demi-vie d’ ’ ’issue d’ ’amlodipine chez des sujets sains.
z ’ plasmatique de l’ ’ z jeunes (36 ans en moyenne) avec pour résultat, une hausse d’environ 60 % de l’aire sous la courbe (ASC).
’administration orale d’une dose unique de 5 mg d’ d’ e hausse de 40 % environ de l’aire sous la courbe (ASC) de l’ volontaires sains. Cette hausse s’explique probablement par une baisse du coefficient d’ ’ -vie d’ 34 z z
d’ .
’administration par voie orale de 10 mg d’ 20 volontaires sains de sexe masculi ’amlodipine s’ 6,2 5,8 l’eau. Le Tmax moyen de l’ 7,6 heures avec du jus de pamplemousse et de 7,9 heures avec de l’ ’ASCO-∞ s’ 315 ng/ 293 ng/h/mL avec l’ ’ 85 % quand on l’ pamplemousse et de 81 % quand on l’ ’eau.
Enfants
’ ’amlodipine chez les enfants.
’ 20 z s adultes (voir S G T M ’ M STR T ’ Ka) moyenne z ’ 8 h-1 ’ 50 z ’ (0,55 h-1, min.-max. : 0,28-1,09 h-1).
Influence ’ z z . Les variations moyennes de ’ 2,5 mg , − = −8 = 3 5,0 mg − mmHg (n = 3 − 4 mmHg (n = 23); placebo − = 4 −3 8 mmHg (n = 33).
Pharmacodynamie
Hémodynamie
’ z ’hypertendu, l’
’ ’un traitement prolongé. L’ ’ 10 mg/jour) permet d’obtenir un effet antihypertenseur efficace durant l’ 4 l’ ’ . Chez les sujets normotendus souffrant d’angine de poitrine, l’amlodipine ne s’ ’ .
Chez l’humain, on n’ ’ ’administration d’amlodipine aux doses re z ’animal de laboratoire. L’ ’ z l’ ’ .
z , l’ ’ fraction de filtration.
c :
L’amlodipine n’al auriculoventriculaire chez l’animal sain ni chez l’humain. Chez les patients atteints d’angine chronique stable, l’administration intraveineuse de 10 mg d’amlodipine suivie d’une autre dose de 10 3 semblables chez des patients qui recevaient de l’ ’ ’
atteints d’hypertension ou d’angine de poitrine, on n’ z , l’administration d’ ’ rocardiographiques.
Effets sur l’hypertension :
Enfants
8 R S 5 4 4 8 semaines, les patients qui recevaient la dose de 5 4 ’ ’ ’ 5 mmHg chez les sujets qui prenaient la dose de 5 z ’
8 ’ ’ ’ z ’ ’ ’ .
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Hypertension
’amlodipi ’ .
’ ’ ’enzyme de conversion de l’angiotensine et que cette association produit un effet antihypertenseur additif.
Angine chronique stable
- ’angine chronique stable (angine d’ z ’administration de doses suffisantes d’ ’ z .
On peut faire l’ - patients atteints d’angine chron , car une telle association peut causer de l’hypotension.
CONTRE-INDICATIONS
ACCEL-Amlodipine ’ - z * ainsi qu’ d’une hypotension grave (moins de 90 mmHg en systolique).
’amlodipine est un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines.
MISES EN GARDE
Intensification de l’angine de poitrine ou survenue d’un infarctus du myocarde :
, particulièrement en présence d’ , la durée ’amorce d’ de la dose. On n’ mécanisme sous-jacent de cet effet.
’éjection (sténose aortique)
On doit faire preuve de prudence quand on administre ACCEL-Amlodipine en présence d’ ’éjection du sang par le ventricule gauche (sténose aortique).
On ne dispose pas d’ ’ ’ ; par ailleurs, on n’ 5 ’ -vie de l’amlodipine (voir MODE D’ M c c - M ’administrer une dose initiale plus faible (voir POSOLOGIE ET MODE D’ DM S ).
R :
ACCEL-Amlodipine ’assure aucune protection contre les dangers du retrait brusque d’ . Un tel retrait doit donc se faire graduellement.
PRÉCAUTIONS
Administration aux patients en insuffisance cardiaque
. Cependant, au cours d’essais cliniques ’amlodipine n’ ’ z M , d’angine de poitrine ou d’hypertension, ces essais n’avaient pas pour but d’ le traitement de l’angine de poitrine ou de l’hypertension chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque en concomitance.
Hypotension
À l’ - ’
chez les patients qui ont des antécédents d’insuffisance vasculaire cérébrale z connait l’effet hypotenseur.
’issue des essais cliniques, l’effet léger ou (voir S D S S ’ ’ 3 10,8 10 mg. que des effets de l'aggravation d'un dysfonctionnement du ventricule gauche.
Administration chez les femmes enceintes
M ’amlodipine n’a pas eu d’ z z , certains agents du groupe des dihydropyridines se so z ’ z que l’ . On ne dispose d’ ’ - . Donc, en cas de grossesse, on devrait administrer ACCEL-Amlodipine ’ .
Femmes qui allaitent
On ne sait pas si l’ dans le lait maternel chez l’ l’ ’ z - ’ ’ - .
Administration chez les enfants
L’administration de ACCEL-Amlodipine chez l’enfant de moins de 6 ans n’ , car on n’ ’ 8 ’ ’ ’ hez ’
L’ - ’ ’ risques et les bienfaits possibles du produit, en tenant ’
’ .
Personnes âgées
z (>65 ans), la clairance de l’amlodipine diminue, ce hausse de l’ASC (voir MODE D’ M c c z ’ 6 % en patients plus jeunes (< 65 ans). Ces effets incluaient de l’ - (voir S M D D’ DM S ).
Interactions médicamenteuses
Aperçu
P450, principalement par l’ ’isoenzyme CYP3A4. L’administration d’amlodipine en concomitance avec d’ ’ . Quand on amorce ou que l’on interrompt l’administration concomitante d’ ’ , notamment ceux dont l’ . Cela est ’ .
Interactions médicament-médicament
| Dénomination commune | Réf | Effet | Commentaire clinique |
| M des inhibiteurs du cytochrome P450 (diltiazem, antifongiques z et warfarine) | EC T | ’ ’ dose quotidienne de 180 mg de diltiazem et de 5 ’ 8 57 ’ ’ ’ ’ ’ 8 43 augmentation de 22 ’ ’ | De tels cha z . |
| Y 3 4 z , itraconazole et ritonavir) | T | ’ augmentation significative de la concentration plasmatique de l’ | ’ Y 3 4 |
| diltiazem. | surveiller le traitement. |
| M des inducteurs du cytochrome 4 , rifampicine) | |
| T | |
| ’ ’ la CYP3A4 sur ’ ’ concomitant ’ ’ inducteur de la CYP3A4 pourrait entra concentration plasmatique de ’ diminuer ses effets hypotenseurs. | ’ ’ Y 3 4 ’ surveiller le traitement. |
| Dénomination commune | Réf | Effet | Commentaire clinique |
| M voie du cytochrome P450 ( z z ) | T | L’ faible taux d’ ; on peut donc s’attendr risque d’un effet d’ |
| hausse de sa concentration plasmatique soit assez faible, quand on l’ ’ cytochrome 4 exercent un effet inhibiteur. | |||
| , warfarine digoxine | EC | avec l’amlodipine menées chez des volontaires sains ont que la cimétidine n’a pas altéré la pharmacocinétique de l’amlodipine et que l’amlodipine n’ ’effet de la warfarine sur le temps de prothrombine ni la concentration sérique de la digoxine ou sa clairance rénale. | |
| Dénomination commune | Réf | Effet | Commentaire clinique |
| Antiacides | EC | Chez 24 sujets, l’administration concomitante de |
| MaaloxMD hydroxyde d’aluminium) n’a pas eu d’effet sur le devenir d’une dose unique de 5 mg d’amlodipine. | |||
| T | ’ ’ hypotenseur des bêtabloquants. | Quand - vasculaire produite par l’amlodipine peut accentuer l’ abloquant. | |
| Dénomination commune | Réf | Effet | Commentaire clinique |
| Sildénafil | EC | Une dose unique de 100 (Viagra) chez des sujets atteints ’ ’ ’ S ni sur la Cmax de ’ ’ (100 ’ de 5 ou de 10 été de 8 mmHg pour la tension systolique et de 7 mmHg pour la tension diastolique. | |
| Atorvastatine | EC | Chez des volontaires ’ en concomitance de doses multiples de 10 mg d’ ’ 80 ’ effet clinique notable ’ S (augmentation moyenne de 18 %), la Cmax, ni le Tmax de ’ | |
| Simvastatine | EC | ’ concomitante de doses multiples de 10 mg ’ 80 | 20 z ’ |
| hausse de 77 ’ ’ ration de simvastatine seule. |
| Dénomination commune | Réf | Effet | Commentaire clinique |
| Cyclosporine | EC | ’ ’ z ’ ’ z z ’ z patients hype = ’ 4 % de la concentration minimale de cyclosporine lors de son administration concomitante avec ’ | Il faut envisager de surveiller la concentration de cyclosporine ch z ’ |
Légende : EC=Essai clinique; T=Théorique
Interactions médicament - aliment
Interaction avec le jus de pamplemousse
S , le jus de pamplemousse peut faire augmenter la concentration plasmatique et les effets pharmacodynamiques de certains inhibiteurs calciques de la classe des dihydropyridines en inhibant le cytochrome 4 ’ pamplemousse ou de jus de p ’ z effets hypotenseurs (voir MODE D’ T T RM G ). Par .
Interactions médicament-plante médicinale
Y 3 4 ’ ’ ’ Y 3 4 ’ ’ ’ Y 3 4 ’ .
EFFETS INDÉSIRABLES
’amlodipine a été administré à 714 patients (805 hypertendus et 909 angineux) dans les essais cliniques le co ’ ’ .
HYPERTENSION ’ ’ 8 z 29,9 ’ z 1,9 essais cliniques comparatifs ont ’ (8,9 (8,3 %).
> ’issue du programme d’essais cliniques comparatifs (n = 805) :
S (8,9 %), palpitations (2 %), tachycardie (0,7 (0,5 %).
: prurit (0,7 %).
Appareil locomoteur : crampes musculaires (0,5 %).
S (8,3 (3 %), (0,5 %).
S (3,1 %), hyperhidrose (0,9 la bouche (0,7 %).
Fonctions psychiques : somnolence (1,4 %).
Appareil digestif (2,4 %), douleur abdominale (1,1 %), dyspepsie (0,6 %), constipation (0,5 %).
D’ordre général : fatigue (4,1 %), douleur (0,5 %).
ANGINE DE POITRINE
’ ’ indésirables chez 30,5 % des patients. Ces effets ont l’arrêt du traitement chez 0,6 % des patients. Les effets les plus fréquents ont été : l’ (9,9 %) et la céphalée (7,8 %).
>0,5 ’issue du programme d’essais cliniques comparatifs (n = 909) :
S (9,9 %), palpitations (2 (0,6 %).
(1 %), prurit (0,8 %).
Appareil locomoteur : crampes musculaires (1 %).
S (7,8 (4,5 (1 (0,9 %).
S (1,9 %).
Fonctions psychiques : somnolence (1,2 %), insomnie (0,9 (0,7 %).
Appareil digestif (4,2 %), douleur abdominale (2,2 %), dyspepsie (1,4 (1,1 %), flatulences (1 %), constipation (0,9 %).
Appareil respiratoire (1,1 %).
Organes sensoriels : troubles de la vision (1,3 (0,6 %).
D’ : fatigue (4,8 %), douleur (1 (1 %).
’ ’amlodipine, chez environ 11 000 patients atteints d’hypertension et d’ < 1 %, mais > 0,1 ’ ; n = 2615) ou encore, au cours d’essais ouverts ou .
S : , hypotension orthostatique, vasculite et douleur thoracique.
S , tremblements et vertige. Gastro-intestinal : anorexie, constipation, dysphagie, vomissements, hyperplasie gingivale, modifications des habitudes intestinales et dyspepsie. Général † , malaise, frissons et gain ou perte de poids. Appareil locomoteur : arthralgie, arthrose, myalgie et crampes musculaires. Fonctions psychiques : troubles sexuels (homme+ ’
Appareil respiratoire . Peau et phanères : prurit+, éruption polymorphe. Organes sensoriels : conjonctivite, diplopie, douleur oculaire, troubles de . Appareil urinaire : pollakiurie, troubles de la miction et nycturie. S . M . , purpura .
T ’ : .
+ de < 1 % dans les essais comparatifs avec placebo, alors qu’ 1 et 2 .
z <0.1 % des patients S - *, fasciculations, ataxie, hypertonie*, *, augmentation de l’ .
.
’ . Ce type d’ ’ .
’ z anticalcique des cas d’ ’ z hépatiques une cholestase ou une hépatite z ’hospitalisation.
D D S S D S S S S
Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à l’utilisation des produits de santé au Programme Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :
En ligne au : www.santecanada.gc.ca/medeffet
Par téléphone sans frais au 1-866-234-2345
En remplissant un formulaire de déclaration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir :
-par télécopieur, sans frais, au 1-866-678-6789
-par la poste au : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 0701D
Ottawa, ON K1A 0K9
Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada au http://www.santecanada.gc.ca/medeffet
REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptômes
marquée, qui peut se prolonger, et parfois, une tachycardie reflexe. Chez l’ ’amlodipine ’ 250 mg d’amlodipine, certains patients sont demeurés normotendus qu’ils aient ou non subi un lavage d’estomac, alors qu’ ’hypotension (90/50 70 mg d’ z z état de choc, lequel s’ . Le patient est alors décédé z 30 mg d’amlodipine (environ 2 mg/kg), on n’ ’hypotension, sauf de la tachycardie (180 battements/min). On lui a ’ 3 ’ingestion et on l’ (jusqu’au lendemain); on n’ .
Traitement
| Pour les mesures à prendre en cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région. |
Une hypotension d’ ’appoint du système cardiovasculaire incluant des périodes de surveillance des fonctions cardiaque et respiratoire, l’ diurèse. rétablir 'il n'y ait aucune contre-indication.
Étant donné que ACCEL-Amlodipine se lie en grande partie aux protéines, il est peu probable que l’hémodialyse soit d’une grande utilité. L’ locage des canaux calciques. Il y a prolongation de la clairance de l’amlodipine chez les patients âgés et chez ceux dont la fonction hépatique est altérée. Étant ’absorption de l’amlodipine se fait lentement, le lavage d’ tre utile.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
réglée en fonction de la tolérance du patient et de sa réponse au traitement.
Pour l’hypertension et l’ - ’amlodipine) est de 5 1 ou 2 semaines jusqu’ 10 mg, 1 fois par jour.
Administration chez les patients anges c c
La dose initiale r z 65 ans et chez ceux qui souffrent d’ 5 mg, une fois par jour. Au besoin, on peut augmenter progressivement la dose tout en surveillant de près l’état du malade (voir PRÉCAUTIONS).
Administration dans les cas de dysfonction hépatique
On n’a pas établi z ’une dysfonction hépatique. Quand on administre ACCEL-Amlodipine , on doit régler soigneusement la posologie en augmentant graduellement la dose en fonction de la tolérance du patient et de sa réponse d’amorcer le traitement avec une dose de 2,5 mg, 1 fois par jour (voir MISES EN GARDE).
Administration chez les enfants
z 5 mg, une fois par jour. Les doses quotidiennes supérieures 5 mg ’ ’ ’ . Il convient de choisir la posologie en fonction des besoins médicaux du patient. Voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
CHIMIE
| Nom propre : | ACCEL-Amlodipine en comprimés |
| Dénomination commune : | ’amlodipine |
| Dénomination chimique : | z 3- - - - - - )-4-
|
| Formule développée : |  |
| Formule moléculaire : | C20H25ClN2O5.C6H6O3S |
| Poids moléculaire : | 567.1 |
| Description : | ’amlodipine est une poudre cristalline blanche, légèrement soluble dans l’eau et peu soluble dans l’éthanol. |
| Composition : | Les comprimés d’ACCEL-Amlodipine renferment une quantité ’amlodipine équivalant 10 mg d’ suivants : cellulose microcristalline, phosphate dicalcique anhydre, glycolate sodique d’ . |
FORMES POSOLOGIQUES
PRÉSENTATION
- é ’ 10 mg d’ .
5,0 mg : , de forme octogonale et plate à bords biseautés. Sur ces comprimés, l’inscription « 210 » et« 5 » est gravée sur une face et l’autre face est vierge.
10,0 mg : , de forme octogonale et plate à bords biseautés. Sur ces comprimés, l’inscription « 209 » et« 10 » est gravée sur une face et l’autre face est vierge.
densité .
CONSERVATION
température se situant entre 15 et 30 °C. Protéger de la lumière.
PHARMACOLOGIE
CHEZ L’ANIMAL
- a. Études sur le mode d’action - In Vitro
Sur une aorte de rat, l’ déclenchées par la dépolarisation sous l’ S . La puissance d’action de l’amlodipine s’est révélée 10 fois plus forte pour inhiber la stimulation produite par les mouvements du Ca2+ que la stimulation par ceux du K+ effectuées sur l’aorte de rat et sur l’artère coronaire de chien indiquent que l’ . Les expériences par fixation d’un radioligand avaient pour but de caractériser les interactions entre l’ canaux calciques dans le cerveau de bovins et dans les membranes cardiaques de chiens et de rats. Elles ont démontré que l’amlodipine a une grande affinité (DHP) et qu’ .
L’amlodipine s’ ’ analogue de la thromboxane A2 ’animal de laboratoire et sur des coronaires humaines in vitro.
’ ’action, dont l’effet ne ’affecte pas les canaux sodiques rapides.
S , l’ cessaire pour inhiber 50 M
pour inhiber 50 M S ’ ’ (20 M 50 S Langendorff, la concentration inhibant 50 3 ’ .
b. Action cardiovasculaire - In Vivo
z , l’ - ; les DE50 3 ’est ass ’action de l’ ’action est , c’ - - , l’ ’a pas eu d’ la conduction auriculo-ventriculaire d’ ’intervalle PR.
L’administration orale d’ 2 entraîné une baisse (max. de 78 , ainsi qu’ contractilité du myocarde. L’ 3 5 h) qu’ ’ 30 min), ce qui pourrait expliquer la faible baisse (variation maximale de 25 ’administration orale.
c. - In Vivo
, l’amlodipine a entraîné z des rats naturellement hypertendus (RNH). Cet effet antihypertenseur s’ 6 3 (1, 3 et 10 mg/kg). Chez de jeunes RNH, le taux d’apparition de l’ 60
’ 8 z R ’ 8 ’ 2e jour, pour devenir maximal le 5e jour. Cet effet s’ , mais statistiquement significative du poids ventriculaire et une ’ .
Chez des chiens conscients atteints d’hypertension d’ , l’administration orale de doses uniques d’amlodipine (0,25, 0,5 et 1 mg/kg) a entraîné ’ 5 ’ .
Chez des chiens conscients, atteints d’hypertension d’ 24 ’ d’ ’action lent et d’ .
Chez des chiens conscients atteints d’hypertension d’ , l’administration orale d’amlodipine (0,025, 0,05 et 0,25 14 jours a entraîné ’administrer . Elle s’ 4 ’ . L’ cardiaque n’ .
d. Pharmacologie
z ) ainsi que chez des rats naturellement hypertendus (RNH), l’amlodipine a entraîné z ’administration de faibles doses intraveineuses d’amlodipine (moins de 0,4 mg/kg); la hausse de la kaliurie n’ , chez le rat conscient, l’amlodipine a entraîné
’ , mais significative de la motilité - z ’effet hypotenseur d’ ’amlodipine.
TOXICOLOGIE
c c - ’ )
| DL50 | Gamme des doses létales (en mg/kg) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Espèce | Sexe | Voie d’adm. | Base/mg/kg | Aucun mort | Tous morts | |
| Souris | M | p.o. | ind. | 10 | 40 | |
| F | p.o. | ind. | 10 | 40 | ||
| M | i.v. | ind. | 2.5 | 10 | ||
| F | i.v. | ind. | 2.5 | 10 | ||
| Rat | M | p.o. | 150 | 2/10 (100) | 400 | |
| F | p.o. | 140 | 2/10 (100) | 250 | ||
| M | i.v. | ind. | 1 | 10 | ||
| F | i.v. | ind. | 1 | 10 | ||
| Rat* | M | p.o. | 393** | |||
| F | p.o. | 686** | ||||
* Rats Sprague Dawley du Shizouka Lab Animal Centre, Hamamatsu, Japon
** Sel de bésylate
+ ’ F
++ Chiens du Japon
ind. ’ont pas permis de calculer la DL50 , on indique la gamme des doses létales.
i.v voie intraveineuse
p.o voie orale
, et chez l ’ ’avoir manifest .
TOXICOLOGIE
| ESPÈCE | VOIE D’ADM | DOSE Base mg/kg/jour | NBRE D’ANIMAUX PAR DOSE | DURÉE | OBSERVATIONS |
| DOSE MAXIMALE TOLÉRÉE (UNIQUE) | |||||
| Chien | orale (gavage) | 4 8 16 | 2 M | Dose unique | : une vasodilatation et une hausse du taux plasmatique d’ . À 4 mg/kg : une tachycardie compensatrice. À 8 mg/kg z 48 R au jour 5. Une tachycardie compensatrice. À 16 mg/kg : agonie et hyperthermie en moins de 24 6 . L’examen histologique z 16 mg/kg. L’ ’amlodipine et d’ z - . ’ . |
Chien (étude japonaise) | orale | 3.5 7 | 1 M 1 F | Dose unique | Mortalité : 1 chien mâle à 7 . À 7 mg/kg : 1 femelle a eu des vomissements l’ .
|
| ESPÈCE | VOIE D’ADM | DOSE base mg/kg/jour | NBRE D’ANIMAUX PAR DOSE | DURÉE | OBSERVATIONS | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| TOXICITÉ À MOYEN ET À LONG TERME | ||||||
| Souris | orale (aliments) | 0 2.5 5 10 | 10 M 10 F | 2 Mois | 10 mg/kg/jour : les souris sont mortes la 2e sem. de l’ . À 5 2,5 ) : hausse de la consommation d’eau. 5 mg/kg/jour - pathologie : hausse du associée . | |
| R japonaise) | orale (gavage) | 0 4 16 32 64 | 12 M 12 F | 1 mois | À 64 mg/kg/jour : tous les rats sont morts en moins de 9 jours. À 32 mg/kg/jour : 12 rats sur 24 sont morts; baisse de l’ . 32 mg/kg/jour : l’ensemble des effets sur le poi , l’ ’ - l’ z 16 z 32 z femelles. | |
| R japonaise) | orale (gavage) | 0 2 7 21 | 16 M 16 F | 3 mois suivis d’ retrait de 1 mois | 21 mg/kg/jour : ptyalisme, inhibition de la croissance, hausse de l’ z , effet sur l’ ’ de 6 mois ci-dessous. Post- | |
| ESPÈCE | VOIE D’ADM | DOSE base mg/kg/jour | NBRE D’ANIMAUX PAR DOSE | DURÉE | OBSERVATIONS | |
|---|---|---|---|---|---|---|
mortem dilatation de l’ morphologiques. À 7 mg/kg/jour : de l’ . 1 mois. | ||||||
| Rat | orale (gavage) | 0 2.5 5 10 | 20 M 20 F | 6 mois | : hausse /ou de l’ de Na-K-Cl, baisse de la concentration plasmatique de Na-K et/ou de Ca-Cl et hausse de l’ ; post-mortem : hausse du poids 10 mg/kg/jour : : hausse du poids des reins. Histopathologie : z 10 mg/kg/jour. | |
| R japonaise) | orale (gavage) | 1.4 7 18 | 30 M 30 F | sexe et par groupe) | Mortalité : 3 18 mg/kg/jour. 18 mg/kg/jour : ptyalisme, inhibition de la croissance; effets rénaux l’excrétion ; hausse de l’ z . 7 mg/kg/jour : inhibition de la ’ . Post-mortem : 18 mg/kg), hausse du poids 8 | |
| ESPÈCE | VOIE D’ADM | DOSE base mg/kg/jour | NBRE D’ANIMAUX PAR DOSE | DURÉE | OBSERVATIONS |
|---|---|---|---|---|---|
7 mg/kg), dilatation de l’ n morphologique (18 mg/kg). Histopathologie - observation principale : z (18 et 7 mg/kg). |
| ESPÈCE | VOIE D’ADM | DOSE base mg/kg/jour | NBRE D’ANIMAUX PAR DOSE | DURÉE | OBSERVATIONS |
| Chien | orale (gavage) | 4 | 2 M 2 F | de 10 jours avec hausse graduelle de la dose (0,5 mg/kg/jour) | À 4 mg/kg : 4 4 z 3 chiens d’ , l’hypothermie et la prostration. Histopathologie : myocytaire et vacuolisation sarcospl des tissus environnants et du tissu conjonctif entourant les 2 reins.) |
| Chien | orale | 0 0.25 0.5 1 | 3 M 3 F | 6 mois | et de l’ |
cardiaque. À 1 mg/kg/jour - Pathologie : z 4 inflammatoire de la paroi de l’oreillette droite que l’ . | |||||
| Chien | orale | 0 0.125 0.25 0.5 | 4 M 4 F | 12 mois | À 0,5 mg/kg/jour : l’ (femelles). À 0.5 mg/kg/jour - Pathologie : inflammatoires de la paroi de l’oreillette droite chez 1 chien sur 8, comme dans l’ de 6 mois ci-dessus et hyperplasie gingivale diffuse. |
MUTAGÉNICITÉ
| cellule | Dose | Voie d’adm. | Observations principales | |
| G | Salmonella typhimurium : souches TA 1535, TA 1537, TA 98 et | 10 - 0,02 (AQG) 0,2 - 0,0005 | In vitro | . |
| M l’ | TA 100. | (AM) | |||
| T in vivo | moelle osseuse de souris | dose unique de 20 mg/kg 10 mg/kg/jour durant 5 jours | In vivo p.o s.c | Aucun signe de cassure chromosomique ni d’ . | |
Tests in vitro [enzymes microsomiques de foie de rat S-9)] | lymphocytes humains | Sans activation : de milieu de culture. Avec activation milieu de culture | In vitro | Sans activation : une inhibition mitotique. Activation : on n’ activité allant jusqu’ , il y a eu inhibition mitotique. | |
| (AQG) de l’urine de souris | Salmonella typhimurium Souches : TA 1535, TA 1537, TA 98 et TA 100. | 0, 1, 10 et 20 mg/kg | In vivo p.o | Aucun cas d’ d’un mutant. | |
| L 8Y TK - S-9. | cellules lymphomateuses de souris | 1,2 - 38 | In vitro | Aucun signe d’ . | |
CARCINOGÉNICITÉ
’amlodipine dans les aliments d’ jusqu’ 2,5 mg/kg/jour pendant une période allant jusqu’ 24 mois, on n’
cancérogène s souris des doses d’amlodipine allant jusqu’ 2,5 mg/kg/jour dans les aliments sans déceler aucun signe de carcinogénicité.
REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE
| Espèce | Voie d’adm. | Dose base/mg/kg/jour | Nbre d’animaux par dose | Durée | Observations |
| Fertilité | |||||
| Rat (SD) (étude japonaise) | orale (gavage) | 0 1.4 7 18 | 24 M + 24 F | 71 jours avant l’accouplement et durant celui- ci; femelles : 14 jours avant l’accouplement, durant celui-ci et jusqu’ 7 jours de gestation. | À 18 mg/kg : ’ . |
| Tératologie | |||||
| Rat (Charles River CD/SD) | orale (gavage) | 0 2 5 10 | 20 F | du 6e l’insémination hystérectomie 20 jours de gestation. | On n’ aucun effet. |
| Rat (SD) étude japonaise | orale (gavage) | 0 3 7 18 | 34 F | l’ ; les 3 descendance F1. | part, on n’ effet. À 18 mg/kg : l’alimentation et du gain de poids. |
| Lapin (blanc j japonaise | orale | 0 3 7 18 | 18 ou 19 F | du 6e au 18e jour de gestation. | 18 et 7 mg/kg : baisse du gain de poids maternel (18 mg/kg) et de l’alimentation (18 et 7 mg/kg). Aucun signe d’effet toxique d’effet . |
| Rat (SD) étude japonaise | orale (gavage) | 0 1.4 2.8 7.0 | 25 F | du 17e jour de gestation jusqu’ 21 jours post-partum. | Comme celles de l’ l’effet - (7 effets indésirables naissance et 4 jours plus tard. |
BIBLIOGRAPHIE NON EXHAUSTIVE
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